Fortschritte in der Behandlung des Morbus Bechterew
Fortschritte in der Behandlung des Morbus Bechterew
Fortschritte in der Behandlung des Morbus Bechterew
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<strong>Fortschritte</strong> <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Behandlung</strong> <strong>des</strong><br />
<strong>Morbus</strong> <strong>Bechterew</strong><br />
Ist Heilung <strong>in</strong> Sicht?<br />
Dr. E. Edelmann<br />
Vortrag <strong>in</strong> <strong>der</strong> Fachkl<strong>in</strong>ik Ghersburg<br />
Kl<strong>in</strong>ik für Rheumatologie Rehabilitation<br />
und Schmerztherapie<br />
Im Jahr 2003
<strong>Fortschritte</strong> <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Behandlung</strong><br />
• <strong>der</strong> rheumatoiden Arthritis<br />
• <strong>des</strong> <strong>Morbus</strong> <strong>Bechterew</strong><br />
• <strong>der</strong> Psoriasisarthritis
Neue Medikamente <strong>in</strong> <strong>der</strong> Rheumatologie<br />
biologicals - o<strong>der</strong> Biologika<br />
- Remicade (Infliximab) Infusion alle 8 Wochen<br />
- Enbrel (Etanercept) mit 25mg Injektion 2x/Woche<br />
mit 50mg 1x/Woche<br />
- K<strong>in</strong>eret (Anak<strong>in</strong>ra) Injektion täglich 1x<br />
- Humira (Adalumibab)* Injektion alle 2 Wochen<br />
Cox II-Hemmer<br />
- Celecoxib / - Rofecoxib
Zytok<strong>in</strong>-Ungleichgewicht bei<br />
entzündlichen Rheumaformen<br />
pro-<strong>in</strong>flammatorisch<br />
anti<strong>in</strong>flammatorisch<br />
Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10.
Neutralisation von TNFα durch Infliximab<br />
Makrophage<br />
o<strong>der</strong><br />
aktivierte<br />
T-Zelle<br />
TNF<br />
alpha<br />
Infliximab<br />
TNF-<br />
Rezeptor<br />
Zielzelle<br />
Feldman M, et al. Advances <strong>in</strong> Immunology. 1997; 64:283-350.
Fusionsprote<strong>in</strong> Etanercept:<br />
löslicher TNFα Rezeptor<br />
Humanidentisch zum natürlichen<br />
und physiologischen p75<br />
Rezeptor <strong>des</strong> Menschen<br />
S S<br />
S S<br />
S S<br />
S S<br />
C H 3 C H 2<br />
Fc Region <strong>des</strong><br />
humanen IgG1<br />
Etanercept<br />
SS<br />
SS<br />
SS<br />
Extrazelluläre<br />
re Domäne<br />
<strong>des</strong><br />
humanen p75 TNF Rezeptors<br />
Vorteile:<br />
‣ Gute Verträglichkeit<br />
‣ Ke<strong>in</strong>e neutralisierenden<br />
Antikörper<br />
‣ Monotherapie zugelassen<br />
‣ Hohe kl<strong>in</strong>ische Ansprechraten<br />
‣ Verh<strong>in</strong><strong>der</strong>t die Gelenk<strong>des</strong>truktion<br />
<strong>in</strong> 63 % <strong>der</strong> Patienten (TTS = 0,<br />
ERA Studienergebnisse nach 2<br />
Jahren)<br />
‣ Wirksamste Substanz bezüglich<br />
Ansprechraten und<br />
Verträglichkeit (Monotherapie)
Spondylitis ankylosans:<br />
Epidemiologie<br />
• Prävalenz: In Deutschland s<strong>in</strong>d etwa 0,1-0,9% <strong>der</strong><br />
Bevölkerung betroffen (1,2)<br />
• Hohe Assoziation mit HLA-B27<br />
• Etwa 6% <strong>der</strong> HLA-B27-positiven Menschen erkranken an<br />
e<strong>in</strong>er Spondylitis ankylosans (2)<br />
• Verhältnis von erkrankten Männern zu Frauen etwa<br />
1:1,8 bis 1:2,6<br />
• Niedriges Erkrankungsalter: Hauptmanifestationsalter:<br />
zwischen 20. (mittleres Alter bei Symptombeg<strong>in</strong>n: 26<br />
Jahre) und 40. Lebensjahr<br />
1) Van <strong>der</strong> L<strong>in</strong>den et al. Arthritis Rheum 1984; 27: 241-249<br />
2) Haibel H et al. Z. Rheumatol 2002; 61: 30-38
Spondylitis ankylosans: Symptome<br />
• Sakroiliitis (98%)<br />
• Periphere Arthritis (20-30%)<br />
• Schmerzen und Entzündungen <strong>der</strong> Sehnen (20-<br />
30%)<br />
• Iridozyklitis (30-50%)<br />
• Seltener s<strong>in</strong>d Herz- o<strong>der</strong> Lungenbeteiligung
Spondylitis ankylosans:<br />
Röntgenbefund Sakroiliitis (Frühstadium)<br />
Sakroiliitis Grad I rechts<br />
(verdächtig)<br />
Sakroiliitis Grad II l<strong>in</strong>ks
Spondylitis ankylosans:<br />
Röntgenbefund Sakroiliitis (Spätstadium)<br />
Sakroiliitis Grad III bds.
