Capítulo 5 - Fertilab

NEUROENDOCRINOLOGÍA ........................................................................................................... 111
Aspectos generales ...................................................................................................................... 111
Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) ................................................................... 111
Modulación de las neuronas de GnRH ..................................................................................... 113
GONADOTROPINAS ........................................................................................................................ 114
Estructura...................................................................................................................................... 115
Receptores ..................................................................................................................................... 115
Regulación de la secreción .......................................................................................................... 116
ESTEROIDES GONADALES ............................................................................................................. 119
Bioquímica .................................................................................................................................... 119
Síntesis ........................................................................................................................................... 119
Sistema de las dos células / dos gonadotropinas.................................................................... 121
Interconversión periférica ........................................................................................................... 122
Andrógenos en la mujer ............................................................................................................. 122
Proteínas transportadoras .......................................................................................................... 123
Metabolismo ................................................................................................................................. 123
Receptores ..................................................................................................................................... 124
NEUROESTEROIDES ......................................................................................................................... 124
PROLACTINA ..................................................................................................................................... 124
Regulación de la secreción .......................................................................................................... 125
INSULINA Y LEPTINAS .................................................................................................................... 126
Receptores en el ovario ............................................................................................................... 126
Efectos en la esteroidogénesis .................................................................................................... 126
Interacción con las gonadotropinas........................................................................................... 126
Efectos en el crecimiento ovárico y formación de quistes ...................................................... 127
Efectos en la producción de la globulina fijadora de hormona sexual (SHBG) .................. 127
FACTORES DE CRECIMIENTO SIMILARES A LA INSULINA ................................................... 127
Efectos en el ovario ...................................................................................................................... 127
LAS LEPTINAS Y EL OVARIO.......................................................................................................... 127
Pág.

CICLO MENSTRUAL ......................................................................................................................... 128
Fase folicular ................................................................................................................................ 129
Fase ovulatoria ............................................................................................................................. 131
Fase lútea ...................................................................................................................................... 132
RESUMEN ............................................................................................................................................ 133
REFERENCIAS .................................................................................................................................... 134
Pág.
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
NEUROENDOCRINOLOGÍA
Aspectos generales
El sistema hormonal del cuerpo humano es un complejo
mecanismo donde actúan varias glándulas controladas
por centros localizados en el cerebro, que a su
vez estimulan la secreción de hormonas diseminadas
por varias partes del organismo (fig. 5-1). La interacción
de estas glándulas endocrinas es muy importante porque
para que funcionen bien deben trabajar de una
manera armoniosa. Es muy común que la alteración
de alguna de ellas afecte a otra y se cree un efecto dominó
(Yen, 2001a).
La secreción de las hormonas adenohipofisarias
está controlada por factores liberadores e inhibidores
hipotalámicos. A su vez, las hormonas hipofisarias liberadas
en la circulación periférica regulan el crecimiento,
diferenciación y función de las células de sus
órganos blanco. El hipotálamo establece la relación necesaria
entre el encéfalo y la adenohipófisis, de forma
que el funcionamiento de esta última responde a los
requerimientos de adaptación al medio externo.
Figura 5-1.
Glándulas endocrinas.
111
Estos requerimientos provienen del procesamiento
en el encéfalo de transductores, como órganos de
los sentidos y metabolismo, que informan de temperatura,
ambiente, luz, disponibilidad de alimentos, etc.
El principal mensajero hipotalámico responsable de
la regulación de las gonadotropinas hipofisarias y, por
tanto de la función gonadal, es la hormona liberadora
de gonadotropinas (GnRH), la cual controla, de forma
directa o indirecta, todos los aspectos de la reproducción
(fig. 5-2).
Figura. 5-2.
Hipotálamo e hipófisis.
En su ausencia se detiene el desarrollo gonadal y
las alteraciones en su secreción pueden producir pubertad
precoz o retraso puberal, hipogonadismo, infertilidad
y otras anomalías de la reproducción (Mason
et al., 1986; Crowley et al., 1985).
Hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH)
Es un decapéptido secretado por el hipotálamo en
forma pulsátil, que proviene de una gran molécula precursora
de 92 aminoácidos llamada preproGnRH, la
cual es codificada por un gen en el brazo corto del cromosoma
8 (Hayflick et al, 1989; Seeburg and Adelman,
1984). De la escisión de la preproGnRH, se genera un
péptido de 56 aminoácidos denominado péptido asociado
con la GnRH (GAP), que es secretado junto con la
GnRH en la circulación portal hipofisaria y cuya función
no es clara, pero parece inhibir la secreción de
prolactina (Ackland et al., 1988; Seeburg et al., 1987).

Las neuronas que sintetizan GnRH se localizan
principalmente en el núcleo arqueado del hipotálamo
mediobasal y en el área preóptica del hipotálamo anterior.
Tienen un aspecto fusiforme, pueden ser unipolares
o bipolares y sus axones se dirigen hacia la eminencia
media, donde entran en contacto con la circulación
del sistema portal que irriga la hipófisis anterior
(Barry and Barette, 1975; Silverman et al., 1987; Anthony
et al., 1984; Whitlock, 2005). Estas neuronas se originan
fuera del sistema nervioso central porque durante
el desarrollo embrionario se ubican en la placa
olfatoria, que es el epitelio de la fosita olfatoria, para
luego migrar a través del esbozo del tabique nasal hacia
su ubicación final en el hipotálamo (Wray, 2001).
Éste es el único sistema neuronal hipotalámico de origen
extraencefálico y explica la asociación patológica
de la anosmia y la deficiencia aislada de gonadotropinas
en el síndrome de Kallman (Ronnekleiv and
Resko, 1990; Schwanzel-Fukuda et al., 1989; Bouloux
et al., 2002).
Además de la hipófisis, se han encontrado receptores
para GnRH, cuyo significado fisiológico es desconocido,
en sitios extrahipofisarios como ovarios, testículos,
próstata, mamas, placenta y en el hipocampo
e hipotálamo cerebral (Minaretzis et al., 1995). La secreción
pulsátil de la GnRH es indispensable para el
buen funcionamiento de la hipófisis, esto se logra gracias
a que las neuronas de GnRH están dotadas de actividad.
De hecho, la administración continua de GnRH
produce, paradójicamente, hipogonadismo (López et
al., 1998).
Para determinar el patrón de pulsatilidad de la
GnRH, no se pueden medir sus niveles séricos seriados
porque la hormona tiene un tiempo de vida media muy
corto (4 minutos) y una concentración en sangre periférica
muy baja. Sin embargo, existe una gran sincronía
entre la secreción pulsátil de GnRH en la sangre
portal y los pulsos de hormona luteinizante (LH) en
sangre periférica, por lo que se usa la medición de esta
hormona, cuyo tiempo de vida media es mayor (30
minutos) y su concentración es fácilmente detectable.
La secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH)
también se relaciona con la secreción pulsátil de GnRH,
pero la vida media de la FSH es larga (4 horas) y la
pulsatilidad no se detecta con facilidad en sangre
periférica (Clarke and Cummins, 1982; Knobil, 1980).
La periodicidad de los pulsos de GnRH en el
hipotálamo mediobasal humano adulto es de 60 a 100
minutos y su frecuencia regula el número de receptores
para esta hormona presentes en el gonadotropo,
que es la célula que sintetiza las gonadotropinas esta
112
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
modulación se denomina regulación global (Rasmussen
et al., 1989; Marian et al., 1981; Catt et al., 1980).
La cantidad relativa de receptores de GnRH observada
entre los pulsos de alta frecuencia, que ocurren cada
30 minutos, es de dos a tres veces mayor que durante
los pulsos que ocurren cada 2 horas. La importancia
de este efecto es que las variaciones en la frecuencia y
amplitud de los pulsos de GnRH regulan la secreción
de gonadotropinas durante el ciclo menstrual
(Loumaye and Catt, 1982).
La regulación en menos, «down regulation», del
número de receptores se basa en un proceso de internalización
o endocitosis del complejo hormona-receptor,
para que ante la presencia de altas concentraciones de
la hormona se limite su actividad. El receptor con su
ligando se desplaza en la membrana celular hacia depresiones
llamadas fositas revestidas, que agrupan un
gran número de receptores y después se invaginan al
interior del citoplasma para formar una vesícula (fig.
5-3). Las fositas tienen como constituyente estructural
principal a unas proteínas denominadas clatrinas, que
se ensamblan en forma de rejillas poligonales y le dan
forma a la fosita (Pearse, 1976; McArdle et al., 2002).
Figura 5-3.
Proceso de endocitosis.
Las vesículas en el citoplasma se pueden fusionar
con lisosomas, que contienen hidrolasas ácidas, para
degradar al receptor y su ligando. El receptor también
puede ser reciclado, esto es, se reintroduce en la membrana
celular para ser utilizado de nuevo. Las fositas
revestidas también tienen que ver con la internalización
de sustratos importantes para la célula, por endocitosis
mediada por receptores, como en el caso de las lipoproteínas
séricas que llevan colesterol a células que sintetizan
esteroides (Anderson et al., 1977). Además de
GnRH, algunas neuronas de GnRH secretan el péptido

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
galanina (GAL) hacia la circulación portal hipofisaria,
el cual parece estar involucrado en el pico periovulatorio
de gonadotropinas y su síntesis es estimulada
por la presencia de estrógenos (Merchenthaler et al.,
1990; Marks et al., 1993; Merchenthaler et al., 1993).
Modulación de las neuronas de GnRH
Además del efecto de asa de retroalimentación
hormonal, la actividad de las neuronas GnRH es regulada
también mediante transmisión sináptica y otros
factores locales, como neuropéptidos, neurotransmisores,
aminoácidos inhibidores y estimuladores, factores
locales de crecimiento, etc. (fig. 5-4).
Sistemas catecolaminérgicos centrales. Ejercen un efecto
estimulador en la secreción de GnRH, a través de
las vías ascendentes de los dos sistemas noradrenérgicos
principales: el sistema noradrenérgico del
locus ceruleus y el sistema noradrenérgico bulbar, que
se proyectan hacia áreas hipotalámicas (Gearing and
Terasawa, 1991). Aunque no se han demostrado aún
conexiones sinápticas directas de estas proyecciones
noradrenérgicas con las neuronas GnRH, se sabe que
estas fibras noradrenérgicas establecen sinapsis con
neuronas GABAérgicas, que a su vez mantienen contacto
con las neuronas de GnRH. Las neuronas
GABAérgicas liberan ácido γ-aminobutírico (GABA) en
la sinapsis y ejercen efectos inhibidores en la secreción
de GnRH. Por tanto, la estimulación noradrenérgica
sobre las neuronas de GnRH es indirecta y está mediada
por la inhibición de estas interneuronas
GABAérgicas a través de receptores α-adrenérgicos
(Leranth et al., 1988). Finalmente, a pesar de no haber
evidencias histológicas de la inervación directa del sistema
noradrenérgico sobre las neuronas GnRH, éstas
poseen receptores β 1 -adrenérgicos acoplados positivamente
a la adenilatociclasa, lo que sugiere que el efecto
de la noradrenalina también depende de sinapsis
directas sobre las neuronas GnRH (Findell et al., 1993).
Sistema opioidérgico hipotalámico. Es una red bien definida
en el interior del núcleo arcuato, que se encuentra
en íntimo contacto con las neuronas de GnRH. La
morfina y los opioides endógenos tienen un efecto
inhibidor, como se demuestra por el aumento en la frecuencia
y amplitud de la secreción pulsátil de GnRH,
que se observa con la administración de antagonistas
de opioides, como la naloxona (Ferin et al., 1984;
Williams et al., 1990). Este efecto inhibidor de los opioides
requiere la presencia de esteroides ováricos, porque
la administración de naloxona en mujeres postmenopáusicas
no logra modificar la secreción de gonadotropinas
(Reid et al., 1983).
113
Los péptidos opioides endógenos pueden desempeñar
un papel fisiológico en la regulación del retardo
de los pulsos de GnRH estimulados por el sueño, en la
fase folicular temprana (Rossmanith and Yen, 1987) y
en el inicio de la oleada de gonadotropinas de la mitad
del ciclo (Jacobson and Kalra, 1989). También están
involucrados en la fisiopatología de la amenorrea durante
el ejercicio y el estrés, situaciones en las que también
se liberan altos niveles de opioides endógenos
(Carr et al., 1981; Kalantaridou et al., 2004).
Esteroides sexuales. Por mucho tiempo se pensó que
las neuronas de GnRH no poseían receptores para
estrógenos ni para otros esteroides gonadales. Sin embargo,
en la actualidad se cree que afectan la secreción
de GnRH por la acción directa de un pequeño número
de neuronas que poseen el receptor de estradiol ERα y
por una acción indirecta de los sistemas de neuronas
aminérgicas y opioides, que son sensibles a los esteroides
sexuales y pueden ser los mediadores de la influencia
de los estrógenos en la secreción de GnRH (Shivers
et al., 1983; Watson et al., 1992).
Figura 5-4.
Sinapsis neuronal de GnRH.
Óxido nítrico. Como ya se explicó, las neuronas de
GnRH no están agrupadas en una región estrecha del
hipotálamo, más bien están dispersas en un área extensa
del área medial preóptica y septal. Si bien estas
neuronas presentan conexiones entre sí, son escasas
para explicar la ritmicidad e integración de sus pulsos
(Leranth et al., 1985; López et al., 1998). En la actuali-

dad, se ha postulado la existencia de un neurotransmisor
difusible que no requiere contacto anatómico
directo y que puede explicar este fenómeno de sincronización.
Este neurotransmisor es el óxido nítrico, un
gas radical libre lábil sintetizado por la enzima óxido
nítrico sintetasa a partir de la L-arginina, que se difunde
desde las terminaciones nerviosas (Mahachoklertwattana
et al., 1994). Se cree que una población
selecta de neuronas de GnRH sintetizan este gas y permiten
la sincronización de los pulsos de toda la red
neuronal de GnRH (Gally et al., 1990).
Autorregulación. Estudios in vivo e in vitro sugieren
la existencia de axones colaterales en la neurona de
GnRH, que contactan con la misma neurona de la que
se desprenden, lo cual representa un asa de retroalimentación
ultracorta que parece ser inhibitoria (Valença
et al., 1987; Merchentaler et al., 1984).
Tanicitos. Estudios en animales señalan que, a diferencia
de otros sistemas neuroendocrinos hipofisiotrópicos,
en la red neuronal de GnRH no todas las terminaciones
nerviosas establecen uniones neuro-hemales
directas con la pared vascular de los capilares portales,
sino que muchas están a menudo separadas del
espacio perivascular por proyecciones gliales que provienen
de astrocitos o de células ependimogliales especializadas
conocidas como tanicitos (Kozlowski and
Coates, 1985).
Debido a que las terminaciones nerviosas de GnRH
que contactan directamente con la pared vascular están
sumergidas en las proyecciones de los tanicitos y
que el número de estos últimos se modifica durante el
ciclo menstrual y después de una gonadectomía, se cree
que tanto las neuronas de GnRH como los tanicitos
intervienen en un proceso dinámico que genera la plasticidad
morfológica de la eminencia media durante el
estro de los animales. No se conoce aún la implicación
de las interacciones entre la glia y la neurona de GnRH
en humanos (Prevot et al., 1998; King and Letorneau,
1994; Prevot, 2002).
Regulación prepuberal de las neuronas GnRH. En los
primates, el sistema neurosecretor de GnRH se encuentra
activo desde el período neonatal, pero se inactiva o
ingresa en un estado de adormecimiento durante el
período prepuberal. Se han propuesto dos teorías que
explican el mecanismo de inicio de la pubertad:
• Hipótesis del gonadostato. Sostiene que en el período
prepuberal, los niveles basales de esteroides
sexuales son capaces de suprimir la secreción de
gonadotropinas y la pubertad se inicia cuando el
114
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
sistema que regula esta secreción se hace menos
sensible a la retroalimentación negativa de los
esteroides sexuales (Steele and Weisz, 1974; Foster
and Ryan, 1979). Esta hipótesis no es aplicable a
primates porque la disminución de la sensibilidad
a la retroalimentación negativa de esteroides no se
produce al comienzo de la pubertad, sino más bien
en los estadios finales, por lo que no es el evento
desencadenante.
• Hipótesis de la inhibición central. Sostiene que existe
una inhibición central sobre las neuronas que
secretan GnRH, la cual es independiente de la retroalimentación
negativa que ejercen los esteroides
sexuales. Esta hipótesis se basa en el hecho de que
en primates gonadectomizados y en humanos con
disgenesia gonadal, la secreción de gonadotropinas
se eleva durante el período neonatal, pero poco
después es suprimida y se encuentran niveles de
gonadotropinas equivalentes a los de sujetos sanos
prepúberes. Esto ha sido además verificado mediante
mediciones de GnRH directamente en el tallo
hipofisario de primates (Chongthammakun et
al., 1993). No se conoce el mecanismo responsable
de esta inhibición de la secreción de GnRH antes
de la pubertad; sin embargo, varios autores proponen
que el GABA es el principal neurotransmisor
inhibidor, responsable de la restricción de la liberación
de GnRH durante este período. El cese de la
inhibición central prepuberal y el establecimiento
del patrón de secreción pulsátil de GnRH marcan
el inicio de la pubertad (Terasawa and Fernandez,
2001).
GONADOTROPINAS
Las gonadotropinas son hormonas secretadas por
la hipófisis anterior, esenciales para la regulación de la
función gonadal y reproductora de los seres humanos
y otros mamíferos. Las células que sintetizan las gonadotropinas
se denominan gonadotropos y se encuentran
en la hipófisis anterior, dispersas entre otros tipos
celulares. Mediante estudios inmunohistoquímicos, se
ha encontrado que existen gonadotropos bihormonales,
que contienen tanto LH como FSH, y monohormonales,
que sólo contienen una de estas hormonas
(Halvorson and Chin, 2001). La secreción acoplada de
LH y FSH, en la mitad del ciclo, se puede explicar si es
un mismo tipo celular el que sintetiza ambas hormonas.
Por otro lado, los gonadotropos monohormonales
pueden ser responsables de la liberación no paralela
de FSH o LH, cuyo significado fisiológico aún no se
comprende bien (Wang et al., 1976).

