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dispense metabolismo ferro 1 - Docente.unicas.it

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Riassunto<br />

Il <strong>ferro</strong> è un elemento essenziale per<br />

l’organismo e la sua disponibil<strong>it</strong>à strettamente<br />

controllata attraverso la regolazione<br />

dell’assorbimento intestinale e del<br />

rilascio dai macrofagi splenici del <strong>ferro</strong><br />

recuperato dal catabolismo dell’emoglobina.<br />

Numerose proteine legano il<br />

<strong>ferro</strong> per ev<strong>it</strong>arne la potenziale tossic<strong>it</strong>à.<br />

Lo studio di modelli animali e di patologie<br />

genetiche del <strong>metabolismo</strong> del <strong>ferro</strong><br />

ha contribu<strong>it</strong>o alla comprensione dei<br />

meccanismi molecolari relativi al trasporto,<br />

assorbimento e regolazione del<br />

<strong>ferro</strong>. L’identificazione di Epcidina, una<br />

proteina con la struttura di un peptide<br />

antimicrobico, prodotto dal fegato come<br />

principale regolatore del <strong>ferro</strong> sta cambiando<br />

radicalmente la nostra interpretazione<br />

del <strong>metabolismo</strong> del metallo. La<br />

produzione di Epcidina è attivata a segu<strong>it</strong>o<br />

di stimoli infiammatori-infettivi o<br />

di eccesso di <strong>ferro</strong> e soppressa in condizioni<br />

di ipossia, anemia e carenza di <strong>ferro</strong>.<br />

Epcidina regola sia l’assorbimento<br />

intestinale sia il rilascio dal macrofago.<br />

L’inattivazione genetica di Epcidina dà<br />

luogo ad emocromatosi grave defin<strong>it</strong>a<br />

giovanile. Anche nella forma classica di<br />

emocromatosi dipendente da mutazioni<br />

di HFE la produzione di Epcidina è sregolata<br />

e la quant<strong>it</strong>à prodotta è inappropriata<br />

al sovraccarico di <strong>ferro</strong>. È probabile<br />

che Epcidina sia coinvolta anche<br />

nelle anemie dei disordini cronici, dove<br />

il <strong>ferro</strong> viene sequestrato nel reticoloendotelio.<br />

La possibil<strong>it</strong>à di dosare Epcidina<br />

renderà più facile l’interpretazione<br />

dei disordini dell’omeostasi del <strong>ferro</strong>.<br />

Summary<br />

Ematologia<br />

a cura di R. Galanello<br />

Iron is an essential component for human<br />

life and <strong>it</strong>s availabil<strong>it</strong>y is tightly<br />

regulated through duodenal absorption<br />

and macrophage release of iron obtained<br />

from hemoglobin catabolism.<br />

Several proteins bind iron to avoid <strong>it</strong>s<br />

potential toxic<strong>it</strong>y. The study of animal<br />

models and of human genetic disorders<br />

PROSPETTIVE IN PEDIATRIA 2004; 34: 103-113<br />

Fisiopatologia molecolare del<br />

<strong>metabolismo</strong> del <strong>ferro</strong><br />

A. ROETTO, C. CAMASCHELLA<br />

Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Univers<strong>it</strong>à di Torino, Azienda<br />