Spondylitis ankylosans:<br />
Röntgenbefunde <strong>der</strong> Wirbelsäule<br />
Bambusstab-<br />
Wirbelsäule<br />
Typische an<strong>der</strong>e<br />
Befunde<br />
Kastenwirbel<br />
Frühe<br />
Syn<strong>des</strong>mophyten<br />
Glänzen<strong>des</strong> Eck<br />
(„sh<strong>in</strong><strong>in</strong>g corner“)
• seltener zentral wirksame Schmerzmittel wie<br />
Paracetamol, Tilid<strong>in</strong>, Tramadol, Opiate (auch Opiatpflaster)<br />
Medikamentöse Therapie <strong>des</strong> <strong>Morbus</strong> <strong>Bechterew</strong><br />
• Cortisonfreie Entzündungshemmer<br />
COX 1 Hemmer<br />
COX 2 Hemmer (nicht zugelassen)<br />
bzw. COX 1 plus Gastroprotektion Alter > 65 J<br />
bei Risikopatienten Magenulcusanamnese<br />
Cortisontherapie<br />
Antikoagulantien<br />
• Cortison - <strong>in</strong> das Ileosacralgelenk : gute Wirksamkeit bei Sacroile<br />
<strong>in</strong> Tbl.: Nur im Intervall – nicht als Dauertherapie<br />
• Basistherapien – Sulfasalaz<strong>in</strong>, Methotrexat? (beide nicht zugel<br />
• Biologicum (Infliximab/ Etanercept) zugela
Mit Remicade ® behandelte Patienten bis März 2002<br />
300.000<br />
271.152<br />
250.000<br />
200.000<br />
174.772<br />
150.000<br />
100.000<br />
75.853<br />
50.000<br />
0<br />
20.527<br />
Kumuliert seit 24. August 1998<br />
EU/Norwegen USA An<strong>der</strong>e Län<strong>der</strong> Weltweit
Studienübersicht:<br />
Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans<br />
• Patienten <strong>in</strong>sgesamt: 177<br />
Patienten mit Infliximab: 122<br />
Patienten mit Placebo: 58<br />
• Studienzahl 7<br />
• Studienzeitraum: 12 bis 54 Wochen
Studienübersicht : Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans<br />
Studie<br />
Patienten<br />
(n)<br />
Dauer Endpunkte Studien<strong>des</strong>ign<br />
Braun et al.<br />
Lancet 2002, 359;1187-1193<br />
Brandt et al.<br />
Follow-up EULAR 2002<br />
70 12<br />
Wochen<br />
54<br />
Wochen<br />
Kl<strong>in</strong>isch: BASDAI<br />
Kl<strong>in</strong>isch: BASDAI<br />
Plazebokontrollierte,<br />
randomisierte<br />
Multizenterstudie<br />
Van den Bosch et al.<br />
Arthritis Rheum 2002;46:755-<br />
765<br />
40 12<br />
Wochen<br />
Kl<strong>in</strong>isch: VAS<br />
Plazebokontrollierte,<br />
randomisierte<br />
Monozenterstudie<br />
Brandt et al.<br />
J Rheumatol 2002;29:118-122<br />
6 12<br />
Wochen<br />
Kl<strong>in</strong>isch: BASDAI<br />
Offene Studie<br />
Brandt et al.<br />
Arthritis Rheum 2000;43:1346-<br />
1352<br />
11 12<br />
Wochen<br />
Kl<strong>in</strong>isch: BASDAI<br />
Radiologisch: MRI-<br />
Verlauf<br />
Offene Pilotstudie<br />
Stone et al.<br />
J Rheumatol 2001;28:1605-<br />
1614<br />
21<br />
9<br />
14<br />
Wochen<br />
Kl<strong>in</strong>isch: BASDAI<br />
Radiologisch: MRI-<br />
Verlauf<br />
Offene Studie<br />
Baeten et al.<br />
Arthritis Rheum 2001;44:186-<br />
195<br />
8 12<br />
Wochen<br />
Histologisch:<br />
Immunhistochemie von<br />
Synoviebiopsien<br />
Offene Pilotstudie<br />
