deneysel spinal kord yaralanma modelinde clopidogrelin koruyucu ...

T.C 

SAĞLIK BAKANLIĞI 

HAYDARPAŞA NUMUNE 

EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 

NÖROŞİRÜRJİ KLİNİĞİ 

ŞEF: DOÇ. DR. M. ZAFER BERKMAN 

DENEYSEL SPİNAL KORD YARALANMA MODELİNDE 

CLOPİDOGRELİN KORUYUCU VE TEDAVİ EDİCİ 

ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI 

UZMANLIK TEZİ 

Dr. Gökhan Yılmaz 

İSTANBUL 2007 

1

TEŞEKKÜR 

Maddi ve manevi destekleri ve fedakarlıkları için aileme, Nöroşirürji eğitimimde büyük emeği 

olan değerli hocam Doç. Dr. M. Zafer Berkman’ a, bilgi ve deneyimleri sayesinde mesleki 

gelişmemde katkıları olan şef yardımcısı Op. Dr. Tayfun Hakan ile uzman doktorlar; Op. Dr. 

Kaya Kılıç, Op. Dr. Metin Orakdöğen, Op. Dr. Hakan Somay, Op. Dr. Mehmet Erşahin, 

tezimin ışık mikroskopi incelemelerinde katkıda bulunan hastanemiz Patoloji Klinik Şef 

Muavini Doç. Dr. Fügen Aker, Asistan Dr. Pelin Demirtürk ve patoloji teknisyenlerine, 

eğitimim süresince görev yapan hastanemiz başhekimlerine, birlikte çalışmaktan mutluluk 

duyduğum asistan arkadaşlarıma, servis ve ameliyathane hemşire ve personeline teşekkürlerimi 

sunarım. 

Dr. Gökhan Yılmaz 

2

İÇİNDEKİLER 

KISALTMALAR……………………………………………….….. I 

GİRİŞ VE AMAÇ……………………………………………….…. 1 

GENEL BİLGİLER……………………………………………..….. 7 

Omurilik Embriyolojisi…………………………………..…. 7 

Omurilik Anatomisi……………………………………….. . 9 

Tarihçe…………………………………………………….... 18 

Epidemiyoloji ve Etiyoloji………………………………….. 20 

Travmasının Patofizyolojisi……………………………….... 20 

Omurilik Yaralanmasında Patoloji………………………….. 30 

Tedavi………………………………………………………. 35 

Clopidogrel…………………………………………………. 44 

MATERYAL VE METOD…………………………….….............. 47 

BULGULAR………………………………………………………... 52 

TARTIŞMA……………………………………………………….... 60 

SONUÇ……………………………………………………………... 64 

ÖZET………………………………………………………………... 66 

KAYNAKLAR……………………………………………………... 69 

3

KISALTMALAR 

AMP 

CPP 

EPO 

GABA 

GM-1 

HE 

H 2 O 2 

HO 

İCAM 

IL 

LPO 

MDA 

MEP 

MFS 

MgCL2 

MgSO4 

MPD 

NASCİS 

NMDA 

NO 

NOS 

OKA 

PAF 

PGI2 

ROS 

SOD 

SPSS 

SR 

SSS 

TM 

TNF-alfa 

TRH 

TTX 

UBİO 

Alfa amino 3 hidroksi metil 4 izosazolpropionik asit 

Propil fosforik asit 

Eritropoetin 

Gama aminobutirik asit 

Monosialotetrahekzosilgangliozid 

Hemotoksilen-Eozin 

Hidrojen peroksit 

Hidroksil radikali 

İntrasellüler adhezyon molekülü 

İnterlökin 

Lipit peroksidasyonu 

Malonildialdehit 

Motor uyarılmış potansiyel 

Motor fonksiyon skoru 

Magnezyum klorür 

Magnezyum sülfat 

Metil Prednisolon 

Ulusal spinal kord yaralanma çalışması 

N-Metil-D-aspartat 

Nitrik oksit 

Nitrki oksit sentetaz 

Omurilik kan akımı 

Trombosit aktive edici faktör 

Prostasiklin 

Reaktif oksijen türevleri 

Süperoksit dismutaz 

Statistical package for social sciences 

Serbest radikal 

Merkezi sinir sistemi 

Trizalad mesilad 

Tümör nekrozis faktör 

Troid salıverici hormon 

Tetradotoksin 

UV kan irradyasyonu ve oksijenasyonu 

4

GİRİŞ VE AMAÇ 

Birçok ülkede akut spinal kord yaralanması milyonda 20-40 oranında görülür, ABD’de 

183.000-230.000 kişi spinal kord yaralanması kaynaklı sakatlıkla yaşamaktadır. Her yıl 

bunlara 10.000 yeni olgu eklenmektedir. Spinal kord yaralanma insidansı yılda 7.500- 

10.000 arasındadır. Bu sayı tüm dünyada total gelişmiş ülke popülasyonu içinde yılda 

32.000 lezyona yani her 16 dakikada bir lezyona tekabül eder. Avrupa ve kuzey ABD 

istatistiklerine göre en yüksek yaralanma oranları 16-30 yaşlarında olmaktadır (23, 39, 67). 

Spinal kord yaralanmasının ana nedeni motorlu taşıt kazaları, spor yaralanmaları, iş 

kazaları ve evde düşmelerdir (75, 74). ABD’de % 40 motorlu taşıt kazası, % 25 şiddet, % 

20 düşme, % 5-10 spor kazası görülür. Avrupa’da spor kazası oranı daha yüksek, şiddet 

oranı daha azdır. Yüksek servikal lezyonlar tetraplejiye neden olurken, aşağı lezyonlar 

paraplejiye neden olurlar. Tetrapleji ve parapleji yaralanmaların yarısında mevcuttur (23). 

Spinal kord yaralanması sonrası hayatta kalanların yarısından fazlası normal yaşantısına 

geri dönememektedirler. Bu ümit kırıcı prognoz sonuçları sekonder yaralanma 

mekanizmasının çok iyi anlaşılamamasına bağlıdır. Spinal kord travmalı hastaların 

yaklaşık yarısı total yaralanmaya sahiptir. Lezyon altında istemli motor ya da duysal 

fonksiyon korunmamıştır. Spinal kord travmalarının yaklaşık 2/3 ü servikal bölgededir 

(75). Günümüzde total lezyonlu olgularda, metilprednizolon dışında nörolojik fonksiyonu 

düzeltebilecek etkili tedavi yoktur. Her bir total kord yaralanması topluma ortalama tedavi 

masrafları ve kişisel iş gücü kaybı nedeniyle yaşam boyu 1,5 milyon dolara malolmaktadır 

(75). Bu nedenle spinal kord yaralanmasında etkin tedavi yöntemlerinin bulunması 

toplumda işgücü kaybının engellenmesi yönünden fayda sağlayacaktır. Omurilik 

yaralanmasından sonra omuriliği hasara uğratan iki mekanizma vardır (75): 

1-Primer-mekanik yaralanma 

2-Sekonder yaralanma 

Akut spinal kord yaralanması sonrası nörolojik hasar primer mekanik yaralanma ile olduğu 

kadar ikincil doku hasarına yol açan hücre ölümü aktivasyon kaskatlarından da 

kaynaklanmaktadır. Eş zamanlı mekanik doku tahribatından kaynaklanan primer 

5

yaralanma nekrotik hücre ölümü ile sonuçlanır. Sekonder yaralanma ise, oluşan primer 

yaralanmanın başlattığı ve bunun sonucu saatler içinde, metabolik ve biokimyasal 

nedenlerle oluşan hasardır (75, 41, 53). Sekonder yaralanma ile tetiklenen bir olaylar 

kaskadı, endojen hücre ölümü yolaklarının aktivasyonunun eseridir. Sekonder 

yaralanmanın ortaya çıkmasındaki en önemli etkenlerden biri iskemiye bağlı enerji 

yetersizliğidir. İskemi, dokulara yeterli glukoz ve oksijen sağlanamamasına, dolaylı olarak 

ta enerji yetersizliği ve ATP depolarında azalmaya neden olur. Bu nedenle sistem 

anaerobik solunuma geçer. 

İskemi ve takip eden anaerobik solunum pek çok patolojik sürecin tetiklenmesine yol açar. 

Spinal şok ta, omurilik vasküler yatağında otoregülasyonun bozulması ve perfüzyon 

basıncının düşmesi ile dokulara gereksinim duyduğu kadar metabolit ve oksijen ulaşmasını 

engelleyen nedenlerden biridir (75, 41, 53). Fehlıngs ve Tator (75), posttravmatik 

iskeminin sekonder yaralanmanın merkezini oluşturduğunu ve tedavi edilebilir ve geri 

dönüşümlü olduğunu savunmaktadırlar. 

Tator ve arkadaşları (75), posttravmatik omurilik kan akımını artıran; kan transfüzyonu, 

dopamin, adrenalin ve nimodipin kombinasyonu, nimodipin ve dekstran kombinasyonunun 

aksonal fonksiyonları düzelttiğini gözlemlemişlerdir. Yüksek doz steroidler spinal kord 

yaralanması tedavisinde birçok sekonder yaralanma mediyatörlerini hedef alarak yaygın 

olarak kullanılmaktadır. Fakat sonuçlar yüz güldürücü değildir (51, 79). 

Sekonder yaralanma konsepti ilk defa 1911’de Allen tarafından ortaya atılmıştır (41, 75, 

52). Allen (52), köpeklerde myelotominin ve posttravmatik hematomyelinin çıkarılmasının 

nörolojik fonksiyonlarda düzelme sağladığını deneysel olarak göstermiştir. Allen (52), 

teorisinde spinal korda kord hasarlandıktan sonra var olan hemorajik nekrotik materyalde 

zararlı bir ajanın varlığından bahsetmiş ve bunu biyokimyasal faktör olarak adlandırmıştır. 

Bu posttravmatik otodestrüksiyonun ilk deneysel kanıtıdır (41, 75). Nöronal yaralanmada 

deneysel ve klinik araştırmaların büyük kısmı sekonder yaralanmayı önlemek ya da 

azaltmaya yöneliktir. Eksitotoksisite oksidatif hasar, iskemi, sekonder yaralanma 

kaskadıdın içerikleridir. Sekonder yaralanmada yer alan mekanizma ve faktörler; artmış 

glutamat seviyesi, nitrik oksidin Ca’a bağlı üretimi, hücresel membranlara serbest radikal 

6

hasarı ve lipit peroksidasyonudur (41). Bir çok çalışma intraselüler Ca akışı için ana 

rotanın NMDA reseptörleri olduğunu göstermiştir. NMDA antagonistlerinin bir çok spinal 

kord yaralanması tedavi modelinde etkili olduğu gösterilmiştir. Fakat deneysel spinal kord 

yaralanması patofizyolojisinin evriminde son çalışmalar nonNMDA tip glutamat 

reseptörleri olan AMPA (alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propiyonik asit) ve 

kainatın rolü olduğunu desteklemektedir (4, 30). Akut deneysel spinal kord yaralanmasının 

erken fazında (30-60 dakika) endojen protektif enzim SOD spesifik bir nonNMDA 

antagonisti olan 2,3 dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo-quinoxaline (NBQX) ve 

kompetetif NMDA antagonisti 3-(2-karboksipiperazin-4-yl) propil-1-fosforik asit (CPP)’in 

lipid peroksidasyonuna karşı olan etkileri de ortaya çıkarılmıştır (30). 

MgSO4 kontüzyon yaralanmasından sonra nöroprotektif özellik göstermiştir. NMDA 

reseptör blokajı ile nöral yapılarda glutamat toksisitesini önler. Magnezyum eksikliği 

endotel hücrelerinde serbest radikal kaynaklı intraselüler oksidasyon ve sitotoksisiteye 

neden olmaktadır (44). NO’in en küçük endojen biyolojik mediyatörlerden biri olduğu ve 

diğer dokularda olduğu gibi santral sinir sisteminde de bir takım fizyolojik ve patolojik 

olaylar içinde yer aldığı bilinmektedir. Nonspesifik NOS inhibitörü olan L-NAME 

enjeksiyonları sıçanda spinal kord yaralanması sonrası motor kayıpları azaltmış ve görece 

spesifik iNOS inhibitörü olan aminoguanidin uzun dönem fonksiyonel sonuçları iyileştirip 

ve pottravmatik kavitenin volümünü azaltmıştır (40). Spinal kord yaralanmasının erken 

dönemlerinde NOS inhibisyonunun nörolojik fonksiyonun iyileştirilmesi için ve kronik 

dönemde histopatolojik değişimlerin düzeltilmesi için faydalı etkileri vardır (72). 

Apopitotik hücre ölümü indüklenebilir hücreler tarafından spesifik indükleyici bir uyarana 

aktif olarak regüle fizyolojik ya da programlanmış hücre ölümüdür (21, 57). Akut spinal 

kord yaralanmasını takiben apopitotik hücre ölümü bilgisi nöronal hücre ölümünü 

sınırlamak ve nörolojik fonksiyonu iyileştirmek için yeni ek sratejiler sağlayabilir. Bir çok 

antiapopitotik ajan spinal kord yaralanma bölgesinde nöral doku ölümünü sınırlar (57). Bcl 

2 onkogeninin akut spinal kord yaralanması sonrasında histolojik sağ kalımı artırdığı 

gösterilmiştir. Bcl 2 radikal jenerasyonunu, radikal düzenlenmesini sınırlayan antioksidan 

yolağı regüle ederek apopitotik hücre ölümünü inhibe eder görünmektedir (57). PARG 

(Poly (ADP-Ribose) Glycohydrolase) inhibitörlerinin deneysel spinal kord yaralanmasını 

belirgin azalttığı gösterilmiştir. PARG aktivasyonu spinal kord yaralanmasında histolojik 

7

ve motor hasar, nötrofil infiltrasyonu, İL-1 beta, TNF-alfa artmış apopitoz, BCL-2 down 

regülasyonu ile karakterize major bir rol oynar. PARG geni tahribatı ve enzimatik 

inhibisyonu yukarıdaki bulguları tersine çevirir (12). Klinik gözlemler spinal kord 

lezyonunun sekonder yaralanma ile büyüdüğünü gösterir. Altta yatan moleküler ve 

hücresel mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Mevcut kanıtlar serbest oksijen radikal 

oluşumu ve membran lipitlerinin peroksidasyonunun rol oynadığını göstermektedir (6, 34). 

Deneysel olarak lipid peroksidasyon seviyesini belirleyerek bazı terapötik yaklaşımların 

etkinliği değerlendirilmiştir (33, 49). Peroksidasyon, lipid peroksidasyon ürünlerinden olan 

malonildialdehid (MAD) in dokudaki miktarı ölçülerek değerlendirilmiştir (80). 

Peroksidasyon artışı hücresel tahribatı değerlendirmede değerli bir parametredir. Yaralı 

spinal kordu soğutmak lipid peroksidasyonunu azaltarak sekonder hasara karşı etkili bir 

yöntem olmuştur. Doku asidozu ve oksijen metabolit oranını azaltarak hipotermi, serbest 

radikallerin üretimi ve lipit peroksidasyonunda kısmen de olsa rol oynar (80). 

Yaşlanma önüne geçilemez biyolojik bir süreçtir. Fonksiyon ve strese karşı direnç kaybıyla 

seyreder. Oksidatif stres aerobik hücrelerde yaşa bağlı değişikliklerin en önemli 

sebeplerinden biri kabul edilen oksijen metabolizmasının önlenemez bir sonucudur (50). 