Ospedaliera “San Luigi”, Torino<br />

have greatly contributed to our understanding<br />

of iron absorption, transport<br />

and regulation. The recent discovery of<br />

the antimicrobial peptide Hepcidin, that<br />

regulates iron absorption and release,<br />

has changed our interpretation of regulation<br />

of iron homeostasis. Hepcidin is<br />

produced by the liver following inflammation/infection<br />

or iron excess and is<br />

sw<strong>it</strong>ched off in cond<strong>it</strong>ions of hypoxya,<br />

iron deficiency or anemia. Genetic inactivation<br />

of Hepcidin causes severe juvenile<br />

hemochromatosis. Classic type HH<br />

due to mutations of HFE gene is also<br />

characterized by an inappropriately low<br />

Hepcidin secretion. It is likely that also<br />

anemia of chronic disorders is due to elevated<br />

hepcidin production, in order to<br />

lim<strong>it</strong> iron availabil<strong>it</strong>y as a defense<br />

mechanism against infectious organisms.<br />

The possibil<strong>it</strong>y of dosing Hepcidin<br />

in the future will facil<strong>it</strong>ate the understanding<br />

of the pathophysiology of iron<br />

homeostasis disorders.<br />

Il <strong>ferro</strong> è un elemento essenziale per<br />

l’organismo per lo scambio di ossigeno,<br />

la fosforilazione ossidativa e<br />

l’attiv<strong>it</strong>à di numerosi enzimi, ma la<br />

quant<strong>it</strong>à di <strong>ferro</strong> presente deve restare<br />

entro lim<strong>it</strong>i defin<strong>it</strong>i. La carenza<br />

di <strong>ferro</strong> causa anemia, il suo eccesso<br />

può causare tossic<strong>it</strong>à cellulare<br />

e danni d’organo. Il <strong>metabolismo</strong><br />

del <strong>ferro</strong> è strettamente conservativo:<br />

il <strong>ferro</strong> recuperato dalla distruzione<br />

delle emazie viene riutilizzato;<br />

non esiste un sistema di eliminazione<br />

e le perd<strong>it</strong>e di <strong>ferro</strong>, in assenza<br />

di emorragie, sono legate alla sola<br />

desquamazione cellulare. Per tali<br />

ragioni esiste una stretta regolazione<br />

dell’assorbimento intestinale e<br />

del rilascio del <strong>ferro</strong> dai macrofagi<br />

al compartimento circolante.<br />

Negli ultimi anni le conoscenze di<br />

fisiopatologia del <strong>metabolismo</strong> del<br />

<strong>ferro</strong> sono notevolmente progred<strong>it</strong>e,<br />

grazie a studi di genetica e biologia<br />

molecolare, che hanno permesso di<br />

clonare geni che codificano per proteine<br />

con un ruolo chiave nel <strong>metabolismo</strong><br />

del <strong>ferro</strong> e hanno chiar<strong>it</strong>o le<br />

basi molecolari di disordini ered<strong>it</strong>ari<br />

del <strong>ferro</strong>. Un grande sviluppo è<br />

anche derivato dallo studio di modelli<br />

animali di patologie umane<br />

spontanei e/o creati in laboratorio.<br />

In questa review verrà delineato lo<br />

stato dell’arte sui disordini del <strong>metabolismo</strong><br />

del <strong>ferro</strong> alla luce delle<br />

più recenti acquisizioni.<br />

Le proteine tradizionali<br />

del <strong>ferro</strong><br />

103<br />

Le principali proteine del <strong>ferro</strong> come<br />

la transferrina (Tf), proteina di<br />

trasporto, la ferr<strong>it</strong>ina (Ft), proteina<br />

di depos<strong>it</strong>o ed il recettore della transferrina<br />

(Tfr), deputato al recupero<br />

del <strong>ferro</strong> dalla circolazione sono note<br />

da molti anni. Uno schema della<br />

loro collocazione nel ricambio del<br />

<strong>ferro</strong> è illustrato in Figura 1. Per la<br />

trattazione sistematica della loro<br />

struttura e funzione si rinvia ai testi<br />

di ematologia. In questa review verranno<br />

però discussi i modelli animali<br />

in cui i geni che codificano per<br />

queste proteine sono stati inattivati,<br />

perché il loro fenotipo comporta<br />

una reinterpretazione della loro funzione.<br />

L’inattivazione di Tfr nel topo è incompatibile<br />

con la v<strong>it</strong>a: topi Tfr -/-<br />

(o knock out) muoiono per grave<br />

anemia e alterazioni neurologiche al<br />

dodicesimo giorno di v<strong>it</strong>a embrionaria<br />

(E12.5) (Levy et al., 1999). In<br />

accordo con la funzione indispensabile<br />

di Tfr nell’uomo non sono note<br />

patologie da defic<strong>it</strong> di Tfr. Topi eterozigoti<br />

per l’inattivazione di Tfr<br />

(Tfr -/+) hanno un quadro di lieve<br />

ipocromia ma depos<strong>it</strong>i di <strong>ferro</strong> aumentati<br />

nei macrofagi midollari e


104<br />

Fig. 1. Rappresentazione schematica del<br />

ciclo del <strong>ferro</strong>. Le frecce indicano la direzione<br />

degli spostamenti. I principali<br />

organi e tessuti sono riquadrati. A destra<br />

è indicato il ciclo er<strong>it</strong>ropoietico, a sinistra<br />

l’attiv<strong>it</strong>à inib<strong>it</strong>oria di Epcidina, peptide di<br />

derivazione epatica. La transferrina al<br />

centro funge da principale trasportatore<br />

nella circolazione.<br />

Sono inoltre indicati: Tfr = recettore della<br />

transferrina attraverso cui tutte le<br />

cellule assumono <strong>ferro</strong>; Ft = ferr<strong>it</strong>ina,<br />

molecola di depos<strong>it</strong>o a livello cellulare<br />

splenici. Da queste osservazioni si<br />

deduce che Tfr è indispensabile per<br />

l’er<strong>it</strong>ropoiesi, oltre che per lo sviluppo<br />

del SNC, ma sembra dispensabile<br />

per l’uptake del <strong>ferro</strong> di altre<br />

cellule dell’organismo<br />

Un ceppo spontaneo di topo (hpx) è<br />

caratterizzato da un’estrema riduzione<br />

ma non dalla totale soppressione di<br />

sintesi di Tf e presenta una grave anemia<br />

sideropenica ed un importante<br />

sovraccarico marziale (Trenor et al.,<br />

2000) (Tab. I). Questa condizione è simile<br />

alla ipotransferrinemia congen<strong>it</strong>a,<br />

raro disordine genetico recessivo.<br />

Il fenotipo di anemia e sovraccarico<br />

di <strong>ferro</strong> in assenza di Tf ha due<br />

implicazioni importanti. La prima è<br />

che Tf è indispensabile per la funzione<br />

del midollo er<strong>it</strong>roide, ma che il<br />

trasporto di <strong>ferro</strong> ai tessuti extraer<strong>it</strong>roidi<br />

utilizza meccanismi alternativi.<br />

La seconda è che Tf può partecipare<br />

alla segnalazione dello stato del <strong>ferro</strong>.<br />

Infatti, in sua assenza l’assorbimento<br />

aumenta determinando un sovraccarico<br />

importante.<br />

A. ROETTO, C. CAMASCHELLA<br />

1<br />

Il topo in cui è stato inattivato il gene<br />

della ferr<strong>it</strong>ina H, responsabile<br />

della attiv<strong>it</strong>à <strong>ferro</strong>ssidasica, muore<br />

tra il 3,5 e il 9,5 giorno di v<strong>it</strong>a embrionaria,<br />

indicando come tale proteina<br />

sia indispensabile per la difesa<br />

dalla tossic<strong>it</strong>à del <strong>ferro</strong> durante lo<br />

sviluppo. L’eterozigote è v<strong>it</strong>ale e<br />

apparentemente normale (Ferreira<br />

et al., 2001). Presenta tuttavia una<br />

concentrazione maggiore di ferr<strong>it</strong>ina<br />

sierica pur in assenza di sovraccarico<br />

tissutale di <strong>ferro</strong>. La ferr<strong>it</strong>ina<br />

L rappresenta la subun<strong>it</strong>à strutturale<br />

del polimero della ferr<strong>it</strong>ina con possibile<br />

funzione regolatoria. Non è<br />

disponibile il knock out di tale proteina.<br />

Le isoferr<strong>it</strong>ine sono molteplici,<br />

almeno considerando i database<br />

del genoma, recentemente è stata<br />

caratterizzata una forma di ferr<strong>it</strong>ina<br />

H, codificata da un gene nucleare e<br />

veicolata nel m<strong>it</strong>ocondrio. La sua<br />

espressione risulta evidente nelle<br />

forme di sovraccarico m<strong>it</strong>ocondriale<br />

di <strong>ferro</strong> quali l’anemia sideroblastica<br />

(Drysdale et al., 2002).<br />

Regolazione<br />

dell’omeostasi del <strong>ferro</strong><br />

Regolazione del <strong>ferro</strong> a livello cellulare<br />

Il sistema IRE-IRP è responsabile<br />

della regolazione post-trascrizionale<br />

di geni implicati nel <strong>metabolismo</strong><br />

del <strong>ferro</strong>. La regolazione è eserc<strong>it</strong>ata<br />

da specifici sensori del <strong>ferro</strong>, proteine<br />

c<strong>it</strong>oplasmatiche denominate<br />

Iron Regulatory Protein (o IRPs),<br />

che possono interagire con sequenze<br />

nucleotidiche defin<strong>it</strong>e IRE (Iron<br />

Responsive Element) presenti nella<br />

sequenza 5’ o 3’ non tradotte (5’ o 3’<br />

UTR) degli mRNA di alcuni geni<br />

regolati dal <strong>ferro</strong> (Rouault, 2002).<br />

Gli elementi IRE sono formati da<br />

circa 30 nucleotidi, con una caratteristica<br />

conformazione “a stelo”.<br />

Nell’mRNA della ferr<strong>it</strong>ina L o H,<br />

l’IRE è localizzato nella regione<br />

5’UTR. Nell’mRNA del TFR esistono<br />

5 elementi IRE, nella regione<br />

3’UTR. Quando il <strong>ferro</strong> è carente<br />

nelle cellule il legame IRP-IRE<br />

blocca la traduzione di ferr<strong>it</strong>ina e facil<strong>it</strong>a<br />