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
Estructura
Las gonadotropinas son glicoproteínas compuestas
por dos subunidades diferentes, unidas de forma
no covalente, denominadas α y β. En algunas especies,
la subunidad α es idéntica en las hormonas LH,
FSH, TSH y HCG; por el contrario, la subunidad β es
diferente en cada una de estas hormonas y, por tanto,
es la que le confiere la actividad específica. Aunque
sólo el dímero αβ posee actividad biológica conocida,
en la circulación periférica es posible encontrar a las
subunidades libres, que quizá ejerzan actividades aún
desconocidas (Thotakura and Blithe, 1995).
La subunidad α posee 92 aminoácidos y su secuencia
se ha conservado en la evolución, como lo demuestra
el 74-95% de similitud que se ha encontrado entre
distintas especies; que puede hacer incluso que la
subunidad α de una especie se pueda combinar con la
subunidad β de otra (Fiddes and Talmadge, 1984). Las
subunidades β de las hormonas LH y HCG son similares
en un 80% de su secuencia; sin embargo, la subunidad
β de la HCG contiene 24 aminoácidos adicionales
en su estremo C-terminal, para completar 145 aminoácidos,
y mayor cantidad de oligosacáridos, sobre todo
ácido siálico (Talmadge et al., 1984). Esta similitud en
su secuencia explica por qué ambas hormonas tienen
propiedades biológicas casi idénticas. Por su parte, la
subunidad β de la FSH posee 110 aminoácidos y es
similar en un 30-40% de su secuencia a las anteriores.
La presencia de fracciones de carbohidratos en las
gonadotropinas es un aspecto importante en su estructura
química. La subunidad α siempre posee dos grupos
de oligosacáridos, mientras que el contenido de la
subunidad β varía de acuerdo a cada hormona; así, la
FSH humana posee dos grupos, mientras que la LH
posee uno solo. Cada oligosacárido está dividido en
ramas, bicatenarias o tricatenarias, y es marcadamente
heterogéneo en sus ramas periféricas aunque habitualmente
se encuentran ácido siálico y fructosa (Parsons
and Pierce, 1980).
Receptores
Se ubican en la membrana plasmática y la interacción
con la hormona produce un cambio en su conformación
que activa un sistema de señal intracelular.
Al igual que los receptores dopaminérgicos y adrenérgicos,
los receptores de las gonadotropinas están acoplados
a las proteínas G (Probst et al., 1992), heterotrímeros
compuestos por una subunidad α estimuladora,
que está unida a un complejo formado por dos
subunidades llamadas β e γ, cuyo nombre se debe al
hecho de que se unen a nucleótidos de guanina como
115
el guanosín trifosfato (GTP) o el guanosín difosfato
(GDP) (Davis, 1994).
En su estado inactivo, la proteína G está unida a
una molécula de GDP, pero cuando la gonadotropina
se une a su receptor, ocasiona un cambio conformacional
que hace que la subunidad libere su GDP enlazado
y se una a una molécula de GTP. El intercambio
de nucleótidos de guanina modifica la conformación
de la subunidad α, que entonces se disocia del complejo
βγ. Esta subunidad α libre se une a la enzima
adenilatociclasa, que convierte el adenosín trifosfato
(ATP) en adenosín monofosfato cíclico (AMPc), segundo
mensajero de esta señalización intracelular. La
subunidad α disociada tiene actividad catalítica al
hidrolizar el GTP, al que está unida, y transformarlo
en GDP, lo que ocasiona el fin de la activación de la
proteína G (fig. 5-5) (Cassel and Selinger, 1978).
El incremento en los niveles de AMPc citoplasmático
activa la enzima proteinquinasa A, que modula
la función de muchas proteínas intracelulares, a través
de la fosforilación de residuos de serina y treonina.
La conexión funcional entre un receptor transmembrana
y una proteína G heterotrimérica parece ser un
mecanismo universal mediante el cual un estímulo
extracelular inicia la movilización de un segundo mensajero
en células eucariotas. Se han identificado más
de 100 receptores diferentes acoplados a la proteína G
en organismos que van desde levaduras hasta plantas
y animales (Neer, 1995; Kukkonen, 2004).
Aunque el AMPc es el principal mediador de la
acción de las gonadotropinas, existen evidencias de
otro mecanismo de acción en el cual la proteína G activa
a la fosfolipasa C. La fosfolipasa C a su vez activa
los fosfolípidos de la membrana celular para producir
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El
IP3 induce la liberación de calcio a partir de reservorios
intracelulares, y el DAG activa a la proteinquinasa C,
que como la proteinquinasa A regula a otras proteínas
mediante su fosforilación (Davis, 1994).
Los receptores de las gonadotropinas se encuentran
en las células de las gónadas; específicamente en
las células granulosas y tecales del ovario, y en las células
de Sertoli testiculares. Sin embargo, se han identificado
receptores de LH/HCG en el endometrio, miometrio
y trompas de Falopio; en donde se cree que estimulan
la producción de protaglandinas, además de
ciertas áreas del cerebro, cuyo significado fisiológico
no está claro aún (Ziecik et al., 2005). La LH y la HCG
se unen a un mismo receptor denominado receptor
LH/HCG, que está constituido por una única cadena

de 674 aminoácidos, 4 menos que la FSH, y el gen que
lo codifica se ubica en el brazo corto del cromosoma 2
Regulación de la secreción
GnRH. Cuando esta hormona se administra en forma
continua, tanto a hombres como mujeres, se observa
una respuesta bifásica en la secreción de LH por parte
de la hipófisis. Este hallazgo es característico de la liberación
de las hormonas almacenadas en gránulos.
La primera oleada de LH alcanza un pico a los 30 minutos
y constituye un pool temprano, conformado por
el reclutamiento de gránulos en la proximidad de la
membrana celular del gonadotropo, que no requiere
síntesis proteica y que se ha denominado pool de LH
preformada. La segunda oleada comienza después de
90 minutos y continúa aumentando durante 4 horas.
Este segundo pool representa una liberación más co-
GDP: guanosín difosfato GTP: guanosín trifosfato
Figura 5-5.
Activación de la proteína G.
116
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
(Minegishi et al., 1990; Rousseau-Merck et al., 1990;
Minegishi et al., 1991).
ordinada de gránulos, junto con la estimulación de la
biosíntesis de la hormona.
Ambos componentes de esta respuesta bifásica son
modulados por esteroides gonadales; los estrógenos
potencian la magnitud de la segunda respuesta y la
progesterona, junto con estrógenos, incrementa tanto
la respuesta temprana como la tardía. Este comportamiento
bifásico de la LH puede tener un significado
fisiológico, en el que el pool temprano es el responsable
de los picos episódicos de LH plasmática, en respuesta
a los pulsos endógenos de GnRH procedentes
del hipotálamo; mientras que la segunda oleada se co-

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
rrespondería con el incremento del contenido hipofisario
de LH observado en el período preovulatorio
(Halvorson y Chin, 2001).
A diferencia del comportamiento bifásico de la LH,
la infusión continua de GnRH produce un único ascenso
progresivo de FSH. La ausencia de una respuesta
temprana de la FSH plasmática se puede explicar
de dos maneras:
• Debido a la falta de un pool de FSH que pueda ser
liberado en forma aguda, como ocurre con la LH.
• Debido a la necesidad de un factor adicional más
específico para la liberación de un pool temprano.
Esta segunda teoría es avalada por la presencia, en
pacientes con hipogonadismo, de secreción de FSH
en forma de espigas sincrónicas con las de LH.
Como se señala más adelante, se requiere una frecuencia
óptima de estimulación pulsátil de GnRH a la
hipófisis para mantener los niveles plasmáticos adecuados
de FSH y LH, porque éstos disminuyen cuando
los pulsos de GnRH son muy lentos y también cuando
son demasiado frecuentes o continuos.
La frecuencia de los pulsos varía a través del ciclo
menstrual. En seres humanos, se estima que los pulsos
de GnRH se producen cada 94 minutos en la fase
folicular temprana y aumentan hasta llegar a uno cada
71 minutos, al final de la fase folicular. En la fase
luteínica tardía aparece la frecuencia más baja, con un
pulso cada 216 minutos. Las frecuencias pulsátiles más
rápidas favorecen la secreción de LH, mientras que las
frecuencias más lentas inducen la secreción de FSH
(Filicori et al., 1986; Wildt et al., 1981a).
Esteroides sexuales. Ejercen su efecto regulador tanto
en el hipotálamo como en la hipófisis anterior, debido
a que el gonadotropo posee receptores para estrógenos,
progesterona y andrógenos (Sprangers et al., 1989). Los
esteroides sexuales pueden modular la secreción de
GnRH y de esta forma, conformar un asa de retroalimentación
con las gónadas (fig. 5-6); sin embargo, este
efecto parece ser indirecto, porque no se han detectado
receptores en las neuronas que sintetizan GnRH,
sino en neuronas que sintetizan dopamina y β-endorfinas
(Sar, 1984). En el hipotálamo, el estradiol produce
un aumento en la frecuencia de los pulsos, lo que
incrementa la secreción de LH; la progesterona en cambio,
al disminuir los pulsos de GnRH, es responsable
de la disminución en la secreción de LH y el aumento
de FSH característico de la fase lútea tardía (Wildt et
al., 1981b).
117
Los efectos de los estrógenos y la progesterona
son los siguientes:
• Los estrógenos presentan tanto efectos inhibidores
como estimuladores de la síntesis y secreción de
las gonadotropinas en la hipófisis. El efecto inhibitorio
se ejerce principalmente por acción directa,
mientras que el estimulador requiere una concentración
de estradiol sérico de más de 200 pg/ml, sostenida
durante aproximadamente 50 horas y es la
responsable del pico de secreción de LH en la mitad
del ciclo (Frawley and Neill, 1984; Knobil, 1980;
Clarke and Cummins, 1985; Young and Jaffe, 1976).
• La progesterona tiene efectos inhibitorios sobre la
hipófisis que dependen de la presencia de estrógenos.
La progesterona puede reducir la frecuencia
de los pulsos de GnRH mediada por aumento
de β-endorfinas en el hipotálamo (Van Vugt et al.,
1984).
• Los andrógenos ejercen efectos hipotalámicos e
hipofisarios. En el hipotálamo ejercen un efecto inhibitorio
en la secreción de gonadotropinas; mientras
que en la hipófisis se ha encontrado un leve
efecto estimulador en la secreción de FSH con efectos
nulos en la síntesis o secreción de LH (Urban et
al., 1988; Gharib et al., 1990).
Inhibina, activina y folistatina. La inhibina es una hormona
proteica sintetizada por las células granulosas
del ovario y las células de Sertoli del testículo. Está
constituida por dos cadenas polipeptídicas unidas por
puentes disulfuro, denominadas cadena α y cadena ß.
Esta hormona presenta dos isoformas llamadas inhibina
A e inhibina B que tienen idéntica subunidad α
pero distinta cadena β (cadena β α y cadena β β ) (Ling et
al., 1985).
La inhibina sintetizada en las células granulosas
del ovario es liberada en la circulación y ejerce su efecto
directamente en el gonadotropo, inhibiendo la secreción
de FSH, sin modificar la de LH. Aunque recientemente,
se ha logrado, en condiciones especiales,
evidencia de que la inhibina también ocasiona disminución
de la amplitud del pulso de LH (Tilbrook et al.,
1993; Tilbrook et al., 2001). Ambas formas de la
inhibina, en combinación con el estradiol, son responsables
de la retroalimentación negativa de la secreción
de FSH.
El asa se establece debido a que la FSH estimula a
su vez la secreción de inhibina en las células granulosas,
lo que favorece el crecimiento del folículo dominante,

que posee el mayor número de receptores de FSH y
tolera el descenso de los niveles de la hormona (Kretser
et al., 2002; Welt et al., 1997). La inhibina tiene un modesto
incremento en la fase folicular tardía y alcanza
un pico durante el pico de secreción de LH periovu-
Otro grupo de proteínas presentes en el líquido
folicular, que pueden estimular la secreción de FSH,
son la activinas (Vale, 1986). Éstas se producen en varios
tejidos y, a diferencia de la inhibina, que ejerce su
acción a distancia a través de la sangre, las activinas
son secretadas por la hipófisis por el mismo gonadotropo
y ejercen su efecto a nivel autocrino y paracrino,
estimulando la liberación de FSH (Corrigan et al., 1991;
Phillips, 2005)
En el líquido folicular se ha aislado otra proteína
que suprime la secreción de FSH sin homología con
las anteriores, denominada folistatina, que es una glicoproteína
de cadena única, cuya acción supresora de la
secreción de FSH se debe a su gran capacidad de unión
a la activina, con lo que se neutraliza la acción estimuladora
de esta hormona (Nakamura et al., 1990; Ueno
Figura 5-6.
Acción de los esteroides gonadales.
118
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
latorio; sin embargo, los niveles más altos se encuentran
durante la fase lútea y se correlacionan con los
niveles de progesterona porque ambas son sintetizadas
por el cuerpo lúteo (Luisi et al., 2005; McLachlan
et al., 1987; Illingworth et al., 1991).
et al., 1987). Se ha demostrado que la folistatina es sintetizada
en la hipófisis en las células folículo-estrelladas
y modulan la acción de la activina en la secreción
de FSH (Gospodarowicz and Lau, 1989). Debido a que
no hay cambios específicos en los niveles séricos de
folistatina durante el ciclo menstrual y la activina presenta
cambios muy leves, sólo durante la fase lútea, se
cree que el principal efecto de estas proteínas sobre la
secreción de FSH se ejerce a través de mecanismos
paracrinos en la hipófisis (Phillips, 2005; Evans et al.,
1998; Muttukrishna et al., 1996). Sin embargo, hay indicios
que sugieren que la activina incrementa el número
de receptores de FSH en las células granulosas y
aumenta su actividad aromatasa; de esta forma, ayuda
al crecimiento de los folículos en respuesta a la
estimulación con FSH y eleva los niveles de estradiol
(Xiao et al., 1992; Miro et al., 1991).

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
Además, se ha propuesto que estas proteínas pueden
controlar el momento de aparición del cuerpo
lúteo. La activina inhibe la producción de progesterona
y probablemente retrasa la luteinización, mientras que
la folistatina puede inhibir la aromatización en el folículo
e incrementar la síntesis de progesterona (Kretser et
al., 2002, Xiao and Findlay, 1991). Todo esto ha conducido
al razonamiento de que la activina retrasa la luteinización
y mantiene al folículo en crecimiento en respuesta
a la FSH, mientras que la folistatina promueve
la luteinización. La activina poco a poco limita su propia
acción local porque estimula en la granulosa la síntesis
de folistatina e inhibina, con lo que se favorece la
luteinización del folículo dominante.
En cuanto a la selección folicular, la inhibina y la
activina tienen un papel importante porque la inhibina
disminuye los niveles de FSH circulante, que compromete
el desarrollo de los folículos más pequeños y la
activina, producida por folículos preovulatorios grandes,
suprime el crecimiento de los folículos adyacentes
mediante un efecto paracrino (Mizunuma et al.,
1999). Además, se ha demostrado que la activina puede
estimular la maduración in vitro de oocitos humanos,
lo que demuestra la complejidad del control
paracrino en el desarrollo folicular (Alak et al., 1998).
ESTEROIDES GONADALES
Bioquímica
El ovario y el testículo, en respuesta a la estimulación
de las gonadotropinas, producen hormonas
lipídicas esteroides. Las hormonas esteroides son los
estrógenos, que tienen 18 átomos de carbono; los
andrógenos, con 19 átomos de carbono; y las progestinas,
con 21 átomos de carbono. Además, la corteza
suprarrenal sintetiza otras hormonas esteroideas llamadas
adrenocorticales, que tienen 21 átomos de carbono.
Los esteroides forman una subclase de lípidos,
que pertenece a una gran familia de compuestos químicos
denominados terpenos o isoprenoides porque
se forman de la polimerización de una unidad de
isopreno y se caracterizan por tener una estructura
esquelética básica de 4 anillos fusionados (3 de 6 carbonos
y uno de 5 carbonos), denominada perhidrociclopentanofenantreno.
Los carbonos de los anillos de
dicha estructura han sido numerados a fin de describir
los grupos funcionales unidos a ella.
Síntesis
El precursor de las hormonas esteroides es el colesterol,
cuyo nombre se debe a que es además, el compuesto
madre de los ácidos biliares. Para la biosíntesis
119
del colesterol, el ácido acético se convierte en ácido mevalónico;
posteriormente, el ácido mevalónico se transformará
en escualeno, que fue hallado por primera vez
en el hígado de tiburones, de allí su nombre; finalmente,
el escualeno se convierte en colesterol (fig. 5-7).
La síntesis de ácido mevalónico, a partir del ácido
acético, requiere la condensación de 3 moléculas de
acetil-CoA. Éste es importante en la síntesis y oxidación
de lípidos y está constituido por una molécula de
acetato (ácido acético) unida a un cofactor llamado
coenzima A (CoA). La coenzima A actúa en estas reacciones
como un transportador de grupos acilo. Todos
los órganos productores de esteroides, excepto la placenta,
pueden sintetizar el colesterol a partir del acetato.
Sin embargo, la fuente principal es el colesterol sanguíneo,
que penetra en las células ováricas a través de
un receptor de membrana para las lipoproteínas de baja
densidad que lo transportan (Speroff et al., 1999).
Figura 5-7.
Metabolismo del colesterol.
La síntesis del colesterol a partir del escualeno, así
como la conversión del colesterol en hormonas esteroides,
implica reacciones de hidroxilación que necesitan
la forma reducida del nicotinamida adenina dinu-

cleótido fosfato (NADPH) y oxígeno molecular. En los
tejidos productores de hormonas esteroides, que son
la corteza suprarrenal, el ovario, los testículos y la placenta,
el paso inicial en la síntesis de la hormona es el
ingreso del colesterol en la mitocondria. Este paso depende
de proteínas transportadoras y permite regular
la síntesis esteroidea de forma aguda (Clark et al., 1995).
El patrón de las vías para síntesis de todas las hormonas
esteroides es similar. Esto explica por qué el ovario
es capaz de sintetizar las tres clases de esteroides
sexuales: estrógenos, andrógenos y progestinas. Sin
embargo, por la ausencia de ciertas enzimas el ovario
no sintetiza glucocorticoides ni mineralocorticoides,
que provienen de las glándulas suprarrenales.
En la mitocondria, el colesterol (de 27 átomos de
carbono) se transforma en pregnenolona, un compuesto
de 21 átomos de carbono (C21), al perder un fragmento
lateral de 6 átomos de carbono. Una vez formada
la pregnenolona, la síntesis ulterior puede seguir
dos vías diferentes, pero ambas convergen porque tan-
Figura 5-8.
Metabolismo de las hormonas a partir del colesterol.
120
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
to la dehidroepiandrosterona, como la 17-hidroxiprogesterona
se pueden transformar en androstenodiona
y ésta, a su vez, en testosterona (Simpson, 1979).
Estos dos andrógenos pueden ser transformados
por la actividad de la enzima aromatasa en estrógenos,
principalmente el estradiol, aunque también se puede
originar a partir de la androstenodiona por la vía de la
estrona, la cual también se puede secretar en cantidades
significativas (fig. 5-8).
Los tipos de esteroides producidos y secretados
dependerán de la actividad enzimática de la célula
esteroidogénica y de su condición fisiológica. La vía
Δ 4 -3-cetona es la predominante en el cuerpo lúteo,
mientras que la vía Δ 5 -3β-hidroxiesteroide es característica
de tejidos no lúteos. Por consiguiente, el cuerpo
lúteo secreta principalmente progesterona y estrógenos
por la vía Δ 4 , mientras que en el folículo, la DHA y la
androstenodiona sirven como precursores para los
estrógenos (Speroff et al., 1999).

