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MONOGRAFÍA
DEL PRODUCTO
SIMDAX ®
ORION PHARMA 2012

2
Monografía del producto
SIMDAX ®
©2012 Orion Corporation, Espoo, Finlandia
Se han reproducido las figuras y tablas originales
con el amable permiso de las revistas correspondientes.
ISBN 978-952-9839-34-6

Índice
Abreviaturas ...........................................................................4
Acrónimos de ensayos .............................................................4
Levosimendan - puntos clave .................................................5
Resumen .......................................................................................5
En la insuficiencia cardiaca aguda ...................................................6
En otras áreas terapéuticas .............................................................6
Introducción ............................................................................7
Insuficiencia cardiaca aguda ...........................................................7
Fármacos para la insuficiencia
cardiaca aguda ..............................................................................8
Química .................................................................................11
Farmacología ........................................................................12
Triple mecanismo de acción .........................................................12
Farmacocinética ...........................................................................16
Farmacodinamia ...........................................................................19
Principales ensayos clínicos ..................................................21
Ensayos ........................................................................................21
Hemodinámica ............................................................................24
Síntomas ......................................................................................28
Criterio de valoración compuesto .................................................29
Neurohormonas ...........................................................................30
Mortalidad ...................................................................................32
Hospitalización ............................................................................37
Seguridad ....................................................................................38
Otros ensayos clínicos ..........................................................39
Cirugía cardiaca ...........................................................................39
Insuficiencia cardiaca crónica avanzada ........................................48
Insuficiencia cardíaca derecha ......................................................52
Choque cardiogénico ....................................................................53
Choque séptico ............................................................................55
Otros usos terapéuticos potenciales .............................................56
Datos farmacoeconómicos ....................................................56
Análisis económicos ......................................................................57
Criterios de valoración clínicos y uso de
los recursos hospitalarios ..............................................................57
Análisis de la relación coste-efectividad basado en
un modelo de supervivencia global ..............................................60
Conclusiones y guía para el uso clínico ................................61
Lista de referencias ...............................................................64
Ficha técnica o resumen de las características
del producto .........................................................................72
3

4
Abreviaturas
ICAD Insuficiencia cardíaca agudamente descompensada
ABC Área bajo la curva
BNP Péptido natriurético cerebral
AMPc Adenosín monofosfato cíclico
CABG Derivación aortocoronaria
DCP Derivación cardiopulmonar
IC Intervalo de confianza / Índice cardiaco
ESC Sociedad europea de cardiología
BCIA Balón de contrapulsación intraaórtica
UCI Unidad de cuidado intensivo
KATP Canal de potasio dependiente de ATP
SBGC Síndrome de bajo gasto cardiaco
LVAD Dispositivo de asistencia ventricular izquierdo
FEVI Fracción de eyección ventricular izquierda
NYHA Asociación de Cardiología de Nueva York
PDE Fosfodiesterasa
FT Ficha Técnica (Resumen de las Características del
Producto)
Acrónimos de ensayos
ALARM-HF Acute Heart Failure Global Survey of Standard Treatment
(Estudio global sobre tratamiento convencional de la
insuficiencia cardiaca aguda)
ASCEND-HF Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in
Subjects with Decompensated Heart Failure (Estudio
agudo de la eficacia clínica de nesiritida en sujetos con
descompensación de insuficiencia cardiaca)
CONSENSUS Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study
(Estudio Cooperativo del Norte de Escandinavia sobre
supervivencia con enalapril)
COPERNICUS Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival
FIRST Flolan International Randomised Survival Trial
LID Levosimendan Infusion versus Dobutamine
LevoRep Randomised trial investigating the efficacy and safety of
pulsed infusions of levosimendan in outpatients with
advanced heart failure
OPTIME-HF Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone
for Exacerbations - Heart Failure trial
REVIVE I and Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous
II
Levosimendan Efficacy trials I and II
RUSSLAN Randomized Study on Safety and Effectiveness of
Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure
after an Acute Myocardial Infarct SURVIVE Survival of
Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous
Inotropic Support
SURVIVE Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of
Intravenous Inotropic Support

Levosimendan - puntos clave
RESUMEN
Levosimendan (SIMDAX ® ) es un sensibilizador del calcio desarrollado
para el uso intravenoso en pacientes hospitalizados con insuficiencia
cardíaca agudamente descompensada (ICAD). SIMDAX ® ha demostrado
ser eficiente y bien tolerado en ensayos clínicos a larga escala de
pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca. Más de 500.000
pacientes en todo el mundo han sido tratados con SIMDAX ® .
Los datos clínicos de los pacientes con insuficiencia cardiaca mostraron
que SIMDAX ® ofrece:
• Mejora de la hemodinámica1-3 sin un aumento significativo en el
4, 5
consumo de oxígeno.
1, 2, 6, 7
• Reducción de los síntomas de la insuficiencia cardiaca aguda.
7, 8
• Efecto beneficioso sobre los niveles de neurohormonas.
8, 9
• Eficacia sostenida gracias a la formación de un metabolito activo.
1, 10
• Otros beneficios en pacientes tratados con betabloqueantes.
SIMDAX ® es bien tolerado y no se han notificado interacciones importantes
con los medicamentos concomitantes usados normalmente en la
insuficiencia cardiaca. Ventajas de SIMDAX ® :
1-3, 7
• Un perfil de seguridad bueno y predecible.
11, 12
• No deteriora la función diastólica.
• No desarrolla tolerancia. 9
1, 7, 13-16
• No tiene efectos adversos sobre la supervivencia.
Los efectos de SIMDAX ® vienen mediados por:
• Contractilidad cardiaca incrementada por la sensibilización al calcio
de la troponina C. 17-20
• Vasodilatación mediante la apertura de los canales de potasio. 21-24
• Cardioprotección y efecto antiapoptótico mediante la apertura de los
canales mitocondriales de potasio. 25-28
Los análisis de fármaco-económicos de los datos clínicos han mostrado
que SIMDAX ® es eficiente en términos de costes en los pacientes con
6, 29, 30
ICAD.
5

6
EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA AGUDA
SIMDAX ® (levosimendan) está indicado en el tratamiento a corto plazo
de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca crónica grave
en situaciones donde el tratamiento convencional no es suficiente, y en
casos donde se considere apropiado un soporte inotrópico. Consulte
la Ficha Técnica (FT) actual del producto, en la página 71, si desea más
detalles.
EN OTRAS ÁREAS TERAPÉUTICAS
Cirugía cardiaca
El levosimendan ha sido estudiado en cuatro ensayos clínicos patrocinados
por Orion y en numerosos estudios iniciados por investigadores
en relación con la cirugía cardiaca. Los resultados de estos estudios han
mostrado beneficios hemodinámicos y efectos cardioprotectores que
sugieren un efecto de resultados favorables.
Administración repetitiva en
la insuficiencia cardiaca crónica avanzada
Varios estudios iniciados por investigadores y casos clínicos con administraciones
repetitivas de levosimendan han mostrado efectos beneficiosos
sobre la hemodinámica, los niveles de neurohormonas y los síntomas
en pacientes que padecen insuficiencia cardiaca crónica avanzada.
Otros
El levosimendan también ha mostrado efectos positivos preliminares
(especialmente en estudios a pequeña escala iniciados por el investigador)
en la insuficiencia cardíaca derecha, choque cardiogénico, choque
séptico y en otros estados que requieran soporte inotrópico.

Introducción
Esta monografía se centra en los estudios regulatorios realizados con
levosimendan intravenoso (SIMDAX ® ). La mayoría de los estudios han
sido realizados en pacientes con una descompensación aguda de la
insuficiencia cardiaca crónica y, en menor medida, en pacientes con
insuficiencia ventricular izquierda debida a infarto de miocardio agudo,
cirugía cardiaca u otros usos terapéuticos. El programa clínico ha incluido
a casi 3500 pacientes.
Además, el levosimendan ha sido evaluado en numerosos estudios clínicos
por investigadores independientes de todo el mundo. Estos estudios
iniciados por el investigador se han centrado últimamente en el uso de
levosimendan en un entorno quirúrgico y en las administraciones repetitivas
de levosimendan en la insuficiencia cardiaca crónica avanzada.
Asimismo, se han publicado estudios a menor escala en otros entornos
clínicos. Los resultados de estos estudios también se presentan en esta
monografía.
La primera autorización de comercialización para SIMDAX ® se concedió
en 2000 en Suecia. Actualmente, SIMDAX ® tiene la autorización de
comercialización en más de 50 países en todo el mundo y se estima que
para diciembre de 2011, más 500.000 pacientes habrán estado expuestos
a persufiones de SIMDAX ® en la práctica clínica cotidiana.
INSUFICIENCIA CARDIACA AGUDA
Según las directrices de la Sociedad europea de cardiología (ESC), 31
un paciente con insuficiencia cardiaca aguda presenta las siguientes
condiciones:
• Empeoramiento o descompensación de l a insuficiencia cardiaca
crónica
• Edema pulmonar
• Insuficiencia cardiaca aguda hipertensiva
• Choque cardiogénico
• Insuficiencia cardiaca relacionada con síndromes coronarios agudos
• Insuficiencia cardiaca derecha aislada
Estas afecciones se solapan con frecuencia. La mortalidad hospitalaria
varía entre categorías de insuficiencia cardiaca aguda y llega al 40-60%
en pacientes con choque cardiogénico 31 pero es menos del 10% en
otras categorías. 32 No se puede recomendar ningún protocolo de tratamiento
único ni simple para la insuficiencia cardiaca aguda debido a la
amplia variedad de problemas subyacentes al episodio de descompensación.
Se están utilizando múltiples agentes para tratar la insuficiencia
cardiaca aguda, pero hay escasos datos de estudios clínico y su uso es
en buena parte empírico. 33
7

8
FÁRMACOS PARA LA INSUFICIENCIA
CARDIACA AGUDA
Diuréticos y vasodilatadores intravenosos
Por lo general se puede obtener un alivio rápido de los síntomas con
morfina por vía intravenosa seguida de diuréticos del asa en bolo o
perfusión intravenosa. La mejoría inicial en los síntomas congestivos se
puede acelerar mediante vasodilatadores intravenosos como la nitroglicerina
o el nitroprusiato de sodio. 31 No se han llevado a cabo ensayos
a gran escala para comparar la eficacia y tolerabilidad de varios tipos
de diuréticos 34 ni para comparar la eficacia de los diuréticos intravenosos
con el tratamiento vasodilatador. Sin embargo, unos estudios más
pequeños indican que el tratamiento orientado a la vasodilatación es
superior a una aproximación orientada a la diuresis. 34-38
Los vasodilatadores intravenosos usados con mayor frecuencia son la
nitroglicerina y el nitroprusiato de sodio. Las perfusiones prolongadas
de lo primero, la nitroglicerina, puede dar lugar al desarrollo de tolerancia39-42
y las de lo segundo, el nitroprusiato de sodio, a la toxicidad por
43, 44
tiocianato.
Un agente vasodilatador más nuevo, un péptido natriurético cerebral
(BNP) recombinante humano, nesiritida, fue aprobado por la FDA (Administración
de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) en 2001 para el
tratamiento de la ICAD. En Europa, el fármaco está aprobado para su
comercialización solo en Suiza. Recientemente, los resultados preliminares
de un ensayo a gran escala controlado con placebo, el ASCEND-HF,
con más de 7000 pacientes, sugirió que la nesiritida era segura, pero
ineficiente en la ICAD. 45
Agentes inotrópicos intravenosos
La pauta actual de la ESC para el tratamiento de la ICAD recomienda
el uso de agentes inotrópicos en pacientes con tensión arterial sistólica
baja o un índice cardiaco bajo en presencia de signos de hipoperfusión
o congestión. Debido a que se sospecha un efecto perjudicial sobre la
supervivencia, su uso está recomendado solo en los casos más graves y
se deberán retirar tan pronto como se restablezca la perfusión adecuada
del órgano o cuando se reduzca la congestión. 31
Dobutamina
La dobutamina, una amina simpaticomimética, es el agente inotrópico
intravenoso utilizado con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia
cardiaca avanzada. Las dosis más bajas dan lugar a un efecto
inotrópico positivo y vasodilatación que reduce la impedancia aórtica
y la resistencia vascular sistémica. 46 No obstante, los efectos adrenérgicos
de la dobutamina, dan lugar a niveles incrementados de adenosín
monofosfato cíclico (AMPc) intracelular y de calcio 47 y esto predispone
a los pacientes a la arritmia y la isquemia. 48 Asimismo, la regulación a la

aja de los receptores beta-adrenérgicos con la perfusión prolongada
de dobutamina 49 tiene implicaciones clínicas que llevan al desarrollo de
tolerancia. 50 Debido a un efecto competitivo sobre los receptores beta,
el uso concomitante de dobutamina con los betabloqueantes atenúa el
efecto de la dobutamina. Además, la resistencia vascular sistémica puede
incrementarse en los pacientes tratados con betabloqueantes. 51 La
semivida de eliminación de la dobutamina es de solo unos minutos, 52-54
lo que significa que los efectos de la dobutamina desaparecen rápidamente
cuando se detiene la perfusión.
Los datos sobre el uso de perfusiones intermitentes a largo plazo han
indicado que la dobutamina puede tener un efecto adverso sobre la
mortalidad. 55, 56 En un análisis retrospectivo de los datos del ensayo
FIRST, los pacientes tratados con dobutamina tuvieron un incremento
de la mortalidad en comparación con los pacientes no tratados con
dobutamina. 57 Asimismo, un metaanálisis sugirió incremento de la
mortalidad con dobutamina, aunque el resultado no era significativo
estadísticamente; razón de probabilidades 1,47, intervalo de confianza
(IC) 95% 0,98–2,21, p = 0,06. 58
Milrinona
La milrinona es el inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) III más ampliamente
utilizado. Al inhibir la degradación del AMPc, la milrinona mejora
la contractilidad en los miocitos y la relajación en las células musculares
lisas. 46, 59 En el marco de la insuficiencia cardiaca congestiva de bajo
gasto, la milrinona reduce la resistencia vascular sistémica y pulmonar,
disminuye la presión de llenado diastólico, y aumenta el volumen sistólico
y gasto cardiaco. La milrinona también incrementa la adaptabilidad
ventricular durante la diástole (efecto lusitrópico). De un modo similar a
otros compuestos que incrementan la concentración del AMPc, la milrinona
incrementa el calcio intracelular predisponiendo así a los pacientes
a un riesgo incrementado de arritmia. 46 Las concentraciones plasmáticas
de milrinona incrementan de forma dependiente de la dosis y su semivida
de eliminación es de aproximadamente 2 horas. 60 Debido a esta
semivida de eliminación relativamente larga, se recomienda una dosis
de carga para lograr una respuesta hemodinámica inmediata. 61 La eliminación
se prolonga en la insuficiencia renal y por tanto se debe tener
62, 63
precaución al usar milrinona en pacientes con insuficiencia renal.
Se han demostrado los efectos hemodinámicos de la milrinona en
el gasto cardiaco, presiones ventriculares telediastólicas y resistencia
vascular sistémica en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.
64,65 En comparación con la dobutamina, la milrinona produce una
mejora similar en el índice cardiaco y ejerce unos efectos vasodilatadores
más fuertes. Un reciente metaanálisis 66 sugirió que la milrinona
podría incrementar la mortalidad en pacientes adultos sometidos a
cirugía cardiaca.
Se realizó un ensayo para evaluar los efectos de la milrinona intravenosa
en 951 pacientes ingresados en el hospital con una exacerbación de la
9

10
insuficiencia cardiaca sistólica que no requerían soporte inotrópico en
78 centros estadounidenses (OPTIME-HF). 67 Los pacientes tenían síntomas
de la clase III-IV según la NYHA (Asociación cardiológica de Nueva
York) y una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) media del
23%. El ensayo no logró demostrar ningún beneficio en los resultados
de la milrinona intravenosa sobre el placebo. Por el contrario, los acontecimientos
adversos fueron más frecuentes con milrinona. La milrinona
por vía oral había demostrado anteriormente mortalidad y morbilidad
incrementadas con respecto al placebo. 68
Otros agentes inotrópicos intravenosos
Hay diversos agentes inotrópicos intravenosos además de la dobutamina
y la milrinona. Los estimulantes de los betarreceptores incluyen la
dopamina y la dopexamina. Su mecanismo de acción y en consecuencia
sus efectos clínicos difieren ligeramente del de la dobutamina. Igual que
con la dobutamina, los ensayos clínicos realizados con estos agentes
son en su mayoría pequeños y sin suficiente potencia para medir los
efectos sobre criterios de valoración concretos, como la mortalidad o las
hospitalizaciones. 69-72
La enarmonar, un inhibidor de la PDE III, tiene efectos hemodinámicos
similares a los de la milrinona. A diferencia de los otros inhibidores de
la PDE III, la enoximona ha demostrado tener un metabolito activo con
farmacocinética no lineal. 73-75 Los estudios con enoximona intravenosa
han sido demasiado pequeños para arrojar información relevante sobre
sus efectos sobre la prognosis.
Los problemas asociados con los agentes inotrópicos intravenosos existentes
se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Efectos perjudiciales asociados con los fármacos inotrópicos
intravenosos tradicionales.
Clase de medicamento Problemas
Catecolaminas
cAMP, Ca
(p.ej. dobutamina)
2+
Arritmias, isquemia
Inhibidores
de la PDE III
(p.ej. milrinona)
Desarrollo de tolerancia
El bloqueo beta atenúa los efectos hemodinámicos
Posible efecto perjudicial sobre la mortalidad
cAMP, Ca2+ Arritmias
Hipotensión
Muerte súbita, mortalidad

Química
Levosimendan, (-)-(R)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)
fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, pertenece a una nueva clase de
fármacos, los sensibilizadores al calcio. La fórmula estructural del levosimendan
se presenta en la Figura 1. Levosimendan es un fármaco moderadamente
lipofílico con un peso molecular de 280,3 dalton. Es un
ácido débil con un pK a de 6,3. La solubilidad del levosimendan en agua
destilada y tampón fosfato (pH 8) es escasa (0,04 mg/ml y 0,9 mg/ml,
respectivamente). La solubilidad en etanol es de 7,8 mg/ml y por
tanto el levosimendan en su composición farmacéutica (levosimendan
2,5 mg/ml concentrado para perfusión) se diluye en etanol. 76
N
N
C
C
N
HN
Figura 1. Fórmula estructural del levosimendan.
H 3 C
N
H
NH
O
11

12
Farmacología
TRIPLE MECANISMO DE ACCIÓN
El levosimendan tiene tres mecanismos de acción clave: 77, 78 sensibilización
al calcio 17, 18, 78-80 y apertura de los canales de potasio dependiente
del adenosín trifosfato (K ) tanto en el sarcolema de las células
ATP
musculares lisas en la vasculatura 21-24 como en las mitocondrias de los
27, 28, 81
cardiomiocitos.
1. La sensibilización al calcio mediante la unión selectiva a la troponina
C cardiaca saturada de calcio19, 20, 82-85 incrementa la fuerza contráctil
de los miocitos cardiacos79,86-88 18, 89
sin afectar la relajación.
21, 22
2. La apertura de los canales de K en las células musculares lisas ATP
provoca tanto la vasodilatación arterial90 como la venosa22 así como
23, 91
una mejora importante en la circulación de la arteria coronaria.
3. La apertura de los canales de K en las mitocondrias de los cardio-
ATP
miocitos81 causa un efecto cardioprotector en situaciones en las que
27, 28, 92-95
el corazón se somete a acontecimientos isquémicos.
A través de la sensibilización al calcio, el levosimendan mejora la
contractilidad cardiaca en el corazón deteriorado sin afectar la electrofisiología
muscular. 17 Mediante la apertura de los canales de K en las
ATP
células musculares lisas vasculares, el levosimendan mejora el aporte de
94, 96, 97
oxígeno al miocardio.
Puesto que el levosimendan aumenta las contracciones de las miofibrillas
al incrementar la sensibilidad al calcio en lugar de incrementar
el calcio intracelular, 98, 99 no está asociado con una mayor demanda de
oxígeno del miocardio, 4, 97, 100, 101 isquemia, 94, 95, 102, 103 ni tolerancia, 9 condiciones
que suceden a veces con agentes usados tradicionalmente para
tratar la descompensación de la insuficiencia cardiaca.
En resumen, el mecanismo de acción para levosimendan implica tres
rasgos clínicamente relevantes que son específicos del sistema cardiovascular;
el levosimendan actúa sobre el aparato contráctil de las células
miocárdicas, sobre las células musculares lisas vasculares y sobre las
mitocondrias de los cardiomiocitos mediante mecanismos independientes
pero complementarios.
Sensibilización al calcio
El músculo cardiaco consta de miocitos cardiacos que muestran una
estructura subcelular estriada: cada célula contiene miofibrillas con
filamentos de actina y miosina, que forman el aparato contráctil. Los
filamentos de actina se asocian con las proteínas reguladoras tropomiosina
y troponina, esta última formada por un complejo de tres proteínas
más pequeñas (TnC, TnL y TnT) (Figura 2).