Yaşlı ve genç sıçanlarla yapılan spinal kord yaralanması deneylerinde, genç spinal kord 

yaralanması yapılmış sıçanlarda 15 gün sonra mortalite % 20 iken yaşlı sıçanlarda 

yaşlamanın etkisi spinal kord yaralanması kaynaklı hasarı artırmış, izlem sonunda % 50 

mortalite saptanmıştır (28). Yaşlanmanın spinal kord yaralanması patofizyolojisi üzerinde 

belirgin etkisi vardır. Yaşlı sıçanlarda down modülasyon aktivitesinin azalması kalıcı 

nötrofil infiltrasyonu ile sonuçlanır. Yaşlılarda antioksidatif defans mekanizmasının 

etkinliği azalmıştır (47). Metilprednizolonun spinal kord yaralanmasında radikal kurtarıcı, 

anti lipid peroksidasyon ve nöroprotektif etkilerinden dolayı yararlı olduğu gösterilmiştir 

(79). Metilprednizolon sentetik bir glukokortikoid drogdur ve uzun zamandır beyin ödemi 

ve kord yaralanmasında kullanılmaktadır (51). Hafiften orta dereceye hipoterminin 

sağladığı nöroproteksiyon mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Hipoterminin 

nöroprotektif etkisinin başlangıçta serebral metabolizmada belirgin düşüş sağlaması 

sonucu olduğuna inanılırdı. Fakat hipoterminin nöroprotektif etkisi sadece metabolik 

depresyon ile açıklanamaz (25, 82). Hipoterminin diğer potansiyel nöroprotektif 

mekanizmaları (25). 

8

1. Serbest radikal üretiminin azaltılması. 

2. Beyin ödeminin azaltılması. 

3. İntraselüler kalsiyum konsantrasyonunu azaltması. 

4. Artmış GABA salınımı ve glutamat salınımının engellenmesidir. 

Spinal kordu soğutmak için kullanılan sistemik soğutma metodları soğuk intravenöz sıvı 

infüzyonları ve eksternal soğutma araçları uygulanmasıdır, lokal soğutma ise epidural yada 

intratekal kataterler yolu ile soğuk salin infüzyonu ile olur. Fakat spinal kord yaralanmalı 

hastada hipoterminin klinik uygulaması sıkıntılıdır, çünkü hipotansiyon egzazerbasyonu, 

bradikardi ve enfeksiyon gibi komplikasyonları mevcuttur. Spinal kord yaralanmasında 

hipotermi güvenli ve uygulanabilir hale gelmedikçe nöroproteksiyonda kullanımı tavsiye 

edilemez (25, 82). 

Adenozin difosfat normal hemostaz ve trombozda rol oynayan önemli bir fizyolojik 

agonisttir. Trombositleri aktive eder, trombosit agregasyonu, prokoagülan aktivite, trombüs 

formasyonunda önemli rol oynar (42, 43, 61, 83). Clopidogrel ADP bağımlı trombosit 

aktivasyonu ve agregasyonunu inhibe eden antitrombosit bir ajandır (43). Yapılan 

çalışmalar clopidogrelin, enflamasyon hücreleri, trombositler, endotel hücreleri üzerinden 

etkiyle iskemi reperfüzyon hasarını önlediğini, bir lipit peroksidasyon ürünü olan 

malondialdehit seviyesinin artışını engelleyip, glutatyon seviyesini ve süperoksit dizmutaz 

aktivitesini azaltarak antioksidan etkili olduğunu göstermiştir (42, 43, 61, 83). Yine yapılan 

çalışmalarda, clopidogrelin antienflamatuvar, endoteli koruyucu etkileri olduğu da 

gösterilmiştir (38). 

Trombosit stimülasyonu ve aktivasyonu sadece pıhtı oluşumu sağlayıcısı değil aynı 

zamanda önemli enflamasyon ve vasküler yaralanma nedenleridir. Clopidogrel ile 

adenozin difosfat reseptör blokajının, oksidatif stres ve enflamasyon üzerine de faydalı 

etkileri vardır. Clopidogrel oksidan stres ve enflamasyonu azaltır. Ayrıca hs CRP, sCD40L 

gibi enflamatuvar parametreler ve 8-iso-PGF2 alfa gibi oksidatif parametreleri azaltmıştır 

(38). Trombosit glikoprotein IIb/IIIa nın farmakolojik inhibisyonu sadece trombosit 

agregasyonunu inhibe etmekle kalmayıp enflamatuvar cevabı da sınırlamıştır ve endotelyal 

fonksiyon ve NO biyoaktivitesi üzerine de faydalı etkilerde bulunmuştur (37, 38, 56). Daha 

9

önce deneysel olarak clopidogrelin omurilik travma modeliyle oluşturulan omurilik 

yaralanmasında etkisi araştırılmamıştır. Bu çalışma antioksidan, antienflamatuvar etkileri 

olan clopidogrelin ratlarda spinal kord yaralanmasında nöroprotektif etkisini araştırmak 

üzere yapılacaktır. 

10

GENEL BİLGİLER 

OMURİLİK EMBRİYOLOJİSİ 

Sinir sistemi embriyonik dönemin 3. haftasında ektodermin kalınlaşmasıyla gelişir. 

Ektoderm altında yer alan notokord ve mezodermin indüklenmesiyle nöral plak oluşur. 

Nöral plaktan da nöral tüp ve krista nöralis gelişir (Şekil 1) (13). 

Nöral tüp, merkezi sinir sistemine yani omurilik ve beyne farklılaşırken, krista nöralis de 

periferik sinir sistemine yani kraniyal ve spinal sinir ve otonom ganglionlara farklılaşır 

(13). 

Nöroepitelyal hücrelerden dışta marjinal zon gelişir.Bu zondan medulla spinalisin beyaz 

cevheri oluşur. Omurilik duvarında uzunlamasına sığ bir oluk oluşur. Bu oluğa sulcus 

limitans adı verilir. Omuriliği ventral ve dorsal kısımlara ayırır. Dorsal kısma alar plak 

(alar lamina), ventral kısıma ise bazal plak (bazal lamina) denir. Alar plak kornu 

posteriordaki gri cevheri meydana getirir. Bazal plak kornu anterior ve kornu lateralisteki 

efferent nukleus gruplarını oluşturur (13). 

11

a 

Şekil 1a ve b: MSS’nin embriyolojik gelişimi 

12

OMURİLİK ANATOMİSİ 

Omurilik vertebral kanalın üst 2/3’ünü kaplayan bir santral sinir sistemi parçasıdır. 

Ortalama uzunluğu erkeklerde 45 cm, kadınlarda 42-43 cm iken ağırlığı ise yaklaşık 30 gr 

dır (Şekil 2a ve 2 b) (31). 

a 

b 

Şekil 2a ve 2b; Serebral ,serebellar ve Omurilik dokusu bütün olarak gösterilmektedir. 

(İnteractive atlas of human anatomy, F.Netter MD ) 

13

Atlas’ın üst kenarından başlar ve L1 vertebranın alt sınırı veya L2’nin üst kenar sınırına 

kadar uzanır. Üst kısımda beyinle devamlılığı vardır altta ise conus medullaris olarak 

sonlanır. Conus medullaris apeksinden ince bir filaman olan filum terminale coccyx’in ilk 

kısmına kadar uzanır (31). 

Fetal hayatın 3.ayına kadar m.spinalis uzunluğu vertebral kolon uzunluğu kadarken, 

vertebralar m.spinalisten daha hızlı uzayarak 5.ayın sonunda omurilik sakrumun tabanında 

ve doğum sırasında ise yaklaşık L3 seviyesinde sonlanır. Omurilik koruyucu membranla 

örtülüdür. Membranlar dıştan içe doğru dura, araknoid ve pia olarak adlandırılır (31). 

Dura fibröz bir membrandır, omuriliğin sonlandığı yerin aşağısındaki cul-de-sac 

noktasında, S2’nin alt sınırı seviyesinde sonlanır. Dura vertebral kanal duvarından gevşek 

yağ dokusu ve venöz plexuslar içeren epidural kavite yoluyla ayrılır. Araknoid, ince, 

transparan bir membrandır. Araknoid ve pia zarlarını biraz daha geniş olan ve BOS içeren 

subaraknoid aralık ayırır. Pia, m.spinalise yapışarak içine doğru ince septalar gönderir. Dar 

bir bant olan ligamentum dentikulatum, lateral yüzeyler boyunca seyrederek bir seri 

noktavi çıkıntılarla duranın iç kısmına bağlanır. Omurilik, duramater spinalis’e bu bağlar 

aracılığı ile bağlanmıştır (Şekil 3) (31). 

14

Şekil 3: Dura ve araknoid membran , subaraknoid aralık, piamater, arka köklerin 

omurilikten çıkışı, ve ligamentum dentikulatum gösterilmiştir. (İnteractive atlas of human 

anatomy, F.Netter MD) 

Omurilikten 31 çift sinir çıkar ve her birinin dorsal / posterior ve ventral / anterior kökleri 

vardır. Her kök birçok sinir lif demetleri içerir ve tutunma noktaları omuriliğin kenarından 

biraz ileriye kadar uzanır. Omurilik sinir çiftleri şu şekilde gruplandırılır: 8 servikal, 12 

torasik, 5 lumbar, 5 sakral, 1 koksigeal. Tanımlama açısından omurilik servikal, torakal, 

lumbar ve sakral olmak üzere bölgelereayrılmıştır. Sinir çiftlerinin bağlanma noktalarının 

uzunluğu bölgelere göre farklılık gösterse de yaklaşık spinal segment uzunlukları şöyledir; 

servikal bögede 13 mm, mid-torasik bölgede 26 mm, lumbar ve sakral bölgelerde ise 

yaklaşık 15 mm. Omurilik ve vertebral kolon gelişimindeki rölatif eşitsizliğin bir sonucu 

olarak embriyoda intervertebral foramenlere transvers olarak ulaşan sinir kökleri, 

yukarıdan aşağıya doğru gittikçe oblikleşerek lumbar ve sakral seviyelerde çıkış 

noktalarında neredeyse vertikal hale gelmişlerdir. Omuriliğe tutunduklarında oluşturdukları 

görüntü Cauda Equina olarak adlandırılır (Şekil 4 ve 5) (31). 

15

Şekil 4: Omuriliğin sonlandığı kısım (1) ,Filum terminale interna (2), dura (3), 

subaraknoid aralık (4). 

16

Şekil 5 

Filum terminale conus medullarisin apeksinden aşağı doğru uzanan, yaklaşık 20 cm 

uzunluğunda ince bir filamenttir. Üst ve alt olmak üzere iki kısma ayrılır. Üst kısım (filum 

terminale internum) yaklaşık 15 cm uzunluğundadır ve S2 nin alt sınırına kadar uzanır. 

Duranın tubuler kılıfının içindedir, cauda equina liflerince çevrelenmiştir ve mavi-beyaz 

rengiyle kolaylıkla fark edilir. Alt kısım (filum terminale externum) dura matere yapışıktır. 

Tubuler kılıfın apeksinden başlar ve coccyx’in ilk segmentinin arkasına tutunur. Filum 

terminale fibröz doku içerir ve üstte pia mater ile devam eder. Dış yüzeyine yapışmış olan 

birkaç sinir lifi belki de coccyxin rudimenter 2. ve 3. sinirleri olabilir. Ayrıca omuriliğin 

santral kanalı içine doğru 5- 6 cm ilerler (31). 

Genişlemeler 

Omurilik tam olarak silindirik değildir, arka kısmı hafifçe düzdür. Üst servikal ve alt 

lomber bölgelerde iki geniş kısmı vardır .Servikal genişleme üst ekstremitelere giden 

büyük sinirlerin buraya bağlanması nedeniyle daha belirgindir. C3 ten T2 ye kadar uzanır 

ve maksimum çevre uzunluğu C6 sinir çifti seviyesinde 38 mm dir. Lumbar genişleme alt 

ekstremitelere giden sinirleri verir. T9 seviyesinden başlar, maksimum çevresi 33 mm dir 

ve son torasik vertebra seviyesi altından hızlıca conus medullarise ilerler (Şekil 6) (31). 

17

Şekil 6: Omuriliğin değişik seviyelerdeki transvers kesitleri 

Fissur ve sulkuslar 

Anterior median fissur ve posterior median sulkus omuriliği ortada komissural sinir 

bandıyla birleşen iki simetrik bölüme ayırır (Şekil 7) (31). 

Spinal kord modeli 

1. Anterior (Ventral) Medyan Fissür 7. Posterior (Dorsal) Medyan Sulkus 

2. Beyaz Cevher 8. Santral Canal 

3. Ventral Kök (Motor) 9. Posterior Gri Boynuz (Duysal) 

4. Gri Cevher 10. Gri Kommissür 

5. Dorsal Kök Ganglionu 11. Anterior Gri Boynuz (Motor) 

6. Dorsal Kök (Duysal) 12. Spinal Sinir 

18

Şekil 7: Omuriliğin mid-torasik seviyeden transvers kesiti 

Medulla Spinalis’in iç yapısı 

Omuriliğin transvers kesiti incelendiğinde gri ve beyaz maddeden oluştuğu görülmektedir. 

Gri madde (substantia grisea centralis): Gri maddenin heriki yarısı hilal şeklindedir ve 

laterale yönelen konkavite ve gri komissur ile bütün olarak H şeklini alır. Koronal planda 

santral kanaldan geçen hayali bir çizgi her iki hilal şeklini bölümlere ayırır; 

anterior(ventral), posterior (dorsal) kolonlar. Anterior kolon (kolumna anterior): Öne doğru 

yönelmiş, geniş, dörtgen şeklindedir. Arka kısmı taban, ön kısmı baş olarak adlandırılır. 

Torasik bölgede anterior kolonun posterolaterali üçgen bir alan oluşturarak lateral kolon 

adını alır (31). Posterior kolon (kolumna posterior): Uzun ve silindiriktir, arka tarafa ve 

laterale doğru yönelir. Posterolateral sulkustan ince bir ak madde tabakası olan Lissauer 

traktusu ile ayrılır. Taban, boyun, baş ve apeks kısımlarından oluşur. Gri madde lateral 

funikulusa doğru çıkıntılar yaparak anterior ve posterior kolonlar arasında retikuler 

formasyon denilen bir ağ sistemi oluşturur (31). Santral kanal (kanalis santralis): Omurilik 

boyunca seyreder. Kanal önündeki gri madde anterior gri kommissur, arkası ise posterior 

gri komissur olarak adlandırılır. Kanal medulla oblangatanın alt kısmında ilerleyerek 

4.ventriküle açılır ve filum terminaleye ulaşır. Konus medullarisin alt bölümünde fuziform 

bir genişleme ile terminal ventrikülü oluşturur (vertikal uzunluk 8-10 mm dir ve bu 

ventrikül 40 yaş sonrasında oblitere olur). 

19

Anterior kolon sinir hücreleri 

Medial kısım-anteromedial kolon: C4,C5 ve C8-L4 te daha belirgindir. L5-S1 de kaybolur 

fakat S2, S3, S4 te tekrar belirir. Bunun arkasında küçük hücrelerden oluşan dorsomedial 

kolon yer alır. Muhtemelen dorsal spinal kasları destekler. Anterolateralde C4, C5, C6 ve 

L2-S2 de olmak üzere iki grup yer alır. Posterolateral ise son 5 servikal, son 5 lumbar ve 

üst sakral kısımlardadır. Santral kısım son 4 lumbar ve ilk 2 sakral segmentleri içerir. Bu 

gruplar kol ve bacak kaslarını inerve eder (31). 

Lateral kolon sinir hücreleri: Torasik bölgede en belirgin olmak üzere retikuler 

formasyonun anteriorunda tüm omurilik boyunca bir hat olarak izlenebilir. Bu kolonun 

hücreleri fusiform veya yıldız şeklindedir. Sempatik sistemin preganglionik liflerine de 

katılır. Diğer aksonlar anterior ve lateral funikulusa geçerek longitudinal bir şekil alır. 

Posterior kolon sinir hücreleri: Dorsal nucleus posterior kolon tabanının medialinde yer 

alır. L2-L3 seviyesinde başlayarak T12 sinirinin karşısında maksimum büyüklüğüne ulaşır. 