quella di TFR, stabilizzando il<br />

corrispondente mRNA. L’inverso<br />

succede quando il <strong>ferro</strong> è in eccesso.<br />

Le proteine sensori del <strong>ferro</strong> sono<br />

due: IRP1, che esplica attiv<strong>it</strong>à<br />

acon<strong>it</strong>asica nel ciclo di Krebs e<br />

IRP2. Entrambe sono in grado di legare<br />

gli stessi IRE, ma non sono<br />

equivalenti. La carenza di <strong>ferro</strong> induce<br />

la mancata formazione del cluster<br />

Fe-zolfo e fa perdere la funzione<br />

acon<strong>it</strong>asica ad IRP1 che acquisisce<br />

la funzione IRP. La proteina<br />

IRP2 non ha funzione acon<strong>it</strong>asica,<br />

ed è regolata attraverso la degradazione<br />

proteosomica, che è innescata<br />

dal legame di IRP2 con il <strong>ferro</strong>.<br />

Il sistema IRE-IRP permette una regolazione<br />

post-trascrizionale rapida e


Fig. 2. A) Rappresentazione schematica<br />

della regolazione post-trascrizionale<br />

mediata dal sistema IRE-IRP applicata,<br />

a t<strong>it</strong>olo esemplificativo, alla ferr<strong>it</strong>ina<br />

L. Il legame delle proteine IRP1/2<br />

(in giallo) all’elemento IRE avviene solo<br />

in condizioni di carenza di <strong>ferro</strong> e<br />

blocca la produzione della proteina. B)<br />

coordinata (Fig. 2A). Infatti uno stesso<br />

stimolo (carenza di <strong>ferro</strong>, ipossia<br />

ecc. può regolare simultaneamente<br />

numerosi mRNA che possiedono elementi<br />

IRE, tra cui i trasportatori intestinali<br />

(DMT1, <strong>ferro</strong>portina 1), Tf e<br />

l’enzima ALA sintetasi coinvolto nella<br />

primo step della sintesi dell’eme.<br />

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO<br />

In caso di mutazioni nell’elemento IRE<br />

che ne alterino la conformazione spaziale<br />

(come nel caso della sindrome<br />

iperferr<strong>it</strong>inemia-cataratta, HHCS) il legame<br />

con IRP non avviene e, in questo<br />

caso, si verifica la sintesi cost<strong>it</strong>utiva e<br />

sregolata di ferr<strong>it</strong>ina, che provoca la<br />

patologia.<br />

L’inattivazione di IRP1 nel modello<br />

murino non comporta un fenotipo<br />

particolare, mentre l’inattivazione di<br />

IRP2 comporta il riscontro di livelli<br />

elevati di ferr<strong>it</strong>ina nel cervello e sintomi<br />

neurodegenerativi in età adulta,<br />

provocati dalla disfunzione di alcuni<br />

gruppi di neuroni (Grabill et al., 2003).<br />

2<br />

3<br />

105<br />

Fig. 3. Proteine coinvolte nell’assorbimento<br />

del <strong>ferro</strong> a livello della cellula<br />

della mucosa duodenale sul versante<br />

luminale e basolaterale. Il probabile<br />

effetto di Epcidina sulla <strong>ferro</strong>portina<br />

è evidenziato con un punto interrogativo.<br />

Meccanismi di assorbimento intestinale<br />

Lo studio di modelli animali mutanti<br />

spontanei o artificiali, creati in laboratorio,<br />

ha determinato un importante<br />

avanzamento delle nostre conoscenze<br />

sui meccanismi di assorbimento<br />

del <strong>ferro</strong> (Andrews, 2002).<br />

Il <strong>ferro</strong> ferrico a livello del lume viene<br />

ridotto a <strong>ferro</strong> <strong>ferro</strong>so per l’azione<br />

di una reduttasi dell’orletto a spazzola,<br />

denominata c<strong>it</strong>ocromo b duodenale<br />

(Dcytb). Il trasporto del <strong>ferro</strong> avviene<br />

quindi per opera di un trasportatore<br />

di membrana Divalent Metal<br />

Transporter 1 (DMT1 o Nramp2). Il<br />

<strong>ferro</strong> legato all’eme, molto più biodisponibile<br />

dei sali <strong>ferro</strong>si supererebbe<br />

in modo passivo la mucosa<br />

duodenale.<br />

Nell’enteroc<strong>it</strong>a, il <strong>ferro</strong> può essere utilizzato<br />

per le esigenze della cellula,<br />

o, se non necessario, stivato nella Ft.<br />

In questi casi sarà eliminato assieme<br />

all’enteroc<strong>it</strong>a per desquamazione nel<br />

lume. Alternativamente, se necessario<br />

all’organismo, il <strong>ferro</strong> passerà attraverso<br />

la membrana basolaterale alla<br />

Tf: il passaggio dipenderebbe dall’esportatore<br />

del <strong>ferro</strong> IREG, o <strong>ferro</strong>portina<br />

1 (FPN1) con la cooperazione<br />

di una ossidasi, analoga alla ceruloplasmina<br />

(Cp), denominata efestina<br />

che converte il <strong>ferro</strong> <strong>ferro</strong>so a ferrico,<br />

indispensabile per il legame alla Tf. In<br />

accordo con la loro funzione tutte<br />

queste proteine sono molto espresse<br />

negli enteroc<strong>it</strong>i (Fig. 3).<br />

L’assorbimento del <strong>ferro</strong> comporta il<br />

passaggio attraverso almeno due<br />

membrane plasmatiche, luminale e<br />

basolaterale, l’importanza maggiore<br />

essendo rivest<strong>it</strong>a dal secondo, che è il<br />

vero meccanismo di assorbimento.<br />

La regolazione del <strong>ferro</strong> avverrebbe<br />

quindi prevalentemente su questo versante.<br />

Infatti solo 1-2 mg passano a


106<br />

questo livello a fronte di una quant<strong>it</strong>à<br />

molto maggiore di <strong>ferro</strong> assorb<strong>it</strong>a dal<br />

versante luminale. In accordo con<br />

questa interpretazione l’espressione di<br />

Dcytb e DMT1 sull’orletto a spazzola<br />

è influenzata dalla quant<strong>it</strong>à di<br />

<strong>ferro</strong> presente nel lume, mentre l’espressione<br />

delle proteine basolaterali<br />

(<strong>ferro</strong>portina e efestina) è influenzata<br />

da stimoli sistemici. La desquamazione<br />

della mucosa intestinale con<br />

il suo contenuto di <strong>ferro</strong> non assorb<strong>it</strong>o<br />

contribuisce al meccanismo di controllo<br />

tram<strong>it</strong>e l’eliminazione. L’eme<br />

supera la mucosa duodenale, probabilmente<br />

in modo passivo: a livello<br />

dell’enteroc<strong>it</strong>a è metabolizzato dall’eme-ossigenasi,<br />

enzima preposto a<br />

bloccare la tossic<strong>it</strong>à dell’eme stesso.<br />

Se e come l’eme possa essere esportato<br />

dall’enteroc<strong>it</strong>a è oggetto di discussione.<br />

La quant<strong>it</strong>à di <strong>ferro</strong> assorb<strong>it</strong>a a livello<br />

intestinale è variabile in modo<br />

finalistico. La quota assorb<strong>it</strong>a è proporzionale<br />

alle esigenze dell’er<strong>it</strong>ropoiesi<br />

e inversamente proporzionale<br />

alla quant<strong>it</strong>à dei depos<strong>it</strong>i. Si ipotizzano<br />

segnali solubili che comunicano<br />

tra midollo (cosiddetto “regolatore<br />

er<strong>it</strong>roide”) o depos<strong>it</strong>i di <strong>ferro</strong><br />