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
Sistema de las dos células /
dos gonadotropinas
Este modelo permite explicar cómo se acoplan las
células de la teca y de la granulosa del folículo para la
síntesis de esteroides (fig. 5-9) (Ryan et al., 1966; Leung
and Armstrong, 1980). El folículo ovárico es el encargado
de sintetizar los esteroides sexuales y a medida que
se desarrolla, despliega una actividad esteroidogénica
cada vez mayor, en respuesta a la estimulación de las
gonadotropinas. Las células de la teca poseen, desde el
El estradiol producido por esta acción conjunta y
coordinada de las células de la teca y de la granulosa y
la misma FSH, promueven la aparición de nuevos receptores
de FSH en las células de la granulosa, con el
consiguiente aumento de la sensibilidad del folículo a
esta hormona y la promoción del crecimiento folicular.
Además, la FSH estimula la aparición de los receptores
de LH en las células de la granulosa, de forma que
la oleada de LH en la mitad del ciclo induce la ovulación
y la transformación de las células granulosas en
cuerpo lúteo.
En la fase lútea, la LH es el principal estímulo para
la producción de progesterona y estrógenos. Aunque
tanto las células de la teca como las de la granulosa,
poseen la capacidad de aromatizar andrógenos y transformarlos
en estrógenos. La actividad aromatasa de las
Figura 5-9.
Sistema de las dos células / dos gonadotropinas.
121
principio, receptores para la hormona luteinizante; sin
embargo, en los estadios iniciales del desarrollo folicular,
los receptores de LH no están presentes en las células
de la granulosa y su aparición es estimulada por la FSH.
En respuesta al estímulo de la LH, las células de la teca
sintetizan esteroides, especialmente andrógenos que
difunden hacia las células de la granulosa donde son
aromatizados; la capacidad de transformar andrógenos
en estrógenos a través de la aromatización es estimulada
por la FSH (Carr et al., 2005).
células granulosas es varias veces mayor que la de las
células de la teca, por lo que la granulosa es la principal
fuente de estrógenos en el folículo en crecimiento,
a partir de la aromatización de los andrógenos de la
teca (Hillier et al., 1981).
Durante el desarrollo folicular, las células de la teca
aumentan la expresión de la P450c17 (CYP17), que es
la enzima limitante en la conversión de los sustratos
de 21 átomos de carbono en andrógenos. Por el contrario,
las células granulosas no expresan esta enzima
y por tanto, son dependientes de la presencia de andrógenos
tecales a fin de producir estrógenos (Sasano et
al., 1989). La expresión creciente de la enzima P450arom
en las células de la granulosa es un marcador bioquímico
de desarrollo folicular. La síntesis de estrógenos
requiere entonces, la cooperación entre las células de

la granulosa y las células tecales. Por el contrario, las
células de la granulosa son capaces de producir
progesterona de forma independiente.
Interconversión periférica
Durante la síntesis de esteroides, las formas precursoras
o intermedias, por su carácter liposoluble,
pueden salir de las células e ingresar en la circulación,
donde se pueden cuantificar. Estos precursores se comportan
como prehormonas porque son convertidos en
formas biológicamente activas en los tejidos periféricos;
por ejemplo, la tasa de producción de testosterona en
la mujer normal es de 0,2-0,3 mg/día y, aproximadamente
el 50% procede de la conversión periférica de la
androstenodiona a testosterona, mientras que un 25%
es secretado por el ovario y el otro 25%, por la suprarrenal
(Baird et al., 1968).
En mujeres normales, aproximadamente el 60% de
la testosterona circulante y prácticamente el 100% de
la dihidrotestosterona (DHT) derivan de la conversión
periférica de la androstenodiona. La mayor parte de la
DHT deriva de la testosterona que penetra en la célula
blanco, que es la célula sensible a la hormona, y se convierte
en DHT por medio de una 5α-reductasa (5αRed).
También el estriol es un metabolito periférico de la
estrona y del estradiol y no es un producto secretado
por el ovario.
La interconversión de andrógenos a estrógenos
ocurre en la placenta, cerebro, músculos, piel, adipocitos
y glándula mamaria, porque la enzima aromatasa
(P450arom) se encuentra en estos tejidos. Los sitios más
importantes de aromatización de esteroides son el tejido
muscular y el adiposo, responsables del 30% y el
15%, respectivamente, de la aromatización extraglandular
total de andrógenos a estrógenos; de allí la presencia
de ciertos signos de feminización en los hombres
obesos, como la ginecomastia (Longcope et al.,
1978; Bembo and Carlson, 2004).
Andrógenos en la mujer
Los andrógenos, que son hormonas importantes
en la fisiología endocrina femenina, provienen del ovario,
la glándula suprarrenal y de la conversión periférica
de estrógenos a andrógenos, en los tejidos adiposo,
muscular, cutáneo y cerebral. Los ovarios normales
secretan tres andrógenos principales:
Androstenodiona. Es el único andrógeno circulante que
tiene una concentración sérica más alta en mujeres que
en hombres, pero su actividad androgénica es sólo el
10% de la que tiene la testosterona. El aporte de la glándula
suprarrenal a los niveles circulantes de esta hor-
122
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
mona depende de un ritmo circadiano; en horas de la
mañana, hasta el 80% de la androstenodiona circulante
es de origen suprarrenal, para luego descender dicho
aporte al final del día. Esto es importante al considerar
la hora de la determinación de la hormona con
fines diagnósticos (Abraham, 1974).
A medida que se desarrolla el folículo ovárico, produce
androstenodiona de forma creciente, alcanzando los
niveles más altos al final de la fase folicular; este incremento
se mantiene en la segunda mitad del ciclo porque
el cuerpo lúteo también secreta androstenodiona
(Judd and Yen, 1973). En general, se puede considerar
que en promedio, el 50% de la androstenodiona circulante
es de origen ovárico y el restante 50% es de origen
suprarrenal. Los valores de referencia de la
androstenodiona en mujeres son de 3,1 a 12,2 nmol/L.
Testosterona y dihidrotestosterona. La testosterona
puede ejercer su acción de forma directa o en forma de
dihidrotestosterona (DHT), cuando es transformada
por la 5α-reductasa en tejidos como los folículos pilosos,
la próstata y los genitales externos (Wilson and
Gloyna, 1970). La dihidrotestosterona es tres veces más
potente que la testosterona. El 25% de los niveles circulantes
de testosterona provienen del ovario, otro 25% es
de origen suprarrenal y el restante 50% es derivada de
la transformación periférica de la androstenodiona en
el hígado, tejido adiposo y piel (Horton and Tait, 1996).
En la mitad del ciclo, la contribución ovárica de testosterona
aumenta en un 10-15%. Los valores de referencia
de la testosterona en mujeres son de 0,7-2,8 nmol/L.
Poco menos de la décima parte de la testosterona circulante
se encuentra en la forma de dihidrotestosterona,
la cual puede actuar en cualquier célula sensible
a la testosterona; sin embargo, esta hormona no ejerce
efecto alguno en los tejidos exclusivamente sensibles a
la DHT como el folículo piloso, en los que sólo la DHT
penetra en el núcleo para proporcionar el mensaje androgénico.
Los valores de referencia de la DHT en mujeres
son de 0,07-0,86 nmol/L.
Dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de DHEA
(DHEAS). Los ovarios producen una pequeña cantidad
de DHEA, que representa aproximadamente el
10% de los niveles circulantes de esta hormona. Además,
la DHEA presenta un tiempo de vida media corto
(t 1/2 = 25 min), porque es rápidamente transformada
en DHEAS por la acción de la enzima esteroide sulfotransferasa
hepática (Bird et al., 1978); a su vez, el
DHEAS es constantemente hidrolizado por la enzima
esteroide sulfatasa, para convertirse nuevamente en
DHEA (Ahmed et al., 2002) y, de esta forma, se man-

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
tienen en relativo equilibrio los niveles circulantes de
esta última.
La DHEA y el DHEAS son andrógenos débiles, con
aproximadamente un 5% de la actividad de la testosterona.
Son sintetizadas casi en su totalidad en las glándulas
suprarrenales; sin embargo, se pueden convertir
en el ámbito periférico en otros andrógenos y, eventualmente,
en estrógenos. Así, por ejemplo, la DHEA
se puede convertir en androstenodiona que, a su vez,
puede ser transformada en testosterona o estrona. Por
su parte, el DHEAS se puede transformar en androstenodiol
y luego en testosterona, que puede ser aromatizada
a estradiol. Por todo esto, se pueden considerar
parte de un pool o reservorio circulante de esteroides
sexuales (Yen, 2001b). El valor de referencia del DHEAS
es de 2,5-10,4 μmol/L y de la DHEA es de 5,5-24,3
μmol/L.
Androstenodiol. Se presenta en dos formas: el 3αandrostenodiol,
que es un metabolito relativamente
inactivo que proviene de la DHT cuando es metabolizada
por una 3α-cetorreductasa, y el Δ 5 -androstenodiol,
que tiene una actividad androgénica débil y es
secretado por ovarios y suprarrenales. El 3α-androstenodiol
es transformado, mediante la enzima β-glucuronidasa,
en el glucuronato de 3α-androstenodiol; el
cual no sólo se forma en el hígado, sino también en
tejidos sensibles a andrógenos que también poseen la
enzima, como la piel (Moghissi et al., 1984; Lobo et al.,
1987).
Como se señaló previamente, el Δ 5 -androstenodiol es
secretado principalmente por los ovarios y las suprarrenales
aunque, aproximadamente 1/3 del nivel sanguíneo
proviene de conversión periférica de la DHEA y el
DHEAS; por lo que es un metabolito intermedio en la
transformación de DHEAS en testosterona y se puede
convertir posteriormente en estrógenos (Baulieu et al.,
1965; Lebail et al., 2002).
Proteínas transportadoras
Los esteroides circulan unidos a proteínas plasmáticas,
ya sea en uniones débiles como a la albúmina, o
en uniones más específicas, como con la globulina fijadora
de testosterona-estradiol, «sexual hormone
binding globulin»: SHBG, y la globulina fijadora de
corticosteroides, CBG, o transcortina. Este último tipo
de unión más específica puede retrasar el metabolismo
periférico (Siiteri et al., 1982). La SHBG es una
glicoproteína dimérica sintetizada por el hígado, con
una afinidad por estrógenos y andrógenos aproximadamente
30.000 veces mayor que la albúmina
(Hammond, 1990).
123
Más del 97% de la testosterona y del estradiol están
unidos a las proteínas plasmáticas, específicamente
a la SHBG e inespecíficamente a la albúmina. La testosterona
se une más a la SHBG que a la albúmina (70%
vs. 30%), pero el estradiol tiene menor afinidad por la
SHBG que la testosterona y se une en gran proporción
a la albúmina (aproximadamente 50%).
La progesterona, al igual que el cortisol, no se une
a la SHBG sino a la CBG y a la albúmina. El cortisol se
une fundamentalmente a la CBG (90%), mientras que
la progesterona se une fundamentalmente a la albúmina
(80%) (Graham and Clarke, 1997). Los esteroides
habitualmente se miden en sangre como concentración
total, sin discriminar la fracción unida a proteínas de
la fracción libre, a pesar de que la fracción libre es la de
mayor importancia biológica porque puede difundirse
más fácilmente en el tejido (Giorgi, 1980).
Se considera que la fracción ligada a las proteínas
plasmáticas actúa como un reservorio de hormonas
esteroides. Debido a su baja afinidad y a sus rápidas
velocidades de disociación, los esteroides no conjugados
fijados a la albúmina generalmente se tratan como
libres y biológicamente disponibles (Englebienne,
1984). Sin embargo, en la actualidad, se sabe que el
significado de la fracción unida a las proteínas puede
ser más complejo porque las membranas celulares poseen
sitios de fijación específicos para la SHBG y la
CBG, pero no si esto facilita la internalización de la
hormona o si tiene otro significado (Hryb et al., 1985).
También se ha planteado la hipótesis de que la proteína
plasmática actúa como modulador de la capacidad
de respuesta a la hormona, mediante el control de
la disponibilidad de la molécula esteroide libre. En el
plasma, la SHBG es dos veces mayor en mujeres que
en hombres; esto se debe a que la síntesis de esta proteína
es estimulada por los estrógenos e inhibida por
los andrógenos. Debido a la elevada sensibilidad de la
síntesis de SHBG a los estrógenos y andrógenos circulantes,
el nivel circulante de esta proteína transportadora
se considera un factor fundamental para el control
del equilibrio entre las hormonas sexuales (Joseph,
1994).
Metabolismo
Los esteroides circulantes son metabolizados en
el hígado y sus metabolitos conjugados y excretados
en la orina, principalmente en forma de glucuronatos
y, en cierta medida, como ésteres sulfonatos. El metabolismo
del esteroide involucra enzimas reductasas
hepáticas, presentes en el citosol y en el retículo endoplasmático,
y aunque la conjugación de un esteroide

educe o elimina generalmente su actividad, la hidrólisis
de la unión éster del esteroide conjugado en los
tejidos blanco puede restablecer la forma activa. De
este modo, la reducción del doble enlace del anillo A
de la progesterona produce pregnenolona, y la reducción
adicional del grupo 20-ceto produce pregnanodiol,
que se excreta en la orina como glucurónido de
pregnanodiol. Por otro lado, el pregnanotriol es el principal
metabolito urinario de la 17α-hidroxiprogesterona.
El grupo 17β-hidroxilo de la testosterona es oxidado
a 17-cetona, originando la androstenodiona y se
reduce el anillo A con la formación de androsterona.
La oxidación del carbono 17 transforma el estradiol en
estrona y la hidroxilación del carbono 16 transforma
al estradiol en estriol.
El estriol es el metabolito periférico de la estrona y
del estradiol y no es un producto secretado por el ovario.
El estradiol es el estrógeno más potente, seguido
por la estrona, mientras que el estriol tiene una muy
baja actividad hormonal (Lippman et al., 1977). Los
estrógenos son excretados principalmente como glucuronatos
o sulfonatos de estrona, estradiol y estriol junto
a 2-hidroxiestrona. La estrona y la 2-hidroxiestrona
son los principales metabolitos hallados en individuos
normales.
Receptores
Los esteroides libres en la circulación se difunden
hacia el interior de sus células blanco, se combinan con
receptores específicos y una vez que han cumplido su
misión, retornan a la corriente sanguínea. Es posible
que una molécula de hormona esteroidea pueda realizar
su tarea varias veces, en distintas células blanco,
antes de ser metabolizada y eliminada. Los receptores
de esteroides se encuentran en su forma inactiva en el
compartimiento citoplasmático o nuclear, pero al unirse
a la hormona en el núcleo, sufren un cambio que los
activa y los hace capaces de afectar la transcripción de
genes específicos.
Estos receptores constituyen una superfamilia de
proteínas, que incluye a los distintos grupos de hormonas
esteroideas, tiroideas y el ácido retinoico, denominada
la superfamilia de receptores nucleares con
tres dominios principales: un dominio de unión a la
hormona esteroide, un dominio de unión al ADN y un
dominio de modulación de la transcripción. El más conservado
es el dominio de unión al ADN, que en su forma
activa aumenta hasta 10 veces su afinidad por el
ADN (Evans, 1988).
124
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
Los receptores nucleares se dividen en los siguientes
tres grupos:
• Tipo 1. Que incluyen al receptor de estrógenos,
progesterona, andrógenos y mineralocorticoides.
Este tipo de receptores forman homodímeros inducidos
por el ligando y se unen a secuencias invertidas
del ADN, denominadas elementos de respuesta.
• Tipo 2. Entre los que se encuentran el receptor de
la vitamina D3, hormona tiroidea y retinoides.
• Tipo 3. Que agrupa a receptores poco conocidos,
como el TR2, «testicular orphan receptor 2», y el
TR4, «testicular orphan receptor 4», que se han denominado
receptores huérfanos, «orphan
receptors», porque no tienen ligando activador conocido
(Giguere et al., 1988).
NEUROESTEROIDES
El encéfalo es capaz de sintetizar esteroides en forma
independiente de las gónadas y glándulas suprarrenales,
como lo demuestran estudios en ratas, en los
que se ha detectado la presencia de las enzimas que
sintetizan esteroides, principalmente en los astrocitos
tipo 1 y oligodendrocitos de la glía, y estudios en humanos,
en los que se ha señalado que la DHEA, pregnenolona
y progesterona están presentes en todas las regiones
del encéfalo, en concentraciones más altas que
las plasmáticas (Naftolin et al., 1975; Baulieu, 1997;
Lacroix et al., 1987).
Aunque no se conoce completamente la función de
los neuroesteroides, se sabe que pueden modificar las
actividades de los receptores del ácido gama-aminobutírico
(GABA A ) y los de glutamato. La participación
del GABA en el aprendizaje y la memoria hacen suponer
que los neuroesteroides podrían relacionar su función
con el área cognitiva (Spivak, 1994; Wu et al., 1991).
PROLACTINA
Es una hormona hipofisaria constituida por un
único polipéptido de 198 aminoácidos, cuya secuencia
es sorprendentemente similar a la que tiene la hormona
del crecimiento (Niall et al., 1971). El gen que
codifica la prolactina se ubica en el cromosoma 6 y deriva
de un precursor somatomamotrófico común para
prolactina, hormona del crecimiento y lactógeno
placentario, cuya antigüedad evolutiva se calcula en
unos 400 millones de años (Owerbach et al., 1981;
Cooke et al., 1981).