T9 seviyesinde ise kaybolur. Dağınık hücreler C3 sinirinin karşısında bir araya gelerek 

servikal nukleusu ve sakral bölgede sakral nukleusu oluşturur. Oval şekilli hücrelerin 

aksonları aynı tarafın lateral funikulusundan geçerek yukarı doğru dorsal spinoserebellar 

fasikuluse uzanır. Soliter hücreler ise posterior kolona saçılmış durumdadır. Bazıları 

gruplaşarak posterior bazal kolonu oluşturur. Omuriliğin gri madde bölümü, birkaç çeşit 

hücre topluluğundan oluşmuştur. Nöron tipleri Nissl boyaması ile boyanma özellikleri 

temel alınarak sınıflandırılmış olup, aynı tip nöronların genellikle gruplar halinde bir arada 

toplandıkları görülmüştür. Ak madde (substansia alba) Ak madde süngerimsi bir nöroglia 

ağının içine gömülmüş olan sinir hücrelerinden oluşmuştur ve 3 funikulusa ayrılır; 

anterior,lateral ve posterior. Sinir liflerinin en küçükleri fasikulus gracilis(Lissauer 

traktusu) te yer alırken daha büyük sinirler anterior funikulustadır. 

İki gruba ayrılırlar 

1.grup; m.spinalisi beyine bağlayarak impulsları iletenler. 

2 grup; m.spinalisin farklı segmentlerini bağlayanlar, intersegmental. 

Funikuluslar inen ve çıkan yollar tarafından oluşturulmuştur. Bu yollara fasikulus veya 

traktus adı verilir. Funikulus anterior ve lateraliste inen (piramidal veya efferent) ve çıkan 

20

(afferent) yollar bulunur. Funiculus posteriorda ise yalnız çıkan yollar yer alır. Afferent 

yolların çaprazlaştığı dekussasyo komissura alba anterior, fissura mediana anteriorun 

hemen arkasındadır (31). 

OMURİLİĞİN VASKÜLER YAPISI 

Omurilik vertebral arterin dalları olan anterior spinal arter, posterior spinal arterler ve her 

segmentten intervertebral foramenden giren radiküler arterlerden beslenir. Anterior spinal 

arter, fissura mediana anterior boyunca konus medullarise kadar iner ve kauda ekuina ve 

filum terminalede dağılan ince dallara ayrılır (5). Posterior spinal arterler, posterolateral 

sulkuslar boyunca iki taraflı aşağıya inerler ve radiküler arterlerin posterior dalları ile 

anastomoz yaparlar. Radiküler arterler: vertebral, inferior tiroidal, asendan servikal, 

interkostal, iliolumbalis ve sakral arterlerden çıkan ve her intervertebral foramenden giren 

segmental arterlerdir İntumesentia lumbalisi besleyen anterior radiküler arter, 

Adamakiewicz arteri (A. Radikülaris Manga) adını alır. Adamkiewicz % 80 sol interkostal 

lomber arterden orjin alıp T9-L2 sinir köklerine kadar ulaşır (5). Venler omurilikte 

arterlere eşlik eder ve arter dallarıyla aynı ismi alır. Longitudinal venler üst uçta internal 

juguler ven ve vertebral ven yoluyla vana cava superiora dökülür. Her segmentten çıkan 

intervertebral venler hem internal vertebral venöz pleksüs hem de foramenden kanal dışına 

çıkarak sakral, lumbar, interkostal ve servikal venlere ve bu yolla inferior vena kavaya 

dökülür (Şekil 8) (5). 

21

Şekil 8: Omuriliğin arter ve venleri 

OMURİLİK TRAVMASININ TARİHÇESİ 

Omurilik travması ile ilgili ilk yazılara M.Ö 3000-2500 yılları arasında Mısırlı cerrahlarca 

yazılan Edwin Smith Papirüs’de rastlanmaktadır (1). Hipokrat ta yaklaşık M.Ö 400 

yıllarında paraplejiyi tarif etmiş ve sonraki yıllarda Aulus Cornelius Celcius tarafından 

bildirilen bir traksiyon cihazı geliştirilmiştir . Fransız cerrah Pare 16.yüzyılda spinal 

dislokasyonları redükte etmek için odundan bir düzenek kurmuştur (41, 60). Omurilik 

travması ile ilgili ilk fizyopatolojik çalışma 1890’da Schamus tarafından tavşan 

omuriliğinde travma sonucu gelişen patolojik değişiklikleri inceleyerek yapılmıştır (41). 

Hipokrat (MÖ 5-4. yy.lar) bilimsel tıbbın kurucusudur. Modern tıbbın bütün branşlarını 

içeren kıymetli bilgi ve metodoloji biriimi bırakmıştır. Tüm tıp dalları arasında ilginin 

22

üyük kısmı ortopedi çalışmalarına yönlendirmiştir. Bu büyük hekim aynı zamanda insan 

omurgasının anatomi ve patolojisi ile ilk defa ilgilenmiştir. Kitaplarında omurganın 

segmentleri ve normal eğrilikleri, vertebra yapısı, tendonlar, kanlanması, hatta komşu 

damarların anatomik ilişlileri ile bilgiler vermiştir. Tüberküloz spondilit, posttravmatik 

kifoz, skolyoz, dislokasyon ve kırıklar, ilgilendiği hastalıklar arasındadır. Hipokrat 

hipokratik merdiven ve düzlem olarak tanımlanan dislokasyon düzeltmelerinde kullanılan 

iki alet tasarlamıştır. Bu ilkel metodlar günümüzün spinal cerrahisinde kullanılan sofisitike 

tekniklerin öncüleridir (58). Galen ve Hipokrat’ın spinal yaralanmalar üzerine çalışmaları 

mevcuttur. Galen’ in spinal anatomi ve fizyoloji üzerine yaralı hastaya mükemmel bir 

yaklaşımını sağlayan çok engin bilgisi mevcuttur. Galen spinal kordun yarım kesisi sonrası 

hemiplejiyi tanımlamıştır. Bu bilgiler ışığında paralize adeleleri duysal kayıp alanını 

lezyon bölgesini inceleyerek yaralanma seviyesini tespit eder duruma gelmiştir (88). 

Sekonder yaralanma konsepti ilk defa 1911 de Allen tarafından ortaya atılmıştır (41, 6, 52). 

Allen köpeklerde myelotominin ve posttravmatik hematomyelinin çıkarılmasının nörolojik 

fonksiyonlarda düzelme sağladığını deneysel olarak göstermiştir. Allen spinal korda kord 

hasarlandıktan sonra var olan hemorajik nekrotik materyalde zararlı bir ajanın varlığından 

teorisinde bahsetmiş ve bunu biyokimyasal faktör olarak adlandırmıştır. Bu posttravmatik 

otodestrüksiyonun ilk deneysel kanıtıdır (52). 

İnsan spinal kord yaralanmalarının büyük çoğunluğunda primer yaralanma mekanizması 

spinal kordun kemik yada disk materyalinin fraktür dislokasyon ya da patlama kırığında 

spinal kordun akut kompresyonu yada laseresyonu ile gerçekleşir. Akut kord travmasında 

bu kompresyonu stimüle etmek için birkaç deneysel model geliştirilmiştir (62, 52, 75, 3). 

Bunların ilki 1911 de Allen tarafından köpeklerde ağırlık düşürme tekniğidir (52). Diğer 

primer yaralanma mekanizmalarında biri olan akut distraksiyon da eksperimental 

modellerde kullanılmıştır (52). 1978 de Kanada Toronto Üniversitesi parapleji birliği 

spinal kord yaralanması araştırma laboratuvarında kordun akut ekstradural klip 

kompresyonunu gerçekleştirildi (62). Bu modellerle akut spinal kord yaralanmasında 

sekonder patofizyolojik olaylar bir çok laboratuvarda yoğun olarak çalışılmıştır (75, 3). 

23

EPİDEMİYOLOJİ VE İNSİDANS 

Spinal kord yaralanma insidansı yılda 7.500-10.000 arasındadır. Bu sayı tüm dünyada total 

gelişmiş ülke popülasyonu içinde yılda 32.000 lezyona yani her 16 dakikada bir lezyona 

tekabül eder (39, 67). Avrupa ve kuzey ABD istatistiklerine göre en yüksek yaralanma 

oranları 16-30 yaşlarında olmaktadır (39, 67). ABD de % 40 motorlu taşıt kazası, % 25 

şiddet, % 20 düşme, % 5-10 spor kazası (39, 67). Avrupada spor kazası oranı daha yüksek, 

şiddet oranı daha azdır. Yüksek servikal lezyonlar tetraplejiye neden olurken, aşağı 

lezyonlar paraplejiye neden olurlar. Tetrapleji ve parapleji yaralanmaların yarısında 

mevcuttur (63). 

Ülkemizde ,epidemiyolojik çalışmada yıllık insidansın milyonda 12,7 erkek kadın oranının 

2,5: 1 olduğu, yaralanma sebebinin de yüksek oranla (% 48,8) taşıt kazalarının olduğu 

bildirilmiştir (46, 47 ). Güneydoğuda yapılan bir başka çalışmada ise yıllık insindansın 

milyonda 16,9 erkek kadın oranı 5,8: 1 bulunmuş, yaralanma nedeni olarak en fazla 

yüksekten düşme (% 37,3) olarak gösterilmiştir (46, 47). 

OMURİLİK TRAVMASININ FİZYOPATOLOJİSİ 

Omurilik travmasında doku harabiyeti iki mekanizma ile meydana gelmektedir (75, 45) 

1. Primer mekanik zedelenme 

2. Sekonder omurilik zedelenmesi 

1. Primer Mekanik Zedelenme 

Spinal kord yaralanmalı hastalarda primer ya da mekanik travma fonksiyonel kayıp tam 

olmasına rağmen nadiren total transseksiyon nedenidir. Ek olarak kordaki biyokimyasal ve 

patolojik eğişiklikler yaralanma sonrası kötüleşebilir. Primer mekanik zedelenme travma 

anında olan hasardır. Fleksiyon, ekstansiyon, dislokasyon veya rotasyonla ilgili 

distraksiyonel kuvvetlerin hepsi ve penetran yaralanmalar nöral dokularda veya vasküler 

yapıda gerilme veya yırtılmaya neden olur .Diger olası mekanik etkiler, kemik yapı, 

ligamanlardan veya spinal kanal içindeki hematomlardan kaynaklanan basıya bağlı 

etkilerdir (23, 75, 45). 

24

2-Sekonder Omurilik Zedelenmesi 

Sistemik Etkiler (Nörojenik şok) 

Kalp hızında kısa süreli artış ,daha sonra uzun süreli bradikardi 

Kan basıncında kısa süreli artış, sonra uzun süreli hipotansiyon 

Periferik dirençte azalma 

Kardiak debide azalma 

Omurilik Dolaşımında Lokal Vasküler Hasar 

Kapiller ve venülllerde mekanik bozulma 

Özellikle gri cevherde hemoraji 

Mikrodolaşımda kayıp-mekanik, tromboz, vazospazm 

Biyokimyasal Değişiklikler 

Eksitotoksitite-glutamat 

Nörotransmitter birikimi 

Ketakolaminler-noradrenalin,dopamin 

Araşidonik asit salınması 

Serbest radikal üretimi 

Eicosonoid üretimi 

Prostoglandinler 

Lipid peroksidasyonu 

Endojen opioidler 

Sitokinler 

Elektrolit Kaymaları 

İntasellüler kalsiyumda artış 

Ekstrasellüler potasyumda artış 

İntrasellüler sodyumda artış 

25

Yangısal Yanıt 

Serbest Radikal üretimi 

Makrofajlar 

Aksonal Yıkım, Miyelin Artıklarının Salınımı 

Sitokinlerin Salınası 

Glial hücre aktivasyonu 

Oligodendiritsitlerde sitotoksik etkiler 

Wallerian dejenerasyon 

Ödem 

Apoptozis 

Enerji metabolizmasında kayıp 

Azalmış ATP üretimi 

Akut yaralamadan sonra kordda kanama, ödem, aksonal ve nöronal nekroz kist 

formasyonu ve enfarktın takip ettiği demiyelinizasyon gibi patolojik değişiklikler oluşur. 

Akut yaralanma sonrası ilk 15 dakikida gri maddede peteşiyal kanamalar, beyaz maddede 

ödem oluşur. İlk 2 saatte gri maddedeki kanamalar artar. 4 saatte çok sayıda şişmiş silindir 

eksenleri bulunur. Zamanla patolojik değişiklikler kötüleşir, öyle ki yaralanmadan 6 gün 

sonra ileri derecede nekroz oluşur ki bu işlem otodestrüksiyon olarak adlandırılır. 

Yaralanmadan sonra 5 dakika içinde gri maddenin musküler venüllerinin eritrositlerle 

şiştiği fakat aksonların değişmemiş olduğu görülür. Travma sonrası 15 ve 30 dakika arası 

eritrositlerin postkapiller perivasküler boşluğa ve musküler venlere ekstravazasyonu ile 

birlikte küçük kanamalar oluşur ve aksonal değişilikler görünür hale gelir. 4 saat sonra 

bozulmuş myelin kılıflar, aksonal bozulmave iskemik endotelyal hasar saptanır, ilk birkaç 

gün içinde progresif aksonal değişiklikler ve nekrotik bölgelerin gelişir. Yaralanma 

bölgesinde ödem gelişir ve komşu segmentlere yayılır. Majör travmadan 24-48 saat sonra 

özellikle daha önce kanla kaplı olan santral bölge olmak üzere yaralanma alanı nekrotiktir. 

Birkaç gün sonra hemorajik bölge kavitasyon gösterir. Ve komsu alanlarda sıklıkla keskin 

sınırları olan yamasal nekrozlar görülür. Bu ilerleyici değişiklikler, kavitasyon oluşumu, 

enfarktların patolojik özellikleridir. Bu işleme posttravmatik enfarkt denmektedir (75, 45). 

26

Sekonder Yaralanma Mekanizmaları 

Sekonder hasar mekanizmalarından üzerinde en fazla durulan spinal şok, vasküler 

değişiklikler, hücre içi Ca+2 artması, serbest radikal teorisi, endojen opioid ve enflamatuar 

değişiklik ve apopitoz teorileridir (41). 

1. Apopitoz 

Apopitotik hücre ölümü indüklenebilir hücreler tarafından spesifik indükleyici bir uyaranla 

aktif olarak regüle fizyolojik ya da programlanmış hücre ölümüdür (57). Akut spinal kord 

yaralanmasını takiben apopitotik hücre ölümü bilgisi nöronal hücre ölümünü sınırlamak ve 

nörolojik fonksiyonu iyileştirmek için yeni ek sratejiler sağlayabilir. Bir çok antiapopitotik 

ajan gösterilmiştir ki bunlar spinal kord yaralanma bölgesinde nöral doku ölümünü sınırlar. 

Bcl 2 onkogeninin akut spinal kord yaralanması sonrasında histolojik sağ kalımı artırdığı 

gösterilmiştir. Bcl 2 radikal jenerasyonunu, radikal düzenlenmesini sınırlayan antioksidan 

yolağı regüle ederek apopitotik hücre ölümünü inhibe eder görünmektedir (57). 

Apopitotik hücre ölümü spinal kord yaralanmasını takiben üç haftaya kadar 

saptanmaktadır. Apopitoz kesin olarak regüle bir işlem olduğundan bu bulgular apopitotik 

yolakları manüple ederek spinal kord yaralanmasında tedavi fırsatı sağlamaktadır. 

Kaspazların buradaki kritik rolü iyi bilinmektedir. Kaspaz 1 (İL-1 beta konverting 

enzim)’in akut santral sinir sistemi hasarında (iskemi ve travma) olduğu gibi kronik 

nörodejenerasyon (ALS, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı) modellerinde de kritik 

bir apopitoz mediyatörüdür. Bu hayvan modellerinde kaspas-1 aktivasyonu gösterilmiştir 

ve kaspaz inhibisyonunun doku hasarını azaltmakla kalmayıp nörolojik fonksiyonları 

düzeltiği de görülmüştür. Kaspaz-3 aktivasyonun da spinal kord yaralanması sonrası 

iskemi ve travmada rol aldığı gösterilmiştir (55). Bütün spinal kord hücresel 

komponentlerinde (nöronlar, astrositler, oligodendrositler ve mikroglia) apopitotik hücre 

ölümü gerçekleşir. Küçülmüş lezyon boyutu düzelen motor fonksiyon gibi bütün farklı 

hücre çeşitlerinde hücre ölümü inhibisyonundan kaynaklanır. Nöronal koruma çok açık 

olarak önemlidir, çünkü spinal korddaki nöronların rejenerasyon yeteneği yoktur. Glianın 

rejenere olabilme faktörüne rağmen glial ölümü inhibe etmek nöronal korunmayı en 

azından iki benzer mekanizma ile destekler. Birincisi glia hasarlı nöronlara aksonal 

yolakların ölmek üzere olan yaralı hücrelerin iyileşmesi için gerekli olduğu gibi nörotrofik 

27

ve metabolik destek sağlar. İkincisi apopitoz sırasında ölen hücreler; sitokinler, serbest 

radikaller gibi ek apopitoz mediyatörleri salgılar ki bunlar diğer komşu hücrelere fazladan 

toksik etkilidir (55). 