(“regolatore dei depos<strong>it</strong>i”) e mucosa<br />

duodenale. La natura biochimica<br />

dei segnali coinvolti e i possibili<br />

sensori del <strong>ferro</strong> a livello intestinale<br />

sono ignoti. È r<strong>it</strong>enuto un ottimo<br />

candidato al ruolo di segnale la Tf<br />

circolante o meglio il suo livello di<br />

saturazione, che riflette cr<strong>it</strong>icamente<br />

gli stati di defic<strong>it</strong> o sovraccarico<br />

(Frazer e Anderson, 2003).<br />

A lungo è stato accettato che i sensori<br />

del <strong>ferro</strong> fossero le cellule delle<br />

cripte intestinali ed un ruolo è stato<br />

assegnato ad HFE, che interagendo<br />

con TFR potrebbe rappresentare il<br />

sensore dell’organismo. Più recentemente<br />

questa teoria, mai docu-<br />

A. ROETTO, C. CAMASCHELLA<br />

mentata sperimentalmente in modo<br />

inequivocabile, sembra sconfessata<br />

dalla scoperta dell’Epcidina, regolatore<br />

principale del <strong>ferro</strong> a livello<br />

epatico (Frazer e Anderson, 2003).<br />

Meccanismi di rilascio dal macrofago<br />

La maggior parte del <strong>ferro</strong> viene<br />

riutilizzata grazie al recupero del<br />

<strong>ferro</strong> derivante dal catabolismo dell’emoglobina:<br />

a fronte di 1-2 mg di<br />

<strong>ferro</strong> ricambiati giornalmente, circa<br />

20-30 mg rilasciati dal macrofago<br />

vengono riutilizzati. Bisogna quindi<br />

ipotizzare che segnali analoghi a<br />

quelli destinati all’intestino devono<br />

pervenire al macrofago per regolarne<br />

il rilascio di <strong>ferro</strong> in base alle richieste<br />

dell’er<strong>it</strong>ropoiesi. L’importanza<br />

del rilascio si evidenzia in s<strong>it</strong>uazioni<br />

in cui per difetti genetici di<br />

proteine dell’esporto o per azione di<br />

c<strong>it</strong>ochine infiammatorie il rilascio<br />

di <strong>ferro</strong> al macrofago è bloccato<br />

(vedi oltre). Tuttavia i meccanismi<br />

di rilascio sono ancora poco noti.<br />

Un ruolo chiave è certamente svolto<br />

da ceruloplasmina e da <strong>ferro</strong>portina,<br />

come derivato da studi sulle rispettive<br />

patologie (vedi oltre).<br />

Regolazione sistemica del <strong>ferro</strong><br />

Il <strong>ferro</strong> è regolato secondo le necess<strong>it</strong>à<br />

dell’organismo ma il regolatore principale<br />

è rimasto ignoto sino a pochi<br />

anni fa. Nel 2001 è stata identificata<br />

una proteina, denominata Epcidina o<br />

LEAP1 (Liver-expressed-antimicrobial<br />

peptide), prodotta dal fegato in<br />

condizioni di sovraccarico di <strong>ferro</strong><br />

ed in grado di bloccare l’assorbimento<br />

di <strong>ferro</strong> e il rilascio dal macrofago<br />

(Ganz, 2003). Si tratta di un<br />

peptide ad attiv<strong>it</strong>à antimicrobica, codificato<br />

da una coppia di geni nel topo<br />

e da un gene in copia singola<br />

(HAMP), localizzato sul cromosoma<br />

19q, nell’uomo. Epcidina è prodotta<br />

come propeptide e attivata per clivaggio<br />

proteol<strong>it</strong>ico. Si comporta come<br />

un ormone in grado di agire a distanza<br />

in modo rapido e specifico.<br />

Peptidi di 20-25 aminoacidi sono stati<br />

purificati dalle urine di soggetti<br />

normali. Nel modello animale regola<br />

sia l’assorbimento intestinale che il<br />

recycling. Si ipotizza che Epcidina<br />

regoli principalmente l’esportatore<br />

del <strong>ferro</strong> FPN1 (Fig. 3). La sua iperespressione<br />

nel topo transgenico determina<br />

grave carenza di <strong>ferro</strong> per<br />

blocco dell’assorbimento, mentre la<br />

sua assenza nel topo knock out causa<br />

sovraccarico di <strong>ferro</strong> simile all’emocromatosi<br />

(Ganz, 2003). Questi effetti<br />

opposti sono in accordo con un ruolo<br />

centrale di regolatore del <strong>ferro</strong>.<br />

L’epcidina è soppressa dalla ipossia,<br />

anemia e stimolata dalla flogosi.<br />

L’importante espressione di Epcidina<br />

nella flogosi e la risposta ad LPS nell’animale<br />

riflettono la natura di peptide<br />

antimicrobico. Tuttavia in vivo<br />

l’azione antimicrobica non è rilevante,<br />

mentre si può ipotizzare che il<br />

blocco del <strong>ferro</strong> – un ottimo fattore di<br />

cresc<strong>it</strong>a per i microorganismi – sia<br />

divenuta la principale nel corso della<br />

evoluzione. Per le sue caratteristiche<br />

è prevedibile che in futuro l’epcidina<br />

o molecole analoghe possano trovare<br />

impiego in terapia negli stati di eccessivo<br />

assorbimento di <strong>ferro</strong>.<br />

Disordini del<br />

<strong>metabolismo</strong> del <strong>ferro</strong><br />

Anemie sideropeniche<br />

Tradizionalmente si tratta di una delle<br />

patologie più diffuse al mondo. Le<br />

cause della sideropenia sono in genere<br />

acquis<strong>it</strong>e correlate a scarsa introdu-


zione di <strong>ferro</strong> biodisponibile nei paesi<br />

poveri e a perd<strong>it</strong>e di sangue o ridotto<br />

assorbimento per patologie intestinali<br />

nei paesi progred<strong>it</strong>i.<br />

Rarissime sono le forme ered<strong>it</strong>arie.<br />

Invece nel modello animale proprio le<br />

forme ered<strong>it</strong>arie hanno chiar<strong>it</strong>o alcuni<br />

aspetti dell’assorbimento prima illustrati.<br />

Il ceppo di topi mk, caratterizzato<br />

dalla presenza di una anemia sideropenica<br />

severa da difettoso assorbimento,<br />

ha permesso la caratterizzazione<br />

di DMT1, il trasportatore del<br />

<strong>ferro</strong> luminale (Fleming et al., 1997).<br />

Tali topi sono portatori di una mutazione<br />

missenso R185G in DMT1.<br />

Lo studio del topo sla, affetto da una<br />

grave anemia sideropenica con accumulo<br />

di <strong>ferro</strong> a livello intestinale, ha<br />

portato alla caratterizzazione di efestina,<br />

una ossidasi di membrana espressa<br />

sul versante basolaterale.<br />

L’uptake luminale di <strong>ferro</strong> è normale<br />

nel topo sla, mentre è ridotto il passaggio<br />

di <strong>ferro</strong> dalla cellula intestinale<br />

alla Tf e l’enteroc<strong>it</strong>a risulta sovraccarico<br />

di <strong>ferro</strong> (Vulpe et al., 1999).<br />

Efestina è in effetti espressa a livello<br />

intestinale dove si ipotizza partecipi al<br />

rilascio del <strong>ferro</strong>, ruolo che Cp svolge<br />

nelle cellule del reticoloendotelio e<br />

dell’epatoc<strong>it</strong>a.<br />

Tutte queste forme sono sideropeniche<br />

da alterato passaggio di <strong>ferro</strong> dall’intestino<br />

nella circolazione.<br />

Il modello weissherbst di zebrafish<br />

ha portato al clonaggio di IREG o<br />

SCL40A1 o <strong>ferro</strong>portina 1 (Donovan<br />

et al., 2000).<br />

In patologia umana esistono rare famiglie<br />

con difetti ered<strong>it</strong>ari di assorbimento<br />

del <strong>ferro</strong>, al momento non<br />

identificati: è possibile che abbiano<br />

mutazioni di questi geni, anche se<br />

non si può escludere una alterazione<br />

del segnale er<strong>it</strong>ropoietico. In Tabella<br />

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO<br />

I sono indicati i modelli murini in<br />

cui sono state identificate mutazioni<br />

in geni del <strong>metabolismo</strong> del <strong>ferro</strong> responsabili<br />