Van den Bosch et al.<br />
Ann Rheum Dis 2000;59:428-<br />
433<br />
21 12<br />
Wochen<br />
Kl<strong>in</strong>isch: VAS<br />
Offene Studie
Lancet-Studie :<br />
Ergebnis - Verr<strong>in</strong>gerung <strong>der</strong> Krankheistaktivität<br />
• BASDAI 50%:<br />
‣ Infliximab: 53% <strong>der</strong> Patienten • Plazebo: 9% <strong>der</strong> Patienten<br />
80<br />
Patienten (%)<br />
60<br />
40<br />
20<br />
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001<br />
Infliximab<br />
Plazebo<br />
0<br />
0 2 4 6 8 10 12<br />
Wochen
Lancet-Studie:<br />
Erläuterung <strong>des</strong> BASDAI<br />
• BASDAI = Bath ankylos<strong>in</strong>g spondylitis disease activity <strong>in</strong>dex<br />
• Vali<strong>der</strong> Messwert zur Beurteilung <strong>der</strong> kl<strong>in</strong>ischen Aktivität<br />
<strong>der</strong> Spondylitis ankylosans<br />
• Besteht aus 6 Fragen zu:<br />
‣ Müdigkeit<br />
‣ Schmerzen <strong>in</strong> <strong>der</strong> Wirbelsäule<br />
‣ Schmerzen <strong>in</strong> peripheren Gelenken<br />
‣ Schmerzen an Sehnenansatzpunkten<br />
‣ Morgen-Steifigkeit (qualitativ und quantitativ)<br />
• Fragen 1 bis 4 werden anhand e<strong>in</strong>er visuellen Analog-Skala<br />
von 0 (gar nicht) bis 10 (sehr schlimm) beantwortet
Lancet-Studie :<br />
Ergebnisse zur Funktion/ Lebenqualität<br />
• Verän<strong>der</strong>ung <strong>des</strong> BASFI<br />
p = 0,0472<br />
p = 0,0008 p = 0,0023<br />
5<br />
BASFI (Mittelwert)<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
Plazebo<br />
Infliximab<br />
0 2 4 6 8 10 12<br />
Wochen
Lancet-Studie :<br />
Ergebnisse zur Verbesserung <strong>der</strong> Beweglichkeit<br />
• Verän<strong>der</strong>ung <strong>des</strong> BASMI<br />
8<br />
p < 0,0001<br />
p < 0,0001<br />
p < 0,0001<br />
7<br />
6<br />
BASMI (Mittelwert)<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
Plazebo<br />
Infliximab<br />
0 2 4 6 8 10 12<br />
Wochen
Lancet-Studie :<br />
Ergebnisse CRP und BKS<br />
Wert<br />
Infliximab<br />
Woche 12<br />
Ausgangswert<br />
Ausgangswert<br />
Plazebo<br />
Woche 12<br />
p-Wert<br />
CRP<br />
[mg/l]<br />
BKS<br />
[mm/h]<br />
24 6 18 15<br />
29 6 26 30<br />
<<br />
0,0001<br />
<<br />
0,0001
Lancet-Studie :<br />
Verlauf <strong>der</strong> entzündlichen Wirbelsäulenverän<strong>der</strong>ungen<br />
<strong>in</strong> <strong>der</strong> Kernsp<strong>in</strong>tomographie<br />
• 20 Patienten wurden von zwei unabhängigen Radiologen<br />
ausgewertet<br />
• Ergebnis:<br />
‣ Reduktion <strong>des</strong> sp<strong>in</strong>alen Entzündungsprozesses<br />
unter Infliximab<br />
um 40 %<br />
‣ Unter Plazebo Tendenz zu e<strong>in</strong>er weiteren<br />
Verschlechterung<br />
Braun J et al.: Ann Rheum Dis 2002; 61 (7), Suppl.1
Kl<strong>in</strong>ischen Studien:<br />
Infusionsreaktionen<br />
Plazebo<br />
Alle Studien<br />
Infliximab<br />
Anzahl <strong>der</strong> Patienten 585 1372<br />
Anzahl <strong>der</strong> Infusionen 3764 9535<br />
Infusionen pro Patient 6.4 6.9<br />