2. Serbest radikal oluşumu ve lipid peroksidasyonu 

Serbest radikal dış yörüngesinde çiftlenmemiş serbest elektron bulunduran kimyasal 

bileşiktir. Bu elektron başka biyolojik moleküllere aktarılarak oksidasyona yol açar. 

Serbest radikallerin aşırı artışı hücre ölümüne neden olur (93). Normal hücrelerde doğal 

olarak oluşan antioksidan bileşikler bu zararlı etkileri kontrol etmesine rağmen omurilik 

yaralanması gibi patolojik durumlarda aşırı serbest radikal üretimi antioksidan kapasiteyi 

aşar. Serbest radikaller lipid peroksidasyonuna ve bunun sonucunda hücre membranlarının 

çözülmesine yol açar. Santral sinir sistemindeki antioksidanlar askorbat, glutatyon ve 

alfatokoferol dür.Bu antioksidanlar serbest radikalleri nötralize ederler. Travma ise bu 

maddeleri azaltır (35, 26). 

Yoğun serbest radikal oluşumunun önlenmesi hücre yaşamı için önemli bir ilk hayati 

adımdır. Çünkü, normal hücresel solunum işlemlerinde devamlı olarak potansiyel oksijen 

toksik metabolitleri oluşturulur (36). Antioksidan mekanizmalar (36) 

1.Serbest radikal oluşumunu engellerler, 

2.Oksidanları daha az toksik ürünlere dönüştürürler, 

3.Reaktif özellikteki maddeleri vital hücresel yapılardan uzaklaştırırlar, 

4. Serbest radikallerin oluşturduğu moleküler yaralanmayı azaltırlar, 

Bireysel antioksidan sistemler, yalnız ya da yukarıdaki savunma mekanizmalarının bir 

kısmını kullanarak birlikte etkin olabilirler (36). O2 molekülünün elektron atlatması, 

univalan oksijen redüksüyonu üzerinden gerçekleşen bir çok reaksiyonda reaktif ara 

metabolitlerin oluşturulmasını gerektirir. Bu, normal hücresel oksidatif fosforilasyon 

sırasında ciddi serbest radikal oluşumunun gerçekleştiğini düşündürür. Fakat mitokondride, 

solunum zincirinde metabolize edilen oksijenin büyük kısmı belirgin bir ara serbest radikal 

oluşumu olmadan suya indirgenir. Bu antioksidan strateji; oksijenin suya, sitokrom oksidaz 

ile “bir adım dört elektron” redüksiyonu diye tanımlanır (36). Hipoksi gibi sitokrom c 

28

düzeyini azaltan durumlar; mitokondrial elektron transport zincirinden artmış oksijen 

radikal düzeyi ile sonuçlanır. Diğer hücresel toksik oksidan kaynakları; peroksizomlar, 

mikrozomlar, çekirdek ve hücre membranına bağlı enzimler (siklooksijenaz, lipoksijenaz) 

ve çözülebilen enzimlerdir. Bu kaynaklar belirli aralıklarla ciddi sellüler oksidan stres 

oluşumuna katkıda bulunurlar. Normoksik durumda bu oksidanların bazal seviyeleri, lokal 

substratların varlığına, Fe+2 iyonunun bulunurluğuna ve antioksidanların 

konsantrasyonlarına bağlıdır. Bu faktörlerin relatif dengesi oluşturulan oksidanların 

yaşamsal hücresel potansiyel hedeflerden uzak tutulma derecesine bağlıdır. Fe ve Cu gibi 

transizyonel metal iyonları, oksidan kaynaklı doku hasarı üzerinde majör rol oynarlar. 

Bunlar, 

1.Sitotoksik aldehitleri oluşturan lipid peroksidasyonu. 

2.Hidrojen peroksit (H2O2) ve O2 den OH oluşturan Haber-Weiss kimyasal reaksiyonunda 

etkili olurlar (36). 

Katalaz, SOD ve glutatyon redoks siklusundaki enzimler artmış oksidan stresiyle başa 

çıkacak primer antioksidan defans mekanizmasıdır. Hücresel substratları okside edebilecek 

oksijen ve H2O2 yi elimine ederler. Önleyici antioksidanlar olarak düşünülürler. Bunlar 

serbest radikal konsantrasyonlarını azaltarak serbest radikal zincir reaksiyonlarını önlerler. 

Bu antioksidanlar, çeşitli organlarda özel spesifik subselüler lokalizasyonlarda bulunurlar. 

Katalaz tetramerik hemoproteindir. 

H2O2 varlığında 2H2O2 …….. 2H20 + O2 reaksiyonunu katalizler. Redoks siklusunun 

hidroperoksitlerin redüksiyonundan orumlu ana enzimi glutatyon peroksidazdır. 4 

selenyum atomu bağlı tetramerik bir proteindir (36) 

Travmadan sonra hasara uğramış sinir sisteminde oksijen molekülünün bir elektron alarak 

redükte olması sonucu superoksid radikali (O2-) oluşur. Süperoksit dismutaz (SOD) 

enzimi ile H2O2’ye (Hidrojen peroksit) çevrilir, bu ise katalaz yardımı ile H20 ve O2’ye 

dönüştürülür. Hidrojen peroksit (H2O2) genellikle iki süperoksit radikalinin birbiriyle 

reaksiyona girmesi sonucu oluşur. Zayıf oksidan ve zayıf redüktandır. Elektronları 

çiftlenmiş olduğu için serbest radikal olarak kabul edilmez. Fe+3 varlığında hidroksil 

radikalinin oluştuğu reaksiyona prekürsörlük etmesi nedeniyle önemlidir (48, 59). İskemi 

29

ve bunu takip eden reperfüzyon sırasındaki serbest oksijen radikali artışı karşısında, 

endojen antioksidanlar, serbest oksijen radikal temizleyicileri ve peroksidazlar yetersiz 

kalmaktadır (8). Hidroksil radikali (OH) bilinen en güçlü oksidan radikaldir, hidrojen 

peroksite bir elektron ilavesi veya oksijen molekülüne 3 elektron verilmesiyle oluşur. 

Aktive nötrofillerce oluşturulan hipoklorik asit (HOCl) güçlü bir oksidandır ve demir 

bağımlı veya bağımsız reaksiyonlarla hidroksilradikalini oluşturulabilir (11, 54).Endotel 

hücreler, nötrofiller, makrofajlar ve mikroglialar süperoksit ve nitrik oksit olmak üzere iki 

şekilde radikal oluştururlar (81). Lipid, nükleikasit, karbonhidrat veya protein gibi 

biyolojik moleküllere okside edici bir radikalin etki etmesiyle karbon merkezli radikaller 

oluşur ve O2 ile birleşerek peroksil radikalini (ROO.) oluşturur ki bu radikal lipid 

peroksidasyonun başlamasına neden olur (11). Serbest demir veya demir şelatları iki 

seviyede serbest radikal oluşumunda etkili olur. Bunlardan birincisi süperoksit iyonu 

oluşumunda Fe+2 nin otooksidasyonu olup, ikincisi ise Fe+2’nin H2O2 varlığında okside 

olup hidroksil iyonu oluşumuna sebep olmasıdır (81). Serbest radikaller hücreyi oluşturan 

tüm yapılarla reaksiyona girebilirler ancak bu etkileşime en hassas yapılar lipidlerdir (11). 

Yüksek oranda poliansatüre yağ asidleri içeren hücre membranının yıkılması, serbest 

radikallere bağlı nöronal hasar oluşmasının en önemli aşamasıdır (65). Serbest yağ 

asitlerinin serbest radikal ile oksidasyonu lipid peroksidasyonu olarak adlandırılır. Lipid 

peroksidasyon düzeyi lipid peroksidasyonu sırasında oluşan malondialdehit (MDA) gibi 

ara ürünler aracılığı ile tayinedilmektedir (30, 93). Vücutta aşırı serbest radiakal 

oluşumunu engelleyen ya da oluşmuş serbest radikalleri yok edebilen antioksidan 

mekanizmalar mevcuttur. Bunlar; süperoksid dismutaz, glutatyon peroksidaz, katalaz gibi 

reaktif O2 radikallerini daha az toksik ürünlere dönüştüren antioksidan enzim sistemleri, α- 

tokoferol, askorbat, ürik asid, glutatyon, betakaroten gibi radikal nörtralizatörleri ve 

ferritin, transferin, serüloplazmin gibi reaktif O₂ radikallerinin oluşumunu ve yayılmasını 

engelleyen, ayrıca mitokondride oluşan radikalleri suya indirgeyen sitokrom oksidaz gibi 

antioksidan sistemlerdir (30, 42, 36). Hücre membranında meydana gelen lipid 

peroksidasyonu membran lipoproteinlerinin oksidasyonu ve yapısal bütünlüğün 

bozulmasına yol açarak, anormal iyon girişiyle birlikte hücre ölümüne neden olur. Bu 

olayın kontrol edilememesi halinde oluşan zincir reaksiyon ile hücresel ölümün yayılması 

ortaya çıkar (42, 81). Ayrıca oluşan lipid peroksidasyonu ile birlikte mikrovasküler endotel 

hasarı oluşarak kan beyin bariyerinin bozulduğu deneysel çalışmalarda gösterilmiştir (54). 

30

3. Spinal şok 

Omurilik yaralanması sonrası yaralanmanın şiddeti ve seviyesine bağlı olarak sempatik 

tonus azalması, periferik rezistans ve kardiyak debi azalmasına bağlı ciddi hipotansiyon ve 

bradikardi gelişmesidir. Spinal şok nedeniyle omurilik vasküler yatağında otoregülasyonun 

bozulması ve perfüzyon basıncının düşmesine bağlı olarak dokulara yeterli metabolit ve 

oksijen ulaşmasını engellenir. Spinal şoktaki bir hastada sistemik kan basıncının düşmesi 

mutlaka kontrol altına alınmalıdır. Çünkü perfüzyon basıncı, sistemik kan basıncına 

dogrudan bağlıdır. Perfüzyon basıncı = Sistemik kan basıncı- lokal doku basıncı şeklinde 

formüle edilebilir (19, 75). 

4. Enflamatuvar yanıt 

Spinal kord yaralanması sonrası santral sinir sistemi enflamatuvar yanıtları periferik 

immün hücreler tarafından başlatılır. (Makrofaj, nötrofil, T hücreleri). Yaralanmayı takiben 

lezyonun içine aktive astrositler ve mikroglial hücreler göç ederler. T hücreleri makrofaj 

aktivasyonu için ve hücresel immün cevabı oluşturmak için şarttır. Makrofajlar ve 

nötrofiller doku harabiyeti ve lezyonun büyümesinde rol alırlar. Makrofaj ve mikroglia 

sitokinlerin salınımıyla (TNF, IL-1, IL-6, IL-10) sekonder patolojik ve inflamatuar yanıtta 

rol alırlar (10). Sitokinler inflamatuar yanıtı ek sitokinlerin, kemokinlerin, nitrik oksidin 

relatif oksijen ve nitrojen türevlerinin ekspresyonunu indükleyerek santral sinir sistemi 

enflamatuar cevabını hızlandırırlar (10). Aktive lökositler yara iyileşmesi için önemli olan 

büyüme faktörleri ve proteolitik enzimleri de salgılarlar. Enflamasyonun spinal kord 

yaralanması sonrası hem nörokonstrüktif hem de nörodestriktif işlemlere yardımcı 

olduğuna inanılır. Erişkin santral sinir sistemi enflamatuar yanıtının diğer dokulara göre 

daha yavaş hızda işlediği bildirilmiştir (10). 

5. Mikrosirkülasyon ve vasküler mekanizmalar 

Spinal kord yaralanmalı hastalarda primer ya da mekanik travma fonksiyonel kayıp tam 

olmasına rağmen nadiren total transseksiyon nedenidir. Ek olarak kordaki biyokimyasal ve 

patolojik değişiklikler yaralanma sonrası kötüleşebilir. Akut spinal kord yaralanmasının 

sistemik etkileri hipotansiyon ve azalmış kardiyak outputu içerir. Lokal etkiler hasarlı 

spinal kord segmentinde otoregülasyon kaybı, hem gri, hem beyaz cevherde özellikle 

hemorajik ve komşu bölgelerde mikrosirkülasyonda belirgin azalmadır. Mikrosirkülatuvar 

31

kayıp yaralanma bölgesinin proksimaline ve distaline yayılır. Spinal kord kan akımında 

yaralanmadan sonra zamanla kötüleşen bir spinal kord kan akımı azalması gerçekleşir. 

Akut spinal kord yaralanmasına bağlı fonksiyonel defisitler motor ve somatosensoriyel 

uyarılmış potansiyeller ile elektrofizyolojik olarak ölçülmüş ve posttravmatik iskeminin 

derecesine göre orantılı olarak bulunmuştur (75). Histolojik etkiler yaralanma bölgesinde 

erken hemorajik nekrozdan majör enfarkta kadar görülür. Bu posttravmatik vasküler etkiler 

tedavi edilebilir. Sistemik normotansiyon, volüm ekspansiyonu ya da vazopressörlerle 

sağlanır. Ve spinal kord kan akımı dopamin, steroidler, nimodipin yada volüm 

ekspansiyonu ile düzeltilebilir. Bu sonuçlar posttravmatik iskeminin önemli bir sekonder 

yaralanma mekanizması olduğunun kanıtıdır. Deneysel kord travmasından sonra 

mikrovaskülarizasyonu göstermek için çeşitli anjiografik metodlar kullanılmıştır. Bunların 

hepsi mikrosirkülasyonda majör redüksüyonu ve perfüzyon kaybını göstermektedir. Bu 

yöntemlerden birisi kolloidal karbon anyiografisidir (84). Kordun anterior spinal arter, 

anterior sulkal arter gibi büyük damarları neredeyse ciddi kord yaralanalarından sonra bile 

her zaman patent kalmıştır. Neredeyse bütün araştırmacılar ciddi yaralanmadan sonra kan 

akımında azalma saptamışlardır (84). İlk birkaç saatte posttravmatik iskemide progresif 

kötüleşme eğer erken tedavi edilirse iskeminin önlenebilirliğini göstermesi açısından en 

ilginç bulgulardan biridir (75). 

6. İyonik Mekanizmalar 

a) Hücre içi kalsiyum 

Spinal kord beyaz cevher yaralanmasında Ca kanallarının rolü: Santral sinir sisteminde 

yaralanmayı takiben nöronal dejenerasyonun patogenezinde Ca’a karşı oluşan membran 

geçirgenliğindeki değişiklikler önemli yer tutar. Örneğin nöronal kültürlerde glutamat 

sitotoksisitesi çalışmaları, beyaz cevher yaralanmasında hipoksi çalışmaları, spinal kord 

travması sonrası aksonlarda Ca akümülasyonu ultrastrüktürel çalışmaları, optik sinir ve 

spinal kordda aksonal ve glial Ca seviye değişikliklerini görüntüleme çalışmaları ve 

posttravmatik spinal kord kan akımı çalışmaları nöronal yaralanmanın Ca hipotezini 

kuvvetle desteklemektedir (2). Voltaj bağımlı Ca kanalları, uyarılabilir hücrelerde Ca girişi 

için önemli bir yolak oluştururlar. Voltaj bağımlılığı kinetik ve farmakolojik duyarlılık gibi 

birtakım özelliklerle karakterize heterojen bir aile oluştururlar. Ca kanallarının fonksiyonel 

heterojenitesi esas olarak alfa-1 subünitindeki farklılıklardan kaynaklanır. Günümüzde 

32

alfa-1 subünitinin 6 majör subtipi tanımlanmıştır. Fizyolojik özelliklerinin temelinde ve 

farmakolojik profillerine göre bu kanallar düşük voltaj aktivasyonlu ya da T tip kanallar ve 

birkaç yüksek voltaj aktivasyonlu kanal olarak L, N, P, Q ve R tipleri şeklinde 

sınıflandırılabilirler (2). 