di un fenotipo anemico.<br />

Emocromatosi ered<strong>it</strong>aria<br />

L’emocromatosi ered<strong>it</strong>aria (HH) è il<br />

modello classico per lo studio della<br />

sregolazione dell’omeostasi del <strong>ferro</strong>.<br />

In questa malattia una eccessiva quant<strong>it</strong>à<br />

di <strong>ferro</strong> viene assorb<strong>it</strong>a a livello<br />

duodenale ed il macrofago rilascia<br />

rapidamente il <strong>ferro</strong> recuperato analogamente<br />

a quanto succede nell’anemia<br />

sideropenica, pur in presenza di<br />

eccesso di <strong>ferro</strong>. L’HH è geneticamente<br />

eterogenea: gli studi di genetica<br />

molecolare hanno forn<strong>it</strong>o informazioni<br />

su nuove proteine implicate<br />

nella regolazione del <strong>ferro</strong>. I geni noti<br />

al momento sono: HFE, responsabile<br />

della forma classica o di tipo 1<br />

(Feder et al., 1996), Tfr2, mutato nella<br />

forma di tipo 3 (Camaschella et<br />

al., 2000) e Epcidina, mutata in una<br />

Tab. I. Modelli animali di sideropenia.<br />

107<br />

forma giovanile (Roetto et al., 2003).<br />

La Tabella II riassume i geni noti e la<br />

loro localizzazione cromosomica.<br />

L’HH Hfe-correlata è una malattia ad<br />

insorgenza adulta, a penetranza incompleta,<br />

che colpisce prevalentemente<br />

i maschi verso i 40-50 anni. Può<br />

causare cirrosi epatica, cardiomiopatie,<br />

diabete, ipogonadismo ed altre<br />

endocrinopatie, artropatie e pigmentazione<br />

cutanea (Powell et al., 1994).<br />

La malattia è dovuta a mutazioni di<br />

Hfe, un gene atipico di istocompatibil<strong>it</strong>à,<br />

localizzato sul cromosoma 6.<br />

Due genotipi sono prevalenti tra i<br />

pazienti: C282Y in omozigosi o in<br />

eterozigosi composta con H63D.<br />

Altre mutazioni del gene sono rare<br />

(Tab. III). HH si caratterizza per incremento<br />

della saturazione della<br />

transferrina e della ferr<strong>it</strong>ina sierica,<br />

che aumenta in parallelo al depos<strong>it</strong>o<br />

di <strong>ferro</strong>. Il <strong>ferro</strong> si depos<strong>it</strong>a negli<br />

epatoc<strong>it</strong>i con un caratteristico gradiente<br />

dalla zona periportale a quel-<br />

Modello animale Gene Difetto Fenotipo<br />

molecolare<br />

sla efestina del 1582 pb anemia sideropenica<br />

mk dmt1 G185R anemia sideropenica<br />

belgrade (ratto) dmt1 G185R anemia sideropenica<br />

Tfr recettore per difetto di splicing letale in omozigosi<br />

la transferrina carenza di <strong>ferro</strong> in<br />

eterozigosi<br />

Fth ferr<strong>it</strong>ina H inattivazione genica letale<br />

Hpx transferrina del 27 pb esone 16 anemia + sovraccarico<br />

di Fe<br />

Weissherbst SCL40A1 C361ter;L167F anemia ipocromica<br />

(zebrafish)


108<br />

la centrolobulare. Negli stadi iniziali<br />

della malattia il <strong>ferro</strong> risparmia le<br />

cellule di Kuppfer e solo tardivamente<br />

si evidenzia in tutto il lobulo.<br />

A. ROETTO, C. CAMASCHELLA<br />

Tab. II. Classificazione dei disordini ered<strong>it</strong>ari con sovraccarico primario di <strong>ferro</strong>.<br />

Malattia Acronimo Gene Cromosoma Ered<strong>it</strong>arietà OMIM<br />

Emocromatosi tipo 1 HFE1 HFE 6p AR 235200<br />

Emocromatosi tipo 2a HFE2a/JH HJV 1q21 AR 602390<br />

Emocromatosi tipo 2b HFE2b HEPC 19q13 AR 602390<br />

Emocromatosi tipo 3 HFE3 TfR2 7q AR 604250<br />

Emocromatosi tipo 4 HFE4 FPN1 2q AD 606069<br />

Emocromatosi neonatale ? ? ? 251100<br />

Emocromatosi africana ? ? ? 601195<br />

Aceruloplasminemia ACP Cp 3q23 AR 117700<br />

Atransferrinemia Tf 3q AR 209300<br />

Iperferr<strong>it</strong>inemia/ HHCS FtL 19q13.3 AD 600886<br />

Cataratta *<br />

AR = autosomica recessiva; AD = autosomica dominante; * condizione caratterizzata da iperferr<strong>it</strong>inemia, ma non associata a sovraccarico di<br />