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
Las células del lóbulo anterior de la hipófisis que
secretan prolactina, se denominan mamotropas o
lactotropas y son células acidófilas pequeñas que contienen
gránulos de unos 200 μm de diámetro (Fawcett,
1989). Durante la gestación, estas células sufren una
hipertrofia considerable y sus gránulos aumentan en
número y tamaño hasta los 600 μm. Las células somatotropas
son numerosas y pueden constituir hasta el 40%
de la celularidad total de la adenohipófisis (Lloyd et
al., 1988).
El receptor de la prolactina es una proteína transmembrana
que pertenece a la superfamilia de receptores
de citoquinas, cuyo gen se ubica en el cromosoma
5 y que no sólo se encuentra en la glándula mamaria,
sino que se ha aislado en las siguientes estructuras:
hipotálamo, hipófisis, tracto gastrointestinal, próstata,
decidua, membranas fetales, células de Leydig, ovario,
útero y glándulas adrenales. La hormona del crecimiento
se une a su propio receptor y al receptor de
prolactina; sin embargo, esta última no se puede unir
al receptor de la hormona del crecimiento. La ubicuidad
del receptor de la prolactina se justifica por la importancia
fisiológica de la hormona, a la que se le han
descrito unas 300 funciones biológicas. Además de sus
múltiples funciones en la reproducción, participa en
varios procesos de la homeostasis del organismo (Sun
et al., 2005; Bazan, 1990; Crumeyrolle-Arias et al., 1993;
Jin et al., 1997; Nagano et al., 1995).
Regulación de la secreción
La síntesis y liberación de la prolactina hipofisaria,
está regulada por los denominados factores inhibidores
de prolactina, «prolactin inhibiting factors»: PIF, y los
factores liberadores de prolactina, «prolactin releasing
factors»: PRF (Yen and Jaffe, 2001). La prolactina presenta
un ritmo de secreción circadiano, con niveles de
la hormona en sangre mayores en las horas de sueño y
también hay un aumento de su secreción debido a un
reflejo neuroendocrino producido por la succión
mamaria (Parker et al., 1974).
Factores inhibidores. El principal factor inhibidor de
la prolactina es la dopamina, una monoamina cuyo precursor
es el aminoácido tirosina. La dopamina se une
a un receptor localizado en la membrana plasmática,
lo que reduce la síntesis y liberación de prolactina
(Maurer, 1980).
Se ha propuesto que el ácido γ-aminobutírico (GABA)
es también un inhibidor de la prolactina, al ser liberado
al sistema portal hipofisario por terminaciones
GABAérgicas en la eminencia media y el lactotropo
hipofisario poseer receptores para GABA (Grossman
125
et al., 1981). Se cree que, mientras la inhibición de la
prolactina por parte de la dopamina es constante y tónica,
el GABA puede inhibir en forma episódica en respuesta
a ciertos estímulos, en lugar de ser secretado
constantemente en sangre portal. Probablemente existen
otras sustancias inhibidoras de la secreción de
prolactina aún no caracterizadas (Murai et al., 1989).
Factores estimuladores. En 1998, se encontró el gen que
codifica el péptido liberador de prolactina, «prolactin
releasing peptide» PrRP, una proteína que está presente
en extensas áreas del cerebro anterior y del tallo cerebral
de la rata, así como también que existen dos preproteínas
de 31 y 20 aminoácidos denominadas PrRP31
y PrRP20, respectivamente. A pesar de que el receptor
de PrRP se encuentra en los lactotropos hipofisarios,
no se ha encontrado el péptido PrRP en las terminaciones
nerviosas de la eminencia media, donde se ubican
los factores liberadores o inhibidores hipofisarios.
Por esto, se cree que el PrRP regula la secreción de PRL
mediante un mecanismo diferente al de otras hormonas
liberadoras (Ibata et al., 2000).
El lactotropo posee receptores para la hormona
liberadora de tirotropina (TRH), la cual es un potente
estimulador de la secreción de prolactina; esto trae
como consecuencia que los niveles sanguíneos de hormonas
tiroideas puedan influenciar indirectamente la
secreción de prolactina a través del efecto de retroalimentación
que ejercen sobre la TRH (Jacobs et al., 1971).
De esta forma, en los casos de hipotiroidismo primario,
los niveles bajos de tiroxina (T 4 ) y triyodotironina
(T 3 ), inducen un aumento de la secreción de TRH y
niveles elevados de PRL. El hipertiroidismo produce
indirectamente una disminución en la síntesis y liberación
de prolactina, a menos que predominen otros
factores que favorezcan la liberación de esta hormona.
Los estrógenos promueven la síntesis y liberación
de prolactina por parte de la hipófisis porque, por una
parte, el lactotropo posee receptores estrogénicos, cuya
activación incrementa la síntesis de PRL y, por otra, los
estrógenos pueden modular en esta célula la sensibilidad
a otros factores que regulan la síntesis y secreción
de PRL. De tal manera que los estrógenos regulan positivamente
los receptores de TRH del lactotropo y reducen
la sensibilidad de esta célula a la dopamina, aunque
este último hallazgo surge de estudios en roedores y no
en humanos (Raymond et al., 1978; Lean et al., 1977).
El péptido intestinal vasoactivo, VIP por «vasoactive
intestinal peptide», la oxitocina, los opioides endógenos
y otras sustancias también estimulan la secreción
de prolactina, lo que demuestra la alta complejidad de
los mecanismos de regulación de esta hormona.

INSULINA Y LEPTINAS
La insulina es una hormona peptídica producida
por las células β de los islotes de Langerhans, cuya principal
función es la regulación del metabolismo de los
carbohidratos, grasas y proteínas, principalmente en
los músculos, tejido adiposo e hígado (Shuldiner et al.,
1988; White and Kahn, 1993). En humanos, el gen de
la insulina se encuentra en el cromosoma 11 y codifica
una proteína de 110 aminoácidos de cadena única denominada
preproinsulina que, por proteólisis, se convierte
en proinsulina, el cual será dividido por endopeptidasas
para transformarse en insulina activa
(Dumonteil and Philippe, 1996).
Para ejercer su función, la insulina se une a un receptor
de membrana que estructuralmente es un
heterotetrámero, constituido por dos subunidades α y
dos subunidades β. La unión de la insulina a su receptor
resulta en la activación de varios eventos metabólicos,
que incluyen: síntesis proteica, lipogénesis, transporte
de electrólitos transmembrana, y muchos otros
efectos en el metabolismo de los carbohidratos, de los
cuales el más importante es la estimulación del transporte
transmembrana de glucosa (White and Kahn,
1993).
En la actualidad, se ha señalado la presencia de receptores
de insulina en los compartimientos folicular
y estromal del ovario humano, lo cual hace que este
órgano sea sensible al efecto de la insulina, al influenciar
la esteroidogénesis (Barbieri and Ryan, 1983;
Poretsky et al., 1984). De igual manera, se ha demostrado
la producción de factores de crecimiento similares
a la insulina, tipo I y tipo II (IGF-I e IGF-II), con la
síntesis de sus respectivas proteínas fijadoras para estos
factores. Estos factores de crecimiento son polipéptidos
que modulan la proliferación y diferenciación y
operan a través de receptores específicos de membrana,
que actúan localmente en forma autocrina y paracrina
(Fortune et al., 2004).
Se ha estudiado el efecto de estos factores en la fisiología
ovárica y la conclusión aparente de todos estos
estudios es que la insulina participa en el desarrollo
normal del folículo (Poretsky and Kalin, 1987;
Giudice, 1992; Erickson and Danforth, 1995). En efecto,
en condiciones de hiperinsulinismo, la alteración
de la homeostasis de la insulina modifica la función
ovárica.
Receptores en el ovario
Los niveles de insulina en sangre periférica de una
mujer sana son de 10 μU/ml, en ayunas, y cerca de 50
126
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
μU/ml en la primera hora después de una carga oral
de glucosa. En mujeres obesas, estos niveles son mayores,
cerca de 15 μU/ml, y 60 μU/ml, después de la
carga de glucosa. En los casos de resistencia a la insulina,
como en algunas formas del síndrome de ovario
poliquístico o en los estadios tempranos de la diabetes
mellitus tipo II, estos niveles ascienden a 20-35 μU/ml
en ayunas y 120-180 μU/ml después de la carga
glucosada (Poretsky, 1991; Dunaif, 1992). El paso final
de la insulina al líquido folicular se lleva a cabo, probablemente,
por trasudación, y las concentraciones de
insulina en el líquido folicular oscilan en un amplio
rango, desde 2 μU/ml hasta 65 μU/ml, con un valor
promedio de aproximadamente 16 μU/ml (Diamond
et al., 1985; Webster et al., 1985).
Tanto en modelos animales como en los seres humanos,
los receptores de insulina se encuentran ampliamente
distribuidos en todos los compartimientos
ováricos, que incluyen la granulosa, la teca y el estroma
(Poretsky and Kalin, 1987; Poretsky et al., 1984;
Poretsky et al., 1985). La regulación de la expresión
del receptor de insulina en el ovario humano ha sido
investigada y, al igual que en otros órganos, la insulina
misma desempeña el papel más importante en este
proceso. In vitro, la exposición a la insulina produce
una disminución del número de receptores disponibles,
«down regulation», como ocurre con muchas otras
hormonas proteicas. In vivo, este fenómeno ha sido observado
en ovario de ratas en las que se induce
hiperinsulinismo.
En mujeres en edad reproductiva, las gonadotropinas
y las hormonas esteroideas pueden estar
involucradas en la regulación del receptor de insulina
(Poretsky et al., 1990).
Efectos en la esteroidogénesis
En los estudios in vitro, la insulina estimula directamente
la esteroidogénesis, tanto en las células de la
teca como en las de la granulosa, lo que incrementa la
producción de estrógenos, andrógenos y progesterona
(Poretsky and Kalin, 1987; Willis et al., 1996). Sin embargo,
in vivo no se ha podido demostrar que la insulina
favorezca la esteroidogénesis en el ovario; se piensa
que para que la insulina pueda favorecer la esteroidogénesis,
requiere una exposición prolongada y altas
concentraciones de la hormona (Nestler et al., 1992).
Interacción con las gonadotropinas
Estudios in vitro e in vivo sugieren que la insulina
potencia la respuesta esteroidogénica a las gonadotropinas
(Willis et al., 1996; Garzo and Dorrington,

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
1984). En las células de la granulosa, el efecto puede
ser mediado por un incremento del número de los receptores
de LH, además de aumentar, junto a la FSH,
la capacidad de unión de la LH a sus receptores (Davoren
et al., 1986). Además, la insulina puede actuar en
la hipófisis al aumentar la sensibilidad a la GnRH
(Soldani et al., 1994).
Efectos en el crecimiento ovárico y
formación de quistes
Con respecto al efecto trófico sobre el ovario, se
sabe que la insulina puede estimular el crecimiento de
las células de la teca-intersticial in vitro (Duleba et al.,
1997). Por otra parte, en mujeres con síndrome de ovarios
poliquísticos, se ha logrado correlacionar los niveles
de insulina con el aumento del tamaño de los
ovarios (Pache et al., 1992).
Efectos en la producción de
la globulina fijadora de hormona sexual
(SHBG)
Se ha demostrado en estudios in vitro e in vivo que,
en el hígado, la insulina disminuye la producción de
la SHBG (Nestler et al., 1991). La supresión de la producción
de SHBG puede ser la responsable del hiperandrogenismo
en algunas pacientes con resistencia a la
insulina. Aunque es evidente que la hiperinsulinemia
contribuye al desarrollo de hiperandrogenismo, no
todas las condiciones clínicas asociadas a hiperinsulinemia
generan una producción aumentada de andrógenos
por los ovarios.
FACTORES DE CRECIMIENTO
SIMILARES A LA INSULINA
También llamados somatomedinas, son péptidos
que poseen similar estructura y función que la insulina
y son mediadores de la acción de la hormona del crecimiento.
El IGF-I es un polipéptido de 70 aminoácidos
de cadena simple cuya secuencia es homóloga con la
del IGF-II, la proinsulina y la relaxina. El IGF-I es considerado
como un péptido de origen y acción exclusivamente
postnatal. Es secretado principalmente por
el hígado, bajo la influencia de la hormona del crecimiento
e induce el crecimiento longitudinal del hueso.
El IGF-II es un polipéptido de 67 aminoácidos, de cadena
simple que es, aproximadamente, 70% homólogo
con el IGF-I y 50% homólogo con la proinsulina. Se
cree que el IGF-II es importante en el crecimiento y
desarrollo embrionario y fetal. Ambos factores IGF inducen
la expresión de genes responsables de la proliferación
y diferenciación celular (Humbel, 1990).
127
Las acciones biológicas de los IGF sobre los órganos
blanco están moduladas por seis diferentes proteínas
transportadoras (IGFBP). Estas proteínas no glicosiladas
se unen a los IGF y sirven como transportadores
del factor en el plasma y regulan el efecto de los
IGF sobre los tejidos. La acción regulatoria de estas proteínas
se debe a la unión y secuestro de los IGF que
previene su unión al receptor. Aparentemente, las proteínas
fijadoras también ejercen un efecto sobre la célula
que es independiente del factor de crecimiento.
Efectos en el ovario
Los efectos de los IGF sobre el ovario están relacionados
principalmente con la estimulación de la esteroidogénesis
y la respuesta a las gonadotropinas. Los IGF
pueden interaccionar con tres receptores diferentes: el
del IGF-I, IGF-II y el receptor de la insulina. En el ovario
se ha demostrado que el IGF-II ejerce su acción a
través del receptor de IGF-I, que es sintetizado principalmente
por las células de la teca, estimula la síntesis
del ADN y la secreción de los estrógenos por la granulosa,
en donde también incrementa la síntesis del
receptor de LH (Adashi et al., 1989; El-Roey et al., 1993).
Por tanto, este factor actúa en forma sinérgica con la
FSH en la estimulación de la esteroidogénesis y, después
que aparece el receptor de la LH en las células
granulosas, aumenta la producción de progesterona
inducida por LH (Druckmann and Rohr, 2002).
El IGF-II es producido tanto por las células tecales
como por las células de la granulosa; sin embargo, los
niveles más altos se encuentran en esta última.
Este factor estimula la proliferación de las células
granulosas y su secreción de estradiol y prostaglandinas
al incrementar la aromatización de andrógenos
(Mason et al., 1994). El efecto del IGF-II, en la producción
de estradiol, en las células que son preincubadas
con insulina, es más pronunciado, posiblemente debido
a que la insulina ejerce un efecto de regulación a
favor de los receptores tipo I del IGF.
Igualmente, el IGF-II estimula la síntesis de ADN
en las células de la granulosa y la proliferación de éstas
(Di Blasio, 1994). También se ha descrito, por efecto
del IGF-II, un aumento de la producción de
andrógenos por las células de la teca (Gomez et al.,
1993; Adashi, 1995).
LAS LEPTINAS Y EL OVARIO
La leptina es un péptido de 167 aminoácidos, sintetizado
exclusivamente en los adipocitos de varias especies
animales y los seres humanos, que se une a di-