Patienten mit 8.9% 21.6%<br />
Infusionsreaktionen<br />
Patienten mit 0% 0.9%<br />
schweren Reaktionen<br />
Infusionen mit 2.2% 4.9%<br />
Infusionsreaktionen<br />
Therapieabbrüche 0% 2.6%<br />
aufgrund von<br />
Infusionsreaktionen
Kl<strong>in</strong>ische Studien:<br />
Schwerwiegende Infektionen<br />
Plazebo<br />
Alle Studien<br />
Infliximab<br />
Behandelte Patienten 192 1372<br />
Durchschnittliche 40.6 53.6<br />
Beobachtungszeit (Wochen)<br />
Patienten mit ≥ 1 13 (6.8%) 87 (6.3%)<br />
schwerwiegenden Infektion<br />
Pneumonie 1 (0.5%) 14 (1.0%)<br />
Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%)<br />
Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%)<br />
Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%)<br />
Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%)
Ausschlusskriterien f. <strong>Behandlung</strong> mit Remicade<br />
• Aktive Tuberkulose <strong>in</strong> den letzten 3 Jahren<br />
• Spezifische Lungenverän<strong>der</strong>ungen im Röntgen-Thorax<br />
vor Studienbeg<strong>in</strong>n<br />
• Pos. T<strong>in</strong>e-Test bzw. pos. Tuberkul<strong>in</strong>-Test<br />
• Schwere Infektion <strong>in</strong> den letzten 2 Monaten<br />
• Lymphoproliferative o<strong>der</strong> an<strong>der</strong>e bösartige Erkrankung<br />
<strong>in</strong> den letzten 5 Jahren<br />
• Schwere Herz<strong>in</strong>suffizienz, schwere neurologische o<strong>der</strong><br />
zerebrale Erkrankung
Wirksamkeit vs. Toxizitäts<strong>in</strong>dex von<br />
Basistherapeutika: Monotherapie<br />
Wirksamkeit <strong>in</strong>sgesamt<br />
(<br />
2.0<br />
1.5<br />
1.0<br />
0.5<br />
0<br />
Infliximab<br />
MT<br />
X<br />
MTX<br />
SSZ<br />
Gold<br />
0 0.5 1 1.5 2<br />
Toxizitäts<strong>in</strong>dex<br />
Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992
Zusammenfassung (1):<br />
• Infliximab reduziert signifikant die Aktivität <strong>der</strong><br />
Spondylitis ankylosans<br />
• Infliximab verbessert signifikant die körperlichen<br />
Funktionen und die Lebensqualität<br />
• In <strong>der</strong> Kernsp<strong>in</strong>tomographie war e<strong>in</strong>e rückläufige<br />
Entzündung <strong>der</strong> Wirbelsäule feststellbar<br />
• Infliximab ist <strong>in</strong>sgesamt bisher gut verträglich
Basistherapie <strong>des</strong> <strong>Morbus</strong> <strong>Bechterew</strong><br />
Sulfasalaz<strong>in</strong><br />
Bei Gelenkbeteiligung<br />
Methotrexat<br />
Bei unzureichen<strong>der</strong><br />
Wirksamkeit<br />
und Gelenkbeteiligung<br />
bei Nebenwirkung<br />
o<strong>der</strong> Unwirksamkeit<br />
Komb<strong>in</strong>ationsbasistherapie<br />
MTX+Sulfasalaz<strong>in</strong><br />
Biological<br />
Remicade / Etanercept*/Humira**<br />
* Zulassung 2004 ** 2006
<strong>Behandlung</strong> mit Radiumchlorid<br />
(224 SpondylAT)<br />
• Erfahrung bei 2700 Pat. – schmerzl<strong>in</strong><strong>der</strong>nde Wirksamkeit<br />
wahrsche<strong>in</strong>lich – jedoch nicht gesichert<br />