<strong>ferro</strong>.<br />

Tab. III. Mutazioni dei geni responsabili di emocromatosi.<br />

Nonostante sia stato clonato nel 1996<br />

il ruolo di Hfe non è ben defin<strong>it</strong>o. H-<br />

FE interagisce con TfR e partecipa al<br />

ciclo endosomico del <strong>ferro</strong>, ma il ti-<br />

po cellulare in cui questa interazione<br />

è rilevante in termini fisiopatologici<br />

non è chiaro. Dopo l’identificazione<br />

della epcidina il ruolo di sensore del-<br />

Geni e Tipo di Posizione Geni e Tipo di Posizione<br />

Mutazioni mutazione genica Mutazioni mutazione genica<br />

HFE C282Y Missenso Esone 4<br />

H63D Missenso Esone 2<br />

S65C Missenso Esone 2<br />

V68DT Frame shift Esone 2<br />

G93R Missenso Esone 2<br />

I105T Missenso Esone 2<br />

Q127H Missenso Esone 3<br />

P160DC Frame shift Esone 3<br />

E168X Nonsenso Esone 3<br />

W169X Nonsenso Esone 3<br />

V272L Missenso Esone 4<br />

Q283P Missenso Esone 4<br />

IVS3 1G-T Splice s<strong>it</strong>e –<br />

TFR2 E60X Frameshift Esone 2<br />

M172K Missenso Esone 4<br />

Y250X Stop Esone 6<br />

Q690P Missenso Esone 17<br />

AVAQ594-597del Delezione Esone 16<br />

SLC40A1 A77D Missenso Esone 3<br />

N144H Missenso Esone 5<br />

N144T Missenso Esone 5<br />

Y64N Missenso Esone 3<br />

D157G Missenso Esone 5<br />

V162del Delezione Esone 5<br />

Q182H Missenso Esone 6<br />

G323V Missenso Esone 7<br />

HEPC R56X Stop Esone 3<br />

93delG Delezione Esone 2<br />

HJV G99V Missenso Esone3<br />

G320V Missenso Esone 4<br />

I281T Missenso Esone 4<br />

I222N Missenso Esone 4<br />

R326X Nonsenso Esone 4


la cripta non è più accettato. Recenti<br />

sviluppi hanno dimostrato che la patologia<br />

è caratterizzata da una riduzione<br />

della espressione di RNA epatico<br />

per epcidina sia nel topo<br />

(Muckentaler, 2003; Nicolas et al.,<br />

2003) che nell’uomo (Bridle et al.,<br />

2003). L’ipotesi attualmente più accred<strong>it</strong>ata<br />

è che Hfe sia un regolatore<br />

di Epcidina e che l’emocromatosi in<br />

generale sia una malattia da inappropriata<br />

produzione di Epcidina.<br />

L’HH di tipo 2 è defin<strong>it</strong>a anche<br />

“giovanile” perché i sintomi compaiono<br />

più precocemente, il grado<br />

di sovraccarico è maggiore e colpisce<br />

entrambi i sessi. La maggior<br />

parte dei pazienti ha mutazioni in un<br />

gene, mappato sul braccio lungo del<br />

cromosoma 1 (1q) (Roetto et al.,<br />

1999), recentemente identificato<br />

(Papanikolaou et al., 2003). Questo<br />

gene codifica per una proteina, denominata<br />

emojuvelina, espressa<br />

prevalentemente a livello epatico e<br />

cardiaco, il cui ruolo funzionale rimane<br />

tuttavia oscuro. Le mutazioni<br />

descr<strong>it</strong>te sono in genere private; una<br />

mutazione ricorrente è G320V.<br />

Un sottogruppo ha mutazioni in Epcidina<br />

(Roetto et al., 2003). Questa<br />

osservazione dimostra il ruolo chiave<br />

di questa proteina nell’uomo, in<br />

analogia a quanto osservato nel modello<br />

animale.<br />

L’HH di tipo 3 è dovuta a mutazioni<br />

di Tfr2 (Camaschella et al., 2000),<br />

un recettore della Tf poco noto, espresso<br />

a livello epatico, con possibile<br />

funzione regolatoria. La malattia presenta<br />

aspetti intermedi tra tipo 1 e 2:<br />

il quadro clinico è meno grave rispetto<br />

al tipo 2, ma il sovraccarico è<br />

già presente nei primi anni di v<strong>it</strong>a.<br />

L’HH di tipo 4 è una forma dominante<br />

di sovraccarico genetico di<br />

<strong>ferro</strong>. La ferr<strong>it</strong>ina sierica è elevata e<br />

la saturazione della transferrina<br />

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO<br />

spesso normale. Il depos<strong>it</strong>o di <strong>ferro</strong><br />

è localizzato nel reticoloendotelio o<br />

è di tipo misto. Sono state descr<strong>it</strong>te<br />

diverse mutazioni in eterozigosi nel<br />

gene SLC40A1, che codifica per<br />

<strong>ferro</strong>portina 1 (FPN1) (Njajou et al.,<br />

2001; Montosi, 2001). Alcuni pazienti<br />

presentano una lieve anemia;<br />

altri sviluppano anemia dopo alcuni<br />

salassi. FPN1 è un trasportatore di<br />

membrana espresso sulla superficie<br />

basolaterale degli enteroc<strong>it</strong>i e dei<br />

macrofagi. Le modal<strong>it</strong>à con cui le<br />

mutazioni causano il fenotipo non<br />

sono del tutto chiar<strong>it</strong>e: l’ipotesi prevalente<br />

è quella della perd<strong>it</strong>a di funzione<br />

e quindi del ridotto rilascio di<br />

<strong>ferro</strong> dai macrofagi. Le mutazioni<br />

responsabili di emocromatosi sono<br />

riassunte nella Tabella III.<br />

Sono disponibili modelli animali dell’emocromatosi<br />

classica e di tipo 3,<br />

oltre a Usf2 -/- che presenta l’inattivazione<br />

di Epcidina (Tab. IV).<br />

Animali in cui il gene Hfe è stato cost<strong>it</strong>uzionalmente<br />

inattivato presentano<br />

un fenotipo sovrapponibile alle<br />

caratteristiche cliniche della malattia,<br />

così come i topi in cui è stata inseri-<br />

Tab. IV. Modelli animali di sovraccarico di <strong>ferro</strong>.<br />

ta la mutazione principale di HFE<br />

(C282Y), anche se in questi ultimi la<br />

grav<strong>it</strong>à del fenotipo è minore del knock<br />

out germinale (Zhou et al.,<br />

1998; Levy et al., 1999). Il modello<br />

animale di HFE tipo 3 è stato ottenuto<br />

inserendo la mutazione inattivante<br />

ortologa a Y250X (Fleming et<br />

al., 2002) e dimostra lo stesso sovraccarico<br />

marziale dei pazienti.<br />

Si può ipotizzare l’esistenza di altri tipi<br />

di emocromatosi dovuti a mutazioni<br />

nel pathway di Epcidina o delle<br />

sua attivazione (Tab. V). Il sovraccarico<br />

di <strong>ferro</strong> presente tra i Bantù<br />

sembra essere correlato sia a fattori<br />

ambientali che a geni diversi da quelli<br />

noti sinora. Esiste una forma rara di<br />

emocromatosi neonatale le cui basi<br />

genetiche non sono chiar<strong>it</strong>e.<br />

Le patologie del recycling<br />

109<br />

Aceruloplasminemia<br />

La aceruloplasminemia è una malattia<br />

recessiva rara, descr<strong>it</strong>ta inizialmente<br />

in Giappone, con accumulo<br />

di <strong>ferro</strong> nei nuclei della base, fegato<br />

e pancreas, manifestazioni neurolo-<br />

Modello Gene Difetto molecolare Fenotipo<br />

animale<br />

β 2-m β 2-microglobulina inattivazione genica Sovraccarico di Fe<br />

hfe hfe inattivazione genica Sovraccarico di Fe<br />

hfe C282Y hfe C282Y Sovraccarico di Fe<br />

Usf2 epcidina inattivazione genica Sovraccarico di Fe<br />

Cp ceruloplasmina inattivazione genica Sovraccarico di Fe,<br />

atassia<br />

Tfr2 recettore per la<br />

transferrina 2 Y245X Sovraccarico di Fe


110<br />

giche di tipo atassico, diabete, degenerazione<br />

retinica. La ceruloplasmina<br />

(Cp) è una <strong>ferro</strong>ssidasi che lega il<br />

rame, coinvolta nella cessione di<br />

<strong>ferro</strong> dalle cellule alla Tf. Il sovraccarico<br />

epatoc<strong>it</strong>ario è massivo, ma<br />

non si sviluppa fibrosi e la funzional<strong>it</strong>à<br />

epatica è conservata. La Cp è<br />

indosabile nel siero, la ferr<strong>it</strong>ina è<br />

elevata mentre la sideremia e la saturazione<br />

della Tf sono ridotte. Nel<br />

modello animale (topo Cp -/- ) il <strong>ferro</strong><br />

si accumula nelle cellule reticoloendoteliali<br />

e negli epatoc<strong>it</strong>i per alterazione<br />

del rilascio (Harris, 1999):<br />

infatti la Cp, per l’azione <strong>ferro</strong>ssidasica,<br />

favorisce la creazione di un<br />

gradiente e facil<strong>it</strong>a il flusso di <strong>ferro</strong><br />

verso l’ambiente extracellulare. In<br />

accordo con questa osservazione la<br />

salassoterapia non è efficace.<br />

Anemia nei disordini cronici<br />

L’anemia dei disordini cronici infiammatori<br />

e neoplastici è molto co-<br />

A. ROETTO, C. CAMASCHELLA<br />

Tab. V. Possibile alterazione della regolazione epcidina–dipendente nelle principali<br />