Beyaz cevher hasarında Ca’a bağlı mekanizma çok açık değildir. Hipoksi iskemi ya da 

travmatik yaralanmaya maruz kalan nöronlarda iyonotropik glutamat reseptörlerinin aşırı 

aktivasyonundan Ca aşırı yüklenmesi bildirilmiştir. Gliada AMPA/KA reseptörlerinin 

aktivasyonu santral sinir sistemi beyaz cevherinde eksitotoksik yaralanma ile 

ilişkilendirilmiştir. Bu AMPA/KA reseptörleri Ca akışını yönlendirirler. İntraselüler Ca 

artışı proteazların, endonükleazların aktivasyonuna apopitoz, nekroz, mitokondrial hasar ve 

asidoza öncülük eder ve artmış serbest radikal üretimi aksonal yaralanma ile sonuçlanır. 

Periaksonal gliada voltaj bağımlı Ca kanalları boyunca Ca akışı posttravmatik aksonal 

iletim azalmasını hızlandırır. Oligodendrositlerde Ca kanallarının yoğun aktivasyonu bu 

hücreleri destrükte eder. Böylece myelini hasarlar. Bu kanalların blokajı oligodendrosit ve 

myelinlerini koruyabilir. Böylece travmatik yaralanmayı takiben aksonal iletim korunması 

artar (2). 

b) Sodyum 

Sodyuma bağlı hücre yaralanmasının potansiyel mekanizmaları (1), 

1. Sitotoksik ödem indüksiyonu. 

2. İntraselüler fosfolipaz aktivitesinin simülasyonu. 

3. Na/H kapısı yolu ile intraselüler asidoz. 

4. Na/Ca değiştiricisinin ters çalışması ile intraselüler Ca artışı. 

Travmatik aksonal yaralanma voltaj bağımlı kanallar yolu ile Na girişi sonrası sodyumda 

bir yükselme ile ilişkilidir ve membran bağımlı Na/K ATP az disfonksiyonu ile sodyum 

çıkışı azalır. Na artışı Na/H değişimi yoluyla intraselüler asidoza neden olur. Na/H 

değişimi intraselüler pH’ın regülasyonunda primer role sahiptir (1). 

33

7. Endojen opioidler 

Deneysel modeller spinal kord yaralanması sonrasında belirgin bir endojen opioid peptid 

lokal salınımı olduğunu göstermiştir. Dinorfin kappa reseptörleri üzerinden etkilidir. 

Mikrosirkülatuar kan akımını azaltır, sekonder yaralanmayı arttır. Naloksan ve tirotropin 

releasing hormon gibi endojen antagonistler bazı havyan modellerinde spinal kord kan 

akımını artırıp nörolojik defisitleri azaltmışlardır. Bazı çalışmalarda ise nörolojik 

iyileşmeye katkıları olmamıştır. NASCİS faz II çalışmasında naloksan plasebodan daha iyi 

klinik gösterememiştir. Fakat toplanan verinin reanalizi yaralanma sonrası ilk 8 saatte 

fonksiyonel iyileşmeye katkısını göstermiştir (4). 

OMURİLİK YARALANMASINDA PATOLOJİ 

Patolojik değişiklikler 

Travma sonrası kord hasarı 2 fazda incelenir 

1. Primer hasar, kord kompresyonu, kontüzyon, laserasyon ve hemorajiden kaynaklanır 

2. Sekonder hasar travma ile başlar, birkaç saat ya da günler içinde gelişir, travma, 

hipoksiye ve iskemiye karşı fizyolojik cevapları içerir. Sistemik hipotansiyon, yaralı korda 

kan akımı otoregülasyonunun kaybı, lokal ödem,serbest radikallerin oluşması ve 

eksitotoksik nörotransmitterların salınımı, bunların hepsi oluşumuna katkıda bulunur (20). 

Makroskopik görünüm 

Travma sonrası vertebral kolon etrafındaki yumuşak doku hemorajiktir ve kırık ya da kırıkdislokasyon 

görünür durumdadır ya da en azından kolonun dıştan muayenesinde 

palpabldır. Kolonun bölündüğü piyeslerde kırık kısmı görünür haldedir. Ekstradural 

boşluklarda kan genelde görünür, aynı zamanda kord etrafındaki subaraknoid boşluklarda 

da kan görülebilir. Kord komşuluğunda makroskopik hasar hafif fokal tutulumdan ciddi 

hemorajik distrupsiyona kadar gidebilir, bu görüntü kırık seviyesinin üst ve alt birkaç 

segmentine kadar görülebilir. Hatta belirgin kanama yokluğunda yaralı kord yutulmuş ve 

sindirilmiştir (20). Spinal yaralanma sonrası akut fazda histolojik görüntü ödem, belirgin 

aksonal şişmeyle birlikte uzun traktların bozulması, kanama ve enfarkt odaklarının 

kombinasyonu şeklindedir. Birkaç hafta sonra makrofaj infiltrasyonu, myelin ve nöronal 

debrisin kaldırılması gerçekleşir. Yaralanma seviyesinde gri cevher nekrotik olabilir ve 

34

daha sonra kaviteleşir. Yoğun kan damarı proliferasyonu sonrası küçük kan damarlarının 

hyalin kalınlaşması gerçekleşir. Zamanla fibroblast ve bununla ilişkili kollajen fibroz 

infiltrasyonu olur. Sıklıkla kavitasyon posterior kolonun anterior kısmını içine alır. Bu 

kavitasyon genelde gri madde yaralanması seviyesinde maksimaldir. Fakat birkaç segment 

aşağı ve yukarı yayılabilir (posttravmatik siringomyeli). Yıllar içinde kavitasyon kordun 

rostraline ve kaudaline yayılabilir (20). 

Primer lezyon 

Primer yaralanma 

Primer yaralanmanın dört karakteristik mekanizması vardır (18); 

1.Persistan kompresyon +darbe 

2.Transient kompresyon ile darbe 

3.Distraksiyon 

4.Laserasyon ve transeksiyon 

İlk ve en yaygın mekanizma persistan kompresyon ve darbedir. Burst fraktürlerinde geriye 

doğru yer değiştiren kemik fragmanların kordu sıkıştırması, fraktür dislokasyon ve akut 

disk rüptürlerinde bu kanıtlanmıştır. İkinci mekanizma olan transient kompresyon ile 

yalnız darbe, altta yatan dejeneratif servikal omurga hastalığı olan kişilerde 

hiperekstansiyon yaralanmalarında görülür (18). Distraksiyon aksiyel planda spinal kolonu 

gerici kuvvetlerin oluşturduğu mekanizmadır. Fleksiyon, ekstansiyon, rotasyon ya da 

dislokasyondan kaynaklanan distraksiyonel kuvvetlerin spinal kordu ve/veya onun 

vasküler yapısını gerip yırtmasından kaynaklanır. Radyolojik anormallik olmaksızın spinal 

kord yaralanmasının altında bu tip bir yaralanma yatabilir. Özellikle kartilajenöz vertebra 

cismi, gelişmemiş adale yapısı ve ligaman gevşekliği çocuklarda bu tip yaralanma için 

predispozan faktörlerdir. Aynı zamanda bu tip yaralanma travmanın radyolojik kanıttı 

olmadan yetişkinlerde altta yatan dejeneratif spinal hastalık durumunda spinal kord 

yaralanmasına yol açan bir sendromdur. Son mekanizma laserasyon ve transeksiyondur. 

Kord laserasyonu ateşli silah yaralanması, keskin kemik fragman dislokasyonu yada ileri 

derecede distraksiyondan kaynaklanır (18). Minör yaralanmadan komplet transeksiyona 

kadar değişik derecede olabilir. İlk mekanik yaralanma primer olarak santral gri maddeyi 

hasarlamaya eğilimlidir. Özellikle periferde beyaz madde rölatif olarak korunabilir. Gri 

35

maddenin artmış hasarlanabilirliği daha yumuşak yapısı ve vasküler yapıda olmasından 

kaynaklanmaktadır. Spinal kordda hemoraji kanıtı erken gelişir ve spinal kordun kan akımı 

birincil mekanik yaralanmanın ardından daha geç bozulur. Kan akımının bozulması 

hipoksi ve iskemi nedeni ile lokal enfarkt ile sonuçlanır. Bu gri maddeyi yüksek metabolik 

ihtiyacı nedeni ile kısmen hasarlar. Yaralanma bölgesinden geçen nöronlar fiziksel olarak 

bozulurlar ve myelin kalınlıkları azalır. Yaralanma alanı yakınlarında mikrohemoraji ve 

ödem nedeni ile nörotransmisyon bozulur. Gri maddenin yaralanma sonrası 24 saatte 

irreversible hasarlandığı düşünülürken beyaz madde yaralanma sonrası 72 saatte 

irrevesible hasarlanır (18). 

Yaralanmanın hemen ardından primer lezyon dar ve eliptik şekildedir. Kordun devamlılığı 

bozulmuştur. Rostral ve kaudal güdükler arasında dar bir geçiş bölgesi kalmıştır. Bu bölge 

beyaz cevherde 0.3 mm ve gri cevherde daha geniştir. Geçiş bölgesi ve lezyona komşu 

alanlarda kanama görülür. 48h sonra monositler ve mikroglia (enflamasyonun subakut ve 

kronik dönemlerinin karakteristik küçük yuvarlak çekirdekli hücreleri) primer lezyon 

sınırında çoğalmaya başlamıştır (92). Aktif fagositik makrofajlara dönüşüm halen 

görülemez. Santral kanal kenarındaki epandimal hücreler hipertrofik görünmektedir. 

Hücreler daha büyük ve normalden uzundur. Bu hipertrofik epandimal hücreler önce 

santral kanal rostral ve kaudal uçlarında primer lezyon kenarında kümelenirler ve daha 

donra lezyon içine göç etmeye başlarlar. 3. günde primer lezyon hacmi büyümeye devam 

eder ve kan damarları lezyon içine büyümeye başlar. Bundan sonra nötrofiller artık yoktur. 

Çok sayıda monosit ve mikrogla ile yer değiştirmiştir. Bunların fagositik aktivitelerinin bir 

sonucu olarak bu hücreler sitoplazmalarıyla doku debrisini oluşturular ve büyük 

makrofajlara dönüşürler Bir hafta sonra primer lezyon bölgesinde revaskülarizasyon 

belirgindir (92). Yaralanmadan 3 hafta sonra primer yaralanma bölgesinde belirgin bir 

değişiklik yoktur. 6 hafta sonra primer lezyon hala küçüktür fakat episentral komşu intakt 

gri cevher ödemli ve soluk renklidir. Kan damarlarının çoğu kısmen venüller, çok sayıda 

nötrofil içerir. Fakat hücrelerin pek azı ekstravasküler görülür. Ya lezyon tarafında ya da 

komşu sağlam dokudadır. Posttravmatik 12 hafta sonra primer lezyon alanı büyümüştür. 

Lezyon kenarlarındaki sağlam hücreler morfolojik bütünlüklerini kaybeder ve belirgin 

hücresel profil artık izlenemez. Küçük kistler ve interaksonal boşluklar hacim ve sayıca 

artmıştır. Ve aksonal dejenerasyon bölgesi rostrokaudal olarak genişlemiştir. Artık 

36

nötrofiller kan damarlarından göç etmeye başlamıştır, primer lezyon bölgesinde ve komşu 

sağlam dokuda belirgindir. Fakat makrofajlar halen görülmemektedir. 

Primer lezyonun aksine sekonder dorsal kolon lezyonu (92); 

a. postoperatif 1. haftada maksimaldir ve sonrasında belirgin bir küçülmeye gider. 

b. kavitasyon belirgin olarak daha azdır ve vaskülarizasyon primer lezyondan daha 

fazladır. 

c. lezyon bölümü primer lezyon aksine glial hücre ve sinir lifleri ile yeniden 

desteklenmiştir. 

Bulgular gösteriyor ki kordun belirgin yara iyileşmesi kapasitesi mevcuttur. Yara 

iyileşmesi işleminin progresif doku nekrozu etkileriyle başa çıkabilmesi için düzgün bir 

kan akımı sağlanması anahtar faktördür. İyi vaskülerize astrositik bir çevre spinal kord 

yaralanma bölgelerinde aksonların yenilenmesine olanak sağlar. 

Primer lezyon uzamış progresif nekroz ve kavitasyonla karakterizedir. Yoğun makrofaj 

akümülasyonu yoğun kan damarı ve glial skar dokusu kaviteleri çevreler. Diğer yandan 

dorsal lezyon ise yara iyileşmesine gider Lezyon boyutu kararlı olarak küçülür. Kavitasyon 

azalır. Glial hücreler ve kan damarları artar birkaç makrofaj kalır. Bu lezyonların farklı 

kaderleri dorsal kolon lezyonunda primer lezyona göre revaskülarizasyonun çok fazla 

olmasından kaynaklanır ve bu da spinal kord yaralanmasının iyileşmesinde kan akımı 

restorasyonunun gerekliliği hipotezini destekler. Enflamasyon yara iyileşme 

mekanizmaları ve doku onarımı vucudun bütün organ ve dokularında yüksek oranda saklı 

işlemlerdir. Kordun yaralanmaya cevabını çalışan kişi karşılıklı glial ve nöronal 

etkileşimlerin gerekliliğinin nöronal büyüme ve bunların enflamasyon hücrelerinin 

fizyolojik aktivitesi ile düzenlendiğini bilmesi gerekir. Bu hücre tipleri; arasında büyük bir 

çeşitlilikte growth faktör ve aksonal büyümeye direkt ve indirekt etkisi olan sitokiler 

salgılayan makrofaj ve lenfositlerdir. Histopatolojik analizler bu lezyonun inisiyal 

formasyonuna yardımcı anahtar faktörün wallerian dejenerasyon olduğunu destekler ve 

revaskülarizasyon major rol oynar (92). 

37

Progresif nekroz 

Travmatik yaralanma doku tamirinde lökositlerin aktivitelerinin kritik olduğu enflamatuar 

cavap başlar. İsitilacı lökositler fagositoz ile hücresel debrisi kaldırır ekstraselüler matriksi 

gevşeten enzimler salgılarlar ve yaralı bölgede endotelyal, epitelyal ve konnektif doku 

hücrelerinin proliferasyonunu yönlendiren sitokinler salgılarlar. Fakat spinal kord 

yaralanması olgularında enflamatuar cevap yara iyileşmesini sekteye uğratır. Bunun yerine 

spinal kord yaralanmasınını, spinal kordun hücresel yapısını tahrip eden (spinal kordun 

normal doku iskeleti büyük oranda sıvı dolu glia sınırlı kavitelerle yer değiştirir) ve 

lezyonun büyümesine neden olan bir progresif nekroz işlemi, takip eder. Progresif 

nekrozun spinal kord yaralanması sırasında oluşan iskemik değişikliklerden kaynaklandığı 

kabul edilir. Bu nedenle bu işlem progresif iskemik nekroz olarak adlandırılır (91). 

Onarım 

Spinal kord yaralandığında birinci faz mekanik doku tahribatını içerir. Bunu lokal kan 

akımı bozukluğuna bağlı ikinci bir doku kaybı fazı izler. Bu ikincil hasarı azaltmaya 

yönelik nöroprotektif ajanlarla birçok girişim denenmiştir. Sadece yaralanma sonrası ilk 

saatlerde verilen yüksek doz metilprednizolon yaygın klinik kullanımdadır (51). 

Yaralanma sonrası birkaç hafta sonra kan akımından göç eden makrofajlar lezyon 

bölgesinde doku debrisini temizlerler, skar dokusu ile çevrili sıvı dolu kistler oluşur (32, 

66). Bu enflamatuar reaksiyon sağlam kalmış spinal kord dokusunda ek hasara yol açar. 

Lezyon onarılırken 4 temel strateji vardır (32). 