RELAJACIÓN CONTRACCIÓN
TnC Tnl TnT
Complejo troponina
Tropomiosina Actina
Cabeza de la miosina
Miosina
Figura 2. Papel de la troponina C en el mecanismo de contracción.
Ca 2+
Cuando la concentración intracelular de Ca 2+ aumenta, la troponina C
se convierte en Ca 2+ saturada, lo que desencadena la contracción.
Cuando se elimina el calcio del citosol, la troponina C, ahora libre de
calcio, desencadena la relajación del sarcómero.
El levosimendan se une de forma selectiva a la troponina C cardiaca
19, 20, 82-85, 104
saturada de calcio (Figura 3). .
Levosimendan
Figura 3. El levosimendan se une de forma selectiva a la troponina C cardiaca
saturada de calcio.
Al unirse a la troponina C y establecer el complejo troponina C•Ca 2+ ,
el levosimendan potencia la sensibilidad del miofilamento y facilita la
formación de un puente actina-miosina. 18, 19, 78 El efecto de sensibilización
al calcio del levosimendan se ha mostrado en muchos modelos in
vitro de fibras desnudas (desprovistas de la membrana) en corazones
13

14
aislados. 17, 23, 79, 86, 88, 98-100, 104-107 El levosimendan tiene efectos inotrópicos
positivos en modelos de corazón normal108, 109 y de insuficiencia cardia-
110, 111 ca.
La formación del complejo troponina C•Ca 2+ -levosimendan es dependiente
del calcio17, 18, 104 y la sensibilidad al calcio se fomenta solo
cuando se eleva la concentración de calcio intracelular. Como resultado
de esta propiedad única, el levosimendan incrementa la fuerza contráctil
durante la sístole cuando se incrementa la concentración de calcio
intracelular. Es importante mencionar que el levosimendan no deteriora
la relajación durante la diástole cuando disminuye la concentración de
calcio intracelular18, 105 o incluso mejora la relajación. 89 El levosimendan
ha mostrado incrementar la contractilidad considerablemente con solo
un modesto incremento en el calcio intracelular, incluso en las bandas
de músculo ventricular de corazones humanos deteriorados en estadio
final. 78, 99 Este hallazgo es significativo en relación con el efecto clínico
5, 97, 100, 112,
en que el levosimendan no incrementa el consumo de energía
113 92, 102, 114 y el riesgo de acontecimientos proarrítmicos es bajo. Otros
agentes que han demostrado mejorar el gasto cardiaco, como la milrinona,
tienen mecanismos de acción distintos al de levosimendan. 18 De
hecho, la milrinona incrementa la contractilidad cardiaca, pero lo hace
afectando las concentraciones de calcio intracelular, incrementando así
115, 116
el consumo de energía y el potencial de arritmia.
La sensibilización al calcio con levosimendan ofrece una contractilidad
cardiaca incrementada
98, 99
• sin incrementar el calcio intracelular.
5, 97, 100, 112, 113
• sin incrementar el consumo de oxígeno.
• sin afectar el ritmo cardiaco92, 102, 114 18, 105, 117
y la relajación.
Apertura de los canales de K ATP
en las células musculares lisas vasculares
La vasodilatación con levosimendan es resultado de la apertura de
los canales de K ATP ; reduce la precarga y poscarga, y mejora el aporte
de oxígeno al miocardio. La vasodilatación con levosimendan se ha
comprobado tanto en los lechos vasculares arteriales 21 como venosos 22
y en las arterias coronarias. 23 La apertura de los canales de K ATP se ha
observado también en los miocitos ventriculares - un efecto que puede
ayudar a proteger el miocardio isquémico. 118
La apertura de los canales de K ATP por el levosimendan se ha demostrado
tanto de forma electrofisiológica 21 como farmacológica 23 en preparaciones
arteriales y venosas y en arterias coronarias. 119 También se ha
demostrado que el efecto venodilatador del levosimendan sobre la vena
porta humana constreñida con norepinefrina 22 o la vena safena humana
constreñida por serotonina 120 está también mediada por la apertura de
los canales de K ATP . Además, algunos hallazgos farmacológicos indican
que el levosimendan puede abrir los canales de potasio dependientes

del calcio en arterias y venas 120 así como los canales de potasio dependientes
del voltaje en arterias coronarias. 121
A la luz de los estudios arriba mencionados, parece que el levosimendan
puede estimular de forma preferente los canales de K ATP en vasos
de pequeña resistencia. 24 En vasos de gran conductancia la vasodilatación
parece estar mediada por la apertura de canales de potasio dependientes
tanto del voltaje como del potasio.
Apertura de canales de KATP en las mitocondrias de los cardiomiocitos
Al abrir los canales de potasio mitocondrial dependiente del adenosín
trifosfato (mitoK ), ATP 81 el levosimendan protege el corazón contra lesiones
de reperfusión isquémica. 27, 28, 92-94, 114 El hecho de que el levosimendan
puede evitar o limitar la apoptosis miocítica mediante la activación
de los canales de mitoK proporciona un mecanismo potencial por el
ATP
cual este agente podría proteger los miocitos cardiacos durante episodios
de insuficiencia cardiaca aguda27, 122-127 así como en una situación
26, 128
de insuficiencia cardiaca crónica.
Otros resultados de estudios in vitro
Estudios in vitro indican que el levosimendan es un inhibidor de la PDE
III altamente selectivo comparado con otros isoenzimas de la PDE. 79 La
inhibición de la PDE III sola no es suficiente para incrementar el nivel
intracelular de AMPc. 99 Por tanto, este mecanismo de acción no contribuye
de forma significativa a los efectos de mejora de la contractilidad y
vasodilatadores de levosimendan en el corazón aislado de un cobaya78, 88, 129 y, por lo tanto, probablemente tampoco en la práctica clínica. Se
ha demostrado que el efecto inotrópico del levosimendan no puede
ser bloqueado por un inhibidor de la proteína quinasa88 conocido por
evitar la actividad de los fármacos inhibidores de la PDE. La inhibición
simultánea tanto de la PDE III y la PDE IV es necesaria para incrementar
15

16
H 2 N
CO N
H
S
N
N
OR-1855
N
N
H
N
N
H
el AMPc y el calcio intracelular, lo que se observa con inhibidores de la
PDE no selectivos 129 (como la enoximona y milrinona).
FARMACOCINÉTICA
Farmacocinética general
El levosimendan se metaboliza de forma extensiva antes de su excreción
a la orina y las heces. La principal vía es la conjugación con glutatión
para formar metabolitos inactivos. La vía menor (aproximadamente el
6% de la dosis total de levosimendan) es la reducción en el intestino a
un metabolito intermedio (OR-1855), que posteriormente es acetilado al
metabolito activo, OR-1896. 130 El levosimendan se excreta en forma de
conjugados por la orina y las heces y solo se encuentran trazas de levosimendan
no modificado en animales experimentales y en el hombre. 131,
132 El metabolismo del levosimendan se ilustra en la Figura 4.
El metabolito OR-1896 ha demostrado tener propiedades hemodinámicas
y farmacológicas similares a las del fármaco original en modelos
24 79, 109, 133, 134
preclínicos.
La semivida de eliminación terminal (t) del levosimendan es de alrededor
de 1 hora (t 1/2el ) tanto en voluntarios sanos como en pacientes con
insuficiencia cardiaca (Tabla 2) y desaparece rápidamente de la circulación
tras detener la perfusión (Figura 5). El levosimendan muestra una
H
N
O
Desacetilación Acetilación Reducción
H C 3
C
O
H
N
N
OR-1896
H
N
O
N
N
N N HN
N
O
H
LEVOSIMENDAN
+ H O 2
O
H N C 2
N
N
N H
N
N
H
O
H
H C CO N
3 H CO N COOH
S H
O
N
H
N N
N
N
Acetilcisteinglicina conjugada
H
H C 3
COOH
O
+ GSH
(Glutatión conjugado)
O HOOC
CH2
HN
O S
N
H
N N
N
N
H
N
Cisteinglicina conjugada
O
OR-1420 (producto hidratado)
HO
S
O
N
N N N
N
O
N
Cisteína conjugada
N
H
N
Acetilcisteína conjugada
O
Figura 4. Metabolismo de levosimendan.
Vía principal
Vía secundaria

Concentración (mg/ml)
100,0
10,0
1,0
0,1
0 2 4 6 8 10 12 14
Tiempo (días)
Levosimendan
OR-1896
OR-1855
Figura 5. Curvas medias de concentración plasmática respecto al tiempo
del levosimendan, OR-1855 y OR-1896 tras una perfusión de 24 horas de
0,2 µg/kg/min en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III-IV según la
NYHA. 8
alta unión a las proteínas plasmáticas (97-98%). 132, 135 Las concentraciones
plasmáticas de levosimendan incrementan de forma proporcional a
136, 137
la dosis.
Los valores medios de la semivida de eliminación para el metabolito OR-
1896 del levosimendan es de aproximadamente 80 horas y su unión a
137, 138
la proteína plasmática es de alrededor del 40% (Tabla 2).
Tabla 2. Variables farmacocinéticas del levosimendan y su metabolito activo
OR-1896 en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III-IV NYHA. 137-139
Variable Levosimendan Metabolito OR-1896
t 1/2el (h) 1,1 – 1,4 77,4 – 81,3
CL tot (l/h/kg) 0,18 – 0,22 n.e.
V c (l/kg) 0,33 – 0,39 n.e.
Unión a proteínas (%) 97 42
t 1/2el = semivida de eliminación terminal, CL tot = depuración total, V c = volumen de distribución
basado en el área bajo la curva (ABC), n.e. = no evaluado
Se conoce que la actividad de la enzima responsable de la acetilación,
la N-acetil transferasa, difiere de manera considerable en el hombre. La
mayoría de poblaciones blancas de Europa y América del Norte tienen
un porcentaje de acetiladores lentos del 40% al 70%, mientras que la
mayoría de poblaciones asiáticas tienen solo del 10% al 30% de acetiladores
lentos. 140 El estado acetilador de un paciente afecta la farmacocinética
de los metabolitos del levosimendan, pero no la del fármaco
original. En los acetiladores rápidos, los niveles de OR-1896 fueron
significativamente más altos y los de OR-1855 significativamente más
bajos; en los acetiladores lentos se observó lo contrario. No obstante,
17

18
los efectos hemodinámicos sobre la frecuencia cardiaca, tensión arterial,
presión capilar pulmonar y gasto cardiaco fueron similares para los dos
tipos de acetilador. Estos hallazgos se podrían explicar bien mediante la
asunción de que ambos metabolitos están activos en el hombre o bien
por el hecho de que las diferencias en los niveles de OR-1896 observadas
en el estudio eran demasiado pequeñas para producir respuestas
hemodinámicas distintas. 141
Farmacocinética en poblaciones especiales
Los análisis farmacocinéticos de la población no han mostrado efectos
de la edad, el origen étnico (blancos o negros) o el sexo en la farmacocinética
del levosimendan. 142
El perfil farmacocinético del levosimendan en pacientes pediátricos con
cardiopatía congénita fue similar al de los pacientes adultos tras una
única perfusión intravenosa de levosimendan (12 μg/kg). 143 La farmacocinética
del metabolito activo no se ha investigado en los niños.
La farmacocinética del levosimendan en pacientes con insuficiencia
renal grave o sometidos a hemodiálisis reveló que la eliminación del metabolito
OR-1896 se prolongó 1,5 veces en comparación con los sujetos
sanos y la exposición a los metabolitos (área bajo la curva [ABC]) fue
hasta un 170% más alta. 144 Sin embargo, no se observaron diferencias
clínicamente relevantes en la farmacocinética del fármaco original. Los
metabolitos eran dializables, pero el fármaco original no parecía transferirse
al dializado. La explicación probable es una menor unión de los
metabolitos a las proteínas plasmáticas en comparación con el fármaco
original.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada la eliminación del
metabolito OR-1896 también se prolongó 1,5 veces, pero la exposición
a los metabolitos no se vio alterada significativamente. 145 De un modo
similar a la insuficiencia renal, la farmacocinética del propio levosimendan
no se vio alterada en la insuficiencia hepática.
En pacientes que se someten a cirugía cardiaca, la formación de los
metabolitos OR-1855 y OR-1896 fue retardada en comparación con los
pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. En la insuficiencia cardiaca
crónica, las concentraciones máximas de los metabolitos se observaron
de 2-4 días tras el inicio de la perfusión, 138 en comparación con 6
días 146 en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. La razón no se conoce
bien, pero puede estar relacionada con el inicio del tratamiento tras
un estado de ayuno y el uso de antibióticos de amplio espectro. Estas
condiciones reducen las poblaciones de bacterias intestinales implicadas
en la acetilación del levosimendan, llevando a una formación reducida/
retardada de los metabolitos OR-1855 y OR-1896. Las concentraciones
plasmáticas en estado estacionario del fármaco original fueron algo
más bajas en los pacientes de cirugía cardiaca que en los pacientes de

insuficiencia cardiaca crónica, con el ABC un 14% más baja con dosis
similares (aproximadamente 1200 frente a 1400 h × ng/ml, respectivamente).
146
Interacciones
Los hallazgos preclínicos sugieren que las enzimas del citocromo P450
(CYP) no tienen ningún papel en el metabolismo del levosimendan o de
Datos de archivo
OR-1896.
Se han realizado varios estudios de interacción clínica con el levosimendan.
En los estudios de interacción farmacocinética entre el levosimendan
intravenoso u oral y el itraconazol, 135 la warfarina, 147 el captopril, 148
el mononitrato de isosorbida 149 o el alcohol, 150 no se encontraron efectos
clínicamente significativos de la administración concomitante sobre la
farmacocinética del levosimendan. Asimismo, estudios con felodipino 151
y carvedilol 152 no han revelado interacciones farmacocinéticas ni hemodinámicas
relevantes.
FARMACODINAMIA
Hemodinámica
Los efectos hemodinámicos del levosimendan se presentan de forma
detallada en las páginas 24-27. En resumen, el levosimendan produce
incrementos dependientes de la dosis del gasto cardiaco, el volumen
sistólico y frecuencia cardiaca, así como descensos en la presión capilar
pulmonar, presión arterial media, presión media de la arteria pulmonar,
presión media de la aurícula derecha y resistencia periférica total. 3 Los
efectos se ven en cuestión de minutos si se utiliza una dosis de carga. 153
No hay signos de desarrollo de tolerancia incluso con una perfusión
prolongada hasta las 48 horas. 9 Debido a la formación de un metabolito
activo, los efectos hemodinámicos se mantienen durante varios
días tras detener la perfusión de levosimendan. 8
l/min
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
p = 0,053
Levosimendan
(18 µg/kg en bolo +
0,3 µg/kg min durante 5 h)
Placebo
Figura 6. Consumo miocárdico de oxígeno en pacientes postoperatorios. 5
19

20
Consumo de energía y oxígeno del miocardio
Los efectos beneficiosos del levosimendan sobre la hemodinámica no
están asociados con ningún incremento significativo del consumo de
energía del miocardio, como lo demuestran las tomografías por emisión
de positrones (PET) dinámicas en pacientes hospitalizados con
insuficiencia cardiaca (NYHA III-IV) (Figura 6). 5 Se les administró a los
pacientes levosimendan (18 µg/kg como dosis de carga seguida de una
perfusión continua de 0,3 µg/kg/min durante unas 5 horas) y placebo
en un diseño cruzado. A pesar de los incrementos en el gasto cardiaco
y el volumen sistólico, el consumo miocárdico de oxígeno no se vio
alterado por el levosimendan.
De un modo similar, las dosis en bolo de 8 µg/kg o 24 µg/kg no incrementaron
el consumo miocárdico de oxígeno en pacientes postoperatorios,
aunque la función cardiaca mejoró notablemente. 4
Antiaturdimiento
El levosimendan también posee efectos antiaturdimiento. Esto se demostró
en un estudio aleatorizado y doble ciego en pacientes con infarto
de miocardio agudo que se habían sometido a angioplastia coronaria
transluminal percutánea (ACTP). 11 Los pacientes recibieron levosimendan
24 µg/kg como dosis en bolo (n=16) o el placebo correspondiente (n=8)
10 minutos tras la finalización con éxito de la ACTP. El estudio demostró
que el levosimendan mejoraba claramente la función del miocardio
aturdido como muestra la reducción sustancial del número de segmentos
hipocinéticos en la pared del ventrículo izquierdo (-2,4) en comparación
con el placebo (que mostró un incremento de 0,8, p=0,016).
Función diastólica
El mismo estudio también demostró que la función diastólica no
empeoraba por el levosimendan; el coeficiente de presión diastólica terminal
- volumen y la adaptación de la cámara durante la fase final de la
diástole cambiaron de forma similar con levosimendan y placebo. Además,
el índice de relajación isovolumétrica (Tau) mejoró en el grupo de
levosimendan y se deterioró en el grupo de placebo, lo que sugiere una
mejora a de la función diastólica. Se observó un hallazgo similar en un
estudio que utilizaba perfusiones intracoronarias. 12 Diez pacientes con
insuficiencia cardiaca recibieron dos dosis intracoronarias de levosimendan
sin efectos sistémicos (3,75 y 12,5 μg/min y dextrosa [control] como
dosis en bolo). En este estudio el Tau mejoró con la dosis más alta, pero
no estuvo afectado con la dosis más baja de levosimendan. El levosimendan
también incrementó la dP/dt máxima del ventrículo izquierdo
de forma dependiente de la dosis a varias frecuencias cardiacas, lo que
indicaba un efecto de mejora de la contractilidad con levosimendan.