versas proteínas transportadoras (Sinha et al., 1996a).
El nivel plasmático de leptina es mayor en las mujeres
que en los hombres, por un efecto supresor de la testosterona
en la secreción del péptido (Rosenbaum et al.,
1996).
La leptina es secretada en forma de pulsos de alta
frecuencia, cuya amplitud es mayor en las personas
obesas; sus niveles séricos dependen de la ingestión
de alimentos, porque declinan durante el ayuno y aumentan
con la ingesta; además, su secreción es estimulada
por la insulina y los glucocorticoides e inhibida
por las catecolaminas (Sinha et al., 1996b). El receptor
de leptina se encuentra en la membrana celular y se
ubica en varias regiones del cerebro, en especial el
hipotálamo, donde regula el comportamiento alimentario
y estimula la secreción de gonadotropinas. Se han
identificado receptores de las leptinas en el ovario,
donde inhibe la producción ovárica de estradiol y progesterona,
pero puede estimular la producción de
andrógenos, mediante la estimulación de la 17αhidroxilasa
(Zachow et al., 1997).
Parecen ser necesarios niveles adecuados de
leptinas en sangre para la activación del eje hipotálamohipófisis-ovario,
ya que se relacionan con el peso corporal,
el ciclo menstrual y la aparición de la pubertad.
Entonces, la insulina estimula la secreción de leptinas
que, a su vez, aumentan la respuesta de la hipófisis a
la GnRH y promueven la secreción de gonadotropinas
(Goumenou et al., 2003).
En estados caracterizados por hipoinsulinemia, tales
como ayuno prolongado, bajo peso y diabetes
mellitus tipo I no tratada, puede originarse amenorrea,
debido a que disminuyen los niveles de leptina circulantes
y ocurre la desactivación del eje hipotálamohipófisis-ovario.
Por otra parte, los estados de hiperinsulinismo
se asocian a altos niveles de leptina circulante,
que puede tener influencia en el hiperandrogenismo
y anovulación que acompañan a la hiperinsulinemia
(Poretsky et al., 1999).
CICLO MENSTRUAL
El ciclo menstrual se define como la expresión
repetitiva de un conjunto de acontecimientos en la fisiología
reproductiva femenina, que involucran el
hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el útero. Estos
eventos conducen a la liberación de un oocito maduro
apto para ser fertilizado y la preparación del endometrio
para la implantación. Sin embargo, cuando no ocurre
la implantación del embrión, el endometrio se
descama, es decir, su capa funcional se desprende a
128
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
fin de renovarse, y el ciclo culmina con el sangrado
menstrual.
Cada ciclo tiene una duración media de 28 días, no
obstante, se aprecia un incremento de los intervalos
intermenstruales en los extremos de la vida reproductiva
de la mujer (Treloar et al., 1967). La prolongación
de estos intervalos se asocia a ciclos anovulatorios
que son frecuentes durante la adolescencia y el inicio
de la menopausia (Collett, 1954).
Clínicamente, el primer día de sangrado es aceptado
como el inicio de un ciclo menstrual (día 1), que
continúa los días siguientes con una numeración correlativa.
Otra forma de describir el ciclo menstrual es
indicando el día 0 como el día de la ovulación y los
anteriores a éste como -1, -2, etc., y los posteriores como
+1, +2, etc.
El inicio de cada ciclo está determinado por la regresión
del cuerpo lúteo del ciclo anterior, que produce
una drástica disminución de los niveles de estradiol
y progesterona, lo cual ocasiona la degeneración y descamación
del endometrio. Esta disminución de los
esteroides ováricos sensibiliza el eje hipotálamohipófisis,
que incrementa la secreción de gonadotropinas,
favoreciendo así el desarrollo folicular del ciclo
siguiente (fig. 5-10).
Se desconocen los mecanismos que determinan
cuáles y cuántos folículos iniciarán su crecimiento en
un ciclo determinado, pero se sabe que el número que
inicia su crecimiento parece ser dependiente del tamaño
del pool residual de folículos primordiales inactivos
(Gougeon et al., 1994). Cada folículo establece competencia
con el resto de la cohorte y, al final, uno sólo
se logrará desarrollar hasta completar la ovulación y
su transformación en cuerpo lúteo.
Se cree que el tiempo necesario para que un folículo
alcance el estado preovulatorio es de 85 días y que
durante la mayor parte de este período, el proceso es
independiente de factores hormonales (Oktay et al.,
1988). Sólo en la última etapa del desarrollo folicular,
que transcurre durante la primera mitad del ciclo menstrual,
requiere de la intervención de la FSH. Si en esta
etapa los folículos no son rescatados por la hormona,
sufrirán atresia. Entonces, el crecimiento inicial de los
folículos transcurre a lo largo de muchos ciclos menstruales,
hasta que esta cohorte folicular es reclutada al
momento de la transición del final del ciclo anterior y
el comienzo del ciclo menstrual, en el que la cohorte
aportará el folículo destinado a ovular (Mais et al., 1986;
McGee and Hsueh, 2000)

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
El ciclo menstrual comprende tres etapas o fases
denominadas: folicular, ovulatoria y lútea, que se fundamentan
en los fenómenos ováricos. Por otro lado,
en el endometrio se distinguen también tres fases denominadas:
proliferativa, secretora y menstrual. Esta
Fase folicular
Comprende la primera mitad del ciclo y se caracteriza
por el desarrollo de un grupo de folículos
ováricos, de los cuales sólo uno llegará a madurar y
ovular. Como se ha explicado, el reclutamiento folicular
se inicia en la fase luteínica tardía del ciclo anterior.
Para que se produzca el desarrollo folicular, es necesario
que exista una liberación pulsátil de GnRH durante
14 días, a una frecuencia dentro de los requerimientos
fisiológicos, capaz de estimular la secreción de FSH
y LH por parte del gonadotropo, acompañada de la
disminución de los niveles de estradiol, progesterona
e inhibina A, como consecuencia de la muerte del cuer-
Figura 5-10.
Cambios durante el ciclo menstrual.
129
última se caracteriza por el sangrado, que es el parámetro
clínico que marca el inicio del ciclo menstrual, aunque
el reclutamiento de la cohorte de folículos ováricos
que se desarrollarán en dicho ciclo haya ocurrido en
los días finales del ciclo anterior.
po lúteo originado en el ciclo anterior (Vermesh and
Kletzky, 1987; Welt et al., 1997). La secreción pulsátil
de GnRH es más frecuente pero de menor amplitud
durante la fase folicular en comparación con la fase
lútea, con un leve incremento en frecuencia en el momento
preovulatorio.
Las gonadotropinas son responsables del desarrollo
folicular posterior al reclutamiento. La FSH estimula
la proliferación de las células de la granulosa, la síntesis
de receptores de LH y la actividad aromatasa que
transforma los andrógenos sintetizados en la teca en

estradiol. Por su parte, la LH estimula a las células de
la teca para que sinteticen y secreten andrógenos. El
folículo ovárico es una unidad funcional endocrina, que
sintetiza estrógenos de acuerdo a un trabajo acoplado
de la teca y las células de la granulosa, que se ha denominado
sistema de las dos células/dos gonadotropinas.
La actividad aromatasa de las células de la granulosa
es muy superior a la de las células de la teca (Sasano et
al., 1989). Además, en los folículos preantrales y
antrales, los receptores para LH se encuentran sólo en
las células de la teca, y los receptores para FSH, sólo
en las células de la granulosa (Kobayashi et al, 1990).
Por consiguiente, las células de la teca, estimuladas por
la LH, producen andrógenos, los cuales serán transformados
en estrógenos en la granulosa, mediante el
proceso de aromatización estimulado por la FSH.
El proceso de selección de un folículo único, denominado
folículo dominante de Graaf (Regnier de Graaf,
1641-1673, médico y anatomista holandés), ocurre durante
los 5 a 7 días de la fase folicular (Goodman and
Hodgen, 1983) y se asocia con una mayor capacidad
del folículo que va a ovular, de biosintetizar y secretar
andrógenos, estrógenos e inhibina con respecto al resto
de la cohorte folicular. Durante este período, el folículo
dominante produce estradiol de manera cada vez
mayor, lo cual conduce a un mecanismo de regulación
dual porque, por una parte, actúa suprimiendo la liberación
de FSH y, por otra, ejerce un efecto de retroalimentación
positiva sobre la LH, estimulando el incremento
de los niveles de esta hormona, que se hace más
evidente durante la fase folicular tardía.
La supresión progresiva de la liberación de la FSH,
por el efecto de retroalimentación negativa ejercida por
el incremento de estradiol producido por el folículo
dominante, impide el desarrollo del resto de la cohorte
folicular. Sin embargo, a pesar del descenso en los niveles
de FSH, el folículo dominante continúa siendo
dependiente de esta hormona para su desarrollo, que
es posible gracias a que posee una mayor cantidad de
receptores para FSH, que le permite a las células de la
granulosa proliferar más rápidamente que el resto de
los folículos. Adicionalmente, la FSH estimula el desarrollo
de los receptores de LH en las células de la
granulosa. En presencia de FSH, los estrógenos se convierten
en la hormona dominante en el líquido folicular
(McNatty et al., 1980).
Los folículos antrales, con una adecuada proliferación
de células de la granulosa, contienen altas concentraciones
de estrógenos y una baja proporción de
andrógenos. Estos folículos, además, son los que probablemente
contienen oocitos sanos, porque un eleva-
130
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
do ambiente androgénico en el líquido folicular antagoniza
la proliferación de las células granulosas y promueve
cambios degenerativos en el oocito (McNatty
et al., 1980). A diferencia de lo que sucede en el folículo
dominante, el descenso de los niveles de FSH limita
la capacidad de aromatización y la producción de estrógeno
en los folículos menos maduros, lo que promueve
la conversión hacia un microambiente androgénico
que conlleva cambios atrésicos irreversibles.
Durante la fase folicular temprana, la activina producida
por las células de la granulosa de folículos
inmaduros promueve todas las actividades de la FSH
(Xiao et al., 1992; Miro and Hillier, 1992). Posteriormente,
en la fase folicular tardía, la producción de inhibina
por la granulosa disminuye la síntesis de activina y
promueve la síntesis de andrógenos tecales, a fin de
proveer a la granulosa del sustrato necesario para la
aromatización a estrógenos (Sawetawan et al., 1996).
La activina antagoniza a la inhibina en este efecto estimulante
de la síntesis de andrógenos y se establece un
balance a fin de prevenir el predominio de un microambiente
androgénico. A medida que el folículo crece,
disminuye la producción de activina y se incrementa
la producción de inhibina (Marrs et al., 1984). En conclusión,
el folículo dominante altera la secreción de
gonadotropinas mediante mecanismos de retroalimentación
evocados por los esteroides y péptidos ováricos,
a fin de optimizar su propio microambiente endocrino
folicular, en detrimento del desarrollo de los folículos
más pequeños (Mais et al., 1986; Phillips, 2005).
La LH aumenta sus niveles conforme lo hacen los
niveles de estrógenos, por lo que la concentración de
estradiol y el tiempo que esta hormona permanece alta,
resultan ser factores determinantes en el mecanismo
de retroalimentación positiva. El incremento de LH
estimula a su vez la producción de andrógenos en las
células de la teca. Por último, gracias al aumento de
estradiol, la LH eleva tanto su cantidad como su bioactividad
en la mitad del ciclo (Carr et al., 2005).
Además de los procesos en el ovario, durante el
ciclo menstrual normal, el endometrio experimenta una
serie de modificaciones para cumplir sus funciones de
preparación para la implantación del oocito fecundado
y la formación de la porción materna de la placenta.
Específicamente durante la fase folicular, gracias a la
acción de los estrógenos, el endometrio comienza un
proceso de proliferación, donde se incrementan las divisiones
mitóticas de las células del epitelio y del
estroma. Las glándulas endometriales aumentan en
número y longitud, las arterias espirales se van alargando,
realizando un trayecto menos tortuoso, aunque no

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
alcanzan todavía el tercio superficial del endometrio.
La actividad proliferativa del endometrio se puede extender
hasta un día después de la ovulación.
Fase ovulatoria
La ovulación, definida como la expulsión de un
oocito maduro del folículo de Graaf, es consecuencia
de un abrupto incremento en los niveles de la hormona
luteinizante, que produce una serie de cambios bioquímicos.
La continuación de la maduración oocitaria,
la luteinización del folículo con aumento de la secreción
de progesterona, la maduración del cumulus
oophorus, la ruptura de la pared folicular y, finalmente,
la liberación de un oocito maduro capaz de ser fecundado,
son funciones biológicas ejercidas por la LH durante
la ovulación, necesarias para la fecundación y el
desarrollo embrionario inicial (Tsafriri, 2002) (fig. 5-11).
Figura 5-11.
Crecimiento y ruptura folicular.
La ovulación se desencadena por el efecto de un
incremento súbito e importante en la secreción de LH,
denominado oleada o pico de secreción de LH. El efecto
de los estrógenos en la secreción de FSH es siempre
inhibitorio; por el contrario, el efecto del estradiol en
la secreción de LH depende de su concentración y duración
del estímulo. En efecto, a bajas concentraciones
séricas, los estrógenos ejercen un efecto inhibitorio en
la secreción de LH. Sin embargo, una elevada concentración
de estradiol ejerce un efecto estimulador en la
liberación de LH.
Aproximadamente 2 o 3 días antes de que se produzca
la oleada de LH, las concentraciones séricas de
estradiol, inhibina, progesterona y 17 α-hidroxipro-
131
gesterona experimentan un incremento paulatino. La
elevación de estradiol es debida a que el folículo dominante
secreta cantidades cada vez mayores de esta
hormona. Cuando la concentración de estrógenos se
hace lo suficientemente alta y sostenida, conduce a una
descarga masiva de LH. Para ejercer este efecto de retroalimentación
positiva, se requiere una concentración
sérica de estradiol superior a los 200 pg/ml, la cual se
debe mantener por aproximadamente 50 horas (Young
and Jaffe, 1976). Este nivel de estradiol nunca se alcanza
antes de que el folículo dominante tenga un diámetro
superior a los 15 mm (Cahill et al., 1998).
Esta descarga activa la reanudación de la meiosis
en el oocito, favorece la luteinización de las células de
la granulosa, la producción de progesterona y la síntesis
de prostaglandinas (esenciales para la ruptura del
folículo). El incremento de los niveles de progesterona
es un reflejo de la luteinización de las células de la granulosa
después que éstas han adquirido receptores de
LH, hormona capaz de iniciar la síntesis de progesterona
y de 17 α-hidroxiprogesterona (McNatty et al.,
1979). El pico de LH producido a mitad del ciclo se
acompaña de una elevación, aunque de menor magnitud,
en los niveles de FSH.
La progesterona experimenta un incremento significativo
entre las 12 y 24 horas previas a la ovulación,
como consecuencia de la luteinización de la
granulosa. Este incremento de progesterona se cree que
es el responsable de la descarga de FSH en la mitad
del ciclo que acompaña al pico de LH, con el fin de
garantizar una cantidad adecuada de receptores de LH
en la granulosa. Durante la mitad del ciclo, los andrógenos
también experimentan un incremento de sus
niveles, como consecuencia de los restos de tejido tecal,
de aquellos folículos que alcanzaron menor desarrollo
durante el ciclo.
Bajo las condiciones hormonales descritas anteriormente,
la ovulación ocurre entre las 34 y 36 horas luego
de la oleada de LH (Pauerstein et al., 1978). La duración
promedio de la oleada de LH se estima en 48
horas y se caracteriza por presentar un brazo rápidamente
ascendente, que tiene una duración de aproximadamente
14 horas, acompañado de una declinación
rápida de los niveles circulantes de estradiol, 17ahidroxiprogesterona
e inhibina B y un ascenso de inhibina
A. Luego un brazo descendente, más prolongado
que el anterior, con una duración estimada en 20 horas,
que se caracteriza por la elevación abrupta de progesterona
e inhibina A y una disminución de 17αhidroxiprogesterona,
estradiol, e inhibina B. En efecto,
a medida que la LH alcanza su valor máximo, los ni-

veles de estradiol descienden, lo cual puede ser atribuido
a un mecanismo de regulación negativo, que ejerce
la LH sobre sus mismos receptores en el folículo.
En las 4 a 6 horas previas a la ovulación, se produce
un aumento de la capilaridad folicular e hiperemia
y cuando sólo faltan 2 horas para que ésta ocurra, el
folículo protruye hacia el exterior del ovario; luego las
conexiones de colágeno son degradadas y se incrementa
la presión intrafolicular, lo cual culmina en la
expulsión del oocito y la masa celular que lo rodea. La
lisis del colágeno, que ocurre durante la ovulación, es
el producto de la activación de una cascada de enzimas
proteolíticas, entre ellas el factor activador del plasminógeno,
la plasmina y de las metaloproteínas de la matriz,
que degradan el estroma perifolicular y descomponen
el entramado de las fibras de colágeno que suministran
el sustento a la pared folicular (Tsafriri, 2002).
El flujo sanguíneo ovárico también experimenta
cambios durante la ovulación, aumentándose como
consecuencia del estímulo producido por las gonadotropinas.
Este incremento ha podido ser confirmado
por el uso de la ecografía Doppler transvaginal, que
permite la evaluación del flujo vascular folicular (Collins
et al., 1991). Durante la ovulación hay disolución
de la matriz extracelular y disociación del colágeno
tecal, junto con un incremento en la permeabilidad
vascular y edema del tejido folicular.
Los leucocitos y las células endoteliales residentes
en el folículo secretan citocinas que reclutan leucocitos
vecinos, provocando su migración. Además, estas
citocinas activan unas moléculas denominadas integrinas,
que inducen la adhesión de los leucocitos al
tejido. Estos leucocitos adheridos liberan enzimas
proteolíticas como la elastasa y la colagenasa, que permiten
la digestión de las proteínas de la matriz
extracelular causando cambios estructurales en la pared
folicular, que provocan la ruptura del folículo
(Bukulmez, 2000).
Fase lútea
Poco antes de la ruptura del folículo, las células
granulosas aumentan de tamaño y aparece el característico
aspecto vacuolado, asociado con la acumulación
de luteína, un pigmento amarillo que da nombre al
cuerpo lúteo (fig. 5-12). Luego que ha ocurrido la ovulación,
las células de la granulosa se transforman en
células luteínicas productoras de progesterona y el folículo
se transforma en el cuerpo lúteo. La población
celular del cuerpo lúteo no es homogénea y se compone
de dos tipos: las células lúteas grandes, que se cree
se originan de las células de la granulosa, y las células
132
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
pequeñas, más numerosas y cuyo origen pudieran ser
las células tecales (Retamales et al., 1994). Las primeras
tienen mayor capacidad esteroidogénica, pero no
se ha logrado detectar en ellas receptores para LH;
mientras que estos receptores son numerosos en las
células lúteas pequeñas (Brannian and Stouffer, 1991).
Figura 5-12.
Cuerpo amarillo.
La angiogénesis es un aspecto resaltante de la
luteinización y se produce debido a la secreción de factores
de crecimiento producidos por las células granulosas
luteinizadas, como el factor de crecimiento del
endotelio vascular, «vascular endotelial growth factor»:
VEGA (Christenson and Stouffer, 1997). Los capilares
penetran en la capa de la granulosa, hasta alcanzar la
cavidad central y, alrededor del día 8 o 9 luego de la
ovulación, se logra el punto máximo de vascularización,
lo cual se corresponde con los niveles máximos
de estradiol y progesterona en sangre.
La progesterona actúa en el ámbito local, al preparar
el endometrio para la implantación y, además, detiene
el crecimiento folicular. En efecto, los bajos niveles
de gonadotropinas que se producen por retroalimentación
negativa generada por la progesterona, los
estrógenos y la inhibina, evitan el crecimiento folicular
durante la fase lútea. La secreción de progesterona y
estradiol por el cuerpo lúteo es episódica y sincronizada
con los pulsos de LH (Filicori et al., 1984).
El cuerpo lúteo declina aproximadamente unos 9
a 11 días después que ha ocurrido la ovulación, su duración
depende de un balance entre los factores luteotrópicos
y luteolíticos, cuyos mecanismos de control
presentan importantes diferencias de una especie a
otra. En humanos, como hormona luteotrópica desta-