1. Büyüme stimüle edici faktörler ya da nöronal ekstansiyon inhibitörlerini, baskılayıcı 

molekülleri kullanarak kesilmiş sinir lifi traktlarının yeniden büyümesini sağlamak, 

2. Sinir büyüme faktörleri ile lezyonu köprüleyip akson büyümesini tetiklemek ve skar 

tarafından oluşturulan bariyeri azaltmak, 

3. Hasarlı myelinin onarımı ve bölgede sinir lifi impuls iletimini restore etmek, 

4. İntakt lezyonun altında ve üstünde sağlam kalan sinir liflerinin kompansatuar 

büyümesini tetikleyerek santral sinir sistemi plastisitesini sağlamak, 

İnvitro çalışmalarda spontan rejenerasyonun kısa ömürlü olduğu ortaya konulmuştur, 

Yetişkin santral sinir sistemi (kısmen yetişkin sinir myelin kılıfları) nörit büyümesini bloke 

eden spesifik inhibitör proteinler üretirler. Bu nedenle lezyonlu kordun rejenerasyonunu 

38

sağlamak için bu inhibitör faktörleri nötralize eden ya da ablasyon sağlayan çok sayıda 

girişimde bulunulmuştur. 30 dan fazla nörotrofik faktör bilinmesine rağmen bunların 

altısından azı hayvan modellerinde lezyonlu spinal kordun tedavisi amacı ile çalışılmıştır 

(66). 

OMURİLİK TRAVMASINDA CERRAHİ TEDAVİ 

Spinal korda bütün hasar ilk travma anında oluşmamış olabilir, kısmen de kompresyon 

süresine bağlıdır. Nörolojik iyileşmenin miktarı, kordun elektrofizyolojik sinyalleri iletme 

yeteneği ile nörohistolojik karakteristikler ve kompresyon süresi arasında yakın bir ilişki 

vardır. Tam yaralanmanın kısmen de olsa geri dönüşümlü olabildiği bir zaman dilimi 

mevcuttur (15, 22). Hemoraji, ekstradural hematom, kemik ve disk fragmanlar gibi yer 

kaplayan lezyonların çıkarılmasını içeren dekompresif yaklaşımlar bu zaman dilimininde 

fayda sağlayabilir (76). Spinal kord yaralanmasında nörolojik iyileşme için cerrahi 

zamanlama halen belirgin değildir. Birçok cerrah erken cerrahiye sıcak baksa da 

zamanlamaya bağlı nörolojik sonuçlarla ilgili kanıt eksikliği mevcuttur. Erken tanımı da 24 

saatten az ve bir haftadan az gibi geniş bir zaman dilimini içerir. Birçok cerrah kısmen 

hasarlanmış nöral dokuların maksimum restorasyonu ve vertabral kolonun erken 

mobilizasyonu ve rehabilitasyonu yönünden erken cerrahiyi savunmaktadırlar. Acil 

dekompresyon aksi taktirde kötüleşecek olan hastanın nörolojik durumunu iyileştirebilir. 

Vertebral kolonun kemik yapısının ve disk anormalliklerinin stabilizasyon ve hatta solid 

füzyon teknikleri ile anatomik pozisyonda düzeltilmesi sekonder yaralanmanın 

alevlenmesini engelleyebilir. Geç cerrahi işlem kalan spinal kord fonksiyonunu 

iyileştirebilir ve rehabilitasyonu etkileyen deformiteleri önleyebilir veya düzeltebilir (17). 

OMURİLİK TRAVMASINDA MEDİKAL TEDAVİ 

Birçok tıbbi acil durumda olduğu gibi hastanın kardiyopulmoner stabilizasyonu kritik 

öneme haizdir. Temel primer ve sekonder yaşamsal resüsitasyon yöntemleri uygulanır. 

Spinal kord yaralanması nörojenik şokla sonuçlanır. Şokun ciddiyeti yaralanmanın 

anatomik seviyesi ve büyüklüğü ile alakalıdır. Kalp hızı, kan basıncı ve katekolaminler 

geçici olarak artabilmekle birlikte uzamış bradikardi ve hipotansiyonla sonuçlanır. Bu 

39

komplet servikal kord yaralanmalarında kötüleştirici bir faktördür ve yaralanma sonrası 

günler hatta aylarca kalıcı olabilir. Tedavide iskemik yaralanmayı artırıcı sistemik 

hipotansiyon ve hipoperfüzyonun önlenmesine odaklanılır. Efektif tedavi vazopressör 

desteğinde (efedrin, fenilefrin gibi) sıvı verilmesidir. Santral venöz basıncı ve arteryel 

basıncı takip edebilmek için invaziv elektromonitörizasyon gerekir. Birçok hastada basınç 

desteğindense volüm desteği güvenilirdir. Çünkü yoğun vazopressör verilmesi özelikle 

yetersiz volüm resüsitasyonunda organ perfüzyonu azalabilir. Kısaca nörojenik şok volüm 

ve pressör desteği ile tedavi edilir ve spinal kord dokusuna ek iskemik yaralanma 

önlenmeye çalışılır (19). 

Başlangıç resüsitasyon tedavisinin ardından omurilik travmasında patofizyolojik 

mekanizmalar göz önünde bulundurularak üzerinde çalışılmış ve çalışılmaya devam edilen 

farmakolojik tedavi yöntemleri değerlendirilmelidir. 

1. Metilprednizolon 

Metilprednizolonun spinal kord yaralanmasında radikal kurtarıcı, anti lipid peroksidasyonu 

ve nöroprotektif etkilerinden dolayı yararlı olduğu gösterilmiştir (79). Metilprednizolon 

sentetik bir glukokortikoid drogdur ve uzun zamandır beyin ödemi ve kord yaralanmasında 

kullanılmaktadır. 

Oksijen radikallerince indüklenen lipid peroksidaz sekonder hasarın önemli bir 

mediatörüdür. Metilprednizolün nöroprotektif etkisinin primer mekanizması, posttravmatik 

lipid peroksidaz inhibisyonudur. Böylece biyolojik membranın yapısal ve fonksiyonel 

entegrasyonu korunur. Sonuçlar göstermektedir ki sıçan spinal kordunda kompresyon 

yaralanması tedavisinde metilprednizol verilmesini takiben MDA seviyelerinde belirgin 

düşme olmuştur (51). Metilprednizol spinal kord yaralanmalı hastalarda yaralanmanın 8. 

saatinden başlayarak 24 saat içinde yüksek doz verildiğinde 14 kas grubunda motor 

fonksiyonda iyileşme sağlamıştır (51). Yüksek doz metilprednizol lipid peroksidasyon 

inhbisyonuna bağlı işlemler sonucu hasarlı spinal kordda bir dizi etkilere sahiptir. Bunlar; 

enerji metabolizmasının düzenlenmesi, progresif posttravmatik iskeminin önlenmesi, 

nöroflaman degradasyonunun önlenmesi ve membran lipid hidrolizinin inhibisyonudur 

(51). 

40

2. Magnezyum 

MgSO4 kontüzyon yaralanmasından sonra nöroprotektif özellik göstermiştir. NMDA 

reseptör blokajı ile nöral yapılarda glutamat toksisitesini önler. Magnezyum eksikliği 

endotel hücrelerinde serbest radikal kaynaklı intraselüler oksidasyon ve sitotoksisiteye 

neden olmaktadır. Posttravmatik nöronal dejenerasyonu tetikleyen önemli faktörlerden 

birisi de spinal kord mikrosirkülasyonunun hasarıdır. Azalmış mikrovasküler kan akımı 

kompresyon yaralanması ya da ciddi kontüzyondan dakikalar sonra başlayan spinal kord 

iskemisi ile sonuçlanır, ciddi vazospazm gelişir. Kan - spinal kord bariyerinin bozulması ve 

enflamatuar süreç nöronları kan hücreleri ile temas ettirir. Erken hemorajik nekroz 

yaralanma bölgesinde majör enfarkta gider. Primer yaralanma önlenemezse de sekonder 

yaralanma farmakolojik yaklaşımlarla önlenebilir. Mg iyi bilinen nöroprotektif ajandır. 

Kan - spinal kord kaçışını endotelde glutamat antagonizması ile önleyebilir. İskemi - 

reperfüzyon hasarı glutamat ve serbest radikal oluşumunda belirgin yükselmeye neden 

olur. İskemide vasküler sistemde serbest radikallerin ilk hedefi özellikle endoteldir. Mg’un 

lipid peroksidasyon yan ürünlerini glutamat antagonizmasından kaynaklanan indirekt etkisi 

ile azalttığına inanılmaktadır. Mg, spinal kord yaralanmasından sonra serbest radikal ve 

glutamatın vasküler yapıda hasarının yönlendirilmesinde anahtar rol oynar. Serbest radikal 

düzenlenmesini azaltarak nöral yapılarda vazoproteksiyon sağlar. Ayrıca endotelyal 

prostasiklin salınımını stimüle ederek spinal kordu besleyen damarlarda dilatasyon sağlar 

(44). 

3. Na kanal blokörleri (TTX) 

Potent güçlü bir voltaja bağlı Na kanal blokeri olan Tetrodotoksin (TTX) in fokal 

mikroenjeksiyonu spinal kord yaralanmasından sonra nörolojik defisitleri ve doku kaybını 

azaltır. Yaralanmadan 8 hafta sonra belirgin kurtarılmış beyaz cevher görülür. Ve bu 

fonksiyonel defisitlerin azalması ile eş zamanlıdır. TTX tedavisi büyük çaplı aksonların 

kaybını belirgin azaltmıştır. Eksternal Na konsantrasyonunu azaltmak sitoskeletal ve 

organel hasarını dramatik olarak azaltır. Düz endoplazmik retikulum ve mitokondrinin her 

biri internal Ca regülasyonu için önemlidir ve Na’ a bağlı hasara hassastır. Yaralanma 

sonrası intraselüler Na yükselmesini önlemek bu yapılardaki yıkımı azaltabilir. İnternal Ca 

regülasyonunu koruyabilir. Mitokondri tarafından Na alımı internal konsantrasyonları 

yükseltebilir ve içeri su girer. Bu şişmeye ve mitokondriyal lizise neden olur. 

41

Mitokondriyal kayıp Na-K ATP az ve Ca ATP az ın çalışması için gerekli olan ATP yi 

azaltır. Bu sitozole mitokondriyal Ca salımına neden olur. ATP kaybı aksonal yaralanmayı 

arttırabilir. TTX sodyuma bağlı mitokondri ve DER gibi önemli organellerin yıkımını 

azaltabilir. Böylece mitokondri gibi hücresel fonksiyonları yürüten yaşamsal bir metabolik 

enerji kaynağı korunmuş olur. TTX tedavisi aksonal patolojinin azaltılmasını sağlar (64, 

77). 

Voltaja duyarlı Na kanallarının persistan aktivasyonu hücresel toksisite ile ilişkilidir ve 

travmatik spinal kord yaralanması sonrası nöral dokunun dejenerasyonuna katkıda bulunur. 

Bu kanalların farmakolojik blokajı sekonder patofizyolojiyi etkileyerek fonksiyonel 

defisitleri akut olarak azaltabilir (68). 

4. Hipotermi 

Hafiften orta dereceye hipoterminin sağladığı nöroproteksiyon mekanizması tam olarak 

anlaşılamamıştır. Hipoterminin nöroprotektif etkisinin başlangıçta serebral metabolizmada 

belirgin düşüş sağlaması sonucu olduğuna inanılırdı. Fakat hipoterminin nöroprotektif 

etkisi sadece metabolik depresyon ile açıklanamaz. Hipoterminin diğer potansiyel 

nöroprotektif mekanizmaları; serbest radikal üretiminin azaltılması beyin ödeminin 

azaltılması, intraselüler kalsiyum konsantrasyonunu azaltması, artmış GABA salınımı ve 

glutamat salınımının engellenmesidir. Spinal kordu soğutmak için kullanılan sistemik 

soğutma metodları soğuk intravenöz sıvı infüzyonları ve eksternal soğutma araçları 

uygulanmasıdır, lokal soğutma ise epidural yada intratekal kataterler yolu ile soğuk salin 

infüzyonu ile olur. Fakat spinal kord yaralanmalı hastada hipoterminin klinik uygulaması 

sıkıntılıdır, çünkü hipotansiyon egzazerbasyonu bradikardi ve enfeksiyon gibi 

komplikasyonları mevcuttur. Spinal kord yaralanmasında hipotermi güvenli ve 

uygulanabilir hale gelmedikçe nöroproteksiyonda kullanımı tavsiye edilemez (25, 82). 

5. Eritropoetin 

Eritropoetin ve deriveleri santral sinir sisteminde bulunan ve doku koruyucu etkileri olan 

endojen sitokin mediyatörleridir. EPO’nun hematopoetik etkisi nöroprotektif etkilerinden 

farklıdır. Çünkü her bir fonksiyon için molekül konsantrasyonu ve reseptör afinitesi 

farklıdır. Sıçanda spinal kord yaralanmasında EPO lipid peroksidasyonunu azaltmış ve 

42

ultrastrüktürel nöroproteksiyon sağlamıştır. Spinal kontüzyonundan 7 gün sonra histolojik 

inceleme sonuçlarına göre kavitasyon hacminde rhEPO tedavisi sorası dramatik azalma 

gösterildi. Apoptoz inhibisyonu, inflamasyon reduksiyonu, eksitabilite modülasyonu, ve 

nöronal kök hücrelerinin modülasyonu ve proliferasyonuna katkıda bulunurlar (29). 

6. Minosiklin 

İkinci jenerasyon siklindir. Spinal kord yaralanması modellerinde nöroprotektif özellikleri 

gösterilmiştir (29). Kaspaz-1 aktivasyonunu inhibe ederek apopitozu azaltır. Akut spinal 

kord yaralanması sonrası minosiklin lezyon boyutunu azaltır (29). Önceki stratejiler spinal 

kord yaralanması sonrasında acil farmakolojik tedaviye başlangıçta kaspaz inhibisyonunu 

amaçlamışlardı. Bu ajanlarla klinik fizibilite eksikliği inhibisyon odağını daha üst 

hedeflere (mitokondrial sitokrom c salınımı gibi) odaklandırdı. Mitokondrial sitokrom c 

salınımı kaspaza bağlı hücre ölümünü aktive eden oligodendroglial apopitoza ve glia 

kaybına giden major bir sekonder olaydır. Minosiklin kan beyin bariyerini kolaylıkla 

geçer, mitokondrial sitokrom c ve deneysel spinal kord travmasında 

yaralanmadan bir hafta sonraki fonksiyonel defisitleri, sekonder spinal doku kaybını efektif 

olarak azaltabilir (29). 

7. Kadın seks hormonları 

Laboratuvar kanıtları kadın seks hormonlarının hormona bağlı nöroproteksiyonda rol 

alabileceğini desteklemektedir. Östrojen bağlı nöroproteksiyon antiapopitotik faktör bcl-2 

nin artmış ekspresyonu ve protein kinaz yolaklarının aktivasyonu ile olmaktadır. 

Progesteronun sekonder nöronal yaralanmada etkisini eksitoksisiteyi artıran enflamatuvar 

sitokin üretimini azaltarak gösterir. Spinal kord yaralanması modelinde progesteronun 

oksidan üretimini ve serbest radikalleri azaltabildiği ve spinal kordda nörotrofinlerin 

stabilitesini sağlayabildiği gösterilmiştir (25). 

Progesteronun santral sinir sistemi üzerine etkilerine artan bir ilgi ile son yıllarda 

odaklanılmıştır. Progesteron reseptörleri SSS’de yaygın olarak dağılmıştır. Onun de novo 

sentezi ve steroidojenik gland sekresyon oranından bağımsız sinir sistemi akümülasyonu 

nedeni ile bir nörosteroid olduğu düşünülmektedir. Klasik olarak sinir hücrelerinde 

etkisinin steroidin spesifif sitozolik- nükleer reseptörler rolü ile olduğu düşünülmüştür. 

43

Daha yakın zamanda progesteronun SSS’de inhibitör GABA ve eksitatör aminoasitler gibi 

geleneksel nörotransmitter sistemlerini modifiye ettiği gösterilmiştir (78). 