patologie del <strong>metabolismo</strong> del <strong>ferro</strong>.<br />

Patologia Produzione Assorbimento Accumulo di Fe*<br />

Epcidina Intestinale di Fe* Macrofagico<br />

Emocromatosi Ridotta/Assente Aumentato Ridotto<br />

genetica<br />

Sovraccarico Aumentata Ridotto Aumentato<br />

di Fe secondario<br />

Sovraccarico Ridotta ? Aumentato Aumentato<br />

secondario<br />

+ anemia<br />

Anemia Ridotta Aumentato Ridotto<br />

sideropenica<br />

** ACD Aumentata Ridotto Aumentato<br />

* Fe = <strong>ferro</strong>; ** ACD = anemia dei disordini cronici.<br />

mune nella pratica clinica ed è chiaramente<br />

multifattoriale. Contribuiscono<br />

all’anemia l’eccessiva produzione<br />

di c<strong>it</strong>ochine (IL-1, TNF, TGF,<br />

IL6), che riducono la risposta er<strong>it</strong>ropoietinica,<br />

inibiscono la proliferazione<br />

er<strong>it</strong>roide e riducono la disponibil<strong>it</strong>à<br />

del <strong>ferro</strong> per l’er<strong>it</strong>ropoiesi,<br />

causando un defic<strong>it</strong> funzionale di<br />

<strong>ferro</strong>.<br />

L’anemia dei disordini cronici (ACD)<br />

è un modello di patologia in cui la disponibil<strong>it</strong>à<br />

di <strong>ferro</strong> per l’er<strong>it</strong>ropoiesi<br />

è ridotta in presenza di sovraccarico<br />

reticoloendoteliale: in accordo la saturazione<br />

della transferrina normale/ridotta<br />

e la ferr<strong>it</strong>ina elevata. Recentemente<br />

l’identificazione di epcidina,<br />

peptide antimicrobico prodotto<br />

per stimolo infettivo-infiammatorio,<br />

permette una reinterpretazione<br />

della patologia (Weinstein et<br />

al., 2002). L’Epcidina, proteina di<br />

fase acuta, è stimolata da IL-6, rivelando<br />

la sua origine di componente<br />

della immun<strong>it</strong>à naturale. Tuttavia nonostante<br />

la sua struttura sia simile a<br />

quella dei peptidi antimicrobici, nell’evoluzione<br />

avrebbe perso il ruolo<br />

antinfettivo (che mantiene parzialmente<br />

in v<strong>it</strong>ro) ed acquis<strong>it</strong>o la funzione<br />

di inib<strong>it</strong>ore del <strong>ferro</strong>. Quest’ultimo,<br />

come noto, è un fattore di<br />

cresc<strong>it</strong>a per i microrganismi per cui<br />

la sua indisponibil<strong>it</strong>à è protettiva nei<br />

confronti della infezione. L’Epcidina<br />

rappresenta quindi uno dei numerosi<br />

link tra <strong>ferro</strong> e immun<strong>it</strong>à, forse uno<br />

dei più antichi data la sua conservazione<br />

tra le specie.<br />

Altri disordini del<br />

<strong>metabolismo</strong> del <strong>ferro</strong><br />

Atransferrinemia congen<strong>it</strong>a<br />

L’atransferrinemia o ipotransferrinemia<br />

è una malattia recessiva rara,<br />

in cui la Tf è indosabile nel siero.<br />

Dipende da mutazioni nel gene della<br />

Tf sul cromosoma 3q21. È presente<br />

grave anemia sideropenica e<br />

sovraccarico di <strong>ferro</strong> epatico, dimostrando<br />

che il <strong>ferro</strong> viene veicolato<br />

al fegato e agli altri organi con sistemi<br />

di trasporto alternativi (Non-<br />

Transferrin-Bound-Iron o NTBI)<br />

analogamente a quanto descr<strong>it</strong>to nel<br />

topo hpx/hpx . La malattia risponde<br />

al trattamento con plasma. Questa<br />

patologia è al confine tra sideropenia<br />

e sovraccarico, identificando il<br />

duplice ruolo di Tf come veicolo di<br />

<strong>ferro</strong> al midollo e verosimile segnale<br />

del midollo stesso.<br />

Sindrome iperferr<strong>it</strong>inemia-cataratta<br />

La sindrome iperferr<strong>it</strong>inemia-cataratta<br />

(HHCS) è un disordine dominante<br />

causato da mutazioni nell’elemento<br />

IRE della ferr<strong>it</strong>ina L. Rappresenta<br />

una patologia del sistema


IRE-IRPs e uno dei rari esempi di<br />

patologia traduzionale. Le mutazioni<br />

in eterozigosi impediscono la<br />

corretta interazione di IRE-IRP, inducendo<br />

una sintesi cost<strong>it</strong>utiva di Lferr<strong>it</strong>ina<br />

(Fig. 2B). La patologia è<br />

caratterizzata da iperferr<strong>it</strong>inemia e<br />

cataratta bilaterale. La sideremia e<br />

la saturazione della transferrina sono<br />

normali e non esiste sovraccarico<br />

di <strong>ferro</strong>. Le mutazioni riscontrate<br />

interessano frequentemente il motivo<br />

nucleotidico CAGUG dell’ansa<br />

terminale, coinvolto nel legame con<br />

IRPs. Alcune sono private di singole<br />

famiglie, altre ricorrenti in pazienti<br />

non correlati. La mancata interazione<br />

con le proteine IRPs è stata<br />

dimostrata in v<strong>it</strong>ro in diversi casi.<br />

L’effetto clinico è direttamente dipendente<br />

dall’effetto termodinamico<br />

che le mutazioni causano sulla<br />

Box riassuntivo<br />

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO<br />

struttura dell’IRE. I meccanismi di<br />

formazione della cataratta sono ancora<br />

poco chiari. In alcuni casi la<br />

cataratta è congen<strong>it</strong>a, in altri casi insorge<br />

successivamente.<br />

Ferro e patologie<br />

degenerative<br />

Depos<strong>it</strong>o di <strong>ferro</strong> si osserva nell’atassia<br />

di Friedreich, disordine recessivo<br />

dovuto a mutazioni del trasportatore<br />

m<strong>it</strong>ocondriale fratassina, che<br />

causa atassia e cardiomiopatia.<br />

Sembra che l’alterazione comporti una<br />

riduzione di produzione di tutti i<br />

complessi <strong>ferro</strong>-zolfo assemblati nel<br />

m<strong>it</strong>ocondrio. Neurodegenerazione<br />

con accumulo di <strong>ferro</strong> nel cervello si<br />

osserva nella malattia genetica di<br />

Hallervorden Spatz in cui il <strong>ferro</strong> si<br />

111<br />

accumula nella sostanza nigra e nel<br />

globo pallido causando progressiva<br />

demenza e rigid<strong>it</strong>à muscolare. La<br />

malattia è dovuta a mutazioni di una<br />

pantotenato-chinasi (Zhou et al.,<br />

2001). Un altro disordine dominante<br />

che si associa ad accumulo di <strong>ferro</strong><br />

è la neuroferr<strong>it</strong>inopatia descr<strong>it</strong>ta in<br />

una famiglia inglese con manifestazioni<br />

neurologiche di tipo extrapiramidale.<br />

Una mutazione della ferr<strong>it</strong>ina<br />

L comporta la formazione di aggregati<br />

di ferr<strong>it</strong>ina nel cervello dei<br />

pazienti, in particolare nei nuclei<br />

della base (Curtis et al., 2001). La<br />

comprensione del <strong>metabolismo</strong> del<br />

<strong>ferro</strong> nel sistema nervoso centrale è<br />

rilevante anche ai fini dell’osservazione<br />

di depos<strong>it</strong>i aumentati in patologie<br />

neurodegenerative acquis<strong>it</strong>e<br />

frequenti quali il morbo di Parkinson<br />

o la malattia di Alzheimer.<br />

Cosa si sapeva<br />

– L’assorbimento intestinale di <strong>ferro</strong> è lim<strong>it</strong>ato a 1-2 mg/die. È direttamente proporzionale alle necess<strong>it</strong>à dell’er<strong>it</strong>ropoiesi<br />