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
ca principalmente la LH, que a través de receptores en
las células luteínicas estimula la producción de AMPc.
Otro importante factor luteotrópico en el ciclo
menstrual humano es la prostaglandina E 2 .
Cuando no ocurre la implantación, el cuerpo lúteo
degenera, evento este que precede a la menstruación.
Los mecanismos de la luteólisis intraovárica no son bien
conocidos, aunque se sabe que en él participan ciertas
prostaglandinas y la oxitocina. En el caso de que ocurra
la implantación, las células del trofoblasto embrionario
secretan HCG, que inhibe los mecanismos luteolíticos.
La fase luteínica del ciclo menstrual marca en el
endometrio, el inicio de la fase secretora, caracterizada
por el engrosamiento endometrial a causa del edema
estromal y la acumulación de la secreción de las
glándulas uterinas, ricas en carbohidratos. Por su parte,
las arterias espirales incrementan su longitud y su
trayecto se hace cada vez más tortuoso, hasta que logran
alcanzar la porción superficial del endometrio.
La acción consecutiva del estradiol y la progesterona
sobre el endometrio es capaz de producir un
cambio en las células del estroma, denominado decidualización,
que proporciona un medio favorable para
la nutrición del embrión y hace posible la formación
de una capa especializada que facilita la separación de
la placenta al finalizar el embarazo.
RESUMEN
El sistema hormonal del cuerpo humano es un
complejo mecanismo donde actúan varias glándulas
controladas por centros localizados en el cerebro
que, a su vez, estimulan la secreción de hormonas
diseminadas por varias partes del organismo.
La hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)
es el principal mensajero hipotalámico y responsable
de la regulación de las gonadotropinas hipofisarias
y, por tanto, de la función gonadal, la cual
controla todos los aspectos de la reproducción.
Las neuronas que sintetizan GnRH se localizan
principalmente en el hipotálamo y su secreción pulsátil
es indispensable para el buen funcionamiento
de la hipófisis, porque las variaciones en la frecuencia
y amplitud de sus pulsos modulan la secreción
de gonadotropinas durante el ciclo menstrual. La
actividad de estas neuronas es regulada por el efecto
de retroalimentación hormonal en el hipotálamo,
por el sistema catecolaminérgico central, que ejerce
un efecto estimulador en la secreción; por el sis-
133
tema opioidérgico hipotalámico, que tiene un efecto
inhibidor; por el óxido nítrico, que permite la sincronización;
por los tanicitos y por autorregulación.
Las gonadotropinas son hormonas secretadas por
la hipófisis anterior, esenciales para la regulación
de la función gonadal y reproductora de los seres
humanos y otros mamíferos. Las células que sintetizan
las gonadotropinas se denominan gonadotropos
y se encuentran dispersas entre otros tipos
celulares. Los receptores para gonadotropinas se
encuentran en las gónadas; específicamente en la
granulosa y teca del ovario, y en las células de Sertoli.
En el ámbito celular se ubican en la membrana
plasmática, acoplados a las proteínas G, y la interacción
con las hormonas produce un cambio en
su conformación que activa un sistema de señal
intracelular. La regulación de la secreción de
gonadotropinas está dada por la GnRH, los esteroides
sexuales, la inhibina, la activina y la folistatina.
En el ovario, la síntesis de esteroides sexuales se
explica mediante el modelo del sistema de las dos
células/dos gonadotropinas, que permite analizar
cómo se acoplan las células de la teca y de la granulosa
del folículo ovárico, para la adecuada producción
de andrógenos y estrógenos. Una vez en la
circulación, los esteroides se encuentran unidos a
proteínas plasmáticas, ya sea en uniones débiles
como a la albúmina, o en uniones más específicas,
como a la globulina fijadora de testosteronaestradiol
(SHBG) y la globulina fijadora de corticosteroides
(CBG); sin embargo, la fracción libre es
la que ejerce la acción. Se considera que la fracción
ligada a las proteínas plasmáticas actúa como un
reservorio de hormonas esteroides.
La prolactina es una hormona hipofisaria indispensable
durante la lactancia materna, cuyo principal
factor inhibidor es la dopamina y su secreción es
estimulada por los estrógenos, la hormona liberadora
tirotropina (TRH) y el péptido liberador de
prolactina (PrRP).
La presencia de receptores de insulina en los compartimientos
folicular y estromal del ovario humano
hace que este órgano sea sensible al efecto de la
insulina. Así como también a la acción de factores
de crecimiento similares a la insulina, que son polipéptidos
que modulan la proliferación y diferenciación
y operan a través de receptores específicos de
membrana, que actúan localmente en forma
autocrina y paracrina.

El ciclo menstrual se define como la expresión
repetitiva de un conjunto de acontecimientos en la
fisiología reproductiva femenina, que involucran
al hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el útero.
Estos eventos conducen a la liberación de un oocito
maduro apto para ser fertilizado y la preparación
del endometrio para la implantación. Comprende
tres etapas o fases, denominadas folicular, ovulatoria
y lútea, que se fundamentan en los fenómenos
ováricos del ciclo menstrual. Por otro lado, en
el endometrio se distinguen también tres fases, denominadas
proliferativa, secretora y menstrual.
REFERENCIAS
ABRAHAM G (1974). Ovarian and adrenal contribution to
peripheral androgens during the menstrual cycle.
J Clin Endocrinol Metab; 39:340-346.
ACKLAND J, NIKOLICS K, SEEBURG P, J ACKSON I (1988).
Molecular forms of gonadotropin-releasing hormone
associated peptide (GAP): changes within the rat
hypothalamus and release from hypothalamic cells
in vitro. Neuroendocrinology; 48:376-386.
ADASHI E (1995). Insulin-like growth factors as determinants
of follicular fate. J Soc Gynecol Invest; 2:721-726.
ADASHI E, RESNICK C, ROSENFELD R (1989). Insulin-like
growth factor-I (IGF-I) and IGF-II hormonal action in
cultured rat granulosa cells: mediation via type I but
not type II IGF receptors. Endocrinology; 125:572-574.
AHMED S, OWEN C, JAMES K, SAMPSON L, PATEL C (2002).
Review of estrone sulfatase and its inhibitors: an
important new target against hormone dependent
breast cancer. Curr Med Chem; 9:263-273.
ALAK B, COSKUN S, FRIEDMAN C, KENNARD E, KIM M, SEIFER
D (1998). Activin A stimulates meiotic maturation of
human oocytes and modulates granulosa cell steroidogenesis
in vitro. Fertil Steril; 70:1126-1130.
ANDERSON R, BROWN M, GOLDSTEIN J (1977). Role of the
coated endocytic vesicle in the uptake of receptor-bound
low density lipoprotein in human fibroblasts. Cell;
10:351-364.
ANTHONY E, KING J, STOPA E (1984). Immunocytochemical
localization of LHRH in the median eminence, infundibular
stalk, and neurohypophysis. Evidence for
multiple sites of releasing hormone secretion in human
and other mammals. Cell Tissue Res; 236:5-14.
BAIRD D, HORTON R, LONGCOPE C, TAIT J (1968). Steroid
prehormones. Perspect Biol Med; 11:384-421.
BARBIERI R, MAKRIS A, RYAN K (1983). Effects of insulin on
steroidogenesis in cultured porcine ovarian theca.
Fertil Steril; 40:237-241.
BARRY J, CARETTE B (1975). Immunofluorescence study of
LRF neurons in primates. Cell Tissue Res; 164:163-168.
134
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
BAULIEU E, CORPECHOT C, DRAY F, EMILIOZZI R, LEBEAU M,
MAUVAIS JARVIS P, ROBEL P (1965). An adrenal-secreted
«androgen»: dehidroisoandrosterone sulfate. Its metabolism
and tentative generalization on the metabolism
of other steroid conjugates in man. Recent Prog Horm
Res; 21:411-500.
BAULIEU E (1997). Neurosteroids: of the nervous system,
by the nervous system, for the nervous system. Recent
Prog Horm Res; 52:1-32.
BAZAN J (1990). Structural design and molecular evolution
of a citokine receptor superfamily. Proc Natl Acad Sci
USA; 87:6934-6938.
BEMBO S, CARLSON H (2004). Gynecomastia: its features,
and when and how to treat it. Cleve Clin J Med;
71(6):511-517.
BIRD C, MURPHY J, BOROOMAND K, FINNIS W, DRESSEL D, CLARK
A (1978). Dehydroepiandrosterone: kinetics of metabolism
in normal men and women. J Clin Endocrinol
Metab; 47:818-822.
BOULOUX P, HU Y, MACCOLL G (2002). Recent advances in
the pathogenesis of Kallmann’s syndrome. Prog Brain
Res; 141:79-83
BRANNIAN J, STOUFFER R (1991). Progesterone production
by monkey luteal cell subpopulations at different
stages of the menstrual cycle: changes in agonist responsiveness.
Biol Reprod; 44:141-149.
BUKULMEZ O, ARICI A (2000). Leukocytes in ovarian
function. Human Reproduction Update; 6:1-15.
CAHILL D, WARDLE P, HARLOW C, HULL M (1998). Onset of
the preovulatory luteinizing hormone surge: diurnal
timing and critical follicular prerequisites. Fertil Steril;
70:56-59.
CARR B, BLACKWELL R, AZZIZ R (2005). The ovary and the
normal menstrual cycle. In: CARR B, BLACKWELL R, AZZIZ
R (eds.). Essential Reproductive Medicine. New York:
McGraw-Hill.
CARR D, BULLEN B, SKRINAR G, ARNOLD M, BEITINS I, MARTIN
J, MCARTHUR J (1981). Physical conditioning facilitates
the exercise-induced secretion of beta-endorphin and
beta-lipotropin in women. N Engl J Med; 305:560-563.
CASSEL D, SELINGER Z (1978). Mechanism of adenylate
cyclase activation through the beta-adrenergic receptor:
catecholamine-induced displacement of bound
GDP by GTP. Proc Natl Acad Sci USA; 75:4155-4159.
CATT K, HARWOOD J, CLAYTON R, DAVIES T, CHAN V, KATIKINENI
M, NOZU K, DUFAU M (1980). Regulation of peptide
hormone receptors and gonadal steroidogenesis.
Recent Prog Horm Res; 36:557-662.
CHONGTHAMMAKUN S, CLAYPOOL L, TERASAWA E (1993).
Ovariectomy increases in vivo LHRH release in pubertal,
but not prepubertal, female rhesus monkeys.
J Neuroendocrinol; 5:41-50.

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
CHRISTENSON L, STOUFFER R (1997). Follicle-stimulating
hormone and luteinizing hormone/chorionic gonadotropin
stimulation of vascular endothelial growth
factor production by macaque granulosa cells from
pre-and periovulatory follicles. J Clin Endocrinol
Metab; 82:2135-2142.
CLARK B, SOO S, CARON K, IKEDA Y, PARKER K, STOCCO D
(1995). Hormonal and developmental regulation of
the steroidogenic acute regulatory protein. Mol Endocrinol;
9:1346-1355.
CLARKE I, CUMMINS J (1985). Increased gonadotropinreleasing
hormone pulse frequency associated with
estrogen-induced luteinizing hormone surges in ovariectomized
ewes. Endocrinology; 116:2376-2383.
CLARKE I, CUMMINS J (1982). The temporal relationship
between gonadotropin releasing hormone (GnRH)
and luteinizing hormone (LH) secretion in ovariectomized
ewes. Endocrinology; 111:1737-1739.
COLLETT M, WERTENBERGER G, FISKE V (1954). The effect of
age upon the pattern of the menstrual cycle. Fertil
Steril; 5:437-448.
COLLINS W, JURKOVIC D, BOURNE T, KURJAK A, CAMPBELL S
(1991). Ovarian morphology, endocrine function and
intra-follicular blood flow during human ovulation.
Ultrasound Obstet Gyneco; 5:53-59.
COOKE N, COIT D, SHINE J, BAXTER J, MARTIAL J (1981). Human
prolactin: cDNA structural analysis and evolutionary
comparisons. J Biol Chem; 256:4007-4016.
CORRIGAN A, BILEZIKJIAN L, CARROLL R, BALD L, SCHMELZER
C, FENDLY B, MASON A, CHIN W, SCHWALL R, VALE W
(1991). Evidence for an autocrine role of activin B
within rat anterior pituitary cultures. Endocrinology;
128:1682-1684.
CROWLEY W, FILICORI M, SPRATT D, SANTORO N (1985). The
physiology of gonadotropin-releasing hormone
(GnRH) secretion in men and women. Rec Prog Horm
Res; 41:473-531.
CRUMEYROLLE-ARIAS M, LATOUCHE J, JAMMES H, DJIANE J,
KELLY P, R EYMOND M, HAOUR F (1993). Prolactin
receptors in the rat hypothalamus: autoradiographic
localization and characterization. Neuroendocrinology;
57:457-466.
DAVIS J (1994). Mechanisms of hormone action: luteinizing
hormone receptors and second-messenger pathways.
Curr Opin Obstet Gynecol; 6:254-261.
DAVOREN J, KASSON B, LI C, HSUEH A (1986). Specific insulinlike
growth factor (IGF) I-and II-binding sites on rat
granulosa cells: relation to IGF action. Endocrinology;
119:2155-2162.
DI BLASIO A, VIGANO P, FERRARI A (1994). Insulin-like growth
factor-II stimulates human granulosa-luteal cell
proliferation in vitro. Fertil Steril; 61:483-487.
135
DIAMOND M, WEBSTER B, CARR R, WENTZ A, OSTEEN K (1985).
Human follicular fluid insulin concentrations. J Clin
Endocrinol Metab; 61:990-992.
DRUCKMANN R, ROHR U (2002). IGF-1 in gynaecology and
obstetrics: update 2002. Maturitas; 41(1):65-83.
DULEBA A, SPACZYNSKI R, OLIVE D, BEHRMAN H (1997). Effects
of insulin and insulin-like growth factors on proliferation
of rat ovarian theca-interstitial cells. Biol
Reprod; 56:891-897.
DUMONTEIL E, PHILIPPE S (1996). Insulin gene: organization,
expression and regulation. Diabet Med; 22:164-173.
DUNAIF A (1992). Diabetes mellitus and polycystic ovary
syndrome. In: DUNAIF A, GIVENS J, HASELTINE F, MERRIAM
G (eds.). Polycystic Ovary Syndrome. Boston: Blackwell
Scientific Publications.
EL-ROEIY A, CHEN X, ROBERTS V, LEROITH D, ROBERTS C JR,
YEN S (1993). Expression of insulin-like growth factor-I
(IGF-I) and IGF-II and the IGF-I, IGF-II, and
insulin receptor genes and localization of the gene
products in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab;
77:1411-1418.
ENGLEBIENNE P (1984). The serum steroid transport proteins:
biochemistry and clinical significance. Mol Aspects
Med; 7:313-396.
ERICKSON G, DANFORTH D (1995). Ovarian control of follicle
development. Am J Obstet Gynecol; 172:736-747.
EVANS L, MUTTUKRISHNA S, GROOME N (1998). Development,
validation and application of an ultra-sensitive twosite
enzyme immunoassay for human follistatin.
J Endocrinol; 156:275-282.
EVANS R (1988). The steroid and thyroid hormone receptor
superfamily. Science; 240:889-895.
FAWCETT D (1989). Hipófisis. En: FAWCETT D (ed.). Tratado
de Histología. México: McGraw-Hill Interamericana.
FERIN M, VAN VUGT D, WARDLAW S (1984). The hypothalamic
control of the menstrual cycle and the role
of endogenous opioid peptides. Recent Prog Horm
Res; 40:441-485.
FIDDES J, TALMADGE K (1984). Structure, expression and
evolution of the genes for the human glycoprotein
hormones. Recent Prog Horm Res; 40:43-78.
FILICORI M, BUTLER J, CROWLEY W (1984). Neuroendocrine
regulation of the corpus luteum in the human. Evidence
for pulsatile progesterone secretion. J Clin
Invest; 73:1638-1647.
FILICORI M, SANTORO N, MERRIAM G, CROWLEY W JR (1986).
Characterization of the physiological pattern of
episodic gonadotropin secretion throughout the
human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab;
62:1136-1144.
FINDELL P, W ONG K, JACKMAN J, DANIELS D (1993). β1adrenergic
and dopamine (D )-receptors coupled to
1
adenylyl cyclase activation in GT1 gonadotropin-