Principales ensayos clínicos
ENSAYOS
El levosimendan se ha estudiado en casi 3500 pacientes en ensayos
clínicos patrocinados. El diseño de los estudios más importantes se describe
en las secciones que siguen y se resume en la Tabla 3.
Tabla 3. Ensayos con levosimendan.
Ensayo
Búsqueda de
dosis
Aumento
de la dosis y
retirada
N
(total/
LS)
Dosis
(µg/kg/min);
duración de la
perfusión con
LS (h) a
151/95 0,05 – 0,6; 24
Comparador
Placebo /
dobutIAMna
Diagnosis/
clase NYHA
IC/III
146/98 0,1 – 0,4; 24 ó 48 Placebo IC/III-IV
LIDO 203/103 0,1 – 0,2; 24 DobutIAMna IC /(III)-IV
Criterio primario
de valoración
Hemodinámica
invasiva
Hemodinámica
invasiva
Hemodinámica
invasiva
RUSSLAN 504/402 0,1 – 0,2; 6 Placebo Post IAM/IV Seguridad
REVIVE I 100/51 0,1 – 0,2; 24 Placebo IC/IV Clínica mixta
REVIVE II 600/299 0,1 – 0,2; 24 Placebo IC/IV Clínica mixta
SURVIVE 1327/664 0,1 – 0,2; 24 DobutIAMna IC/IV Mortalidad
a En todos los estudios, una dosis de carga (3-36 µg/kg) precedió a la perfusión c ontinua.
LS = levosimendan, IAM = infarto agudo de miocardio, IC = insuficiencia cardiaca congestiva
Estudio de búsqueda de dosis: Se estudió el rango de dosis terapéutica
de levosimendan administrada en un periodo de 24 horas en
un estudio controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos y
aleatorizado, que incluía a 151 pacientes con insuficiencia cardiaca estable
(principalmente clase III de la NYHA) estable de origen isquémico.
Se trató a los pacientes con una perfusión intravenosa de 24 horas de
levosimendan a dosis que iban de 0,05 a 0,6 μg/kg/min. 3
Estudio de incremento de la dosis: Se estudió el ajuste ascendente
de la dosis, mantenimiento y retirada forzados del levosimendan en
un estudio controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos y
aleatorizado en 146 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca
descompensada (clase III o IV de la NYHA) debida a enfermedad de las
arterias coronarias o a cardiomiopatía dilatada. Se trató a los pacientes
con una perfusión intravenosa de levosimendan a dosis que iban de
0,01 a 0,4 μg/kg/min. El estudio se dividió en tres fases. Durante las
primeras 6 horas, las dosis incrementadas de levosimendan (n=98) se
compararon con placebo (n=48). Desde las 6 a las 24 horas, los pacientes
del grupo de levosimendan continuaron recibiendo la medicación
21

22
del estudio como perfusión en modalidad abierta. A las 24 horas, los
pacientes restantes fueron asignados aleatoriamente para continuar
con levosimendan (grupo de continuación con levosimendan) o placebo
(grupo de retirada de levosimendan), administrados a doble ciego hasta
2, 9 M
las 48 horas.
Estudio LIDO: Se comparó levosimendan con dobutamina en un estudio
doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado, en 203 pacientes
con insuficiencia cardiaca de bajo gasto, con etiología isquémica o no
isquémica, que necesitaron cateterismo cardiaco derecho y tratamiento
con un fármaco inotrópico intravenoso. Los pacientes asignados a
levosimendan se trataron con una perfusión intravenosa de 24 horas de
levosimendan a dosis que iban de 0,01 a 0,2 μg/kg/min. 1
Estudio RUSSLAN: Se estudió la seguridad de levosimendan en
pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con insuficiencia
ventricular izquierda en un estudio controlado con placebo, doble
ciego, de grupos paralelos y aleatorizado, en 504 pacientes en el plazo
de 5 días de un infarto agudo de miocardio. 13 Los pacientes asignados a
levosimendan se trataron con una perfusión intravenosa de 6 horas de
levosimendan a dosis que iban de 0,01 a 0,4 μg/kg/min. La hemodinámica
invasiva no se midió en este estudio.
Estudios REVIVE: Los estudios REVIVE I y REVIVE II evaluaron la eficacia
de levosimendan sobre los síntomas de la insuficiencia cardiaca con
un nuevo criterio de valoración compuesto. Eran ensayos aleatorizados,
doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos, en pacientes
con ICAD. REVIVE I (n = 100) fue un estudio piloto diseñado para
evaluar la idoneidad del criterio de valoración; 154 REVIVE II (n = 600) fue
el estudio de fase III. 6, 155 Los pacientes asignados a levosimendan fueron
tratados con una perfusión intravenosa de 24 horas de levosimendan
a dosis de 0,1-0,2 μg/kg/min. Ambos estudios se realizaron principalmente
en los EE.UU. El diseño del estudio REVIVE II se muestra en la
Figura 7.
Estudio SURVIVE: El estudio SURVIVE fue un estudio doble ciego,
de grupos paralelos, aleatorizado, en 1327 pacientes con insuficiencia
cardiaca sistólica grave que comparaba los efectos del levosimendan
con la dobutamina sobre la mortalidad. Los pacientes asignados a
levosimendan se trataron con una perfusión intravenosa de 24 horas de
levosimendan a dosis de 0,01-0,2 μg/kg/min. 7 El diseño del estudio se
muestra en la Figura 8.

600 pacientes
Disnea durante el
descanso tras diuréticos IV,
hospitalizados por
empeoramiento de una
insuficiencia cardiaca
Fracción expulsada ≤ 35%
Asesoramiento principal
12 µg/kg
(durante 10 min)*
0,2 µg/kg/min
0,1 µg/kg/min
0,1 µg/kg/min (durante 50 min)
0,2 µg/kg/min (durante 23 h)
1 h 6 h 24 h
Detención de la perfusión
Placebo + SOC
Levosimendan + SOC
*los pacientes con inotropos IV/vasoditalatores concomitantes recibieron 6 µg/kg
Figura 7. Diseño del ensayo REVIVE II.
330 casos
(~ 1300 pacientes)
Insuficiencia cardiaca
grave que requiere
soporte inotrópico
LVEF ≤ 30%
Detención de la perfusión
12 µg/kg
(durante 10 min) 24 hs h
Levosimendan
5 µg/kg/min
pueden titular
un máximo de
40 µg/kg/min
0,1 µg/kg/min
(durante 10 min)
0,2 µg/kg/min
(durante 23 h)
Figura 8. Diseño del ensayo SURVIVE.
≥ 24 h
Dobutamina
• Debe mantenerse al menos durante las primeras
24 horas a un mínimo de 5 µg/kg/min
• Ajustar según necesario desde 5–40 µg/kg/min
• Disminución progresiva lenta
(N=301)
(N=299)
Día 5
Día 180
Día 180
23

24
HEMODINÁMICA
El levosimendan produce incrementos significativos, dependientes de la
dosis, del gasto cardiaco (Figura 9), volumen sistólico y frecuencia cardiaca,
y disminuciones de la presión capilar pulmonar (Figura 9), presión
arterial media, presión media de la arteria pulmonar, presión media de
la aurícula derecha y resistencia periférica total. 3
El efecto del levosimendan sobre las variables hemodinámicas (gasto
cardiaco, volumen sistólico, frecuencia cardiaca y presión capilar pulmonar)
fue claramente evidente ya al final de una perfusión en bolo de 5
minutos. 153 No hay signo de desarrollo de tolerancia ni siquiera con una
perfusión prolongada de hasta 48 horas (Figura 10 y Figura 11). 9
GC (l/min)
PCP (mmHg)
1,8
1,4
1,0
0,6
0,2
-0,2
-0,6
-1,0
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
p < 0,001 para la tendencia
lineal de la dosis
0,05
0,6
Placebo
Levosimendan
Dobutamina
Mantenimiento de la tasa de perfusión (µg/kg/min)
0,05
0,1
0,1
0,2
0,2
0,4
0,4
0,6
Mantenimiento de la tasa de perfusión (µg/kg/min)
Figura 9. Cambio en el gasto cardiaco (GC) y la presión capilar pulmonar (PCP)
24 horas desde el inicio tras una perfusión de 24 horas de levosimendan,
placebo o dobutamina en pacientes con insuficiencia cardiaca estable. 3

PCP (mmHg)
30
25
20
15
0
p < 0.001 a
p

26
Debido a la formación de un metabolito activo, los efectos hemodinámicos
se mantienen varios días tras detener la perfusión de levosimendan
(Figura 12). 8
En comparación con dobutamina, levosimendan produce un incremento
ligeramente superior en el gasto cardiaco y un descenso profundamente
superior en la presión capilar pulmonar. 1, 156 En contraste con
la dobutamina, los efectos hemodinámicos no se atenúan con el uso
concomitante de betabloqueantes (Figura 13). 1
Diferencias en la ABC de GC y PCP
1
0
-1
-2
-3
-4
Máx
Máx
GC (l/min)
PCP (mmHg)
Final
Final
2 6
24 2 3 5 7 9 14
Horas Días
Figura 12. Diferencias en la ABC de cambios en la presión de enclavamiento
capilar pulmonar (PCP) por ecocardiografía Doppler y en el gasto cardiaca (GC)
en levosimendan durante 24 horas (N = 11) vs placebo (N = 11). 8
∆ GC
(l/min)
∆ PCP
(mmHg)
1.5
1.0
0.5
0
0
-2
-4
-6
-8
ß-
Levosimendan Dobutamina
ß-
ß+
ß+
p = 0,01
p = 0,03
ß-
ß
ß- sin ß-bloqueantes
ß+ con ß-bloqueantes
Figura 13. Efecto del uso previo de beta-bloqueantes en el gasto cardiaco y la
presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCP) tras 24 horas de perfusión de
levosimendan o dobutamina, 24 horas después de registrar el valor basal (LIDO). 1
ß+
ß+

Se ha evidenciado también que a las 48 horas tras iniciar la perfusión,
una perfusión de 24 horas logra efectos hemodinámicos superiores
sobre la perfusión de dobutamina de 48 horas en pacientes con ICAD
que usan betabloqueantes (Figura 14). 156
IC (l/min/m2 ),
cambio medio desde el inicio
PCP (mmHg),
cambio medio desde el inicio
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
0
0
-1
-4
-6
-8
-10
0 10 20 30 40 50
Tiempo (horas)
0 10 20 30 40 50
Levosimendan
Dobutamina
Figura 14. Cambio medio desde el valor basal del índice cardiaco (IC) y la
presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCP) tras 24 horas de perfusión
de levosimendan o 48 horas de perfusión de dobutamina en pacientes en
tratamiento con betabloqueantes. 156
27

28
SÍNTOMAS
En el estudio de incremento de dosis y retirada, la disnea mejoró en
un número significativamente superior de pacientes tratados con
levosimendan en comparación con placebo a las 6 horas tras iniciar el
tratamiento (Figura 15). 2
En el estudio LIDO, los síntomas mejoraron igual de bien en los pacientes
tratados con levosimendan y dobutamina a las 24 horas tras el inicio
de la perfusión. La disnea mejoró en 68% y 59% (p = 0,865) de los
pacientes con síntomas iniciales en los grupos de levosimendan y dobutamina,
respectivamente, mientras que la fatiga mejoró en un 63% y
47% (p = 0,155), respectivamente. 1
En el estudio REVIVE II, los síntomas durante el periodo de valoración
de 5 días mejoraron de una forma más significativa con levosimendan
que con placebo (Figura 16). 157 Debe mencionarse que levosimendan
Mejora de los síntomas (%)
50
40
30
20
10
0
p = 0,037
p = 0,057
Disnea Fatigue
Levosimendan (N=89)
Placebo (N=46)
Figura 15. Pacientes que han mostrado síntomas de mejora de infarto 6 horas
después de empezar la perfusión con levosimendan o con placebo. 2
Pacientes que mejoraron* (%)
100
90
80
70
60
Levosimendan (N=299)
Placebo (N=301)
Modelo lineal generalizado p-valor = 0,018
6 h 24 h 48 h Día 3 Día 5
*Incluye mejora leve, moderada y considerable en una escala de 7 puntos
Figura 16. Mejora de la disnea en el tiempo en REVIVE II. 157

(o placebo) se administraron además del tratamiento habitual y que en
el grupo de placebo la mayoría de pacientes también mejoraron.
CRITERIO DE VALORACIÓN COMPUESTO
En el estudio REVIVE II, el criterio de valoración primario fue uno
compuesto formado por las valoraciones subjetivas de los pacientes de
los síntomas (a las 6 horas, 24 horas, y los 5 días) y signos de empeoramiento
de síntomas (incluyendo la muerte) durante los 5 días tras iniciar
una perfusión del fármaco del estudio de 24 horas.
Se observó una mejora con mayor frecuencia (19 frente a 15%) y un
empeoramiento con menor frecuencia (19 frente a 27%) en los pacientes
tratados con levosimendan en comparación con placebo (p = 0,015)
(Figura 17). 155
La mejora en el criterio de valoración compuesto fue acompañada de
una menor necesidad de medicación de reacate en el grupo de levosi-
6, 155
mendan (Figura 18 y Tabla 4).
Pacientes (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
Mejora Sin cambio Empeoramiento
116, 156
Figura 17. El criterio de valoración principal en REVIVE.
Pacientes (%)
30
25
20
15
10
5
19,4
15%
14,6
61,2
26%
58,1
0
Requieren medicación de rescate
19,4
Levosimendan (N=299)
Placebo (N=301)
p = 0,015
116, 155
Figura 18. Uso de medicación de rescate en REVIVE.
27,2
Levosimendan + SOC (N=299)
Placebo + SOC (N=301)
29

30
Tabla 4. Fármacos utilizado como medicación de rescate en REVIVE.
Medicación de rescate
Levosimendan
(n = 45)
II6, 155
Placebo a
(n = 79)
Furosemida 23 44
Nesiritida 14 22
Dobutamina 12 19
Milrinona 11 16
Bumetanida 6 3
a Los pacientes recibieron el tratamiento habitual
NEUROHORMONAS
Las concentraciones plasmáticas de péptidos natriuréticos son biomarcadores
útiles en el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca y en el
manejo de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. 158 Los valores de
BNP en el momento del alta han demostrado ser potentes predictores
159, 160
de los resultados posteriores en los pacientes ingresados por ICAD.
Varios estudios indican que levosimendan produce una disminución
rápida y sostenida en los péptidos natriuréticos. Lilleberg et al. descubrieron
que una perfusión de 24 horas de levosimendan indujo una
disminución del 40% en los niveles plasmáticos del péptido natriurético
auricular N-terminal (NT-proANP) y pro-BNP N-terminal (NT-proBNP)
y se estimó que el efecto del tratamiento duraría hasta 16 y 12 días,
respectivamente (Figura 19). 8
NT-proANP, cambio desde el inicio (%)
20
0
-20
-40
*
-60
0 2 6
24 2 3 5 7 9 14
Horas Días
*
* *
* *
Levosimendan
Placebo
* p < 0,05
Figura 19. Cambio medio de los niveles del péptido natriurético auricular
N-terminal (TN-proANP) durante 14 días (N = 11 en ambos grupos) en
pacientes con fallo cardiaco tratados con levosimendan o placebo durante 24
horas. 8
En el estudio SURVIVE, se observó un descenso similar del BNP (Figura
20). 7 La duración del efecto no se pudo determinar puesto que el último
momento para la medición del era a los 5 días. En el estudio REVIVE
II el efecto fue también evidente hasta el día 5 (Figura 21 y Tabla 5). 155

Cambio medio
desde el inicio (pg/ml)
Tabla 5. Concentraciones de BNP (pg/ml) a las 24 horas y a los 5 días tras el
inicio de la perfusión en REVIVE II. 155
Grupo
0 Levosimendan
Dobutamina
-200
-400
-600
-800
0 1 2 3 4 5
Días desde el inicio de la perfusión
Tiempo
tras el
inicio
de la
perfusión
p < 0,001
Figura 20. Cambios en los niveles de BNP en 5 días tras el inicio de la
perfusión en SURVIVE. 7
Cambio medio
desde el inicio (pg/ml)
0
-100
-200
-300
p

32
MORTALIDAD
En el estudio LIDO, se hizo un seguimiento de la mortalidad como criterio
de valoración secundario durante 31 días. Durante este tiempo, el
8% de los pacientes asignados a levosimendan murió, en comparación
con el 17% de los asignados a dobutamina (cociente de riesgo 0,43,
p = 0,049). El seguimiento se extendió retrospectivamente a 180 días,
punto en el cual las cifras respectivas fueron de 26% para el levosimendan
y 38% para dobutamina (cociente de riesgo 0,57, p = 0,029)
(Figura 22). 1
En el estudio RUSSLAN, la mortalidad se siguió de forma prospectiva
durante 14 días tras el inicio del tratamiento. La tasa de mortalidad fue
del 12% en los pacientes tratados con levosimendan y del 20% en los
tratados con placebo (p = 0,031). Hubo una tendencia a mantener este
efecto positivo hasta 180 días en un análisis retrospectivo (23 frente a
31%, respectivamente, p = 0,053) (Figura 23). 13
Proporción de pacientes vivos (%)
Proporción de pacientes vivos (%)
100
100
90
80
70
90
80
70
60
50
0
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (días)
Levosimendan
Placebo
50 100 150 180
Tiempo (días)
Levosimendan
Dobutamina
Figura 22. Mortalidad en 180 días tras empezar una perfusión de 24 horas de
levosimendan o dobutamina en pacientes hospitalizados por ICAD (LIDO). 1
Figura 23. Mortalidad en 180 días tras empezar una perfusión de 6 horas de
levosimedan o placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca complicando un
infarto de miocardio (RUSSLAN). 13

En el estudio REVIVE II, la supervivencia fue más baja, dato significativo
numéricamente pero no estadísticamente, en el grupo de levosimendan,
con 45 (15%) muertes en el grupo de levosimendan y 35 (12%) en
el grupo de placebo durante los 90 días del periodo del estudio (cociente
de riesgo 1,33, p = 0,21). 155
En el estudio SURVIVE, no hubo una diferencia significativa en la supervivencia
entre el levosimendan y la dobutamina. La mortalidad por
cualquier causa a los 180 días fue del 26% en el grupo de levosimendan
y del 28% en el grupo de dobutamina (cociente de riesgo 0,91; IC
95%, 0,74-1,13; p = 0,40), un beneficio neto de 12 muertes menos con
levosimendan. 7
Los datos agrupados de mortalidad de los estudios patrocinados se presentan
en la Figura 24. Tanto en los estudios controlados con placebo
como en los controlados con dobutamina, el cociente de riesgo favorece
al levosimendan, pero el resultado no es estadísticamente significativo.
Levosimendan Comparador
Ensayo Sucesos Total Sucesos Total RR 95% CI
CONTROLADO CON DOBUTAMINA
Búsqueda de dosis 1 95 1 20 0,21 (0,01; 3,23)
LIDO 8 103 17 100 0,46 (0,21; 1,01)
SURVIVE 79 664 91 663 0,87 (0,65; 1,15)
CONTROLADO CON PLACEBO
Búsqueda de dosis 1 95 0 36 1,15 (0,05; 27,51)
Aumento de dosis y
retirada
3 98 3 48 0,49 (0,10; 2,34)
RUSSLAN 59 402 21 102 0,71 (0,46; 1,12)
REVIVE I 1 51 4 49 0,24 (0,03; 2,07)
REVIVE II 20 299 12 301 1,68 (0,84; 3,37)
Análisis acumulado # 172 1807 149 1319 0,82 (0,67; 1,01)
Figura 24. Análisis de mortalidad acumulada de los principales ensayos con
levosimendan.
.
Tendencia
Levosimendan Comparador
0,1 0,5 1 2 10
Ratio de riesgo relativo (IC 95%)
# Estadística acumulada utilizando el test de Cochran-Mante-Haenszel, controlando por estudio
Investigadores independientes han publicado sus propios análisis que
han incluido (además de los estudios anteriores) datos sobre resultados
de estudios aleatorizados iniciados por el investigador. El reciente
metaanálisis de Landoni et al. es el metaanálisis más exhaustivo y el más
robusto estadísticamente. 16 Incluye 45 ensayos clínicos con levosimen-
33

