CLASE 2 Enfermedades Asociadas - Hospital Privado

ENFERMEDADES
ASOCIADAS
AL
COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD.
Bioq. . Eliana Palomino
Lab Histocompatibilidad
Hospital Privado

CROMOSOMA 6:

Caracteristicas:
Generalmente son enfermedades
infecciosas, oncológicas o autoinmunes.
Se asocian con HLA I, HLA II y HLA III
Algunas son de etiología desconocida,
tienden a la cronicidad, presentan alteración
de los procesos inmunológicos.
Presentan un agrupamiento familiar.
Son multifactoriales
Son poligénicas
El efecto de los alelos HLA es de “baja
penetrancia”

Mecanismos :
Genes defectuosos ligados al MHC.
Rol de los alelos HLA en la selección
tímica.
Participación de los alelos HLA en la
presentación antigénica.
Mimetismo molecular.

Participación n en la presentación n antigénica:
nica:
Incapacidad de ciertos alelos de unir o
presentar adecuadamente péptidos
microbianos con falta de respuesta
inmune, anergia o supresión.
Alteración de moléculas HLA normales
por patógenos o agentes químicos
transformándolas en blancos de una
respuesta autoinmune

Mimetismo molecular:
Ciertos epitopes virales o bacterianos
se asemejarían a antígenos propios y
estimularían clones de células
autorreactivas que destruirían los
tejidos del huésped.
Generalmente la enfermedad se
desencadena luego de una infección.

Riesgo Relativo:
Mide cuantas veces más riesgo de
desencadenar una enfermedad tienen los
individuos portadores del alelo HLA
asociado con respecto a los que no lo
portan.
Alelo de riesgo: asociación positiva (RR > 1)
Alelo de protección: asociación negativa (RR
< 1)

ENFERMEDAD
CELÍACA.

Enfermedad Celíaca:
Enfermedad Autoinmune provocada
por una inapropiada respuesta inmune
innata y adquirida a la ingesta de
gluten de trigo, cebada o centeno.

Características:
Inflamación intestinal crónica
Atrofia de las cilias y vellosidades
intestinales
Mal absorción
Diarrea crónica
Pérdida de peso
Anemia

Digestión
Péptidos de 33 residuos
Péptidos derivados del gluten
Gluten
Enzimas digestivos
TG2 (Transglutaminasa)
Péptidos de 33 residuos deaminados
Péptidos de 9 o más residuos
Procesamiento por CPAs

Patogenia de la EC
FACTORES GENETICOS
• HLA DQ2 / DQ8
Autoanticuerpos
(TGT)
• Otros genes no identificados
Gluten
Péptidos
tóxicos
MUCOSA INTESTINAL
Respuesta inmune innata
LAMINA PROPIA
Respuesta inmune adquirida
LIEs aumentados
+
Atrofia vellositaria
FACTORES AMBIENTALES
Manifestaciones
clínicas
• Lactancia materna
Digestivas
• Comienzo de la ingesta del gluten
Sistémicas
• Infecciones

Diagnóstico:
CLÍNICO: dieta con y sin gluten
SEROLÓGICO: Ac a-gliadina,
a- endomisio,
a-transglutaminasa
tisular
HISTOLÓGICO: biopsia duodenal
GENOTÍPIFICACIÓN: HLA DQ

Marcadores Genéticos (HLA-II)
Población
general
DQ2
DQ8
(20-25%)
100%
Prevalencia en
población general
de DQ2-DQ8
(1%)
Enfermedad
Celíaca
DQ2 (+) = 90-95%
DQ8 (+) = 5%
DQ2 y DQ8 (-) = 5%
“Condición necesaria, pero no suficiente”

Moléculas HLA Asociadas:

Heterodímero en cis:
HLA DQ2:
HLA DQA*0501, HLA DQB*0201
HLA DQ8:
HLA DQA*0301, HLA DQB*0302

Heterodímero en trans:
HLA DQ2:
HLA DQA*0501, HLA DQB*0302
(0201)
HLA DQ8:
HLA DQA*0301, HLA DQB*0201
(0302)

ESPONDILITIS
ANQUILOSANTE

Espondilitis Anquilosante
Es una enfermedad autoinmune
reumática crónica, con dolores y
endurecimiento paulatino de las
articulaciones.

90% de los personas afectadas
poseen el antígeno B*27.
RR: 87,4%
Esta presente en el 9% de la
población mundial.

El 74% de los 405 pacientes
estudiados poseían el antígeno B*27.

Participaron 11 centros de la Argentina.
Registro de Espondilitis de la Sociedad
Española de Reumatología
(REGISPONSER).
Marzo – Diciembre 2007.
405 pacientes: 238 varones y 167
mujeres.
Diferencias: grupo étnicos, profesión,
estudios, y ocupación.

Se estudiaron todas
las espondiloartrosis.
La espondilitis
anquilosante:
frecuencia de 30,3%.
74% posee el
Antígeno B*27.

Hipótesis:
Péptidos antigénicos de origen articular
Formarían complejos con el HLA B*27.
Modificaciones conformacionales
(no reconocidas como propias).
Similiutud con complejos bacterianos
(reacciones cruzadas)

FARMACOCINÉTICA
Y HLA

FARMACOCINÉTICA

ABACAVIR:
Droga sintética,
tica,
análoga a la purina.
Acción: inhibición n de
la enzima
transcriptasa reversa,
Tratamiento:
pacientes con HIV
tipo 1.

Reacciones adversas:
Hipersensibilidad fatal.
Síntomas:
Fiebre
Rash cutáneo
Fatiga
Gastrointestinales: vómito, v
nauseas diarrea o
dolor abdominal.
Respiratorios: faringitis, disnea o tos

Hipersensibilidad al Abacavir
Pacientes: HLA-B*5701.
Puede observarse entre un 5 y un 8%
en pacientes HIV.
Detección:
Test cutáneo.
Test molecular.

Immunity. . 2008 Jun;28(6):822
;28(6):822-32.
Human leukocyte antigen class I-restricted
activation of CD8+ T cells provides the
immunogenetic basis of a systemic drug
hypersensitivity
.
Chessman D, Kostenko L, Lethborg T, Purcell AW, Williamson NA, Chen Z, Z Kjer-Nielsen L, L Mifsud NA, Tait BD,
Holdsworth R, Almeida CA, Nolan D, Macdonald WA, Archbold JK, Kellerher AD, Marriott D, D Mallal S, Bharadwaj M,
Rossjohn J, McCluskey J. Department of Microbiology & Immunology, The University of Melbourne, Parkville, , Victoria
3010, Australia.

Abacavir hypersensitivity syndrome (AHS)
Tomaron PBMCs de
2 pacientes con HIV-
1: con AHS y B*5701
positivo.
Resultado: Al día d a 13
proliferación n de
CD8+, productoras de
IFNγ y TNFα.

Células T CD8+ específicas de Abacavir son
restrictas para HLA-B*5701.

Distintas
arquitecturas
químicas y los
diferentes potenciales
electrostáticos ticos en el
bolsillo
HLA-B*5701
comparado con el
HLA-B*5703.
Rojo: electronegativo
Azul: electropositivo

Conclusiones:
Demostraron que la reacción n sistémica
que produce el abacavir es llevada a cabo
por linfocitos T CD8+, mediante la
activación n de la producción n de citoquinas.
El reconocimento del abacavir requiere de
las CPA, y en el contexto del HLA-B*5701.

Gracias