eleasing hormone neurosecretory cells. Endocrinology;
132:682-688.
FORTUNE J, RIVERA G, YANG M (2004). Follicular development:
the role of the follicular microenvironment
in selection of the dominant follicle. Anim Reprod Sci;
82-83:109-126.
FOSTER D, RYAN K (1979). Endocrine mechanisms governing
transition into adulthood: a marked decrease in
inhibitory feedback action of estradiol on tonic secretion
of luteinizing hormone in the lamb during puberty.
Endocrinology; 105:896-904.
FRAWLEY L, NEILL J (1984). Biphasic effects of estrogen on
gonadotropin-releasing in monolayer cultures of rat and
monkey pituitary cells. Endocrinology; 114:659-663.
GALLY J, MONTAGUE P, REEKE G, EDELMAN G (1990). The NO
hypothesys: possible effects of a short-lived, rapidly diffusible
signal in the development and function of the
nervous system. Proc Natl Acad Sci USA; 87:3547-3551.
GARZO V, DORRINGTON J (1984). Aromatase activity in
human granulosa cells during follicular development
and the modulation by follicle-stimulating hormone
and insulin. Am J Obstet Gynecol; 148:657-662.
GEARING M, TERASAWA E (1991). The alpha-1-adrenergic
neuronal system is involved in the pulsatile release of
luteinizing hormone-releasing hormone in the ovariectomized
female rhesus monkey. Neuroendocrinology;
53:373-381.
GHARIB S, LEUNG P, CARROLL R, CHIN W (1990). Androgens
positively regulate follicle-stimulating hormone βsubunit
mRNA levels in rat pituitary cells. Mol
Endocrinol; 4:1620-1626.
GIGUERE V, YANG N, SEGUI P, EVANS R (1988). Identification
of a new class of steroid hormone receptors. Nature;
331:91-94.
GIORGI E (1980). The transport of steroid hormones into
animal cells. Int Rev Cytol; 65:49-115.
GIUDICE L (1992). Insulin-like growth factors and ovarian
follicular development. Endocr Rev; 13:641-669.
GÓMEZ E, TARIN J, PELLICER A (1993). Oocyte maturation in
humans: the role of gonadotropins and growth factors.
Fertil Steril; 60:40-46.
GOODMAN A, HODGEN G (1983). The ovarian triad of the primate
menstrual cycle. Recent Prog Horm Res; 39:1-73.
GOSPODAROWICZ D, LAU K (1989). Pituitary follicular cells
secrete both vascular endothelial growth factor and
follistatin. Biochem Biophys Res Commun; 165:292-
298.
GOUGEON A, ECOCHARD R, THALABARD J (1994). Age-related
changes of the population of human ovarian follicles:
increase in the disappearance rate of non-growing and
early-growing follicles in aging women. Biol Reprod;
50:653-663.
136
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
GOUMENOU A, MATALLIOTAKIS I, KOUMANTAKIS G, PANIDIS D
(2003). The role of leptin in fertility. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol; 106(2):118-124
GRAHAM J, CLARKE C (1997). Physiological action of progesterone
in target tissues. Endocrine Reviews; 18:502-519.
GROSSMAN A, DELITALA G, YEO T, BESSER G (1981). GABA
and muscimol inhibit the release of prolactin from dispersed
rat anterior pituitary cells. Neuroendocrinology;
32:145-149.
HALVORSON L, CHIN W (2001). Hormonas gonadotróficas:
biosíntesis, secreción, receptores y acción. En: BARBIERI
R, JAFFE R, YEN S (eds.). Endocrinología de la Reproducción.
Buenos Aires: Editorial Panamericana.
HAMMOND G (1990). Molecular properties of corticosteroid
binding globulin and the sex-steroid binding proteins.
Endocr Rev; 11:65-79.
HAYFLICK J, ADELMAN J, SEEBURG P (1989). The complete
nucleotide sequence of the human gonadotropin-releasing
hormone gene. Nucleic Acid Res; 17:6403-6404.
HILLIER S, REICHERT L JR, VAN HALL E (1981). Control of
preovulatory follicular estrogen biosynthesis in the
human ovary. J Clin Endocrinol Metab; 52:847-856.
HORTON R, TAIT J (1966). Androstenedione production and
interconversion rates measured in peripheral blood
and studies on the possible site of its conversion to
testosterone. J Clin Invest; 45:301-313.
HRYB D, KHAN M, ROSNER W (1985). Testosterone-estradiolbinding
globulin binds to human prostatic cell
membranes. Biochem Biophys Res Commun; 128:432-
440.
HUMBEL R (1990). Insulin-like growth factors I and II. Eur
J Biochem; 190:445-462.
IBATA Y, IIJIMA N, KATAOKA Y, KAKIHARA K, TANAKA M, HOSOYA
M, HINUMA S (2000). Morphological survey of prolactin-releasing
peptide and its receptor with special
reference to their functional roles in the brain. Neuroscience
Research; 38:223-230.
ILLINGWORTH P, REDDI K, SMITH K, BAIRD D (1991). The source
of inhibin secretion during the human menstrual cycle.
J Clin Endocrinol Metab; 73:667-673.
JACOBS L, SNYDER P, WILBER J, UTIGER R, DAUGHADAY W (1971).
Increased serum prolactin after administration of
synthetic thyrotropin releasing hormone (TRH) in
man. J Clin Endocrinol Metab; 33:996-998.
JACOBSON W, KALRA S (1989). Decreases in mediobasal
hypothalamic and preoptic area opioid ([ 3H]naloxone) binding are associated with the progesterone-induced
luteinizing hormone surge. Endocrinology; 124:199-
206.
JIN L, QIAN X, KULIG E, SANNO N, SCHEITHAUER B, KOVACS K,
YOUNG W JR, LLOYD R (1997). Prolactin receptor messenger
ribonucleic acid in normal and neoplastic human
pituitary tissues. J Clin Endocrinol Metab; 82:963-968.

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
JOSEPH D (1994). Structure, function and regulation of androgen-binding
protein/sex-hormone binding globulin.
Vitam Horm; 49:197-280.
JUDD H, YEN S (1973). Serum androstenedione and testosterone
levels during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol
Metab; 36:475-481.
KALANTARIDOU S, MAKRIGIANNAKIS A, ZOUMAKIS E, CHROUSOS
G (2004). Stress and the female reproductive system.
J Reprod Immunol; 62(1-2):61-68.
KING J, LETOURNEAU R (1994). Luteinizing hormonereleasing
hormone terminals in the median eminence
of rats undergo dramatic changes after gonadectomy,
as revealed by electron microscopic image analysis.
Endocrinology; 134:1340-1351.
KNOBIL E (1980). The neuroendocrine control of the menstrual
cycle. Recent Prog Horm Res; 36:53-88.
KOBAYASHI M, NAKANO R, OOSHIMA A (1990). Immunohistochemical
localization of pituitary gonadotropins and
gonadal steroids confirms the «two-cells, twogonadotropin»
hypothesis of steroidogenesis in the
human ovary. J Endocrinol; 126:483-488.
KOZLOWSKI G, COATES P (1985). Ependymoneuronal specializations
between LHRH fibers and cells of the cerebroventricular
system. Cell Tissue Res; 242:301-311.
KRETSER D, HEDGER M, LOVELAND K, PHILLIPS D (2002).
Inhibins, activins and follistatin in reproduction. Hum
Reprod Update; 8:529-541.
KUKKONEN J (2004). Regulation of receptor-coupling to
(multiple) G proteins. A challenge for basic research and
drug discovery. Receptors Channels; 10(5-6):167-83.
LACROIX C, FIET J, BENAIS J, GUEUX B, BONETE R, VILLETTE J,
GOURMEL B, DREUX C (1987). Simultaneous radioimmunoassay
of progesterone, androst-4-enedione,
pregnenolone, dehydroepiandrosterone and 17-hydroxyprogesterone
in specific regions of human brain.
J Steroid Biochem; 28:317-325.
LEAN A, GARON M, KELLY P, LABRIE F (1977). Changes in
pituitary thyrotropin releasing hormone (TRH) receptor
level and prolactin response to TRH during the
rat estrous cycle. Endocrinology; 100:1505-1510.
LE BAIL J, LOFTI H, CHARLES L, PEPIN D, HABRIOUX G (2002).
Conversion of dehydroepiandrosterone sulfate at
physiological plasma concentration into estrogens in
MCF-7 cells. Steroids; 67:1057-1064.
LERANTH C, MACLUSKY N, SHANABROUGH M, NAFTOLIN F
(1988). Catecholaminergic innervation of luteinizing
hormone-releasing hormone and glutamic acid decarboxylase
immunopositive neurons in the rat medial
preoptic area. An electron-microscopic double immunostaining
and degeneration study. Neuroendocrinology;
48:591-602.
LERANTH C, SEGURA LM, PALKOVITS M, MACLUSKY NJ,
SHANABROUGH M, NAFTOLIN F (1985) The LHRH-contai-
137
ning neuronal network in the preoptic area of the rat:
demonstration of LHRH-containing nerve terminals
in synaptic contact with LHRH neurons. Brain Res.
21;345(2):332-336.
LEUNG P, ARMSTRONG D (1980). Interactions of steroids and
gonadotropins in the control of steroidogenesis in the
ovarian follicle. Ann Rev Physiol; 42:71-82.
LING N, YING S, UENO N, ESCH F, DENOROY L, GUILLEMIN R
(1985). Isolation and partial characterization of a Mr
32.000 protein with inhibin activity from porcine
follicular fluid. Proc Natl Acad Sci USA; 82:7217-7221.
LIPPMAN M, MONACO M, BOLAN G (1977). Effects of estrone,
estradiol and estriol on hormone-responsive human
breast cancer in long-term tissue culture. Cancer Res;
37:1901-1907.
LLOYD R, ANAGNOSTOU D, CANO M, BARKAN A, CHANDLER W
(1988). Analysis of mammosomatotropic cells in normal
and neoplastic human pituitary tissues by the
reverse hemolytic plaque assay and immunocytochemistry.
J Clin Endocrinol Metab; 66:1103-1110.
LOBO R, PAUL W, GENTZSCHEIN E, SERAFINI P, CATALINO J,
PAULSON R, HORTON R (1987). Production of 3 alphaandrostanediol
glucuronide in human genital skin.
J Clin Endocrinol Metab; 65:711-714.
LONGCOPE C, PRATT J, SCHNEIDER S, FINEBERG S (1978).
Aromatization of androgens by muscle and adipose
tissue in vivo. J Clin Endocrinol Metab; 46:146-152.
LÓPEZ F, MERCHENTHALER I, MORETTO M, NEGRO-VILAR A
(1998). Modulating mechanisms of neuroendocrine
cell activity: the LHRH pulse generator. Cellular
Molecular Neurobiology; 18:125-146.
LOUMAYE E, CATT K (1982). Homologous regulation of
gonadotropin-releasing hormone receptors in cultured
pituitary cells. Science; 215:983-985.
LUISI S, FLORIO P, REIS F, PETRAGLIA F (2005). Inhibins in
female and male reproductive physiology: role in gametogenesis,
conception, implantation and early pregnancy.
Hum Reprod Update; 11(2):123-135.
MAHACHOKLERTWATTANA P, BLACK S, KAPLAN S, BRISTOW J,
GRUMBACH M (1994). Nitric oxide synthesized by
gonadotropin-releasing hormone neurons is a mediator
of N-methyl-D-aspartate (NMDA)-induced GnRH
secretion. Endocrinology; 135:1709-1713.
MAIS V, KAZER R, CETEL N, RIVIER J, VALE W, YEN S (1986).
The dependency of folliculogenesis and corpus luteum
function on pulsatile gonadotropin secretion in
cycling women using a gonadotropin-releasing hormone
antagonist as a probe. J Clin Endocrinol Metab;
62:1250-1255.
MARIAN J, COOPER R, CONN P (1981). Regulation of the rat
pituitary gonadotropin-releasing hormone receptor.
Mol Pharmacol; 19:399-405.

MARKS D, SMITH M, VRONTAKIS M, CLIFTON D, STEINER R
(1993). Regulation of galanin gene expression in gonadotropin-releasing
hormone neurons during the
estrous cycle of the rat. Endocrinology; 132:1836-1844.
MARRS R, LOBO R, CAMPEAU J, NAKAMURA R, BROWN J, UJITA
E, DI ZEREGA G (1984). Correlation of human follicular
fluid inhibin activity with spontaneous and induced
follicle maturation. J Clin Endocrinol Metab; 58:704-709.
MASON A, HAYFLICK J, ZOELLER R, YOUNG W III, PHILLIPS H,
NIKOLICS K, SEEBURG P (1986). A deletion truncating the
gonadotropin-releasing hormone gene is responsible
for hypogonadism in the hpg mouse. Science;
234:1366-1371.
MASON H, WILLIS D, HOLLY J, FRANKS S (1994). Insulin
preincubation enhances insulin-like growth factor-II
(IGF-II) action on steroidogenesis in human granulosa
cells. J Clin Endocrinol Metab; 78:1265-1267.
MAURER R (1980). Dopaminergic inhibition of prolactin
synthesis and prolactin messenger RNA accumulation
in cultured pituitary cells. J Biol Chem; 255:8092-8097.
MCARDLE C, FRANKLIN J, GREEN L, HISLOP J (2002). The
gonadotrophin-releasing hormone receptor: signalling,
cycling and desensitisation. Arch Physiol Biochem;
110(1-2):113-122.
MCGEE E, HSUEH A (2000). Initial and cyclic recruitment of
ovarian follicles. Endocr Rev; 21(2):200-214.
MCLACHLAN R, ROBERTSON D, HEALY D, BURGER H, DE KRETSER
D (1987). Circulating immunoreactive inhibin levels
during the normal human menstrual cycle. J Clin
Endocrinol Metab; 65:954-961.
MCNATTY K, MAKRIS A, DEGRAZIA C, OSATHANONDH R, RYAN
K (1979). The production of progesterone, androgens,
and estrogens by granulosa cell, thecal tissue, and
stromal tissue from human ovaries in vitro. J Clin
Endocrinol Metab; 49:687-699.
MCNATTY K, MAKRIS A, DEGRAZIA C, OSATHANONDH R, RYAN
K (1980). Steroidogenesis by recombined follicular
cells from the human ovary in vitro. J Clin Endocrinol
Metab; 51:1286-1292.
MERCHENTHALER I, GORCS T, SETALO G, PETRUSZ P, FLERKO B
(1984). Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
neurons and pathways in the rat brain. Cell Tissue
Res; 237:15-29.
MERCHENTHALER I, LOPEZ F, NEGRO-VILAR A (1993). Anatomy
and physiology of central galanin-containing pathways.
Prog Neurobiol; 40:711-769.
MERCHENTHALER I, LOPEZ F, NEGRO-VILAR A (1990).
Colocalization of galanin and luteinizing hormonereleasing
hormone in a subset of preoptic hypothalamic
neurons: anatomical and functional correlates.
Proc Natl Acad Sci USA; 87:6326-6330.
MINARETZIS D, JAKUBOWSKI M, MORTOLA J, PAVLOU S (1995).
Gonadotropin-releasing hormone receptor gene
138
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
expression in human ovary and granulosa-lutein cells.
J Clin Endocrinol Metab; 80:430-434.
MINEGISHI T, NAKAMURA K, TAKAKURA Y, IBUKI Y, IGARASHI
M, MINEGISHI T (1991). Cloning and sequencing of
human FSH receptor cDNA. Biochem Biophys Res
Commun; 175:1125-1130.
MINEGISHI T, NAKAMURA K, TAKAKURA Y, MIYAMOTO K,
HASEGAWA Y, IBUKI Y, IGARASHI M, MINEGISHI T (1990).
Cloning and sequencing of human LH/HCG receptor
cDNA. Biochem Biophys Res Commun; 172:1049-1054.
MIRO F, HILLIER S (1992). Relative effects of activin and
inhibin on steroid hormone synthesis in primate
granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab; 75:1556-1561.
MIRO F, SMYTH C, HILLIER S (1991). Development-related
effects of recombinant activin on steroid synthesis in
rat granulosa cells. Endocrinology; 129:3388-3394.
MIZUNUMA H, LIU X, ANDOH K, ABE Y, KOBAYASHI J, YAMADA
K, YOKOTA H, IBUKI Y, HASEGAWA Y (1999). Activin from
secondary follicles causes small preantral follicles to
remain dormant at the resting stage. Endocrinology;
140:37-42.
MOGHISSI E, ABLAN F, HORTON R (1984). Origin of plasma
androstanediol glucuronide in men. J Clin Endocrinol
Metab; 59:417-421.
MORELLO K, WURZ G, DEGREGORIO M (2002). SERMs: current
status and future trends. Critical Reviews in
Oncology/Hematology; 43:63-76.
MURAI I, GARRIS P, BEN-JONATHAN N (1989). Time-dependent
increase in plasma prolactin after pituitary stalk section:
role of posterior pituitary dopamine. Endocrinology;
124:2343-2349.
MUTTUKRISHNA S, FOWLER P, GEORGE L, GROOME N, KNIGTH P
(1996). Changes in peripheral serum levels of total activin
A during the menstrual cycle and pregnancy. J Clin
Endocrinol Metab; 81:3328-3334.
NAFTOLIN F, RYAN K, DAVIES J, REDDY VV, FLORES F, PETRO Z,
KUHN M, WHITE R, TAKAOKA Y, WOLIN L (1975). The
formation of estrogens by central neuroendocrine
tissues. Recent Prog Horm Res; 31:295-319.
NAGANO M, CHASTRE E, CHOQUET A, BARA J, GESPACH C, KELLY
P (1995). Expression of prolactin and growth hormone
receptor genes and their isoforms in the gastrointestinal
tract. Am J Physiol; 268:431-442.
NIALL H, HOGAN M, SAUER R, ROSENBLUM I, GREENWOOD F
(1971). Sequences of pituitary and placental lactogenic
and growth hormones: evolution from a primordial
peptide by gene reduplication. Proc Natl Acad Sci
USA; 68:866-870.
NAKAMURA T, TAKIO K, ETO Y, SHIBAI K, SUGINO H (1990).
Activin-binding protein from rat ovary is follistatin.
Science; 247:836-838.
NEER E (1995). Heterotrimeric G proteins: organizers of
transmembrane signals. Cell; 80:249-257.