34
dan intravenoso con un total de 5480 pacientes (de los cuales 2915
recibieron levosimendan). Los estudios tenían que ser aleatorizados y
controlados, y los estudios que carecían de datos sobre la mortalidad se
excluyeron. Veintitrés estudios usaron levosimendan en un entorno cardiológico,
mientras que 17 estudios lo utilizaron en pacientes de cirugía
cardiaca. Los resultados de los estudios en un entorno de cardiología se
describen seguidamente.
Los 23 estudios del entorno de cardiología incluyeron a 4100 pacientes
(de los cuales 2207 recibieron levosimendan). El levosimendan redujo de
forma significativa la mortalidad en esta población en comparación con
el grupo de control (20,0% frente a 25,6%, respectivamente; cociente
de riesgo 0,67 con un IC del 95% de 0,51 - 0,86).
El beneficio en la supervivencia demostrado de levosimendan contrasta
con los resultados previos con inotrópicos convencionales, en los que se
ha observado un efecto ligeramente perjudicial. 66, 161 El levosimendan es
pues el primer agente inotrópico que parece mejorar la supervivencia
en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda.
Un estudio de registro, el ALARM-HF, hizo una revisión de los tratamientos
hospitalarios en ocho países. 162 Los análisis sin ajustar mostraron
una mortalidad hospitalaria significativamente más alta en los
pacientes que recibían inotrópicos intravenosos (25,9%) en comparación
con aquellos que no los recibían (5,2%) (p < 0,0001). El emparejamiento
basado en la propensión (n = 954 pares) confirmó que el uso
de catecolaminas intravenosas se asoció con un aumento de 1,5 veces
para la dopamina o la dobutamina y un incremento de > 2,5 veces para
el uso de norepinefrina o epinefrina. Se realizó un análisis basado en
la propensión para comparar la mortalidad hospitalaria de los pacien-
Mortalidad en hospitalización (%)
60
50
40
30
20
10
0
0
Diuréticos
5 10 15 20 25 30
Epinefrina
Norepinefrina
Dopamina
Dobutamina
Cohorte entera
Levosimendan
Vasodilatadores
Figura 25. Efecto de los principales fármacos intravenosos (i.v.) administrados
durante las 48 primeras horas en pacientes con fallo cardiaco grave (ICA)
sobre la mortalidad en hospitalización en el ensayo ALARM-HF, presentado
161, 163
por el Dr. E.Knobel en ESICM 2009.
Días

tes tratados solo con levosimendan intravenoso con aquellos tratados
solo con catecolamina en el plazo de las 24 h del inicio de la terapia.
El emparejamiento según índice de propensión produjo 104 parejas y
mostró que el uso de levosimendan generó una reducción significativa
en el riesgo de mortalidad hospitalaria (cociente de riesgo de 0,25, IC
del 95%: 0,07-0,85) (Figura 25).
Análisis de subgrupo de los datos
de REVIVE II y SURVIVE
Presión arterial inicial en REVIVE II
Los datos de REVIVE II mostraron que el levosimendan disminuyó de
forma significativa la presión arterial en comparación con el placebo. En
consecuencia, la información de la Ficha técnica y de etiquetado actual
sugiere que se use el levosimendan con precaución en pacientes con
presión arterial sistólica o diastólica inicial baja o en aquellos con riesgo
de un episodio de hipotensión.
Los análisis post-hoc identificaron la presión arterial sistólica

36
Día
Análisis de subgrupos de la mortalidad en SURVIVE
El principal criterio de valoración del estudio fue la mortalidad a los
180 días y no se observó ninguna diferencia significativa entre levosimendan
y placebo. 7 No obstante, se observó un beneficio neto no
significativo a favor del levosimendan al principio durante el curso del
estudio (Figura 26). 10
Una mayoría (88%) de los pacientes tenía antecedentes de ICAD. En
estos pacientes, el levosimendan superó en beneficios a la dobutamina.
En el subgrupo de pacientes con antecedentes de insuficiencia
cardiaca, la mortalidad fue significativamente (p = 0,046) más baja con
levosimendan, con un beneficio neto de 19 muertes menos hasta los
31 días. 10
En el subgrupo de pacientes con un betabloqueante concomitante,
la mortalidad fue significativamente más baja con el levosimendan
(Figura 27). 10
Día
0–5
0–14
0–31
Tendencias Muertes, N (%)
Levosimendan Dobutamina Levosimendan Dobutamina
0,1 0,5 1 2 10
Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%)
P-valor
Figura 26. Ratios de riesgo de todas las causas de mortalidad durante los 31
días tras la terapia con levosimendan y dobutamina (SURVIVE).
29
59
79
(4,4)
(8,9)
(11,9)
40
69
91
(6,0)
(0,4)
(13,7)
Uso de
Tendencias Muertes, N (%) P-valor
ß-bloqueantes Levosimendan Dobutamina Levosimendan Dobutamina Interacción HR
0–5 Yes
No
0–14 Yes
No
0–31 Yes
No
5
24
15
44
24
55
0,1 0,5 1 2 10
Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%)
(1,5)
(7,3)
(4,5)
(13,4)
(7,1)
(16,8)
Figura 27. Ratios de riesgo de todas las causas de mortalidad durante los 31
días tras la terapia con levosimendan y dobutamina (SURVIVE) estratificadas
por uso de betabloqueantes al inicio del ensayo.
17
23
25
44
31
60
(5,1)
(7,0)
(7,5)
(13,3)
(9,3)
(18,2)
0,01
0,87
0,10
1,00
0,29
0,62
0,17
0,33
0,29
0,03
0,16
0,55

HOSPITALIZACIÓN
Una forma de considerar el efecto de una medicación sobre la mortalidad
y la morbilidad es evaluar el número de días que un paciente
está vivo y fuera del hospital durante el periodo de seguimiento. En
el estudio LIDO, los pacientes del grupo de levosimendan pasaron un
número significativamente mayor de días vivos y fuera del hospital
que los pacientes tratados con dobutamina en un análisis de seguimiento
retrospectivo de 180 días (mediana de 157 frente a 133 días
para levosimendan y dobutamina, respectivamente; p = 0,027). 1 En el
estudio RUSSLAN, el riesgo combinado de muerte y empeoramiento
de la insuficiencia cardiaca fue significativamente más bajo en pacientes
tratados con levosimendan que en pacientes tratados con placebo,
tanto durante el periodo de la perfusión (2 frente a 6%, respectivamente;
p = 0,033) como a las 24 horas (4 frente a 9%, respectivamente;
p = 0,044). 13
En el estudio REVIVE II, la duración media de la hospitalización inicial
fue casi 2 días más corta en el grupo de levosimendan (7,0 días) que
en el grupo de placebo (8,9 días). Significativamente más pacientes
tratados con levosimendan salieron en el plazo de 5 días y menos tuvieron
hospitalizaciones prolongadas (p = 0,008). 6, 155 En la línea de estos
resultados, en el metaanálisis mencionado anteriormente de Landoni et
al., la estancia media en el hospital fue 1,59 (IC del 95% 0,85-2,33) días
más corta en los pacientes tratados con levosimendan en el entorno de
cardiología (p < 0,0001). 16
En un estudio reciente en un único centro 164 sobre una población de pacientes
con insuficiencia cardiaca aguda (147 tratados con levosimendan
y 147 con el tratamiento habitual), la duración media de la hospitalización
fue de 12,1 y 13,6 días en los grupos de levosimendan y control,
respectivamente (p < 0,05). Las tasas de re-hospitalización fueron más
Días
10
8
6
4
2
0
Levosimendan
(N=299)
p = 0,008
p = 0,021
p = 0.63
Placebo
(N=301)
Días en cuidados
habituales
Días en la UCI
Figura 28. Duración media de la hospitalización inicial dividida por tiempo
pasado en la UCI y en hospitalización general en REVIVE II.
37

38
bajas en el grupo de levosimendan a los 12 meses (7,6 frente a 14,3%;
p < 0,05), y la tasa de mortalidad a 1 mes fue del 2,1% frente al 6,9%.
SEGURIDAD
Acontecimientos adversos
La perfusión de levosimendan ha sido por lo general bastante bien tolerada
en esta población de pacientes muy enfermos. En función de los
datos de los dos mayores estudios realizados hasta el momento, REVIVE
II y SURVIVE, la hipotensión se observó con mayor frecuencia con levosimendan
en comparación con el placebo, pero no cuando se comparó
con la dobutamina (Tabla 7 y Tabla 8).
El levosimendan estuvo también asociado con una mayor incidencia de
fibrilación auricular tanto en comparación con el placebo como con la
dobutamina. No obstante, se han presentado resultados contradictorios
en relación a las arritmias ventriculares. En REVIVE II, se observó
una mayor incidencia de taquicardia ventricular con levosimendan en
comparación con el placebo. En SURVIVE, se observó la taquicardia
ventricular con una frecuencia similar en los grupos de levosimendan y
dobutamina. 7 En ambos estudios, la insuficiencia cardiaca como acontecimiento
adverso fue menos frecuente en el grupo de levosimendan,
aunque el resultado fue estadísticamente significativo solo en SURVIVE
(Tabla 7 y Tabla 8).
Tabla 7. Incidencia (%) de acontecimientos adversos seleccionados
en REVIVE II.
Acontecimientos
adversos
Levosimendan
(N=292)
Placebo a
(N=294)
P-valor
Hipotensión 50,2 36,4

Valores analíticos de seguridad
Los cambios en las variables analíticas de seguridad han sido modestos
en los estudios de levosimendan. Se han observado descensos clínicamente
insignificantes en los recuentos de hemoglobina, leucocitos y
hematíes. También se han visto descensos en los niveles de potasio con
levosimendan con mayor frecuencia que con los comparadores.
Otros ensayos clínicos
CIRUGÍA CARDIACA
Introducción
La disfunción cardiovascular aguda ocurre de forma perioperatoria en
más del 20% de pacientes que se someten a cirugía cardiaca; pero la
clasificación actual de insuficiencia cardiaca aguda 31 no se aplica a este
periodo. Los indicadores de riesgo perioperatorio mayor incluyen síndromes
coronarios inestables, arritmias significativas y valvulopatía. Los
factores de riesgo clínico incluyen antecedentes de cardiopatía, insuficiencia
cardiaca compensada, enfermedad cerebrovascular, presencia
de diabetes mellitus, insuficiencia renal y cirugía de alto riesgo. 165
Preservar la función cardiaca durante la cirugía cardiaca, con las medidas
agresivas necesarias, es un objetivo importante. El objetivo de
la monitorización es detectar y valorar los mecanismos subyacentes a
la disfunción cardiovascular perioperatoria con anticipación. El estado
volumétrico debe ser evaluado mediante mediciones dinámicas de los
parámetros hemodinámicos incluida la ecocardiografía Doppler y el
catéter de arteria pulmonar (especialmente en la disfunción cardiaca
derecha) y se deben administrar cristaloides y coloides para lograr la
euvolemia. En la hipotensión inducida por vasoplejía, la norepinefrina es
el fármaco elegido para el mantenimiento de una presión de perfusión
adecuada. Los agentes inotrópicos se utilizan para tratar la disfunción
miocárdica. Las elecciones tradicionales son, bien por sí solas o en combinación,
dosis de bajas a moderadas de dobutamina y epinefrina y milrinona.
En la disfunción cardiaca con sospecha de hipoperfusión coronaria,
se recomienda el balón de contrapulsación intraaórtica (BCIA). Se
debe considerar el uso de un dispositivo de asistencia ventricular antes
de que se haga evidente la disfunción de órgano final. La oxigenación
por la membrana extracorpórea es una solución racional como puente
hasta la recuperación o la toma de una decisión. 165
El uso perioperatorio óptimo de inotrópicos y vasopresores en la cardiocirugía
sigue siendo controvertido, y son necesarios más estudios
extensos multinacionales. Además, el uso de un BCIA está asociado con
una morbilidad sustancial, incluidas lesión arterial, perforación aórtica,
39

40
trombosis de la arteria aórtica, embolización periférica, canulación de
la vena femoral, isquemia de las extremidades e isquemia visceral. 166
Cheng et al. compararon los dispositivos de asistencia ventricular izquierdo
(LVAD) más nuevos con el BCIA en un metaanálisis en pacientes
de choque cardiogénico. 167 Aunque el uso del LVAD produjo un mejor
perfil hemodinámico en comparación con el BCIA, el uso de LVAD se
asoció a una mayor morbilidad (incremento de isquemia en la pierna,
hemorragia relacionada con el dispositivo), sin mejora en la supervivencia
a los 30 días.
Los inconvenientes relacionados con las opciones de tratamiento actuales
justifican nuevas alternativas en el arsenal de tratamientos. El levosimendan,
debido a sus efectos cardioprotectores, es un nuevo agente
prometedor en este campo. Los datos comparativos actuales sobre el
levosimendan con los agentes inotrópicos tradicionales, sugieren que el
fármaco tiene potencial para convertirse en el fármaco elegido entre los
agentes con propiedades inotrópicas.
Levosimendan en la cirugía cardiaca
Orion ha realizado cuatro estudios con levosimendan en la cirugía
cardiaca. Además, se han llevado a cabo numerosos estudios iniciados
por el investigador. Estos estudios han demostrado que el levosimendan
protege el miocardio y mejora la perfusión tisular, al tiempo que
minimiza el daño tisular durante la cirugía cardiaca y los periodos de
reperfusión.
Los datos actuales sugieren que el levosimendan es superior a los inotrópicos
tradicionales (dobutamina, inhibidores de la PDE) puesto que
logra:
• Mejora hemodinámica sostenida.
• Lesión miocárdica disminuida.
• Mejor resultado y menos días de hospitalización.
Se deben utilizar vasopresores de modo concomitante con el levosimendan
(como con otros inodilatadores), pero hay una mayor necesidad de
vasopresores con los inhibidores de la PDE.
Los datos sugieren además que el inicio del levosimendan debería
hacerse preferiblemente de forma temprana (preoperatorio) que más
tarde (postoperatorio), aunque ambas opciones han demostrado tener
efectos positivos.
Estudios patrocinados por Orion
En uno de los primeros estudios, el levosimendan fue administrado
como dosis de carga de 18 µg/kg seguida de 0,2 µg/kg/min durante 6
horas, o 36 µg/kg seguida de 0,3 µg/kg/min tras la derivación cardiopulmonar
(DCP) en 18 pacientes con función cardiaca preoperatoria
normal en un estudio controlado con placebo. 168 Ambas dosis incrementaron
el gasto cardiaco y el volumen sistólico de forma significativa

y redujeron la resistencia vascular periférica. El levosimendan no afectó
la oxigenación arterial y fue bien tolerado y sin efectos arritmogénicos.
La dosis más baja de levosimendan fue tan eficaz como la dosis más
alta, pero estuvo asociada con menos hipotensión y taquicardia.
Otro estudio controlado con placebo con dos dosis en bolo de levosimendan
(8 y 24 µg/kg) en 23 pacientes tras DCP mostraron que el levosimendan
incrementaba de forma temporal el gasto cardiaco y reducía
las resistencias vasculares y pulmonares, sin afectar de forma adversa el
metabolismo miocárdico. 4
Un estudio abierto que usaba solo una dosis en bolo de 24 µg/kg en
pacientes tras la DCP mostró que el levosimendan incrementaba temporalmente
el gasto cardiaco y el volumen sistólico, y reducía la resistencia
vascular sistémica. El levosimendan no deterioró la relajación isovolumétrica.
Se observó un incremento del flujo del injerto coronario. 169
Se comparó el levosimendan con un placebo en un estudio aleatorizado
doble ciego de 60 pacientes con enfermedad coronaria de 3
vasos y una FEVI < 50%. 146 El levosimendan con un bolo de 12 μg/kg
se inició inmediatamente tras la inducción de la anestesia, seguido de
una perfusión de 0,2 μg/kg/min durante 24 horas. La desconexión de la
derivación cardiopulmonar, el criterio de valoración principal, tuvo éxito
en 22 pacientes (73%) del grupo de levosimendan y en 10 pacientes
(33%) del grupo de placebo (p = 0,002). La razón de probabilidades
de fallo en la desconexión primaria fue de 0,182 (IC del 95%, 0,060 a
0,552) (Figura 29). Cuatro pacientes del grupo de placebo no superaron
la segunda desconexión y se sometieron al BCIA, en comparación con
ninguno en el grupo de levosimendan (p = 0,112).
Desconexión de la derivación
cardiopulmonar (DCP) (%)
100
80
60
40
20
0
73%
p = 0,002
33%
1ª desconexión
con éxito
27%
53%
2ª desconexión
con éxito*
Levosimendan
Placebo
Fallo en
la desconexión**
Figura 29. Desconexión de la derivación cardiopulmonar (DCP) en pacientes
cardiacos intervenidos quirúrgicamente tratados con levosimendan (12 μg/
kg en bolo seguido de una perfusión de 0,2 μg/kg/min durante 24 horas) o
placebo. La epinefrina se añadió en el segundo intento de desconexión. 146
0%
13%
*Dos pacientes de levosimendan fueron desconectados en un primer intento
aunque no llegaron a cumplir los principales criterios hemodinámicos de valoración.
**El fallo en la desconexión derivó en el uso del BCIA
41

42
El tratamiento con levosimendan estuvo asociado con niveles más bajos
de lactato, que indicaban una mejor perfusión tisular (Figura 30) y
niveles menores de troponina T, que indicaban menor daño miocárdico
(Figura 31). Fueron necesarios menos agentes inotrópicos, pero más
vasoconstrictores, en los pacientes tratados con levosimendan.
Índice cardiaco (l/min/m 2 )
S-lactato (mmol/l)
Figura 30. Índice cardiaco y niveles de lactato (media ± SEM) en pacientes con
enfermedad coronaria tratados con levosimendan (12 µg/kg en bolo seguidos
de una perfusión de 0,2 µg/kg/min durante 24 horas) o placebo. 146
Troponina T (μg/l)
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
4,0
3,2
2,4
1,6
0,8
0,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
*
*
InicioO + 10 min tras Fin de
el primer la inter-
intento de vención
desconexión
InicioO + 10 min tras Fin de
el primer la inter-
intento de vención
desconexión
Levosimendan
Placebo
* p < 0,05
para levosimendan
vs. placebo
+ 4 rs + 6 hs + 8 hs O El inicio se define tras
tras retirada del
pinzamiento aórtico
inducción de la anestesia
*
Levosimendan
Placebo
Fin de la
Inicio
intervención
24 horas 48 horas
Figura 31. Niveles de troponina T hasta 48 horas en pacientes tratados con
levosimendan (12 µg/kg en bolo seguidos de una perfusión de 0,2 µg/kg/min
durante 24 horas) o placebo. 146
*
*
Levosimendan
Placebo
* p < 0,05
para levosimendan
vs. placebo
+ 4 rs + 6 hs + 8 hs O El inicio se define tras
tras retirada del
pinzamiento aórtico
inducción de la anestesia

Estudios iniciados por investigadores
Los estudios iniciados por investigadores más importantes y los metaanálisis
más recientes se describen a continuación.
El levosimendan se comparó con la milrinona en un estudio aleatorizado,
ciego, en pacientes que se iban a someter a cirugía cardiaca electiva
con DCP. En este estudio, 30 pacientes con FEVI preoperatoria < 30%
fueron asignados aleatoriamente a milrinona (media de 0,5 µg/kg/
min durante 83 horas, n = 15) o a levosimendan (media de 0,1 µg/kg/
min durante 19 horas, n = 15). 170 Los fármacos del estudio se iniciaron
inmediatamente tras la retirada del pinzamiento transversal de la aorta
y todos los pacientes recibieron adicionalmente dobutamina a 5 µg/kg/
min. El levosimendan mostró efectos hemodinámicos similares a los de
la milrinona sobre el volumen sistólico durante las primeras horas tras el
inicio de la cirugía, inmediatamente tras el final de la DCP, y un efecto
significativamente más pronunciado a las 12, 24 y 48 horas tras la llegada
a la UCI (Figura 32).
IVS (ml/m 2 )
50
40
30
20
10
Inicio Post Fin
DCP de la
intervención
* * *
0 6 12 24 48
Tiempo (horas)
Levosimendan (n=15)
Milrinona (n=15)
* p < 0,05
Figura 32. Índice del volumen sistólico (IVS) (media ± SD) en pacientes
cardiacos tratados con levosimendan o milrinona al administrárseles al final de
la DCP. 170
Se informó de un uso de dobutamina y norepinefrina significativamente
más alto y un tiempo significativamente más prolongado con el BCIA y
tiempo de intubación traqueal en el grupo de milrinona. La mortalidad
fue más alta numéricamente en los pacientes tratados con milrinona.
Este estudio demostró la eficacia del levosimendan administrado a una
dosis baja de perfusión (0,1 µg/kg/min) sin bolo.
Levin et al. realizaron un estudio abierto y aleatorizado en pacientes
de cirugía cardiaca que desarrollaron síndrome de bajo gasto cardiaco
(SBGC) postoperatorio. 171 Se inició el levosimendan (10 μg/kg durante 1
hora seguido de 0,1 μg/kg/ min durante 24 horas) o la dobutamina (5-
12,5 μg/kg/min) para tratar el SBGC. El diagnóstico de SBGC se realizó
en el plazo de 6 horas tras la operación con los siguientes criterios:
43