8. UV Kan irradyasyonu ve oksijenasyon 

UV kan irradyasyonu ve oksijenasyon (UBIO), belli bir miktar venöz kanın hastadan 

alınıp, spesifik dozda irradyasyon ve oksijenasyona tabii tutularak nonspesifik bazı 

hastalıkların tedavisi amacıyla geri infüze edilmesidir. UBIO nun serbest radikal hasarını 

hafiflettiği ve spinal kord yaralanması sonrası tavşanlarda antioksidazların aktivasyonunu 

arttığı saptanmıştır (89). 

9. Fetal santral sinir sistemi transplantasyonu 

Fetal sıçan santral sinir sisteminden, yaralı erişkin sıçan spinal kord bölgesine hücre 

transplantasyonu sonrası gelişen hücrelerin yaşatılması ve entegre olması sağlanmıştır. 

Transplante sıçanların % 60 ında lezyon bölgesinde fetal dokunun yaralı kısımda canlı 

kalabildiği gözlenmiş (7). 

10. Opiat antagonistleri 

Deneysel modeller spinal kord yaralanması sonrasında belirgin bir endojen opioid peptid 

lokal salınımı olduğunu göstermiştir. Dinorfin kappa reseptörleri üzerinden etkilidir. 

Mikrosirkülatuar kan akımını azaltır, sekonder yaralanmayı arttır. Naloksan ve tirotropin 

releasing hormon gibi endojen antagonistler bazı havyan modellerinde spinal kord kan 

akımını artırıp nörolojik defisitleri azaltmışlardır. Bazı çalışmalarda ise nörolojik 

iyileşmeye katkıları olmamıştır. NASCİS faz II çalışmasında naloksan plasebodan daha iyi 

klinik gösterememiştir. Fakat toplanan verinin reanalizi yaralanma sonrası ilk 8 saatte 

fonksiyonel iyileşmeye katkısını göstermiştir (4). 

11. Kalsiyum kanal blokörleri 

Bir çok çalışma posttravmatik spinal kord kan akımını düzelttiğini göstermektedir. Ca 

kanal blokörlerinin faydalı etkileri yaralanma kaynaklı vazospazm üzerine 

mikrovaskülaritenin düzenlenmesi ile ilgilidir. Periferik vazodilatasyonu engellemek için 

selektif olarak santral sinir sistemi damarlarına etki ederler. Sistemik hipotansiyona ve 

44

una bağlı iskemik defisite engel olurlar. Artmış perfüzyonun aksonal perfüzyonu 

iyileştirdiği motor ve somatosensoryal uyarılmış potansiyeller ölçülerek gösterilmiştir (4). 

12. Gangliozidler 

Gangliozidler sialik asit içeren bir glikosfingolipid grubudur ve santral sinir sistemi 

dokularında hücre dış membranında özellikle sinaptik alanda yüksek konsantrasyonda 

bulunurlar. Tam fonksiyonları çok iyi bilinmese de deneysel kanıtlara göre nörit 

büyümesini ve sinaptik transmisyonu artırdığı, nöronal rejenerasyonu indüklediği, nöral 

gelişme ve plastisiteye öncülük ettiği gösterilmiştir (4). Bu ajanların birçok beyin 

hasarından sonra yaralanan dokunun sekonder yaralanmasını azaltarak fonksiyonel 

iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Bu faydalı sonuçlar çalışmaları spinal kord yaralanmasını 

da içeren başka santral sinir sistemi yaralanma çeşitlerine kaydırmıştır. Prospektif 

randomize plasebo kontrollü çift kör bir Maryland GM-1 gangliozid çalışmasında majör 

motor defisiti olan (3/5 veya daha az) hastalarda belirgin faydaları gösterilmiştir. İyileşme 

alt ekstremitelerle sınırlı kalmıştır. Bu da yaralanma alanını geçen aksonların 

fonksiyonlarının düzeldiğini fakat yaralanma seviyesinde gri maddeye bir etkisinin 

olmadığını göstermiştir (4). 

13. Aminosteroidler 

Yüksek doz metilprednizolon ile lipid peroksidasyonu inhibisyonu glukokortikoid reseptör 

bağımlı görülmemektedir. Glukokortikoid reseptör aktivasyonu olmaksızın lipid 

peroksidasyonu inhibe edecek bir analog sentezlenebilir diye düşünülmüştür (19). Böyle 

bir bileşik spinal kord yaralanmasının sekonder hasarına karşı koruyucu olabilir ve 

glukokortikoidlerin klasik yan etkilerinden ve serbest mineralokortikoid aktiviteden 

sakınılabilir. Bu 21- aminostreroidlerin (Lazaroidler) keşfini sağlamıştır. U-74600F 

(Trilazad mesilat TM) akut beyin ve spinal kord yaralanması, subaraknoid kanama ve strok 

tedavisi için parenteral bir ajan olarak geliştirilmiştir. TM’nin üç majör mekanizması vardır 

(19). 

1. Vitamin E’ ninkine analog olan bir lipid peroksil radikal kurtarma mekanizmasıdır. 

2. Endojen vit E lipid peroksidasyon önlenmesi 

45

3. Hidroksil radikal kurtarılması ve membran stabilizasyonudur ki membran akışkanlığında 

azalma ile sonuçlanır. TM’nin deneysel spinal kord yaralanması kedi modellerinde etkili 

olduğu gösterilmiştir (19). 

14. Gen ekspresyon analizi 

Sekonder hasarın otodestrüktif işlemleri aksonal hasar ve hücre kaybı ile sonuçlanan 

fizyolojik, metabolik biyoloji değişiklikleri içerir. Ek olarak sinir sisteminin travmaya 

cevap olarak nöroprotektif ve rejeneratif reaktif prosesleri de başlattığı anlaşılmıştır. Spinal 

kord yaralanmasına bütün bu cevaplar gen ekspresyonunda değişiklikler olarak yansır. Son 

10 yılda santral sinir sisteminin moleküler seviyede cevabını ortaya çıkaracak yeni 

teknolojiler artmıştır. Mikroarray analizi binlerce genin ekspresyonunu hızlıca 

örnekleyebilen güçlü ve hızlı bir araçtır. Komplementer DNA (cDNA) mikroarray 

teknolojisi ile spinal kord yaralanması sonrası değişmiş olan genler ortaya çıkarılabilmiştir 

(73). 

15. NOS 

NOS’ın selektif uzun dönem inhibitörleri spinal kord yaralanmasında nöroproteksiyonu 

indükleyebilir. NOS hasarlı nöronlarda NOS upregülasyonu gerçekleşir. Bu NO’in 

nörotoksik olduğunu gösterir. 

Torasik spinal kordda NOS (+) hücreler dorsal boynuzda, dorsolateral funikulusta, lateral 

spinal nöronlarda ve santral kanal çevresinde bulunurlar. Dorsal boynuzun spinal kord 

lamina 1 ve 3 de NOS nöronları GABA, Glisin ve asetilkolin içerirler. Bu NO ve diğer 

nörotransmitterlerin etkileşiminin santral sinir sistemi regülasyonunda önemli rol 

oynadığını gösterir. NOS nöronları spinal kord kan akımına etki eder ve kan - spinal kord 

bariyeri fonksiyononu regüle ediyor görülmektedir. Dorsal hornda spinal kord iskemisi 

veya periferik sinir yaralanmasını takiben NOS ekspresyonu görülür. Kord hemiseksiyonu 

ya da darbe yaralanması NOS(+) internöronlarda özellikle lezyon rostralinde 

upregülasyonla sonuçlanır. NOS ekspresyonunun selektif inhibitörlerle blokajı spinal kord 

yaralanmasının indüklediği kan – spinal kord bariyer tahribatı, ödem formasyonu, hücre 

reaksiyonlarının azaltılması düzelmiş motor fonksiyonlarla ilişkilidir (69). 

46

16. İnterlökin 

IL-10 potent bir antienflamatuvar sitokindir. İn vivo olarak enflamasyonu başarıyla 

azaltmıştır. İnsan ve hayvan enflamatuvar hastalık modellerinde hastalıkları iyileştirmiştir. 

T helper hücreleri, monosit, makrofaj, mikroglia ve astrositler tarafından sentezlenirler. İki 

bağımsız spinal kord yaralanma modelinde yaralanmadan 30 dk sonra sistemik IL-10 

uygulanmasını takiben sistemik enflamasyonun azaldığı görülmüştür. IL-10 

nöroprotektiftir, ve motor fonksiyonu iyileştirir (10). 

17. Lipopolisakkarit 

İskemik bir yaralanma sonrasında önceden enjekte edilen lipopolisakkaritin 

nöroproteksiyon sağladığı gösterilmiştir. Birçok durumda korunmanın antienflamatuar 

hemoostatik mekanizmaları aktive eden enflamasyon ilişkili sinyal yolaklarının 

aktivasyonundan köken aldığına inanılmaktadır. Kısmen, lipopolisakkarit ilişkili korunma 

TNF alfa ve TNF alfa bağımlı sinyal yolaklarının indüksiyonundan köken alabilir (14). 

18. AMPA reseptörleri 

İnotropik glutamat reseptörü, AMPA tercihli subtipi, 4 subünitin çeşitli 

kombinasyonlardan derlenmiş, hetero oligomerik iyon kanalıdır. Bu reseptörlerin 

antagonistleri deneysel spinal kord yaralanması etkilerini azaltabilir. Bu, bu reseptörlerin 

spinal kord yaralanması sonrası patofizyolojide önemli rol oynadığını gösterir (32). 

19. Araşidonik asit mekanizması 

Ca bağımlı proteazlar ve kinazlar hücre membranını tahrip ederek hücrenin 

ultrastrüktürünü bozarlar. Lipaz, lipoksijenaz ve siklooksijenaz aktivasyonu, araşidonik 

asidin tromboksan, lökotrien ve prostaglandinlere dönüşmesini sağlar (48,43). Bu, 

dakikalar içerisinde olur. 24 saat sonra ortaya çıkan gecikmiş araşidonik asit yüksekliğinin 

sebebi; Na/K ATPaz pompasının inhibisyonu ve doku ödemine bağlıdır. Bunun sonucunda 

COX 1’ in persistan birikimi görülür. COX 1’ den sonra ortaya çıkan ürünler lokal kan 

akımı yavaşlaması, platelet agregasyonu ve vazokonstrüksiyona yol açar. Bu inflamatuar 

cevap lipid peroksidasyonuna neden olur. Hasar görmüş membranlarda lipid 

peroksidasyonu sonucunda SR’ler üretilir. Bu SR’ler membran hasarına devam eder ve bu 

47

döngü endojen antioksidanlar olan SOD, alfa tokoferol (vitamin E) tarafından kırılana 

kadar devam eder. 

Hücre içine Ca dolması, membran ilişkili fosfolipazları aktive ederek araşidonik asit 

serbestleşmesine yol açar. Artmış ekstraselüler eksitatör nörotransmitterler nöronal 

aktivasyonu uyarırlar. Bu da kortikal nöronlardan COX 2’nin salınımına yol açar COX 

2’nin selektif inhibisyonunun çeşitli hayvan deneylerinde SKY sonrasında düzelmeyi 

kolaylaştırdığı görülmüştür (18). PRGI2 (prostosiklin) ve indometazin gibi siklooksijenaz 

inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda platelet agregasyonunun engellediği ve vazodilatatör 

etki kord kan akımının artışı ile mikrosirkülasyonun düzeldiği görülmüştür (19). COX 2 

inihibitörü olan SC-236 ile spinal kord yaralanması sonrasında tavşanlarda 

nöroproteksiyon sağlanmıştır ve davranışsal defisitlerde düzelme görülmüştür (19). 

Clopidogrel 

Reperfüzyon hasarı yetersiz ve kesintili enerji kaynaklarının bir sonucudur ve iskemik 

dokuda asidoz ve oksijenle karşılaşıldığında cevap olarak salınan oksijen derive serbest 

radikallerle birlikte bir dizi olaylar zinciri tetiklenir. Sıçanlarda deneysel iskemireperfüzyon 

modeliyle bir antitrombosit ajan olan clopidogrelin etkileri de araştırılmıştır 

(42). Clopidogrelin MDA seviyesinin artışını, glutatyon seviyesinde ve SOD aktivitesinde 

azalmayı önlediği gösterilmiştir. Reaktif oksijen türevlerinin biyolojik membranlarda hasar 

oluşturan lipid peroksidasyonuna neden olduğuna inanılmaktadır. Hücrelerin dokuları 

serbest radikal hasarına karşı koruyan antioksidan mekanizmaları mevcuttur. Endojen 

antioksidanlar olan glutatyon (GSH) ve süper oksit dizmutaz (SOD) bu defans 

mekanizmalarının başında gelirler. Potansiyel olarak hasar yapan serbest radikal gruplarını 

kurtararak etki gösterirler (24). Daha önceki çalışmalarda mannitol, askorbik asit, E 

vitamini, allopurinol gibi bazı maddelerin reaktif oksijen türevlerinin etkilerini 

baskılayarak ve metabolik dengeyi sağlayarak etki gösterdikleri gösterilmişti (70). Lipit 

peroksidasyonunun son ürünleri aldehitler, hidrokarbon gazları ve malondialdehittir. 

Dokulardaki oksidan hasarın büyüklüğünü belirlemek için bir lipit peroksidasyon son 

ürünü olan malondialdehit miktarı ölçülebilir (16). Clopidogrel kronik iskemi tedavisinde 

kullanılan thioenopiridin derivesi antitrombosit bir ajandır. Deneysel akut iskemi rat 

modelinde clopidogrel tedavisinin karaciğerde, adale ve plazmada MDA seviyelerindeki 

48

artışı önlediği, adale ve eritrositlerde glutatyon seviyesindeki azalmayı engellediği, bütün 

dokularda SOD aktivitesinin azalmasını önlediği gösterilmiştir (42). Trombosit 

stimülasyonu ve aktivasyonu pıhtı oluşumunu sağlamakla birlikte aynı zamanda önemli 

enflamasyon ve vasküler yaralanma nedenleridir. Clopidogrel ile adenozin difosfat reseptör 

blokajının oksidatif stres ve enflamasyon üzerine de faydalı etkileri vardır. Clopidogrel 

oksidan stres ve enflamasyonu azaltır. Ayrıca hsCRP, sCD40L gibi enflamatuvar 

parametreler ve 8-iso-PGF2 alfa gibi oksidatif parametreleri azatmıştır (38). 

Clopidogrel bisülfat iskemik kalp hastalığı ya da aspirine dirençli periferik damar hastalığı 

olan hastalarda iskemik hadiselerin ikincil olarak önlenmesi için kullanılan antiplatelet bir 

ajandır. Clopidogrelin etki mekanizması adenozin difosfatın trombosit reseptörüne 

bağlanmasını geri dönüşsüz olarak inhibe etmektir. Bu, ADP ye bağlı glikoprotein IIb/IIIa 

kompleksinin aktivasyonunu inhibe eder. Böylece trombosit egregasyonu inhibe olur (42, 

43, 61, 38). 

Şekil 9: Clopidogrelin kimyasal yapısı 

Clopidogrelin, Bernat ve arkadaşları (9) tarafından elektrik stimülasyonla fare karotis 

arterinde derin medyal yaralanma oluşturularak hayvan modelinde tromboz oranını 

düşürdüğü gösterilmiştir 

Trombosit glikoprotein IIb/IIIa nın farmakolojik inhibisyonu sadece trombosit 

agregasyonunu inhibe etmekle kalmayıp enflamatuvar cevabı da sınırlamıştır (37, 56). 

Clopidogrelin toksisite endeksi çok düşüktür. LD50 değeri ratlar için 1500 mg/kg olarak 

49

tespit edilmiştir (85). Kanko ve arkadaşlarının (43) clopidogrelin akut iskemi rat modelinde 

oksidan hasara karşı koruyucu etkilerini araştırdıkları çalışmada ratlara 0.2 mg/kg/gün 

clopidogrel 10 gün boyunca verilmiş hiçbir grupta mortalite ve yan etki görülmemiştir. 