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
NESTLER J, CLORE J, BLACKARD W (1992). Effects of insulin
on steroidogenesis in vivo. In: DUNAIF A, GIVENS J,
HASELTINE F, MERRIAM G (eds.). Polycystic Ovary
Syndrome. Boston: Blackwell Scientific Publications.
NESTLER J, POWERS L, MATT D, STEINGOLD K, PLYMATE S,
RITTMASTER R, CLORE J, BLACKARD W (1991). A direct
effect of hyperinsulinemia on serum sex hormonebinding
globulin levels in obese women with the
polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab;
72:83-89.
OKTAY K, NEWTON H, MULLAN J, GOSDEN R (1998). Development
of human primordial follicles to antral stages
in SCID/hpg mice stimulated with follicle stimulating
hormone. Hum Reprod; 13:1133-1138.
OWERBACH D, RUTTER W, COOKE N, MARTIAL J, SHOWS T
(1981). The prolactin gene is located on chromosome
6 in humans. Science; 212:815-816.
PACHE T, DE JONG F, HOP W, FAUSER B (1993). Association
between ovarian changes assessed by transvaginal
sonography and clinical and endocrine signs of the
polycystic ovary syndrome. Fertil Steril; 59:544-549.
PARKER D, ROSSMAN L, VANDER LAAN E (1974). Relation of
sepentrined human prolactin release to REM-non
REM cycles. J Clin Endocrinol Metab; 38:646-651.
PARSONS T, PIERCE J (1980). Oligosaccharide moieties of
glycoprotein hormones: bovine lutropin resists enzymatic
deglycosylation because of terminal O-sulfated
N-acetylhexosamines. Proc Natl Acad Sci USA;
77:7089-7093.
PAUERSTEIN C, EDDY C, CROXATTO H, HESS R, SILER-KHODR T,
CROXATTO H (1978). Temporal relationships of estrogen,
progesterone, and luteinizing hormone levels to ovulation
in women and infrahuman primates. Am J Obstet
Gynecol; 130:876-886.
PEARSE B (1976). Clathrin: a unique protein associated with
the intracellular transfer of membrane by coated
vesicles. Proc Natl Acad Sci USA; 73:1255-1259.
PHILLIPS D (2005). Activins, inhibins and follistatins in the
large domestic species. Domest Anim Endocrinol;
28(1):1-16.
PORETSKY L (1991). On the paradox of insulin-induced
hyperandrogenism insulin-resistant states. Endocr
Rev; 12:3-13.
PORETSKY L, SMITH D, SEIBEL M, PAZIANOS A, MOSES A, FLIER
J (1984). Specific insulin binding sites in the human
ovary. J Clin Endocrinol Metab; 59:809-811.
PORETSKY L, GRIGORESCU F, SEIBEL M, MOSES A, FLIER J (1985).
Distribution and characterization of the insulin and
insulin-like growth factor I receptors in normal human
ovary. J Clin Endocrinol Metab; 61:728-734.
PORETSKY L, KALIN M (1987). The gonadotropic function of
insulin. Endocr Rev; 8:132-141.
139
PORETSKY L, BHARGAVA G, SAKETOS M, DUNAIF A (1990).
Regulation of human ovarian insulin receptors in vivo.
Metabolism; 39:161-166.
PORETSKY L, CATALDO N, ROSENWAKS Z, GIUDICE L (1999). The
insulin-related ovarian regulatory system in health
and disease. Endocrine Reviews; 20:535-582.
PREVOT V, DUTOIT S, CROIX D, TRAMU G, BEAUVILLAIN J (1998).
Semi-quantitative ultrastructural analysis of the localization
and neuropeptide content of gonadotropin
releasing hormone nerve terminals in the median
eminence throughout the estrous cycle of the rat.
Neuroscience; 84:177-191.
PREVOT V (2002). Glial-neuronal-endothelial interactions
are involved in the control of GnRH secretion.
J Neuroendocrinol; 14:247-255.
PROBST W, SNYDER L, SCHUSTER D, BROSIUS J, SEALFON S (1992).
Sequence alignment of the G-protein coupled receptor
superfamily. DNA Cell Biol; 11:1-20.
RASMUSSEN D, GAMBACCIANI M, SWARTZ W, TUEROS V, YEN S
(1989). Pulsatile gonadotropin-releasing hormone
release from the human mediobasal hypothalamus in
vitro: opiate receptor-mediated suppression. Neuroendocrinology;
49:150-156.
RAYMOND V, BEAULIEU M, LABRIE F, BOISSIER J (1978). Potent
antidopaminergic activity of estradiol at the pituitary
level on prolactin release. Science; 200:1173-1175.
REID R, QUIGLEY M, YEN S (1983). The disappearance of
opioidergic regulation of gonadotropin secretion in
postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab;
57:1107-1110.
RETAMALES I, CARRASCO I, TRONCOSO J, LAS HERAS J, DEVOTO
L, VEGA M (1994). Morpho-functional study of human
luteal cell subpopulations. Hum Reprod; 9:591-596.
RONNEKLEIV O, RESKO J (1990). Ontogeny of gonadotropinreleasing
hormone-containing neurons in early fetal
development of rhesus macaques. Endocrinology;
126:498-511.
ROSENBAUM M, NICOLSON M, HIRSCH J, HEYMSFIELD S,
GALLAGER D, CHU F, LEIBEL R (1996). Effects of gender,
body composition, and menopause on plasma
concentrations of leptin. J Clin Endocrinol Metab;
81:3424-3427.
ROSSMANITH W, YEN S (1987). Sleep-associated decrease in
luteinizing hormone pulse frequency during the early
follicular phase of the menstrual cycle: evidence of a
opioidergic mechanism. J Clin Endocrinol Metab;
65:715-718.
ROUSSEAU-MERCK, MISRAHI M, ATGER M, LOOSFELT H,
MILGROM E, BERGER R (1990). Localization of the human
luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor
gene (LHCGR) to chromosome 2p21. Cytogenet Cell
Genet; 54:77-79.

RYAN K, PETRO Z (1966). Steroid biosynthesis by human
ovarian granulosa and thecal cells. J Clin Endocrinol
Metab; 26:46-52.
SAR M (1984). Estradiol is concentrated in tyrosine
hydroxylase-containing neurons of the hypothalamus.
Science; 223:938-940.
SASANO H, OKAMOTO M, MASON J, SIMPSON E, MENDELSON C,
SASANO N, SILVERBERG S (1989). Immunolocalization of
aromatase, 17α-hydroxylase and side-chain-cleavage
cytochromes P-450 in the human ovary. J Reprod
Fertil; 85:163-166.
SAWETAWAN C, CARR B, MCGEE E, BIRD I, HONG T, RAINEY W
(1996). Inhibin and activin differentially regulate
androgen production and 17α-hydroxylase expression
in human ovarian thecal-like tumor cells. J Endocrinol;
148:213-221.
SCHWANZEL-FUKUDA M, BICK D, PFAFF D (1989). Luteinizing
hormone-releasing hormone (LHRH) expressing cells
do not migrate normally in an inherited hypogonadal
(Kallmann) syndrome. Mol Brain Res; 6:311-326.
SEEBURG P, ADELMAN J (1984). Characterization of cDNA
for precursor of human luteinizing hormone releasing
hormone. Nature; 311:666-668.
SEEBURG P, MASON A, STEWART T, NIKOLICS K (1987). The
mammalian GnRH gene and its pivotal role in reproduction.
Recent Prog Horm Res; 43:69-98.
SHIVERS B, HARLAN R, MORELL J, PFAFF D (1983). Absence of
oestradiol concentration in cell nuclei of LHRH-immunoreactive
neurones. Nature; 304:345-347.
SHULDINER A, BARBETTI F, RABEN N, SCAVO L, SERRANO J (1998).
Insulin. In: LEROITH D (ed.). Insulin-like growth factors:
molecular and cellular aspects. Boca Raton: CRC Press.
SIITERI P, MURAI J, HAMMOND G, NISKER J, RAYMOURE W, KUHN
R (1982). The serum transport of steroid hormones.
Recent Prog Horm Res; 38:457-510.
SILVERMAN A, SILVERMAN R, LEHMAN M, WITKIN J, MILLAR R
(1987). Localization of a peptide sequence contained
in the precursor to gonadotropin releasing hormone
(GnRH). Brain Res; 402:346-350.
SIMPSON E (1979). Cholesterol side-chain cleavage, cytochrome
P450, and the control of steroidogenesis. Mol
Cell Endocrinol; 13:213-227.
SINHA M, OPENTANOVA I, OHANNESIAN J, KOLACZYNSKI J,
HEIMAN M, HALE J, BECKER G, BOWSHER R, STEPHENS T,
CARO J (1996a). Evidence of free and bound leptin in
human circulation. Studies in lean and obese subjects
and during short-term fasting. J Clin Invest; 98:1277-
1282.
SINHA M, STURIS J, OHANNESIAN J, MAGOSIN S, STEPHENS T,
HERMAN M, POLONSKY K, CARO J (1996b). Ultradian
oscillations of leptin secretion in humans. Biochem
Biophys Res Commun; 228:733-738.
140
INFER NFER NFERTILID NFER TILID TILIDAD TILID AD
SOLDANI R, CAGNACCI A, YEN S (1994). Insulin, insulin-like
growth factor I (IGF-I) and IGF-II enhance basal and
gonadotrophin-releasing hormone-stimulated luteinizing
hormone release from rat anterior pituitary cells
in vitro. Eur J Endocrinol; 131:641-645.
SPEROFF L (1999). Hormone byosinthesys, metabolism and
mechanism of action. In: SPEROFF L, GLASS R, KASE N
(eds.). Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility.
Porland: Publisher Wolters Kluwer.
SPIVAK C (1994). Desensitization and noncompetitive
blockade of GABA receptors in ventral midbrain neu-
A
rons by a neurosteroid dehydroepiandrosterone sulfate.
Synapse; 16:113-122.
SPRANGERS S, BRENNER R, BETHEA C (1989). Estrogen and
progestin receptor immunocytochemistry in lactotropes
versus gonadotropes of monkey pituitary cell
cultures. Endocrinology; 124:1462-1470.
STEELE R, WEISZ J (1974). Changes in sensitivity of estradiol-
LH feedback system with puberty in the female rat.
Endocrinology; 95:513-520.
SUN B, FUJIWARA K, ADACHI S, INOUE K (2005). Physiological
roles of prolactin-releasing peptide. Regul Pept; 126(1-
2):27-33.
TALMADGE K, VAMVAKOPOULOS N, FIDDES J (1984). Evolution
of the genes for the beta subunits of human chorionic
gonadotropin and luteinizing hormone. Nature;
307:37-40.
TERASAWA E, FERNANDEZ D (2001). Neurobiological mechanisms
of the onset of puberty in primates. Endocrine
Reviews; 22:111-151.
THOTAKURA N, BLITHE D (1995). Glycoprotein hormones:
Glycobiology of gonadotrophins, thyrotrophin and
free alpha subunit. Glycobiology; 5:3-10.
TILBROOK A, DE KRETSER D, CLARKE I (1993). Human recombinant
inhibin A suppresses plasma follicle stimulating
hormone to intact levels but has no effect on
luteinizing hormone in castrated rams. Biol Reprod;
49:779-788.
TILBROOK A, DE KRETSER D, CLARKE I (2001). Influence of the
degree of stimulation of the pituitary by gonadotropinreleasing
hormone on the action of inhibin and testosterone
to suppress the secretion of the gonadotropins
in rams. Biol Reprod; 64:473-481.
TRELOAR A, BOYNTON R, BEHN B, BROWN B (1967). Variation
of human menstrual cycle through reproductive life.
Int J Fertil; 12:77-126.
TSAFRIR A (2002). Ovulación. En: REMOHÍ J, PELLICER A, SIMÓN
C, NAVARRO J (eds.). Reproducción Human. Madrid,
McGraw-Hill Interamericana; (2ª ed).
UENO N, LING N, YING S, ESCH F, SHIMASAKI S, GUILLEMIN R
(1987). Isolation and partial characterization of follistatin:
a single-chain Mr 35.000 monomeric protein that
inhibits the release of follicle stimulating hormone.
Proc Natl Acad Sci USA; 84:8282-8286.

ENDOCRINOL
NDOCRINOL
NDOCRINOLOGÍA
NDOCRINOL OGÍA DE DE LA LA REPR REPRODUCCIÓN
REPR REPRODUCCIÓN
ODUCCIÓN
URBAN R, DAVIS M, ROGOL A, JOHNSON M, VELDHUIS J (1988).
Acute androgen receptor blockade increases luteinizing
hormone secretory activity in men. J Clin Endocrinol
Metab; 67:1149-1155.
VALE W, RIVIER J, VAUGHAN J, MCCLINTOCK R, CORRIGAN A,
WOO W, KARR D, SPIESS J (1986). Purification and
characterization of an FSH releasing protein from
porcine follicular fluid. Nature; 321:776-779.
VALENÇA M, JOHNSTON C, CHING M, NEGRO-VILAR A (1987).
Evidence for a negative ultrashort loop feedback mechanism
operating on luteinizing hormone-releasing
hormone neuronal system. Endocrinology; 121:2256-
2259.
VAN VUGT D, LAM N, FERIN M (1984). Reduced frequency
of pulsatile luteinizing hormone secretion in the luteal
phase of the rhesus monkey: involvement of endogenous
opiates. Endocrinology; 315:1095-1101.
VERMESH M, KLETZKY O (1987). Longitudinal evaluation of
the luteal phase and its transition into the follicular
phase. J Clin Endocrinol Metab; 65:653-658.
WANG C, LASLEY B, LEIN A, YEN S (1976). The functional
changes of the pituitary gonadotrophs during the
menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab; 42:718-728.
WATSON R, LANGUB M, LANDIS J (1992). Further evidence
that most luteinizing hormone-releasing hormone
neurons are not directly estrogen-responsive: simultaneous
localization of luteinizing hormone-releasing
hormone and estrogen receptor immunoreactivity.
J Neuroendocrinol; 4:311-318.
WEBSTER B, CARR R, WENTZ A, OSTEEN K (1985). Human
follicular fluid insulin concentrations. J Clin Endocrinol
Metab; 61:990-992.
WELT C, MARTIN K, TAYLOR A, LAMBERT-MESSERLIAN G,
CROWLEY W JR, SMITH J, SCHOENFELD D, HALL J (1997).
Frequency modulation of follicle-stimulating hormone
(FSH) during the luteal-follicular transition: evidence
for FSH control of inhibin B in normal women. J Clin
Endocrinol Metab; 82:2645-2652.
WHITE M, KAHN C (1993). Mechanisms of insulin action.
In: MOLLER D (ed.). Insulin Resistance. Chichester, NY:
John Wiley & Sons.
WHITLOCK K (2005). Origin and development of GnRH
neurons. Trends Endocrinol Metab; 16(4):145-151.
WILDT L, HAUSLER A, MARSHALL G, HUTCHISON J, PLANT T,
BELCHETZ P, KNOBIL E (1981a). Frequency and amplitude
of gonadotropin-releasing hormone stimulation
and gonadotropin secretion in the rhesus monkey.
Endocrinology; 109:376-385.
WILDT L, HUTCHISON J, MARSHALL G, POHL C, KNOBIL E (1981b).
On the site of action of progesterone in the blockade of
the estradiol-induced gonadotropin discharge in the
rhesus monkey. Endocrinology; 109:1293-1294.
141
WILLIAMS C, NISHIHARA M, THALABARD J, O’BYRNE K, GROSSER
P, HOTCHKISS J, KNOBIL E (1990). Duration and frequency
of the multiunit electrical activity associated with the
hypothalamic gonadotropin releasing hormone pulse
generator in the rhesus monkey: differential effects
of morphine. Neuroendocrinology; 52:225-228.
WILLIS D, MASON H, GILLING-SMITH C, FRANKS S (1996).
Modulation by insulin of follicle-stimulating hormone
and luteinizing hormone actions in human granulosa
cells of normal and polycystic ovaries. J Clin Endocrinol
Metab; 81:302-309.
WILSON J, GLOYNA R (1970). The intranuclear metabolism
of testosterone in the accessory organs of reproduction.
Recent Prog Horm Res; 26:309-336.
WRAY S (2001). Development of luteinizing hormone releasing
hormone neurones. J Neuroendocrinol; 13:3-11.
WU F, GIBBS T, FARB D (1991). Pregnenolone sulfate: a
positive allosteric modulator at the N-methyl-D-aspartate
receptor. Mol Pharmacol; 40:333-336.
XIAO S, FINDLAY J (1991). Interactions between activin and
follicle-stimulating hormone-suppressing protein and
their mechanisms of action on cultured rat granulosa
cells. Mol Cell Endocrinol; 79:99-107.
XIAO S, ROBERTSON D, FINDLAY J (1992). Effects of activin
and follicle-stimulating hormone (FSH)-suppressing
protein/follistatin on FSH receptors and differentiation
of cultured rat granulosa cells. Endocrinology;
131:1009-1016.
YEN S (2001a). Neuroendocrinología de la reproducción.
En: YEN S, JAFFE R, BARBIERI R (eds.). Endocrinología
de la reproducción (4a ° ed.). Buenos Aires: Editorial
Panamericana.
YEN S, JAFFE R (2001). Prolactina en la reproducción humana.
En: YEN S, JAFFE R, BARBIERI R (eds.). Endocrinología
de la reproducción (4a ° ed.). Buenos Aires: Editorial
Panamericana.
YEN S (2001b). Anovulación crónica causada por trastornos
endocrinos periféricos. En: YEN S, JAFFE R, BARBIERI
R (eds.). Endocrinología de la reproducción (4a ° ed.).
Buenos Aires: Editorial Panamericana.
YOUNG J, JAFFE R (1976). Strength-duration characteristics
of estrogen effects on gonadotropin response to gonadotropin-releasing
hormone in women. J Clin
Endocrinol Metab; 42:432-442.
ZACHOW R, MAGOFFIN D (1997). Direct intraovarian effects
of leptin: impairment of the synergistic action of
insulin-like growth factor-I on follicle-stimulating hormone-dependent
estradiol-17 beta production by rat
ovarian granulosa cells. Endocrinology; 138:847-850.
ZIECIK A, BODEK G, BLITEK A, KACZMAREK M, WACLAWIK A
(2005). Nongonadal LH receptors, their involvement
in female reproductive function and a new applicable
approach. Vet J; 169(1):75-84.