44
presión capilar pulmonar ≥ 16 mmHg, índice cardiaco < 2,2 l/min/m 2 y
saturación venosa mixta < 60%. En total, se evaluaron 1004 cirugías
cardiacas consecutivas. En 137 pacientes (13,6%) se detectó SBGC y
69 pacientes fueron asignados aleatoriamente a levosimendan y 68 a
dobutamina. El levosimendan mostró un efecto superior sobre el índice
cardiaco (Figura 33) y la saturación venosa mixta (Figura 34), menor
necesidad de un fármaco inotrópico adicional (8,7 frente al 36,8%;
p < 0,05), necesidad de un vasopresor (11,6 frente a 30,9%; p < 0,05),
o necesidad de balón de contrapulsación (2,9 frente a 14,7%; p < 0,05).
Lo que es más importante, los efectos sobre los resultados estuvieron
a favor del levosimendan; de forma estadísticamente significativa, se
observaron menos infartos de miocardio perioperatorios, insuficiencias
renales crónicas, arritmias ventriculares, ventilación asistida prologada y
sepsis en el grupo de levosimendan. También la mortalidad (8,7 frente
a 25%) y la duración de la estancia en la UCI (66 frente a 158 h) fueron
significativamente (p < 0,05) más bajas en los pacientes tratados con
levosimendan.
Índice cardiaco medio (min/m 2 )
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0
Levosimendan (N=69)
Dobutamina (N=68)
0 1 2 3 4 5
Inicio Tiempo (h)
*diferencia entre grupos estadísticamente significativa (expresada como
media [DE] y calculada mediante el test t de Student).
0
Inicio
*
*
1 2 3
Tiempo (horas)
4 5
*diferencia entre grupos estadísticamente significativa (expresada
como media [DE] y calculada mediante el test t de Student),
Figura 33. Índice cardiaco medio en pacientes de cirugía cardiaca que
desarrollan síndrome de bajo gasto cardiaco tras la operación. 171
*
*
*

Saturación venosa mixta media (%)
80
60
40
20
0
0
Inicio
*
*
1 2 3
Tiempo (horas)
Levosimendan (N=69)
Placebo (N=68)
Tritapepe et al. realizaron un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo en 106 pacientes sometidos a derivación aortocoronaria
(CABG) multivaso electiva. 125 Se administró levosimendan, en un
único bolo (24 μg/kg durante 10 minutos) o placebo antes de iniciar
la DCP. Se observaron unos valores postoperatorios significativamente
más altos de presión arterial media, índice cardiaco e índice de potencia
cardiaca y menor resistencia vascular sistémica en el grupo de levosimendan.
Los incrementos de la troponina I fueron significativamente
más bajos con levosimendan. La necesidad de agentes inotrópicos fue
mayor; el tiempo en ventilación asistida y la duración de la estancia en
la UCI fueron mayores en el grupo de placebo.
Lahtinen et al. informaron de un estudio aleatorizado, doble ciego
y controlado con placebo en 20 pacientes asignados a someterse a
cirugía de las válvulas cardiacas o combinación de cirugía de las válvulas
cardiacas y CABG. 172 Se administró levosimendan como perfusión de
24 horas iniciada en la inducción de la anestesia con un bolo de 24 µg/
kg durante 30 min y a partir de entonces a una dosis de 0,2 µg/kg/min.
La medida principal de los resultados era la insuficiencia cardiaca,
definida como un índice cardiaco < 2,0 l/ min/m 2 o el fallo de la desconexión
de la DCP con necesidad de administración de inotrópicos
durante al menos 2 horas postoperatorias tras la DCP. La insuficiencia
cardiaca fue menos frecuente en el grupo de levosimendan en comparación
con el de placebo: un 15% en el grupo de levosimendan
*
*
4 5
*diferencia entre grupos estadísticamente significativa (expresada
como media [DE] y calculada mediante el test t de Student).
Figura 34. Saturación venosa mixta media en pacientes de cirugía cardiaca que
desarrollan síndrome de bajo gasto cardiaco tras la operación. 171
*
45

46
y un 58% en el grupo de placebo, p < 0,001. En la misma línea, un
inotrópico de rescate, epinefrina, se necesitó con menor frecuencia en
el grupo de levosimendan (razón de riesgo 0,11; IC 95% 0,01-0,89), y
se utilizó un BCIA en un paciente (1%) en el grupo de levosimendan y
en nueve pacientes (9%) del grupo de placebo (razón de riesgo 0,11; IC
95% 0,01-0,87). Las enzimas cardiacas (masa de isoenzima MB de la
creatina quinasa) que indican lesión miocárdica fueron más bajas en el
grupo de levosimendan el primer día postoperatorio, p=0,011. El grupo
de levosimendan tuvo más hipotensión y necesitó norepinefrina con
más frecuencia; 83 frente a 52 pacientes, p

vo asociado con una reducción de la mortalidad tras la revascularización
coronaria, (19/386 en el grupo de levosimendan frente a 39/343 en
el grupo de control) razón de probabilidades 0,40 (IC 95% 0,21-0,76,
p = 0,005). El levosimendan tuvo también un efecto favorable en el
índice cardiaco (diferencia media 1,63, IC 95% 1,43-1,83, p < 0,00001),
duración de la estancia en la UCI (diferencia media -26 horas, IC 95%
46-6, p = 0,01), reducciones en la tasa de fibrilación auricular (razón de
probabilidades 0,54, IC 95% 0,36-0,82, p = 0,004, y niveles de troponina
I (diferencia media -1,59, IC 95% 1,78-1,40, p < 0,00001).
El metaanálisis más reciente y exhaustivo de Landoni et al. sobre la
mortalidad con levosimendan intravenoso identificó 17 estudios en
pacientes de cirugía cardiaca. 16 Estos estudios incluyeron 1233 pacientes
(de los cuales 635 recibieron levosimendan). El levosimendan redujo la
mortalidad en comparación con el grupo de control significativamente
en pacientes de cirugía cardiaca (un 5,8% en el grupo de levosimendan
frente al 12,9% en el grupo de control; cociente de riesgo 0,52 con un
IC del 95% de 0,35-0,76) (Figura 36).
Es de subrayar que el levosimendan parece mejorar la supervivencia
tanto en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda (véase la página 34)
así como en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. 16
Ensayo
Al-Shawaf E 2006
Alvarez J 2005
Alvarez J 2006
Barisin S 2004
De Hert SG 2007
De Hert SG 2008
Eriksson HI 2009
Husedzinovic I 2005
Jarvela K 2008
Lahtinen P 2009
Levin R 2008
Levin R 2008
Levin R 2008
Levin R 2009
Nijhawan N 1999
Tritapepe L 2006
Tritapepe L 2009
Total (I-cuadrado) = 0,0%, p = 0,622
0,0102 1 98,4
Figura 36. Árbol de puntos del riesgo de mortalidad comparando
levosimendan versus control en pacientes de cirugía cardiaca. 16
CR (IC 95%) % Peso
1,14 (0,08, 16,63)
2,00 (0,07, 55,24)
1,00 (0,07, 15,12)
0,48 (0,01, 22,31)
0,25 (0,01, 5,10)
0,13 (0,01, 1,05)
0,25 (0,01, 5,32)
1,08 (0,02, 50,43)
3,00 (0,36, 24,92)
1,01 (0,48, 2,14)
0,35 (0,15, 0,83)
0,22 (0,05, 0,93)
0,12 (0,02, 0,93)
0,45 (0,21, 0,94)
0,50 (0,01, 22,25)
1,00 (0,02, 46,40)
1,00 (0,02, 49,47)
0,52 (0,35, 0,76)
2,00
1,30
1,95
0,97
1,58
3,18
1,54
0,97
3,20
25,38
19,05
6,74
3,48
25,73
1,00
0,98
0,94
100,00
47

48
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA AVANZADA
Introducción
La mayoría de pacientes con insuficiencia cardiaca debida a una FEVI
reducida responden de forma favorable a tratamientos farmacológicos
y no farmacológicos y disfrutan de una buena calidad de vida y
super vivencia mejorada. Sin embargo, algunos pacientes no mejoran o
experimentan una recurrencia rápida de los síntomas a pesar de recibir
el tratamiento médico óptimo. Dichos pacientes tienen característicamente
síntomas en reposo o con un esfuerzo mínimo (clase NYHA
III-IV), incluyendo la fatiga profunda; no pueden realizar la mayoría
de las actividades de la vida diaria; tienen con frecuencia evidencia de
caquexia cardiaca; y típicamente necesitan hospitalizaciones repetidas o
prolongadas para un tratamiento intensivo. Estos pacientes representan
el estadio más avanzado de la insuficiencia cardiaca y deben ser considerados
para estrategias de tratamiento especializado, como asistencia
circulatoria mecánica, tratamiento intravenoso continuo de inotrópicos
positivos, derivación para trasplante cardiaco o a un centro de cuidados
paliativos. Para que se pueda considerar que un paciente tiene insuficiencia
cardiaca resistente, los médicos deben confirmar la precisión del
diagnóstico, identificar las condiciones que contribuyen a la misma, y
asegurarse de que se han utilizado de forma óptima todas las estrategias
médicas convencionales.
Los pacientes con insuficiencia cardiaca resistente son hospitalizados
con frecuencia por el deterioro clínico, y durante estos ingresos, es
habitual que reciban perfusiones tanto de agentes inotrópicos positivos
(dobutamina, dopamina o milrinona) y fármacos vasodilatadores en
un esfuerzo por mejorar el rendimiento cardiaco, facilitar la diuresis y
favorecer la estabilidad clínica. 174
A pesar de la favorable mejora hemodinámica y sintomática en estudios
clínicos pequeños, han surgido preocupaciones por la seguridad del
tratamiento inotrópico intermitente o continuo. Tanto la dobutamina
como la milrinona incrementan la demanda de oxígeno miocárdico y
la concentración de calcio intracelular, incrementando de esta forma
la susceptibilidad a los acontecimientos arrítmicos y posiblemente una
excesiva mortalidad. 175, 176 Las ventajas teóricas del levosimendan sobre
estos agentes incluyen:
• No se da incremento en la concentración de calcio intracelular ni la
demanda de oxígeno miocárdico.
• Efecto prolongado mediante la formación de un metabolito activo.
• Efectos hemodinámicos (presión capilar pulmonar y gasto cardiaco),
neurohormonales (péptidos natriuréticos) y sintomáticos beneficiosos.
• No se da la atenuación de los efectos en los pacientes que usan
betabloqueantes.
• Efecto beneficioso en la función renal y la perfusión de órganos
periféricos.

• Un metaanálisis sobre insuficiencia cardiaca descompensada ha mostrado
un efecto superior sobre la mortalidad en comparación con el
placebo y la dobutamina.
El levosimendan en la insuficiencia
cardiaca crónica avanzada
Se ha informado de varios estudios iniciados por investigadores a
pequeña escala en los que se ha administrado levosimendan repetidamente
a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica avanzada, y se
describen brevemente a continuación. Los resultados se pueden resumir
como sigue:
• Mejoras en la hemodinámica, las neurohormonas y los resultados.
• Datos globales más favorables que para ningún otro fármaco con
propiedades inotrópicas.
• Pauta posológica óptima no establecida.
Nanas et al. expusieron a 36 pacientes consecutivos con insuficiencia
cardiaca de clase IV de la NYHA, resistentes a una perfusión continua
de 24 horas de dobutamina, 1) a una perfusión continua de dobutamina
10 µg/kg/min durante al menos 48 horas, seguida de perfusiones
semanales (o con mayor frecuencia si era necesario) intermitentes de 8
horas (n=18) o 2) tras la perfusión inicial de 24 horas de dobutamina, a
una perfusión de 24 horas de levosimendan (0,2 µg/kg/min) seguida de
otras perfusiones de 24 horas cada dos semanas a la misma dosis. 177 La
adición de perfusiones intermitentes de levosimendan se acompañó de
una supervivencia prolongada (tasas de supervivencia a los 45 días de 6
frente a 61%; p=0,0002).
Mavrogeni et al. realizaron un estudio abierto prospectivo en 50 pacientes
con insuficiencia cardiaca avanzada (clase II o IV de la NYHA). 178
La mitad de los pacientes recibieron perfusiones de 24 horas de
levosimendan (0,1 - 0,2 µg/kg/min con una dosis de carga de 6 µg/kg)
cada mes durante 6 meses además del tratamiento habitual y la mitad
de pacientes recibieron el tratamiento habitual. Al final del estudio,
la proporción de pacientes que notificaron mejora de los síntomas de
insuficiencia cardiaca en el grupo de levosimendan que en el grupo de
control (65 frente a 20%; p

50
Tabla 9. Parámetros ecocardiográficos y Holter en pacientes tratados con
levosimendan y controles en el momento de la inclusión y tras 6 meses de
tratamiento. 178
Variable
Levosimendan Controls
Valor Pa Inclusión 6 meses Inclusión 6 meses
FA (%) 12 ± 3 15 ± 3 12±3 11±3 0.006
FEVI (%) 22 ± 6 28 ± 7 22±5 21±4 0.003
VFD (ml/m2 ) 138 ± 20 120 ± 20 145 ± 30 157 ± 25 0.0001
VFS (ml/m2 ) 98 ± 25 82 ± 20 99 ± 28 107 ± 21 0.044
RM GRADO 2.4 ± 1.0 1.5 ± 0.8 2.5 ± 0.6 2.7 ± 0.6 0.0001
PSVD (mmHg) 61 ± 16 50 ± 13 61 ± 14 63 ± 14 0.052
FC Media (bpm) 78 ± 13 79 ± 6 80 ± 13 82 ± 10 NS
TSV 393 ± 115 358 ± 63 402 ± 120 415 ± 180 NS
LPV 1535 ± 1256 2010 ± 1188 1610 ± 1150 1710 ± 1190 NS
Duplas 89 ± 57 104 ± 88 95 ± 40 100 ± 45 NS
TVNS 8 ± 5 12 ± 6 10 ± 7 13 ± 6 NS
a Valor P para el análisis de la variancia de medidas repetidas (inclusión vs. 6 meses) entre levosimendan
y los controles.
FA = fracción de acortamiento del ventriculo izquierdo; VFD = volumen de fin de diástole
del ventriculo izquierdo; VFS = volumen de fin de sístole del ventriculo izquierdo, RM = regurgitación
mitral; PSVD = presión sistólica del ventrículo derecho; FC = frecuencia cardiaca;
TSV = taquicardia supraventricular; LVP = latidos ventriculares prematuros ; TVNS = taquicardia
ventricular no sostenida
por paciente varió entre 2 y 26, y el número total de administraciones
de levosimendan fue de 156. La dosis en bolo se omitió en el 65%
de las administraciones y la perfusión máxima de mantenimiento fue
de 0,2 µg/kg/min en el 60% de los pacientes. La interpretación de la
eficacia y seguridad se ve obstaculizada por la ausencia de un grupo de
control. No obstante, se observó un descenso significativo en los niveles
de BNP y la clase de la NYHA y en general las perfusiones fueron bien
toleradas.
Parissis et al. realizaron un estudio abierto, aleatorizado, controlado
con placebo en 25 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descompensada.
180 Se administraron cinco perfusiones de levosimendan, cada
una durante 24 horas (bolo de 6 mg/kg/10 min, luego 0,1 µg/kg/min)
cada 3 semanas (n = 17) o placebo (n = 8). El tratamiento de levosimendan
fue acompañado de reducciones significativas en las dimensiones
telesistólica, telediastólica y los índices de volumen cardíaco (p < 0,01
frente al inicio). La FEVI mejoró de forma significativa y se redujo la
presión parietal telesistólica del ventrículo izquierdo. Se observaron
r educciones significativas de NT-proBNP (p < 0,01), proteína C reactiva
de alta sensibilidad (p < 0,01) e IL-6 plasmática (p = 0.05) en el grupo
de levosimendan. El número de pacientes troponina T positiva (≥ 0,01
ng/ml) no difería entre los dos grupos al inicio, pero fue significativamente
más alto en el grupo tratado con placebo durante la evaluación
final (p < 0,05). En el grupo de placebo, no se observaron mejoras significantes
estadísticamente en ninguna de las variables.

Los efectos del tratamiento intermitente a largo plazo de levosimendan,
dobutamina, y la combinación de levosimendan con dobutamina sobre
el resultado han sido estudiados recientemente en 63 pacientes con
insuficiencia cardiaca descompensada en estadio terminal. Tres grupos,
cada uno de los 21 pacientes fueron asignados a dobutamina 10 µg/kg/
min, a levosimendan 0,3 µg/kg/ min, o a dobutamina 10 µg/kg/min y
levosimendan concomitante 0,2 μg/kg/min. La duración de las perfusiones
fue de 6 horas, y los fármacos se administraron semanalmente
durante 6 meses. Se les administró a todos los pacientes amiodarona
oral (400 mg/día). La supervivencia a los 6 meses fue del 80% en el
grupo de solo levosimendan, 48% en el grupo de solo dobutamina y
43% en el grupo combinado. El índice cardiaco se incrementó de forma
significativa y la presión capilar pulmonar descendió significativamente
solo en el grupo de levosimendan. 181
Se realizó un estudio patrocinado por Orion en 28 pacientes con
hipertensión pulmonar de varias etiologías (incluida la secundaria a
la insuficiencia cardiaca izquierda). 182 Se asignó aleatoriamente a los
pacientes en una proporción 2:1 a levosimendan y placebo y recibieron
en total cinco perfusiones del fármaco del estudio. La perfusión inicial
de 24 horas de levosimendan (bolo de 12 mg/kg seguido de la perfusión
de mantenimiento de 0,1-0.2 µg/kg/min) produjo un descenso
significativo en la resistencia vascular pulmonar (Figura 37). A partir de
entonces, se administró levosimendan cada 2 semanas como perfusión
de 6 horas con un ritmo de perfusión de 0,2 µg/kg/min. Se encontró
que estas administraciones repetidas eran seguras y aún se observó una
eficacia similar en la resistencia vascular pulmonar con la última perfusión
(Figura 37).
∆ RVP (%)
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
1 2 4 6 12 24 1 2 4 6
Inicio Día 0 Semana 8
Tiempo (horas)
Levosimendan
Placebo
Figura 37. Media ± SEM del cambio en la resistencia vascular pulmonar
durante perfusiones de 24 horas y 6 horas de levosimendan a pacientes con
hipertensión pulmonar en el día 0 y la semana 8, respectivamente. 182
51