• Seit dem Jahr 2000 erneut zugelassen<br />
• Alpha-Strahler, Anreicherung im Knochen mit gesteigerter<br />
Aktivität<br />
• Ke<strong>in</strong>e Daten zur Hemmung <strong>des</strong> Fortschreitens <strong>des</strong> M.B.<br />
• Gute Kurzzeitverträglichkeit – erhöhte Rate an Leukämie<br />
und Knochentumoren nicht auzuschließen –
Jahrestherapiekosten <strong>der</strong> biologicals<br />
€<br />
20000<br />
19300<br />
18000<br />
16000<br />
14000<br />
12000<br />
10000<br />
8000<br />
6000<br />
Remicade 300mg/Inf.<br />
Sulfasalaz<strong>in</strong> 2000mg<br />
MTX per os<br />
MTX <strong>in</strong>j.<br />
4000<br />
2000<br />
0
Durchschnittliche Jahrestherapiekosten<br />
Arzneimittel bei rheumatoi<strong>der</strong> Arthritis<br />
• NSAR konventionell z.B. Diclof. ca. 110 €<br />
• COX II-Hemmer 640 bis 1080 €<br />
• Steroide/ Prednisolon –Methylp. ca. 30 € - 130 €<br />
• Analgetica (zentral) ca. 600 €<br />
• Gastroprotektiva ca. 550 €<br />
• Osteoporosetherapeutica ca. 575 €<br />
• Sulfasalaz<strong>in</strong>, Methotrexat i. Mittel 180 € bis 1400 €<br />
• TNF-Blocker / Il 1-RA ca. 12 Tsd. bis 27 Tsd. €<br />
Gerundete Mittelwerte <strong>der</strong> Jahrestherapiekosten ( Basis größte Packung)
Phytotherapeutische und nicht-medikamentöse<br />
<strong>Behandlung</strong> <strong>des</strong> <strong>Morbus</strong> <strong>Bechterew</strong><br />
• Brennesselextrakte - entzündungshemmend<br />
• Weidenr<strong>in</strong>denextrakte – schmerzl<strong>in</strong><strong>der</strong>nd<br />
• Ernährung – wenig tierische Fette<br />
• Akupunktur - Akupressur - Qi-Gong –<br />
Tai-Chi<br />
• Ayurveda - Yoga
Physiotherapeutische – Ergotherapeutische<br />
balneologische <strong>Behandlung</strong> <strong>des</strong> <strong>Morbus</strong> <strong>Bechterew</strong><br />
• Krankengymnastik<br />
Ziele: Erhaltung <strong>der</strong> Achsenskelettbeweglichkeit / Muskelkräftigung<br />
Verr<strong>in</strong>gerung von Schmerzen<br />
• Massagen / Kryotherapie / milde Wärmetherapie<br />
Ziele: Muskellockerung / Verr<strong>in</strong>gerung von Schmerzen<br />
• Ergotherapie<br />
• Ziele: Richtige Haltung i. Alltag / evtl. Gebrauch von Hilfsmitteln<br />
• Elektrotherapie / TENS Ziel: Schmerzverm<strong>in</strong><strong>der</strong>ung<br />
• Bewegungsbad - schmerzfreiere Bewegung /Entspannung/ Aktivierung <strong>des</strong><br />
autonomen Nervensystems
Patientenschulung Rheumatologie<br />
• Für Patienten mit <strong>Morbus</strong> <strong>Bechterew</strong><br />
Ziele: - bessere Kenntnis <strong>der</strong> Erkrankung u. <strong>der</strong><br />
<strong>Behandlung</strong>smöglichkeiten<br />
- angstfreier Umgang mit <strong>der</strong> Erkrankung<br />
- Erhöhung <strong>der</strong> Eigenkompetenz<br />
Erreichbare Verbesserung durch die Patientenschulung:<br />
Weniger Schmerzen, weniger Medikamente, bessere<br />
Lebensqualität, seltenere Arztbesuche<br />
Begleitend, evtl. nachfolgend >>> psychologische<br />
Schmerztherapie
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