(“regolatore er<strong>it</strong>roide”) e inversamente proporzionale all’ent<strong>it</strong>à dei depos<strong>it</strong>i (“regolatore dei depos<strong>it</strong>i”).<br />

– Non esiste un sistema di eliminazione a parte la desquamazione cellulare.<br />

– L’emocromatosi ered<strong>it</strong>aria, malattia monogenica in cui la regolazione dell’assorbimento del <strong>ferro</strong> è alterata, è<br />

causata da mutazioni del gene HFE.<br />

Cosa sappiamo oggi<br />

– Sono stati identificati altri 4 geni responsabili di emocromatosi: recettore 2 della transferrina, epcidina, emogiuvelina<br />

e <strong>ferro</strong>portina 1, dimostrando che la regolazione del <strong>metabolismo</strong> del <strong>ferro</strong> è un fenomeno complesso.<br />

– L’identificazione di epcidina, peptide antimicrobico di origine epatica, ha forn<strong>it</strong>o il regolatore chiave dell’assorbimento.<br />

Epcidina funge da regolatore dei depos<strong>it</strong>i e quando viene “spenta” permette l’assorbimento massimale<br />

di <strong>ferro</strong> contribuendo al regolatore er<strong>it</strong>roide.<br />

– Lo studio di modelli animali ha permesso di identificare i trasportatori cellulari del <strong>ferro</strong>, quali DMT1 coinvolto<br />

nell’uptake dal lume intestinale in collaborazione con Dcyt1 e <strong>ferro</strong>portina 1 che coopera con efestina<br />

per esportare <strong>ferro</strong> nella circolazione.


112<br />

Bibliografia<br />

Andrews NC. A genetic view of iron homeostasis.<br />

Semin Hematol 2002;39:227-34.<br />

** Una review completa dal punto di vista<br />

genetico sulla regolazione del <strong>ferro</strong>.<br />

Blood Cells Mol Dis 2002;29:309-14.<br />

Bridle KR, Frazer DM, Wilkins SJ, et al. Disrupted<br />

hepcidin regulation in HFE-associated<br />

haemochromatosis and the liver as a regulator<br />

of body iron homoeostasis. Lancet. 2003;<br />

361:669-73.<br />

* Dimostra che l’epcidina è espressa in<br />

modo inappropriato nell’emocromatosi<br />

HFE correlata nei pazienti.<br />

Camaschella C, Roetto A, Calì A, et al. The gene<br />

encoding transferrin receptor 2 is mutated in a<br />

new type of hemochromatosis mapping to 7q22.<br />

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Drysdale J, Arosio P, Invernizzi R, et al. M<strong>it</strong>ochondrial<br />

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MHC class I-like gene is mutated in patients<br />

w<strong>it</strong>h hered<strong>it</strong>ary haemochromatosis. Nat Genet<br />

1996;13:399-408.<br />

** Un lavoro classico di clonaggio posizionale,<br />

il primo nella storia dell’emocromatosi:<br />

ormai un lavoro storico.<br />

A. ROETTO, C. CAMASCHELLA<br />

Ricadute per la pratica clinica<br />

– La diagnosi di emocromatosi può essere effettuata con test genetico, tenendo presente l’eterogene<strong>it</strong>à genetica<br />

della malattia. L’approccio molecolare ha soppiantato la necess<strong>it</strong>à della biopsia epatica nella quasi total<strong>it</strong>à dei<br />

casi.<br />

– La comprensione dei meccanismi di regolazione permetterà di chiarire non solo il sovraccarico, ma anche altri<br />

disturbi del <strong>metabolismo</strong> del <strong>ferro</strong>. Lo sviluppo di un test per il dosaggio di epcidina nel siero potrà essere<br />

utile all’inquadramento clinico del sovraccarico primario e secondario, ma anche delle anemie da disordine<br />

cronico.<br />

Metodologia<br />

La review si basa su articoli originali e su rassegne recenti pubblicate in riviste cens<strong>it</strong>e da Science C<strong>it</strong>ation Index<br />

e Medline. Gli autori hanno lavorato nel settore da molti anni producendo contributi originali.<br />

Ferreira C, Santambrogio P, Martin ME, et al. H<br />

ferr<strong>it</strong>in knockout mice: a model of hyperferr<strong>it</strong>inemia<br />

in the absence of iron overload. Blood<br />

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Fleming MD, Trenor CC, Su MA, et al. Microcytic<br />

anaemia mice have a mutation in Nramp2,<br />

a candidate iron transporter gene. Nat Genet<br />

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Fleming RE, Ahmann JR, Migas MC, et al. Targeted<br />

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and mediator of anemia of inflammation.<br />

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** Una visione globale sulla funzione fisiologica<br />

di Epcidina vista da un esperto di<br />

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Muckenthaler M, Roy CN, Custodio AO, et al.<br />

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in mouse hemochromatosis. Nat Genet 2003;<br />

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Nicolas G, Viatte L, Lou DQ, et al. Const<strong>it</strong>utive<br />

hepcidin expression prevents iron overload in a<br />

mouse model of hemochromatosis. Nat Genet<br />

2003;34:97-101.<br />

* Dimostra che l’espressione di epcidina<br />

corregge l’emocromatosi HFE- correlata<br />

nel modello animale.<br />

Njajou OT, Vaessen N, Joosse M, et al. A mutation<br />

in SLC11A3 is associated w<strong>it</strong>h autosomal<br />

dominant hemochromatosis. Nat Genet 2001;<br />

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Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, et al.<br />

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* La prima dimostrazione del ruolo di epcidina<br />

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Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL. Hephaestin, a<br />

ceruloplasmin homologue implicated in intesti-<br />

Ringraziamenti<br />

I dati originali descr<strong>it</strong>ti in questa review sono<br />

stati ottenuti grazie al supporto di Telethon Progetto<br />

GP0255/01, MIUR e FIRB, Roma.<br />

Corrispondenza<br />

dott.ssa Clara Camaschella Dipartimento di<br />

Scienze Cliniche e Biologiche, Univers<strong>it</strong>à di Torino,<br />

Azienda Ospedaliera “San Luigi”, 10043<br />

Orbassano, Torino<br />

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO<br />

nal iron transport, is defective in the sla mouse.<br />

Nat Genet 1999;21:195-9.<br />

Weinstein DA, Roy CN, Fleming MD, et al.<br />

Inappropriate expression of hepcidin is associated<br />

w<strong>it</strong>h iron refractory anemia: implications for the anemia<br />

of chronic disease. Blood 2002;100:3776-81.<br />

* La prima dimostrazione del ruolo di epcidina<br />

nella anemia da disordini cronici.<br />

Per comunicare con l’autore, commentare e/o fare domande<br />

sull’articolo, vis<strong>it</strong>a la web di Prospettive in pediatria<br />

(http://www.prospettiveinpediatria.<strong>it</strong>)<br />

113<br />

Zhou B, Westaway SK, Levinson B, et al. A novel<br />

pantothenate kinase gene (PANK2) is defective<br />

in Hallervorden-Spatz syndrome. Nat Genet<br />

2001;4:345-9.<br />

Zhou XY, Tomatsu S, Fleming RE, et al. HFE<br />

gene knockout produces mousemodel of hered<strong>it</strong>ary<br />

hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci USA<br />

1998;95:2492.

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