52
El mayor estudio con dosis repetidas de levosimendan es un estudio
en curso de Altenberger et al. 183 Han publicado el diseño de su estudio
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en insuficiencia
cardiaca crónica avanzada, el estudio LevoRep. Se administra el levosimendan
como perfusión de 6 horas con un ritmo de perfusión de
0,2 µg/kg/min cada 2 semanas durante 8 semanas (4 perfusiones por
paciente). En total, se inscribirán 120 pacientes y el criterio de valoración
principal compuesto consta de la prueba de caminar durante 6 minutos
y la calidad de vida usando el instrumento Kansas QoL.
INSUFICIENCIA CARDÍACA DERECHA
Introducción
La insuficiencia cardiaca derecha está relacionada muy habitualmente
con la insuficiencia ventricular izquierda. La insuficiencia biventricular
tiene uno resultado peor que la insuficiencia puramente del ventrículo
izquierdo. En la insuficiencia ventricular derecha aislada existe el
síndrome de bajo gasto cardiaco en ausencia de congestión pulmonar,
con una presión venosa yugular elevada, con o sin congestión hepática
y una baja presión de llenado ventricular izquierdo. 31 La insuficiencia
ventricular izquierda puede venir causada por la isquemia miocárdica,
sobrecarga de volumen o de presión. 31 Las ventajas teóricas del levosimendan
en la insuficiencia ventricular son:
• Contractilidad ventricular derecha (e izquierda) mejorada mediante la
sensibilización al calcio.
• Poscarga ventricular derecha (e izquierda) disminuida mediante la
apertura de los canales de KATP.
• Efectos antiisquémicos mediante los canales de potasio mitocondrial.
5, 97,100,112,113
• No hay incremento en el consumo miocárdico de oxígeno.
• No hay deterioro de la función diastólica ventricular derecha
(o izquierda).
• Efecto prolongado mediante la formación del metabolito activo.
Levosimendan en la insuficiencia cardíaca derecha
Se han realizado unos cuantos estudios iniciados por los investigadores
en pacientes con insuficiencia ventricular derecha. En estos estudios, el
levosimendan ha demostrado:
• Reducir la poscarga ventricular derecha aumentada.
• Mejorar la contractilidad ventricular derecha.
• Mejorar la función diastólica del ventrículo derecho.
Parissis et al. mostraron en un estudio controlado con placebo en 54
pacientes con insuficiencia cardiaca derecha avanzada (clases III-IV de la
NYHA, FEVI < 35%) que el levosimendan (0,1-0,2 μg/kg/min durante 24
horas) mejoró los marcadores ecográficos Doppler de la función ventricular
derecha sistólica y diastólica. 184

Poelzl et al. administraron levosimendan en diseño abierto (6-12 μg/kg
+ 0,075-0,2 μg/kg/min durante 24 horas a 18 pacientes con insuficiencia
cardiaca aguda (FEVI ≤ 30%, índice cardiaco ≤ 2,5 l/min/m 2 , presión
auricular derecha ≥10 mmHg, presión capilar pulmonar ≥ 15 mmHg). 185
El levosimendan mejoró la contractilidad ventricular derecha pero no
afectó la poscarga ventricular derecha.
Russ et al. evaluaron la función ventricular derecha en 25 pacientes consecutivos
con infarto de miocardio agudo con choque cardiogénico que
no respondían de forma suficiente al tratamiento convencional. 186 Una
perfusión de 24 horas de levosimendan (bolo de 12 μg/kg + 0,1-0,2 μg/
kg/min) disminuyó la resistencia vascular pulmonar y mejoró el índice de
potencia cardiaca (incluidos tanto el ventrículo derecho como el izquierdo),
lo que indicaba una disminución de la poscarga ventricular derecha
y mejora de la contractilidad ventricular derecha.
Morelli et al. estudiaron a 35 pacientes con ventilación mecánica con
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) relacionado con el
choque séptico. 187 Los pacientes fueron tratados con una perfusión de
24 horas de levosimendan (0,2 μg/kg/min, n = 18) o placebo (n = 17).
El levosimendan disminuyó las presiones pulmonares elevadas (RVP y
mPAP) y mejoró el índice cardiaco y la saturación de oxígeno venosa
mixta.
CHOQUE CARDIOGÉNICO
Introducción
El choque cardiogénico es una complicación rara pero con frecuencia
mortal del síndrome coronario agudo, típicamente del infarto de miocardio
con elevación del ST (IMEST). La patofisiología subyacente es una
profunda depresión de la contractilidad miocárdica y el estado se puede
definir como un gasto cardiaco disminuido y evidencia de hipoxia tisular
en presencia del volumen intravascular adecuado. 188
Los criterios hemodinámicos para el choque cardiogénico son:
• Hipotensión sostenida (presión arterial sistólica < 90 mmHg
> 30 minutos).
• Hipoperfusión del órgano final (extremidades frías o un gasto
urinario de < 30 ml/h).
• Índice cardiaco reducido (< 2,2 l/min/m 2 ).
• Presión capilar pulmonar elevada (> 15 mmHg).
El tratamiento habitual consiste en intervención coronaria percutánea
primaria para el IMEST, terapia de fluidos, vasopresores, inotrópicos y
contrapulsación por BCIA. 31 El levosimendan puede mejorar la contractilidad
del corazón deteriorado y preservar el miocardio isquémico en
189, 190
este contexto.
53

54
Levosimendan en el choque cardiogénico
Los datos con levosimendan en el choque cardiogénico son aún escasos,
con pocos estudios iniciados por los investigadores. Añadir levosimendan
al tratamiento habitual en el choque cardiogénico parece ser
seguro y mejora la hemodinámica. Los estudios actuales son demasiado
pequeños para sacar conclusiones sobre los efectos sobre la supervivencia.
En un estudio no aleatorizado en 22 pacientes, los efectos hemodinámicos
de levosimendan (bolo de 12 µg/kg intravenoso, seguido por perfusión
continua de 0,1 µg/kg/min durante 24 h se compararon de forma
favorable con los observados tras la colocación de un BCIA en pacientes
con choque cardiogénico. A las 24 horas, los tratamientos indujeron
efectos hemodinámicos similares, pero los de levosimendan se observaron
antes; tras 3 horas de tratamiento, el índice cardiaco y la resistencia
vascular sistémica habían mejorado de forma significativa en los pacientes
tratados con levosimendan pero no en el grupo del BCIA. 189
Fuhrmann et al. realizaron un estudio abierto prospectivo y aleatorizado
que comparaba el levosimendan y la enoximona, un inhibidor de la PDE
III, en infarto agudo de miocardio resistente complicado con choque
cardiogénico. 190 El tratamiento habitual consistía en la revascularización
inmediata mediante intervención coronaria percutánea; BCIA, reanimación
con líquidos e inotrópicos convencionales. Se asignó aleatoriamente
a treinta y dos pacientes para recibir o bien levosimendan (dosis de
carga de 12 µg/kg seguida de perfusión de 0,1 µg/kg/min durante 23
horas o enoximona (dosis de carga de 0,5 µg/kg seguida de perfusión
de 2-10 µg/kg/min). Aunque no se notaron diferencias significativas en
los parámetros hemodinámicos invasivos, la tasa de supervivencia a los
30 días fue significativamente más alta en el grupo tratado con levosimendan
(69 frente a 37%, p = 0,023). Hubo una dosis acumulativa más
baja de catecolamina en los pacientes tratados con levosimendan a las
72 horas. La inflamación sistémica evaluada por la fiebre y la leucocitosis
fue más frecuente en el grupo de enoximona, lo que podría deberse
a los efectos antiinflamatorios de levosimendan.
Se comparó en 22 pacientes con choque cardiogénico el levosimendan
(bolo de 24 µg/ kg intravenoso, seguido de perfusión continua de
0,1 µg/kg/min durante 24 horas) o dobutamina (5 µg/kg/min durante
24 horas). El levosimendan mejoró la hemodinámica invasiva (índice
cardiaco, índice de potencia cardiaca y presión capilar pulmonar) y las
medidas de ecografía Doppler de la función sistólica (FEVI) y la función
diastólica (tiempo de relajación isovolumétrica, cociente E/A) significativamente
más que la dobutamina, pero 3 de los pacientes del grupo de
levosimendan frente a 1 en el grupo de dobutamina murieron durante
184, 191
el seguimiento de 1 año (ns).
Omerovic et al. no encontraron diferencia en los resultados en cuanto
al choque cardiogénico entre pacientes tratados con levosimendan y
los que no. 192 Es de observar que este estudio fue una experiencia no

aleatorizada de un solo centro en 46 pacientes tratados con levosimendan
en 2004-2005 seguido por 48 pacientes sin levosimendan en
2005-2006.
CHOQUE SÉPTICO
Introducción
La sepsis y el choque séptico están entre las principales causas de muerte
en las unidades de cuidado intensivo (UCI) con una mortalidad de
hasta el 70%. La sepsis causa depresión miocárdica de ambos ventrículos
por la respuesta deteriorada de los receptores beta a las catecolaminas
endógenas y exógenas y mediante la sensibilidad disminuida
de los miofilamentos contráctiles al calcio. El levosimendan es por tanto
teóricamente un agente beneficioso para apoyar el corazón deteriorado
en el choque séptico. 193
Levosimendan en el choque séptico
Hasta la fecha, solo se han realizado unos pocos estudios iniciados por
investigadores con levosimendan en el choque séptico. Los resultados
de estos ensayos sugieren que el levosimendan podría tener algunos
efectos beneficiosos en esta población altamente vulnerable.
Morelli et al. expusieron de forma aleatoria a 28 pacientes sépticos
con disfunción del ventrículo izquierdo persistente tras 48 horas de
tratamiento convencional a recibir una perfusión de 24 horas de bien
levosimendan (0,2 µg/kg/min, n = 15) o dobutamina (5 µg/kg/min,
n = 13). 194 Además de la mejora hemodinámica, el levosimendan incrementó
el flujo de la mucosa gástrica, la depuración de creatinina y el
gasto urinario y disminuyó los niveles de lactato, sin afectar de forma
negativa la presión arterial media (Tabla 10).
Tabla 10. Parámetros hemodinámicos y analíticos en pacientes sépticos
con disfunción del ventrículo izquierdo que recibieron o levosimendan o
dobutamina. 194
Variable
Levosimendan
Inicio 24 h
Dobutamina
Inicio 24 h
IC (l min-1 m-2) 4,1 ± 0,2 4,5 ± 0,2 * 4,2 ± 0,3 4,2 ± 0,1
PAPm (mmHg) 26,2 ± 2,4 23,1 ± 2,4 *,*** 26,7 ± 1,0 26,6 ± 1,1
PCP (mmHg) 16,8 ± 1,2 ** 12,0 ± 0,6 *,*** 13,9 ± 0,6 14,4 ± 0,7 *
PAM (mmHg) 76,2 ± 2,8 75,0 ± 3,3 74,7 ± 2,4 73,9 ± 1,7
FEVI (%) 37,1 ± 3,0 45,4 ± 8,4 * 37,3 ± 2,6 40,8 ± 11,3
PMG (%) - 55,3 ± 20,1 *** - 2,5 ± 4,7
Lactato arterial (mmol l-1 ) 4,9 ± 1,2 3,7 ± 0,7 *,*** 5,2 ± 1,1 5,2 ± 1,0
Depuración de creatinina
(ml min-1 )
43,9 ± 12,8 72,1 ± 16,2 *,*** 51,2 ± 17,0 51,3 ± 13,3
P < 0,05 inicial frente a 24 h, ** p < 0,05 levosimendan frente a dobutamina al inicio,
*** p < 0,05 para levosimendan frente a dobutamina tras 24 h
IC = índice cardiaco; PAPm = presión arterial pulmonar media; PCP = presión capilar
pulmonar; PAM = presión arterial media, FEVI = fracción de eyección ventricular izquierda;
PMG = perfusión de la mucosa gástrica
55

56
En otro estudio de Morelli et al., 35 pacientes con ventilación mecánica
con síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) relacionada con
el choque séptico fueron tratados con una perfusión de 24 horas de
levosimendan (0,2 µg/kg/ min, n = 18) o placebo (n = 17). 187 El levosimendan
disminuyó las presiones pulmonares elevadas (PVR y MPAP) y
mejoró el índice cardiaco y la fracción de eyección ventricular derecha y
la saturación de oxígeno en sangre venosa mixta.
En un estudio mecanicista, Morelli et al. mostraron que el levosimendan
mejoraba la microcirculación sublingual en los pacientes con choque
séptico. 195 El resultado puede explicar el efecto beneficioso del levosimendan
sobre, por ejemplo, la función renal y el flujo de la mucosa
gástrica 194 ya que el deterioro de la función de los microvasos se asocia
típicamente con la disfunción del órgano final.
OTROS USOS TERAPÉUTICOS POTENCIALES
Se han publicado casos clínicos, estudios comparativos no controlados
en pequeñas series o a pequeña escala con levosimendan, p. ej., en
cirugía no cardiaca, periparto y cardiomiopatía de Takotsubo, pacientes
pediátricos y en pacientes con dificultad para desconectarse de la
ventilación mecánica. 196-208
Los resultados han sido favorables para el levosimendan, pero la interpretación
se ve dificultada por, entre otras cosas, la falta de un comparador
o las pequeñas muestras de pacientes; por lo tanto son necesarios
estudios comparativos más extensos para verificar los posibles beneficios.
Datos farmacoeconómicos
La insuficiencia cardiaca constituye un grave problema sanitario por su
alta prevalencia y repercusión en la morbimortalidad, en la calidad de
vida y el coste de la atención sanitaria. Las estancias prolongadas en
el hospital y el alto índice de reingresos hospitalarios convierten a la
insuficiencia cardiaca aguda en uno de los grupos relacionados con el
diagnóstico de gestión más costosa para los sistemas hospitalarios. Sería
deseable encontrar opciones terapéuticas rentables que permitieran
acortar las estancias en el hospital, reducir el índice de rehospitalizaciones
y la mortalidad en el hospital.
Diversos ensayos clínicos que han utilizado técnicas de modelización
farmacoeconómica ya consolidadas han demostrado la influencia del levosimendan
sobre el uso de los recursos y costes hospitalarios, así como
la rentabilidad del levosimendan frente a los tratamientos habituales. A
continuación, se resumen los resultados de estos análisis.

ANÁLISIS ECONÓMICOS
Los análisis económicos de los ensayos LIDO, SURVIVE y REVIVE II se
basan en dos tipos principales de datos:
• El uso real de la medicación del estudio y la duración real de la hospitalización
durante el periodo del estudio, es decir, el primer «índice»
o estancia inicial en el hospital, cuando se administró el tratamiento
del estudio por primera vez y un periodo de seguimiento de 180
días.
• La supervivencia real por grupo de tratamiento del estudio hasta el
final del periodo de seguimiento de 180 días.
El segundo tipo de datos consta de la supervivencia real por grupo del
estudio, tal como se ha extrapolado para pacientes vivos a los 180 días,
a partir de la supervivencia a largo plazo de una población semejante
209, 210
en los ensayos CONSENSUS y COPERNICUS.
CRITERIOS DE VALORACIÓN CLÍNICOS Y USO DE
LOS RECURSOS HOSPITALARIOS
En el ensayo LIDO, considerado un ensayo a pequeña escala, participaron
203 pacientes. Después de recibir el alta tras un periodo inicial de
hospitalización, se recogieron los datos retrospectivos de hasta 180 días
referentes a la mortalidad de los pacientes, así como del número de
días en el hospital. En el ensayo LIDO, la supervivencia de los pacientes
fue mayor, sin ningún aumento de los días de hospitalización (Figura
38). De hecho, el levosimendan aumentó el tiempo de supervivencia y
el tiempo fuera del hospital.
En el ensayo LIDO, realizado en pacientes con insuficiencia cardiaca grave
de bajo gasto, hubo un 11% más de pacientes vivos en el grupo del
levosimendan a los seis meses de seguimiento y por lo tanto, también
con un mayor riesgo de ser hospitalizados durante más tiempo. A pesar
Dobutamina (N=100)
Levosimendan (N=103)
133
(43,5–169)
p = 0,027
157
(101–173)
0 50 100 150 200
Días de supervivencia y tiempo fuera del hospital
Figura 38. Tiempo de supervivencia y tiempo fuera del hospital tras la
primera alta en el ensayo LIDO - media (intervalo). 29
57

58
de ello, no se observó ningún aumento del tiempo (días) de hospitalización
en el grupo de tratamiento con levosimendan.
A partir de una extrapolación a largo plazo de la supervivencia global,
el coste adicional del levosimendan por año de vida salvado (3205 €/
AVS) es relativamente bajo en comparación con otras intervenciones
cardiológicas ya arraigadas.
Conforme a la ficha técnica del producto (FT), el levosimendan debe
usarse con precaución en pacientes con valores basales bajos de la
presión arterial sistólica o diastólica. Este es uno de los aspectos que
6, 30
resaltan los análisis económicos de los ensayos SURVIVE y REVIVE II .
Se analizó la duración de la hospitalización y los costes asociados, tanto
con respecto a «todos los pacientes tratados» como para el «subgrupo
conforme a la ficha técnica» (es decir, subgrupo en el que se excluye a
los pacientes con valores basales de la presión arterial sistólica < 100
mmHg o presión arterial diastólica < 60 mmHg).
En el ensayo SURVIVE, se observó una ligera ventaja numérica en la
supervivencia a favor del levosimendan en la población global del estudio.
Sin embargo, en el ensayo REVIVE II hubo un número algo inferior
de muertes en el grupo del levosimendan en los 180 días. Ninguno
de los resultados citado arriba es estadísticamente significativo. Los
análisis retrospectivos (post-hoc) de los datos clínicos indicaron que el
ligero incremento en la mortalidad fue específico de los pacientes con
un valor basal bajo de la presión arterial. En un subgrupo de pacientes
que excluía aquellos con valores basales bajos de la presión arterial, se
observó una supervivencia superior en el grupo del levosimendan (ns).
Diferencias en el tiempo de hospitalización durante el periodo de seguimiento
del estudio
Las diferencias en el ingreso inicial (índice) son claramente relevantes
para el inicio del tratamiento inotrópico en el hospital. Según el estudio
y la población evaluada, el tiempo medio de ingreso se redujo en
7-46 horas con el levosimendan en comparación con el tratamiento de
referencia.
En la práctica, esto representa de uno a casi seis turnos de 8 horas del
personal de enfermería. En el estudio REVIVE II la estancia en la UCI
en el grupo del levosimendan fue de 8 horas, es decir, representó una
reducción de un turno de trabajo (Figura 39).
La duración media de la estancia total en el hospital durante los 180
días de seguimiento fue de 12 a 22 horas menor con el levosimendan
(de 1a 3 turnos de trabajo).

Horas
Diferencias en el coste asistencial durante
el seguimiento del estudio
Para calcular los costes de la unidad de cuidados intensivos o de la
unidad coronaria y la estancia global en el hospital por grupo de cada
estudio, se utilizaron los siguientes datos:
• Estimación del coste específico del país por tipo de o estancia en el
hospital (LIDO).
• Promedio de costes por unidad en Alemania, Francia y RU (SURVIVE).
• Costes unitarios específicos de los EE.UU. (REVIVE Il).
El coste de 600 a 700 €/vial de levosimendan, utilizado como base para
los tres análisis, prácticamente coincide con el coste actual y real del
levosimendan en la mayoría de países europeos.
En los casos en los que se tuvo en cuenta a todos los pacientes del
estudio, los costes totales de la asistencia hospitalaria en el grupo del
levosimendan fueron solo un poco mayores en los estudios LIDO y
SURVIVE. En el estudio REVIVE II, los costes fueron significativamente
menores en el grupo del levosimendan en comparación con el grupo
del tratamiento de referencia (Tabla 11).
Tabla 11. Coste total de la asistencia hospitalaria (todos los pacientes).
Ensayo
250
200
150
100
50
0
SURVIVE REVIVE II
Levosimendan
SOC
Figura 39. Duración (horas) de la estancia hospitalaria inicial en los ensayos
SURVIVE y REVIVE II (todos los pacientes). 6,30
Periodo total de seguimiento
(todos los pacientes tratados)
Levosimendan Tratamiento estándar
LIDO, € 12853 12728
SURVIVE, € 5396 5275
REVIVE II, $ 23073 26068
6, 30
Datos basados en la publicación de Lissovoy et al. y en la figura 39.
59

60
ANÁLISIS DE LA RELACIÓN COSTE-EFECTIVIDAD
BASADO EN UN MODELO DE SUPERVIVENCIA
GLOBAL
En el ensayo LIDO 29
el beneficio real del levosimendan en la supervivencia
a los seis meses fue de 0,0265 años de vida ganados (AVG). El
parámetro de los AVG global previsto fue aproximadamente de 0,35, lo
que se traduce en unos 4,5 meses. Por lo tanto, el coste adicional del
levosimendan fue de 3205 €/ AVG, lo que se encuentra dentro de los
límites aceptados en general.
Dos metanálisis recientes sugirieron la reducción de la duración de a
hospitalización para los pacientes tratados con el levosimendan. Maharaj
y Metaxa 173
analizaron ocho estudios en los que se utilizó levosimendan
tras una revascularización coronaria y demostró producir una
reducción considerable de la duración de la estancia en el hospital que
fue de 26 horas frente al tratamiento control o de referencia. Landoni
et al. 16
demostraron una disminución de la duración de la hospitalización
en el grupo del levosimendan (diferencia media ponderada = -1,31
días, p = 0,007) cuando se incluyeron los 17 estudios en los que se
notificó este resultado. Esta reducción de la estancia hospitalaria quedó
confirmada en el ámbito de la cardiología (diferencia media ponderada
= -1,59 días, p < 0,0001) con ocho estudios incluidos.
Un grupo de investigación italiano analizó una población de estudio de
pacientes con insuficiencia cardiaca aguda de un registro observacional
italiano de un solo centro (147 tratados con levosimendan y 147 con el
tratamiento de referencia). 164
La duración media de la hospitalización
fue de 12,1 y 13,6 días en los grupos del levosimendan y control, respectivamente
(p < 0,05). Los índices de rehospitaliazación fueron menores
en el grupo del levosimendan a los 12 meses (7,6 frente al 14,3%;
p < 0,05) y la mortalidad a un (1) mes fue del 2,1% frente al 6,9% en
el grupo del levosimendan y control, respectivamente (p < 0,05). El
coste del tratamiento per capita con levosimendan fue 79 € más caro
que con el tratamiento de referencia durante la primera hospitalización,
pero 280 € menor cuando se consideró también el índice de reingreso
hospitalario.
El levosimendan se utiliza ampliamente en la indicación de la descompensación
aguda de la insuficiencia cardiaca por sus beneficiosos efectos
hemodinámicos. En conclusión, los estudios farmacoeconómicos
sobre el levosimendan indican que este tratamiento es rentable y por
lo tanto, una alternativa recomendable al tratamiento de referencia en
pacientes con descompensación de la insuficiencia cardiaca.

Conclusiones y guía
para el uso clínico
El programa clínico en el que participaron unos 3500 pacientes corrobora
la conclusión general de que el levosimendan es eficaz y bien
tolerado. Los ensayos se llevaron a cabo en diversos ámbitos hospitalarios
compatibles con la práctica clínica, convirtiendo al levosimendan
en uno de los tratamientos más estudiados para el tratamiento de la
descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca. Además, desde su
lanzamiento en el año 2000, se han tratado con este fármaco más de
500.000 pacientes en todo el mundo.
La perfusión de levosimendan ha demostrado sistemáticamente aumentar
el rendimiento ventricular izquierdo y reducir la presión de llenado
del ventrículo izquierdo, así como la concentración plasmática del péptido
natriurético cerebral, sin aumentar el consumo de oxígeno miocárdico.
Ni la edad ni el sexo influyeron en la respuesta al levosimendan.
Tras una perfusión de 24 horas de levosimendan, los metabolitos
activos formados y eliminados lentamente alcanzan una concentración
plasmática farmacológicamente activa, produciendo un efecto hemodinámico
prolongado. Después de la perfusión de 24 horas, los efectos
persisten durante un mínimo de 7 días. No se han observado indicios de
desarrollo de tolerancia (que es uno de los problemas con los agonistas
β) al levosimendan, incluso en casos de administraciones prolongadas.
La mejora hemodinámica y neurohumoral está asociada al beneficio
sintomático, que es sostenido y superior al del placebo. A diferencia de
la dobutamina, los efectos del levosimendan no se atenúan con el uso
simultáneo de bloqueantes β.
En dos estudios previos de fase III, se observó un notable beneficio del
levosimendan en comparación con placebo (RUSSLAN) y con la dobutamina
(LIDO) con respecto a la mortalidad. Sin embargo, estos resultados
favorables no se confirmaron en dos estudios a mayor escala en los
que se comparaba el levosimendan con placebo (REVIVE II) y dobutamina
(SURVIVE). Los análisis de subgrupos del estudio SURVIVE indican
que el levosimendan supera a la dobutamina en pacientes tratados con
bloqueantes β y en pacientes con una descompensación aguda de una
insuficiencia cardiaca crónica existente. Recientes metanálisis independientes
sobre el efecto del levosimendan sobre la mortalidad sugieren
un beneficio de este fármaco en la supervivencia con respecto a placebo
y a la dobutamina. Se observó una tendencia hacia un resultado más
favorable con dosis más bajas de levosimendan (≤ 0,1 µg/kg/min). 16
La perfusión de levosimendan es mejor tolerada, por lo general, en
la población muy enferma. A partir de los datos de los dos mayores
estudios llevados a cabo hasta la fecha, los estudios REVIVE II y SURVI-
61

62
VE, se observó con mayor frecuencia la incidencia de hipotensión que
con placebo pero no con respecto a la dobutamina. El levosimendan
también se asoció a una mayor incidencia de fibrilación auricular tanto
con respecto a placebo como a la dobutamina.
La tabla 12 resume las características hemodinámicas y otras características
clínicas del levosimendan.
Tabla 12. Efectos clínicos del levosimendan.
Efectos hemodinámicos
y neurohormonales
Otros efectos clínicos
Presión capilar pulmonar Alivio de los síntomas de insuficiencia cardiaca
Gasto cardiaco (índice)
Volumen sistólico
Efectos mantenidos también con betabloqueantes
Efectos sostenidos debido a un metabolito
activo
Resistencia vascular sistémica Ausencia de desarrollo de tolerancia
Resistencia vascular pulmonar
Niveles de péptido natriurético Efecto anti-isquémico
= disminución, = aumento
Ausencia de aumento del consumo de oxígenos
por el miocardio
Ausencia de deterioro de la función diastólica
Las propiedades farmacológicas y farmacodinámicas del levosimendan
lo diferencian de otros inótropos. No debe olvidarse que además de
aumentar la contractibilidad, el levosimendan produce fuertes efectos
vasodilatadores. En consecuencia, la guía vigente de la ESC 31
recomienda
el uso del levosimendan, no solo para pacientes con descompensación
aguda de la insuficiencia cardiaca que reciben tratamiento con los
inótropos tradicionales (p. ej., dobutamina), si no también para aquellos
que reciben normalmente tratamiento con vasodilatadores. La guía
también resalta el hecho de que el levosimendan es una alternativa
para pacientes en tratamiento con bloqueantes β. Los estudios clínicos
han indicado que el levosimendan debe administrarse con precaución
en pacientes con presión arterial baja, en especial en casos de hipovolemia.
En estos pacientes debe considerarse bajas tasas de perfusión sin
la dosis de carga. En conformidad con ello, la guía de la ESC recomienda
no utilizar ninguna dosis de carga en pacientes con presión arterial
sistólica < 100 mmHg.
A partir de los conocimientos actuales, una orientación de posología
para la administración de SIMDAX ®
en la indicación de descompensación
aguda de la insuficiencia cardiaca puede ser la siguiente:
• Dosis de carga (6-12 µg/kg durante 10 minutos) solo en caso de ser
preciso un efecto inmediato y cuando la presión arterial sistólica sea
> 100 mmHg.

• Tasa de perfusión de mantenimiento: 0,05-0,2 µg/kg/minuto con
una pauta posológica individualizada.
• Duración de la perfusión hasta 24 horas.
• Debe evitarse la hipovolemia antes y durante el tratamiento (reposición
de líquidos según sea necesario; diuréticos intravenosos con
precaución).
En caso de sobredosis no intencionada, pueden esperarse efectos
hemodinámicas pronunciados, principalmente hipotensión y aumento
de la frecuencia cardiaca o arritmias. La hipotensión debe tratarse con
reposición de líquidos (cristaloides o coloides) y vasoconstrictores según
se necesiten. Las arritmias pueden requerir, por ejemplo, la administración
intravenosa de un bloqueante β o de amiodarona (si lo permite la
presión arterial). Debido a la formación de metabolitos activos, debe
prolongarse el seguimiento si la dosis total administrada es importante.
Los datos clínicos actuales con levosimendan están centrados en la
indicación de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca y
prestan menos atención a otros posibles usos del fármaco.
Sin embargo, se han llevado a cabo varios estudios a escala piloto, por
parte del promotor y por investigadores independientes, en pacientes
sometidos a cirugía cardiaca. Los datos sugieren que el levosimendan
puede ser superior a los inótropos tradicionales (dobutamina, milrinona)
al presentar efectos hemodinámicos sostenidos, causar menos lesiones
en el miocardio, estar asociado a mejores resultados y a estancias en la
UCI de menor duración. Si se utiliza el levosimendan en estos pacientes,
el médico debe prestar atención a los efectos vasodilatadores del fármaco
y preparase para intervenir con una reposición de líquidos (cristaloides
o coloides) y vasoconstrictores (p. ej., norepinefrina) a demanda.
Otro campo de investigación en curso es la administración de levosimendan
a dosis repetidas en la insuficiencia cardiaca crónica avanzada.
63

64
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71

72
Ficha técnica o resumen de las
características del producto
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
SIMDAX 2,5 mg/ml de concentrado para solución para perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de concentrado contiene 2,5 mg de levosimendan.
Un vial de 5 ml contiene 12,5 mg de levosimendan.
Un vial de 10 ml contiene 25 mg de levosimendan.
Para consultar lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión.
El concentrado es una solución clara, de color amarillo o naranja, para dilución antes de su
administración.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Simdax está indicado para el tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda
severa de la insuficiencia cardiaca crónica en situaciones donde el tratamiento convencional
no es suficiente o en casos donde se considere apropiado un soporte inotrópico (ver
sección 5.1).
4.2. Posología y forma de administración
Simdax es sólo de uso hospitalario. Se debe administrar en una unidad de hospitalización
donde existan instalaciones de monitorización y experiencia con el uso de agentes
inotrópicos.
Forma de administración
Simdax se debe diluir antes de su administración (ver sección 6.6).
La perfusión debe realizarse exclusivamente por vía intravenosa, tanto por vía periférica
como por vía central.
Posología
La dosis y la duración de la terapia deben ser individualizadas de acuerdo con la situación
clínica y la respuesta del paciente.
El tratamiento se debe iniciar con una dosis de carga de 6-12 microgramos/kg perfundida
durante 10 minutos y se debe continuar con una perfusión continua de 0,1 microgramos/
kg/min (ver sección 5.1). La dosis de carga mínima recomendada es de 6 microgramos/kg,
en pacientes sometidos a tratamientos concomitantes con vasodilatadores intravenosos,
inotropos o ambos al comienzo de la perfusión. Dentro de este rango, dosis de carga
superiores producirían una respuesta hemodinámica más intensa pero que puede estar
asociada con un aumento transitorio de la incidencia de reacciones adversas. Se debe de
evaluar la respuesta del paciente a la dosis de carga o en el plazo de 30 a 60 minutos tras
el ajuste de la dosis y tal y como esté indicado clínicamente. Si la respuesta se considerase
excesiva (hipotensión, taquicardia), se debe disminuir la velocidad de perfusión a
0,05 microgramos/kg/min o suspenderla (ver sección 4.4). Si la dosis inicial es tolerada y se
necesita un mayor efecto hemodinámico, la velocidad de perfusión se puede aumentar a
0,2 microgramos/kg/min.
La duración de la perfusión que se recomienda a pacientes con descompensación aguda
de una insuficiencia cardiaca crónica severa es de 24 horas. No se han observado signos
de desarrollo de tolerancia ni efecto rebote después de suspender la perfusión de Simdax.
Los efectos hemodinámicos persisten durante al menos 24 horas y se pueden observar
durante 9 días después de suspender una perfusión de 24 horas (ver sección 4.4).
La experiencia de administración repetida de Simdax es limitada. La experiencia de uso
simultáneo con otros agentes vasoactivos, incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxina)
es limitada. En el programa REVIVE, se administró la dosis de carga inferior (6 microgramos/kg)
simultáneamente con agentes vasoactivos (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.1)
Monitorización del tratamiento
De acuerdo con la práctica médica actual, durante el tratamiento se debe monitorizar el
electrocardiograma, la tensión arterial, la frecuencia cardiaca, así como realizar una cuan-

tificación de la diuresis. Es recomendable hacer una monitorización de estos parámetros
durante al menos 3 días después del final de la perfusión o hasta que el paciente esté
clínicamente estable (ver sección 4.4). En pacientes con daño renal o hepático leve a
moderado, se recomienda la monitorización durante al menos 5 días.
Ancianos
No se requiere ajuste de dosis en ancianos.
Insuficiencia renal
Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Simdax no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento
de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o
moderada, a pesar de no ser necesario un ajuste de dosis. Simdax no se debe utilizar en
pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Niños
Simdax no se debe administrar a niños y adolescentes menores de 18 años (ver secciones 4.4 y 5.2).
La siguiente tabla proporciona las velocidades de perfusión detalladas para las dosis de
carga y de mantenimiento de la preparación de Simdax para perfusión de 0,05 mg/ml:
Tabla 1:
Peso del
paciente
(kg)
La dosis de carga se da para la perfusión
durante 10 min con la velocidad
(ml/h) indicada abajo.
Velocidad de perfusión continua (ml/h)
Dosis de carga 6
microgramos/kg
Dosis de carga 12
microgramos/kg
0,05
microgramos/
kg/min
0,1
microgramos/kg/min
40 29 58 2 5 10
50 36 72 3 6 12
60 43 86 4 7 14
70 50 101 4 8 17
80 58 115 5 10 19
90 65 130 5 11 22
100 72 144 6 12 24
110 79 158 7 13 26
120 86 173 7 14 29
0,2
microgramos/
kg/min
La siguiente tabla proporciona las velocidades de perfusión detalladas para dosis de
carga y de mantenimiento de la preparación de Simdax para perfusión de 0,025 mg/ml:
Tabla 2:
Peso del
paciente
(kg)
La dosis de carga se da para la
perfusión durante 10 min con la
velocidad (ml/h) indicada abajo.
Dosis de carga 6 Dosis de carga 12
microgramos/kg microgramos/kg
Velocidad de perfusión continua (ml/h)
0,05
microgramos/
kg/min
0,05
microgra-
mos/kg/min
0,05
microgramos/
kg/min
40 58 115 5 10 19
50 72 144 6 12 24
60 86 173 7 14 29
70 101 202 8 17 34
80 115 230 10 19 38
90 130 259 11 22 43
100 144 288 12 24 48
110 158 317 13 26 53
120 173 346 14 29 58
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a levosimendan o a cualquiera de los excipientes.
Hipotensión grave y taquicardia (ver secciones 4.4 y 5.1). Obstrucciones mecánicas significativas
que afecten al llenado o al vaciado ventricular o a ambos. Insuficiencia renal
grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min) e insuficiencia hepática grave. Historia de
Torsades de Pointes.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Un descenso en la tensión arterial sistólica y diastólica puede ser un efecto hemodinámico
inicial del levosimendan, por lo tanto levosimendan debe usarse con precaución en
pacientes con tensión arterial sistólica y diastólica basal baja, o en aquellos en riesgos de
73

74
episodios hipotensivos. Para estos pacientes se recomienda un régimen de dosificación
más conservador. El médico debe adaptar la dosis y duración del tratamiento a las condiciones
y la respuesta del paciente (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).
La hipovolemia severa debe corregirse antes de la perfusión con Levosimendan. Si se
observan cambios excesivos en la tensión arterial o en la frecuencia cardiaca, se debe
reducir o suspender la perfusión.
No se ha determinado la duración exacta de todos los efectos hemodinámicos. Sin embargo,
los efectos hemodinámicos generalmente duran de 7 a 10 días. Esto es debido en
parte a la presencia de metabolitos activos, que alcanzan sus concentraciones plasmáticas
máximas alrededor de 48 horas después de detener la perfusión. Se recomienda la
monitorización no invasiva durante al menos 4-5 días después del final de la perfusión.
Se recomienda continuar con la monitorización hasta que la reducción de la presión sanguínea
haya alcanzado su máximo y la presión sanguínea comience a aumentar otra vez
y puede tener que durar más de 5 días si hay algún signo de la disminución de tensión
arterial persistente, pero puede reacortar a menos de 5 días si el paciente se encuentra
clínicamente estable. En pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada
puede necesitarse periodo de monitorización más prolongado.
Simdax se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Existen datos limitados sobre la eliminación de los metabolitos activos en pacientes
con la función renal dañada. El daño en la función renal puede llevar a un incremento de
las concentraciones de los metabolitos activos, que puede resultar en un efecto hemodinámico
más pronunciado y prolongado (ver sección 5.2).
Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a
moderada. La eliminación del metabolito activo se ha investigado en pacientes con
afectación de la función hepática. El daño en la función hepática puede llevar a una exposición
prolongada a los metabolitos, que puede resultar en un efecto hemodinámico
más prolongado y pronunciado (ver sección 5.2). La perfusión de Simdax puede producir
una disminución en la concentración de potasio sérico. Por lo tanto, las concentraciones
bajas de potasio sérico deben corregirse antes de la administración de Simdax y, durante
el tratamiento se debe monitorizar el potasio sérico. Como con otros medicamentos que
se utilizan en el fallo cardiaco, las perfusiones de Simdax pueden ir acompañadas de
descensos en la hemoglobina y el hematocrito y debe ponerse especial precaución en
pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica y anemia coincidentes.
La perfusión con Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con taquicardia, o
fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias potencialmente mortales.
La experiencia de administración repetida de Simdax es limitada. La experiencia del uso
simultaneo con otros agentes vasoactivos, incluyendo agentes inotrópicos (excepto con
digoxina), es limitada. Se debe evaluar el beneficio y el riesgo de forma individualizada
para cada paciente.
Simdax se debe utilizar con precaución y bajo una estricta monitorización electrocardiográfica
en pacientes con isquemia coronaria en curso, con alargamiento del intervalo QT
independientemente de su etiología, o cuando se administra junto con medicamentos
que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.9).
No se ha estudiado el uso de levosimendan en el shock cardiogénico. No hay información
disponible sobre el uso de Simdax en las siguientes patologías: miocardiopatía restrictiva,
miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia valvular mitral grave, rotura miocárdica,
taponamiento cardiaco e infarto de ventrículo derecho.
Simdax no debe ser administrado en niños, ya que la experiencia de uso en niños y
adolescentes menores de 18 años es muy limitada (ver sección 5.2).
Sólo hay una experiencia limitada con el uso de Simdax en pacientes con fallo cardiaco
después de cirugía, y fallo cardiaco grave en pacientes en espera de transplante cardíaco.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
De acuerdo con la práctica médica actual, levosimendan debe usarse con precaución
cuando se administre con otros medicamentos vasoactivos intravenosos debido a un
potencial incremento del riesgo de hipotensión (ver sección 4.4).
No se han visto interacciones farmacocinéticas en el análisis de pacientes que recibieron
digoxina y perfusión de Simdax. Se puede utilizar la perfusión de Simdax en pacientes
que reciban agentes beta-bloqueantes, sin pérdida de eficacia. La administración
conjunta de mononitrato de isosorbide y levosimendan en voluntarios sanos, dio como
resultado una potenciación significativa de la respuesta hipotensora ortostática.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de levosimendan en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Por lo
tanto, sólo se debe utilizar levosimendan en mujeres embarazadas si el beneficio para la
madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.
Lactancia
Se desconoce si levosimendan es excretado a la leche humana. Los estudios realizados
en ratas muestran que levosimendan se excreta en la leche, por lo que las mujeres que
estén recibiendo levosimendan no deben amamantar a sus hijos.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas
No aplicable.
4.8. Reacciones adversas
En ensayos clínicos controlados con placebo para descompensación aguda de la insuficiencia
cardiaca (programa REVIVE), el 53% de los pacientes presentaron reacciones
adversas. Las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea.
En un ensayo clínico controlado con dobutamina para descompensación aguda de la
insuficiencia cardiaca (SURVIVE), el 18% de los pacientes presentaron reacciones adversas.
Las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión,
extrasístoles ventriculares, taquicardia y cefalea.
La siguiente tabla describe los efectos adversos observados en un 1% o más de los
pacientes durante los ensayos clínicos REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN,
300105 y 3001024. En los casos en los que la incidencia de un evento particular en un
ensayo individual fue superior a la obtenida en los otros ensayos, la incidencia mostrada
en la tabla es la más alta.
Las reacciones adversas posiblemente relacionadas con levosimendan se presentan por
clase de órgano o sistema y frecuencia según la siguiente clasificación: muy frecuente
(≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥
1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).
Tabla 3
Resumen de los efectos adversos
Estudio Clínico SURVIVE, Programa REVIVE, y combinación de los estudios clínicos LIDO/
RUSSLAN/300105/3001024
Órgano o Sistema Frecuencia Término preferente
Trastornos del metabolismo y la
nutrición
Frecuente Hipocaliemia
Trastornos Psiquiátricos Frecuente Insomnio
Trastornos del Sistema Nervioso Muy frecuente Cefalea
Frecuente
Mareo
Trastornos cardiacos Muy frecuente Taquicardia ventricular
Frecuente Fibrilación auricular
Taquicardia
Extrasístoles ventricular
Insuficiencia cardiaca
Isquemia miocárdica
Extrasístoles
Trastornos Vasculares Muy frecuente Hipotensión
Trastornos Gastrointestinales Frecuente Nauseas.
Estreñimiento
Diarrea
Vómitos
Exploraciones Complementarias Frecuente Disminución de la
hemoglobina
Reacciones adversas postcomercialización:
En la experiencia postcomercialización se ha notificado fibrilación ventricular en pacientes
que estaban siendo tratados con Simdax.
75

76
4.9. Sobredosis
Una sobredosis de Simdax puede provocar hipotensión y taquicardia. En los ensayos
clínicos con Simdax, la hipotensión fue tratada con éxito con vasopresores (por ejemplo
dopamina en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y adrenalina en pacientes
tras cirugía cardiaca). Descensos excesivos en las presiones de llenado cardiacas pueden
limitar la respuesta a Simdax y pueden tratarse con fluidos parenterales. Dosis altas
(hasta o por encima de 0,4 microgramos/kg/min) y perfusiones de más de 24 horas,
aumentan la frecuencia cardiaca y a veces están asociadas con prolongaciones del
intervalo QT. En caso de una sobredosis de Simdax, se debe llevar a cabo una continua
monitorización electrocardiográfica, repetidas determinaciones de los electrolitos séricos
y monitorización hemodinámica invasiva. La sobredosis por Simdax conlleva un aumento
de las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, que puede dar lugar a un
efecto más pronunciado y prolongado en la frecuencia cardiaca requiriendo la correspondiente
extensión del periodo de observación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros estimulantes cardiacos (sensibilizadores del calcio),
código ATC: C01CX08
Efectos farmacodinámicos
Levosimendan potencia la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles, mediante la
unión a la troponina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. Levosimendan
aumenta la fuerza de contracción pero sin afectar a la relajación ventricular. Además,
levosimendan abre los canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular,
provocando la vasodilatación de los vasos arteriales de resistencia sistémicos y coronarios,
así como los vasos venosos sistémicos de capacidad. In vitro, levosimendan es
un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III. No está clara la importancia de esto a
concentraciones terapéuticas. En pacientes con fallo cardiaco, las acciones inotrópica positiva
y vasodilatadora de levosimendan producen un aumento de la fuerza contráctil y
una reducción, tanto de la precarga como de la postcarga, sin afectar de forma negativa
a la función diastólica. Levosimendan activa el miocardio aturdido en pacientes que han
sufrido angioplastia coronaria transluminal percutánea o trombolisis.
Los estudios hemodinámicos realizados en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia
cardiaca estable e inestable, han mostrado un efecto dosis-dependiente de
levosimendan administrado por vía intravenosa con una dosis de carga (3 microgramos/
kg a 24 microgramos/kg) seguida de una perfusión continua (0.05 a 2 microgramos/
kg/min). Comparado con placebo, levosimendan aumenta el gasto cardiaco, volumen
de eyección, la fracción de eyección y la frecuencia cardiaca, y reduce la tensión arterial
sistólica, la tensión arterial diastólica, la presión capilar pulmonar de enclavamiento,
presión de la aurícula derecha y resistencia vascular periférica.
La perfusión de Simdax aumenta el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se
recuperan de una operación coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes
con fallo cardiaco. Estos beneficios se consiguen sin causar un aumento significativo en
el consumo de oxígeno del miocardio. El tratamiento con perfusión de Simdax disminuye
significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia
cardiaca congestiva. A las velocidades de perfusión recomendadas no se produce un
aumento los niveles de catecolaminas plasmáticas.
Ensayos clínicos
Simdax ha sido evaluado en ensayos clínicos que incluían 2800 pacientes con insuficiencia
cardiaca. Se ha evaluado la eficacia y seguridad de Simdax para el tratamiento de la
descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca en los siguientes ensayos clínicos,
aleatorizados, doble-ciego, multinacionales.
Programa REVIVE:
REVIVE I
En un estudio piloto doble-ciego controlado con placebo, 100 pacientes con descompensación
aguda de insuficiencia cardiaca recibieron una perfusión de Simdax durante
24 horas. Se observó una respuesta beneficiosa valorada por el objetivo compuesto del
estudio en los pacientes tratados con Simdax frente a los pacientes tratados con placebo
junto con el tratamiento estándar.
REVIVE II
En el estudio pivotal doble-ciego controlado con placebo, se administró a 600 pacientes
una dosis de carga de 6-12 microgramos/kg durante 10 minutos, seguido de un protoco-

lo especifico de dosificación escalonada de levosimendan de 0.05-2 microgramos/kg/
minuto, proporcionando una mejora en el estado clínico de los pacientes con descompensación
aguda de la insuficiencia cardiaca que continuaban disneicos tras ser tratados
con diuréticos intravenosos.
El programa clínico REVIVE se diseñó para comparar la eficacia de levosimendan más
tratamiento estándar frente a placebo más tratamiento estándar, en el tratamiento de
descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca.
Los criterios de inclusión fueron pacientes hospitalizados con descompensación aguda
de la insuficiencia cardiaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior o
igual a 35% dentro de los 12 meses previos y disnea en reposo. Se permitieron todos
los tratamientos basales, con la excepción de milrinona intravenosa. Como criterios de
exclusión se incluyeron obstrucciones severas del tracto de salida ventricular, shock cardiogénico,
tensión arterial sistólica ≤ 90 mmHg o frecuencia cardiaca ≥ 120 latidos por
minuto (persistente como mínimo durante 5 minutos), o requerimiento de ventilación
mecánica.
Los resultados del objetivo primario demostraron que una proporción mayor de pacientes
se consideraron como mejoría respecto a una proporción menor de pacientes que
empeoraron (valor p 0.015) reflejando beneficios sustanciales de su estado clínico en tres
tiempos: 6 horas, 24 horas y durante 5 días. El péptido natriurético tipo-B disminuyó de
forma significativa frente placebo y tratamiento estándar a las 24 horas, y durante 5 días
(valor p = 0.001).
La tasa de mortalidad en el grupo del Simdax fue ligeramente mayor, aunque en comparación
con el grupo control a los 90 días (15% vs. 12%), esta diferencia no fue estadísticamente
significativa. Los análisis realizados a posteriori identificaron como factores que
incrementan el riesgo de mortalidad a los valores basales de la tensión arterial sistólica <
100 mmHg o de la tensión arterial diastólica < 60 mmHg.
SURVIVE
Se realizó un estudio multicéntrico doble-ciego, doble-enmascararado con grupos paralelos
de tratamiento comparando levosimendan frente a Dobutamina evaluando la mortalidad
tras 180 días en 1327 pacientes con descompensación aguda de una insuficiencia
cardiaca que requerían tratamientos adicionales después de una respuesta inadecuada
a diuréticos intravenosos o vasodilatadores. Los pacientes fueron, en términos generales
similares a los del estudio REVIVE II, aunque se incluyeron pacientes sin historia previa
de insuficiencia cardiaca (por ejemplo infarto agudo de miocardio) y pacientes que
requerían ventilación mecánica. Aproximadamente el 90% de los pacientes entraron en
el estudio debido a disnea en reposo.
Los resultados del SURVIVE no demostraron diferencias estadísticamente significativas
entre levosimendan y dobutamina en la mortalidad por cualquier causa a los 180 días
{Hazard ratio = 0.91 (95% CI [0.74, 1.13] valor p 0.401)}, aunque había una ventaja
numérica en cuanto a la mortalidad en el día 5 (4% levosimendan frente a 6% dobutamina)
para levosimendan. Esta diferencia persistió durante el periodo de 31 días (12% levosimendan
frente a 14% dobutamina) y fue más importante en aquellos individuos que
habían recibido un tratamiento de partida con beta-bloqueantes. En ambos grupos de
tratamiento, los pacientes con una tensión arterial sanguínea basal baja experimentaron
mayores tasas de mortalidad que aquellos que tenían una mayor tensión arterial basal.
LIDO
Levosimendan ha demostrado dar lugar a un incremento dosis-dependiente del gasto
cardiaco y de la fuerza de eyección y a una disminución dosis-dependiente de la presión
capilar pulmonar de enclavamiento, la presión arterial media y la resistencia periférica
total.
En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, 203 pacientes con fallo cardiaco grave
asociado a bajo gasto (fracción de eyección < 0,35, índice cardiaco < 2,5 l/min/m2 , presión
capilar pulmonar de enclavamiento (PCWP) > 15 mmHG) y con necesidad de soporte
inotrópico, recibieron levosimendan (dosis de carga de 24 microgramos/kg durante 10
minutos seguidos de perfusión continua de 0,1-0,2 microgramos/kg/min) o dobutamina
(5-10 microgramos/kg/min) durante 24 horas. La etiología de la insuficiencia cardiaca
era isquémica en el 47% de los pacientes; el 45% tenían una miocardiopatía dilatada
idiopática. El 76% de los pacientes tenían disnea en reposo. Los criterios mayores de exclusión
fueron presión sistólica sanguínea por debajo de 90 mmHg y frecuencia cardiaca
por encima de 120 latidos minuto. La variable principal de valoración fue el aumento
del gasto cardiaco ≥ 30% y el descenso simultaneo de PCWP > 25% a las 24 horas.
Esto se alcanzó en el 28% de los pacientes tratados con levosimendan, comparado con
el 15% de los pacientes tratados con dobutamina (p = 0,025). El 68% de los pacientes
sintomáticos tuvieron una mejoría en su disnea después del tratamiento con levosimen-
77

78
dan, comparado con el 59% después del tratamiento con dobutamina. La mejoría en
los parámetros de fatiga fue del 63% y 47% después del tratamiento con levosimendan
y dobutamina, respectivamente. La mortalidad por cualquier causa a los 31 días fue del
7,8% para levosimendan y del 17% para el grupo tratado con dobutamina.
RUSSLAN
En otro ensayo multicéntrico doble-ciego, que se llevó a cabo principalmente para
evaluar la seguridad, se trataron con levosimendan o placebo durante 6 horas, 504
pacientes con descompensación cardiaca tras infarto agudo de miocardio, en los que
se determinó que requerían soporte inotrópico. No hubo diferencias significativas en la
incidencia de hipotensión e isquemia entre los grupos de tratamiento.
En un análisis retrospectivo de los ensayos clínicos LIDO y RUSSLAN no se observaron
efectos adversos sobre la supervivencia durante el periodo evaluado de 6 meses.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
General
La farmacocinética de levosimendan es lineal en el rango terapéutico de dosis 0,05-
0,2 microgramos/kg/min.
Distribución
El volumen de distribución de levosimendan (Vss) es aproximadamente 0,2 l/kg. Levosimendan
se une a proteínas plasmáticas en un 97-98%, principalmente a albúmina. Para
OR-1855 y OR-1896, los valores medios de unión a proteínas son del 39% y del 42%
respectivamente.
Metabolismo
Levosimendan se metaboliza completamente y cantidades insignificantes de producto se
eliminan en la orina o heces sin modificar. Levosimendan se metaboliza principalmente
mediante conjugación a conjugados cíclicos o de N-acetilado cisteinilglicina y cisteína.
Aproximadamente el 5% de la dosis se metaboliza en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona
(OR-1855), que después de la reabsorción se metaboliza por la Nacetiltransferasa
hasta el metabolito activo OR-1896. El nivel de acetilación se determina
genéticamente. En acetiladores rápidos, las concentraciones del metabolito OR-1896 son
visiblemente mayores que en los acetiladores lentos. Sin embargo, esto no tiene implicaciones
en el efecto hemodinámico clínico a las dosis recomendadas.
En la circulación sistémica los únicos metabolitos detectables de forma significativa tras
la administración de levosimendan son OR-1855 y OR-1896. Estos metabolitos in vivo
alcanzan el equilibrio a consecuencia de las vías metabólicas acetilación y de-acetilación,
que son dirigidas por una enzima polimórfica, la N-acetyl transferase-2. En los sujetos
acetiladores lentos, predomina el metabolito OR-1855 mientras que en los acetiladores
rápidos predomina el metabolito OR-1896. La suma de las exposiciones para los dos
metabolitos es similar entre acetiladores lentos y rápidos, y no hay ninguna diferencia en
los efectos hemodinámicos de los dos grupos. Los efectos hemodinámicos prolongados
(los que duran hasta 7-9 días después de la interrupción de una infusión de Simdax de
24 horas) son atribuidos a estos metabolitos.
Estudios in vitro han demostrado que levosimendan, OR-1855 y OR-1896 no inhiben
a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2PE1, o CYP3A4 a las concentraciones
conseguidas con las dosis recomendadas. Además levosimendan no inhibe CYP1A1 y ni
OR-1855 ni OR-1896 inhiben CYP2C9. Los resultados de los estudios de interacción del
medicamento con warfarina, felodipina e itraconazol, realizados en humanos, confirmaron
que levosimendan no inhibe CYP3A4 ni CYP2C9, y el metabolismo de levosimendan
no se ve afectado por los inhibidores de CYP3A.
Eliminación y excreción
El aclaramiento es de unos 3,0 ml/min/kg y la semivida de aproximadamente 1 hora. El
54% de la dosis se elimina en la orina, y el 44% en las heces. Más del 95% de la dosis
se elimina en 1 semana. Cantidades insignificantes (< 0,05% de la dosis) se eliminan
como levosimendan intacto en orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se
forman y se eliminan lentamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan
aproximadamente 2 días después de terminar la perfusión con levosimendan. Las
semividas de los metabolitos son aproximadamente de 75-80 horas. Los metabolitos
activos de levosimendan, OR-1855 y OR-1896, sufren conjugación y filtración renal, y se
excretan principalmente por la orina.
Poblaciones especiales
Niños:
No se debe administrar levosimendan en niños (ver sección 4.4).

Datos limitados indican que la farmacocinética de levosimendan después de una dosis
única en niños (entre 3 meses – 6 años de edad) es similar a la de los adultos. No se ha
investigado la farmacocinética del metabolito activo en niños.
Insuficiencia renal: Se ha estudiado la farmacocinética de levosimendan en sujetos con
grados variables de insuficiencia renal que no han sufrido insuficiencia cardiaca. La exposición
a levosimendan fue similar en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada
que en sujetos sometidos a hemodialisis, mientras que pudo ser ligeramente menor en
pacientes con insuficiencia renal grave.
En comparación con sujetos sanos, la fracción desligada de levosimendan aparecía
ligeramente incrementada, y las AUCs de los metabolitos (OR-1855 y OR-1896) fueron
un 170% superiores en sujetos con insuficiencia renal grave y en pacientes sometidos a
hemodiálisis. Se espera que los efectos de la insuficiencia renal de leve a moderada en la
farmacocinética de OR-1855 y OR-1896 sea menor que la insuficiencia renal grave.
Levosimendan no es dializable. Aunque OR-1855 y OR-1896 son dializables, el aclaramiento
en diálisis es bajo (aproximadamente 8-23 ml/min) y el efecto neto de una sesión
de 4 horas de diálisis en la exposición global a estos metabolitos es bajo.
Insuficiencia hepática: No se han encontrado diferencias en la farmacocinética o en la
unión a proteínas de levosimendan en sujetos con cirrosis de leve a moderada frente a
sujetos sanos. La farmacocinética de levosimendan, OR-1855 y OR-1896 es similar en sujetos
sanos y en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh clase
B), con una excepción, la vida media de eliminación de OR-1855 y OR-1896 se prolonga
ligeramente en sujetos con insuficiencia hepática moderada.
Los análisis de población han demostrado que ni la edad, ni la raza, ni el sexo influyen
en la farmacocinética de levosimendan. Sin embargo, el mismo análisis reveló que el
volumen de distribución y el aclaramiento total dependen del peso.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad.
Los estudios convencionales de toxicidad general y genotoxicidad no han revelado un
peligro especial para humanos en el uso a corto plazo.
En estudios en animales, levosimendan no fue teratogénico, pero causó una reducción
generalizada en el grado de osificación en fetos de rata y conejo con desarrollo anormal
del hueso supraoccipital en el conejo. Cuando se administra antes o durante las primeras
etapas del embarazo, levosimendan redujo la fertilidad (disminuyó el número de cuerpos
lúteos y de implantaciones) y mostró toxicidad en el desarrollo (disminuyó las crías por
camada y aumentó el número de resorciones tempranas y pérdidas post implantación)
en ratas hembras. Los efectos se vieron a niveles de exposición clínicos.
En estudios en animales, levosimendan se excretó a través de la leche materna.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Povidona
Ácido cítrico, anhidro
Etanol, anhidro
6.2. Incompatibilidades
Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos o diluyentes, excepto los
indicados en la sección 6.6.
6.3. Periodo de validez
3 años
Después de la dilución
Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas a 25ºC.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si
no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones
antes de su uso, son responsabilidad del que lo utiliza y normalmente no será
mayor de 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haga en condiciones asépticas
controladas y validadas. El almacenamiento y el tiempo de uso después de la dilución no
debe exceder nunca las 24 horas.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
El color del concentrado puede cambiar a naranja durante el almacenamiento, pero
no hay una pérdida de potencia y si se siguen las instrucciones de almacenamiento, el
producto se puede utilizar hasta la fecha de caducidad indicada en el envase.
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Para las condiciones de almacenamiento del medicamento diluido, ver sección 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
- Vial de vidrio tipo I, de 8 ó 10 ml.
- Cierre de goma clorobutilo o bromobutilo con cubierta de fluoropolimero
Presentaciones
- 1, 4, 10 viales de 5 ml
- 1, 4, 10 viales de 10 ml
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El concentrado de Simdax 2,5 mg/ml para solución para perfusión está diseñado exclusivamente
para uso único.
Como con otros productos parenterales hay que inspeccionar la solución diluida para ver
si hay partículas y decoloración antes de su administración.
Para preparar una perfusión de 0,025 mg/ml, mezclar 5 ml de concentrado Simdax 2,5
mg/ml para solución para perfusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%.
Para preparar una perfusión de 0,05 mg/ml, mezclar 10 ml de concentrado Simdax 2,5
mg/ml para solución para perfusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%.
Los siguientes medicamentos se pueden utilizar simultáneamente con Simdax en líneas
intravenosas conectadas:
- Furosemida 10 mg/ml
- Digoxina 0,25 mg/ml
- Gliceril trinitrato 0,1 mg/ml
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado
en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finlandia
8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
64.154
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZA-
CIÓN
10-04-2001 / 22-09-2010
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO:
11-06-2010