Nayak ve arkadaşlarının (61) mikroarteryel anastomoz rat modelinde clopidogrelin 

tromboz oranını azaltması üzerine yaptıkları başka bir çalışmada da 5 mg/kg bolus iztonik 

sodyum klorid solüsyonunda çözünmüş clopidogrel bisülfat gavaj yoluyla verilmiş 

clopidogrele bağlı mortalite ve yan etki görülmemiştir. 

Clopidogrelin en yaygın yan etkileri gastrointestinal rahatsızlıklar, egzantem ve pruritustur. 

Diğer daha ciddi fakat nadir yan etkileri aplastik anemi, trombotik trombositopenik 

purpura, hemolitik üremik sendrom, ve sistemik enflamatuvar yanıt sendromuyla birlikte 

ciddi hipersensitivite reaksiyonlarıdır (83, 86). Clopidogrele bağlı karaciğer toksisitesi de 

bildirilmiştir (83). Reseptör modifikasyonu geri dönüşümsüz olduğundan trombosit 

agregasyonu kalan trombositlerin yaşamı boyunca, genellikle yedi gün bozulur. Bu nedenle 

clopidogrelin antitrombosit etkisi istenmiyorsa üreticiler elektif cerrahiden yedi gün önce 

ilacın kesilmesini önerirler (43, 61, 71, 83). 

50

MATERYAL VE METOD 

Bu çalışmanın cerrahi işlem bölümü Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Egitim ve 

Araştırma Hastanesi Deney Hayvanları Araştırma Laboratuarında yapıldı; 3 grupta, 7’şer 

adet olmak üzere toplam 21 adet Spraque-Dawley cinsi sıçan kullanıldı. Her grupta 

kullanılan sıçanların ağırlıkları 180-220 gram arasında değişmekteydi. Çalışmamızın ışık 

mikroskopi incelemeleri Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma 

Hastanesi Patoloji laboratuarında yapıldı. 

Grup I (n: 7 sıçan) Sadece laminektomi yapılan (kontrol grubu) 

Grup II (n: 7 sıçan) Laminektomi yapılıp omurilik yaralanması oluşturulan (travma grubu) 

Grup III(n: 7 sıçan) Laminektomi yapılıp, omurilik yaralanması oluşturulan ve 1., 3., 5., 7. 

günlerde 5 mg/kg bolus clopidogrel (Plavix, Sanofi-Syynthelabo, İstanbul) izotonik 

sodyum klorid solüsyonu (pH 2) içinde çözünmüş olarak gavaj yoluyla verildi. 

Anestezi 

Cerrahi işlem yapılacak olan tüm gruplardaki sıçanlara genel anestezi amaçlı 2 mgr/kg 

ketamin HCI (Ketalar, Parke-Davis Eczacıbaşı-İstanbul) intraperitoneal verilerek sedasyon 

sağlandı. 

Cerrahi işlem 

Sıçanlar tespit tahtalarına prone pozisyonunda yerleştirildi. Torakal bölgesi önce PVD 

iyodin (Batticon st solüsyon Adeka-Samsun) ile sterilize edildikten sonra traşlandı. Cilt 

traşından sonra tekrar PVD iyodin ile sterilizasyon sağlandı. Operasyon boyunca ve 

anestezik etki sonlanana kadar ısıtıcı pedle vucut ısısı 37 C derecede tutuldu. İnterskapular 

mesafe referans alınarak T5-T12 seviyesinde 2 cm’lik insizyonla cilt, cilt altı geçilip 

paravertebral adeleler sıyrılıp, laminalar ortaya kondu. T 7-8-9 laminektomi yapıldıktan 

sonra, modifiye Allen ağırlık düşürme modeli (30) kullanılarak standart omurilik travması 

oluşturuldu. Hemostazı takiben paravertebral adeleler ve cilt anatomik katlarına uygun 

olarak 3/0 vicryl ile primer sütüre edildi. Sıçanlar normal oda ısısında, normal olarak 

uyandırıldı. 

51

Omurilik travması oluşturulması 

Çalışmamızda, T 7-8-9 total laminektomi yapılan hayvanların dura materleri sağlam olarak 

ortaya kondu. 0,5 cm çaplı, 10 cm uzunluğundaki cam boru kullanılarak, 10 cm 

yükseklikten 10 gram ağırlığında ağırlık düşürülerek standard omurilik yaralanması 

oluşturuldu. 

İlaç uygulaması 

Çalışmamızda kullanılan clopidogrel Plavix, Sanofi-Syynthelabo (İstanbul) dan sağlandı. 

Laminektomi yapılıp ağırlık düşürme modeli ile omurilik yaralanması oluşturulan grup 

III’teki 7 sıçana post-op 1., 3., 5., 7. günlerde gavaj yoluyla 5 mg/kg/gün dozunda 

clopidogrel verildi. Grup I’e sadece laminektomi yapıldı (Resim 1). 

Resim 1: Laminektomi sonrası travma yapılmamış omuriliğin görünüşü 

Grup II ve grup III’e laminektomi ve ağırlık düşürülerek travma oluşturuldu (Resim 2) 

Grup III’e laminektomi ve ağırlık düşürülerek travma oluşturulduktan sonra clopidogrel 

verildi. 

52

Resim 2: Laminektomi ve travma sonrası omuriliğin görünümü 

Sıçanlar uyandığında motor muayeneleri yapıldı. Omurilik travması oluşturulan 14 sıçanın 

paraplejik olduğu görüldü. Sadece laminektomi yapılan, kontrol grubundaki 7 sıçanın 

motor kuvvetlerinin tam olduğu gözlendi. Sıçanlar mesane fonksiyonları, idrar çıkışı takibi 

ve motor fonksiyonları değerlendirilmek amacı ile her biri ayrı kafeste olacak şekilde 

kafeslerine kondu. 

Laminektomi sonrası ağırlık düşürülerek travma oluşturulan grup III, 7 sıçana postop 1., 3., 

5., 7. günler clopidogrel 5mg/kg/gün dozunda gavaj yoluyla verildi. Sıçanlar uygun ortam 

ısısının sağlandığı her biri ayrı kafeste olmak üzere standart fare yemi ile beslendi. 

Sıçanların motor fonksiyonları Drummond ve Moore kriterleri (90) kullanılarak spinal 

kord yaralanması sonrası 1., 7., 14., 21. günlerde değerlendirildi. 

Fonksiyonel iyileşmenin değerlendirilmesi 

a) Eğik düzlem (İnclined plane) testi: Sıçanların fonksiyonel iyileşmeleri, Rivliv ve Tator 

tarafından tanımlanan ve deneysel akut omurilik yaralanmalarında sıkça kullanılan eğimli 

alan (eğik düzlem) yöntemi ile değerlendirildi (87). Sıçan, düzgün zemin üzerinde yere 

paralel olarak yerleştirilmiş bir tabla üzerine kondu. Daha sonra tabla sabit olmayan 

tarafından kaldırılarak eğimi arttırıldı. Hayvanın, tabla üzerinde 5 saniye boyunca 

düşmeden durabildiği en yüksek açı, eğik düzlem açısı olarak kabul edildi. Test esnasında 

sıçanlara besin motivasyonu yapılabilir. Bu çalışmamızda bütün gruplardaki sıçanlara 

53

cerrahi işlem sonrası 1., 7., 14. ve 21. günlerde eğik düzlem (inclined plane) testi 

uygulandı. 

b) Klinik motor muayene: Çalışmamızda sıçanların fonksiyonel iyileşmelerini 

değerlendirmek için düzenli olarak motor muayeneleri yapıldı. Sıçanların motor 

fonksiyonları cerrahi işlem sonrası 1., 7., 14. ve 21. günlerde Drummond ve Moore 

kriterleri ile değerlendirildi (90). 

Drummond ve Moore Kriterleri 

0: Paraplejik, alt ekstremitelerde motor fonksiyon yok. 

1: Alt ekstremitede motor fonksiyon zayıf, sadece yer çekimine karşı zayıf hareket. 

2: Orta derecede alt ekstremite motor fonksiyonu, yerçekimine karşı güç iyi fakat 

bacaklarını vücudun altına çekemiyor. 

3: Motor fonksiyon çok iyi, bacaklarını vucudun altına çekip zıplayabiliyor, fakat tam 

normal motor fonksiyon değil. 

4: Normal motor fonksiyon. 

Histopatolojik inceleme 

Makroskopik Bulgular : Histopatolojik değerlendirme için alınan omurilik segmentleri % 

10’luk formalinde fikse edildi. Travma grubunda ortalama 4 cm uzunluğunda 0.4 cm 

çapında silindirik şekilli, bir alanda hafif koyu renkli görünüm izlenen toplam 7 adet doku 

parçası mevcuttu. Travmadan sonra Clopidogrel uygulanan doku parçalarında ise ortalama 

4 cm uzunluğunda 0.5 cm çapında, makroskopik olarak travma grubuna göre düzensiz, 

çökük ve daha koyu renk değişikliği izlenen doku örnekleri görüldü. Kontrol grubu ise 

ortalama 3 cm uzunluğunda, 0.4 cm çapında dış yüzeyleri düzgün kirli beyaz renkli 

silindirik şekilli doku parçalarından oluşmakta idi. Kontrol, travma ve Clopidogrel 

uygulanan gruplardaki doku parçalarının tamamı takibe alındı. Rutin takip prosedüründen 

sonra hazırlanan parafin bloklardan 5 mikron kalınlığında kesitler yapılarak elde edilen 

preparatlar Hematoksilen-Eozin (HE) boyası ile boyandıktan sonra ışık mikroskobunda 

incelendi. 

54

Mikroskopik Bulgular: Kontrol grubunun ışık mikroskopik incelemelerinde omuriliğin 

normal gri cevher, beyaz cevher nöroglial ve vasküler yapılanması, santral kanalın 

rahatlıkla seçilebildiği transvers kesit ile uyumlu bulgular mevcuttu.Travma grubuna ait 

kesitlerde yer yer kavitasyon oluşturan likefaktif nekroz, yoğun histiosit ve polimorf 

lökosit infiltrasyonu ile birlikte çevre dokuda infarkt ile uyumlu görünüm, aksonal şişme 

ve seyrek aksonal sferoidler izlendi. Clopidogrel uygulanan gruba ait kesitlerde hasar 

bölgesi ilaç verilmeyen travma grubuna göre daha geniş bir segmenti kaplamakta olup, 

hasar bölgesindeki morfolojik değişiklikler ya travma grubuna benzer yoğunlukta ya da 

daha şiddetli olarak izlendi. 

İstatiksel Analiz 

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS 

(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma 

verileri değerlendirilirken niceliksel verilerin karşılaştırılmasında parametreler normal 

dağılıma uygunluk göstermediğinden parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında 

Kruskal Wallis testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Mann Whitney U test 

kullanıldı. Parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında ise Wilcoxon işaret testi kullanıldı. 

Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p

BULGULAR 

Çalışma 3 grupta ve her grupta 7 adet olmak üzere toplam 21 adet sıçan üzerinde çalışıldı. 

Kontrol grubu “Grup I”, Travma grubu “Grup II” ve Clopidogrel uygulanan grup “Grup 

III” olarak adlandırılmıştır. 

Tablo 1: Gruplardaki 1. Gün, 1. Hafta, 2. Hafta, 3. Hafta ve 4. Hafta’daki Inclined Plane 

(Eğik-Düzlem) Derecelerinin Değerlendirilmesi 

Eğik Düzlem 

(Inclined Plane) 

1. gün 

1. hafta 

2. hafta 

3. hafta 

Kruskal Wallis Testi 

Grup I Grup II Grup III 

Ort±SD Ort±SD Ort±SD 

(Medyan) (Medyan) (Medyan) 

60,00±0,00 10,00±0,00 10,00±0,00 

(60) 

(10) 

(10) 

60,00±0,00 11,43±2,44 12,85±2,67 

(60) 

(10) 

(15) 

60,00±0,00 14,28±3,45 22,14±2,67 

(60) 

(15) 

(20) 

60,00±0,00 25,71±3,45 41,43±6,27 

(60) 

(25) 

(40) 

** p

eğik düzlem derecelerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir. Grup II ve 

Grup III’teki sıçanların 1. hafta eğik düzlem dereceleri arasında istatistiksel olarak anlamlı 

bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.298; p>0.05). 

2. hafta eğik düzlem derecelerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde 

anlamlı farklılık bulunmaktadır (p

60 60 60 60 

60 

50 

41,43 

40 

30 

22,14 

25,71 

20 

10 

10 

11,43 

12,85 

14,28 

10 

0 

1. gün 1. hafta 2. hafta 3. hafta 


Grafik 1: Eğik düzlem testinde grupların eğik düzlemde 5 sn süreyle durabildikleri 

açıları gösteren grafik 

70 

60 

60 60 60 60 

50 

40 

41,43 

30 

20 

10 

10 

12,85 

11,43 

22,14 

14,28 

25,71 

0 



Grafik 2: Tüm gruplar için inclined plane (eğik düzlem) derecelerinin 

zamana göre değişimi 

58

Tablo 2: Gruplardaki 1. Gün, 1. Hafta, 2. Hafta, 3. Hafta ve 4. Hafta’daki Motor 

Fonksiyon Skorları Değerlendirilmesi 

Motor Fonksiyon 

Skorları 

1. gün 

1. hafta 

2. hafta 

3. hafta 

Kruskal Wallis Testi 


Ort±SD Ort±SD Ort±SD 

(Medyan) (Medyan) (Medyan) 

4,00±0,00 0,00±0,00 0,00±0,00 

(4) 

(0) 

(0) 

4,00±0,00 0,28±0,49 0,57±0,53 

(4) 

(0) 

(1) 

4,00±0,00 1,00±0,76 1,50±0,41 

(4) 

(1) 

(1,5) 

4,00±0,00 1,50±0,50 2,28±0,57 

(4) 

(1,5) 

(2) 

** p

motor fonksiyon skorlarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir. Grup II 

ve Grup III’teki sıçanların 2. hafta motor fonksiyon skorları arasında istatistiksel olarak 

anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p:0.206; p>0.05). 

3. hafta motor fonksiyon skorlarına göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde 

anlamlı farklılık bulunmaktadır (p

4 

4 4 4 4 

3,5 

3 

2,5 

2,28 

2 

1,5 1,5 

1,5 

1 

1 

0,5 

0 0 

0,28 

0,57 

0 



Grafik 3: Grupların motor fonksiyon skorlarını gösteren grafik 

4,5 

4 

4 4 4 4 

3,5 

3 

2,5 

2 

1,5 

1 

0,5 

0 

2,28 

1,5 

1,5 

0,57 

1 

0 

0,28 



Grafik 4: Tüm gruplar için motor fonksiyon skorlarının 

zamana göre değişimi 

61

IŞIK MİKROSKOPİSİ 

Kontrol grubu 

Kontrol grubunun ışık mikroskopik incelemelerinde omuriliğin normal gri cevher, beyaz 

cevher nöroglial ve vasküler yapılanması, santral kanalın rahatlıkla seçilebildiği transvers 

kesit ile uyumlu bulgular mevcuttu. 

Resim :3a(HEX40) ve 3b(HEX100) 

Travma grubu 

Travma grubuna ait kesitlerde yer yer kavitasyon oluşturan likefaktif nekroz, yoğun 

histiosit ve polimorf lökosit infiltrasyonu ile birlikte çevre dokuda infarkt ile uyumlu 

görünüm, aksonal şişme ve seyrek aksonal sferoidler izlendi. 

Resim 4a(HEX40) ve 4b(HEX100) 

62

Clopidogrel grubu 

Clopidogrel uygulanan gruba ait kesitlerde hasar bölgesi ilaç verilmeyen travma grubuna 

göre daha geniş bir segmenti kaplamakta olup, hasar bölgesindeki morfolojik değişiklikler 

ya travma grubuna benzer yoğunlukta ya da daha şiddetli olarak izlendi. 

Resim 5a (HEX40) Ve 5b(HEX100) 

63

TARTIŞMA 



mekanizmasının çok iyi anlaşılamamasına bağlıdır. Spinal kord travmalı hastaların 

yaklaşık yarısı total yaralanmaya sahiptir. Lezyon altında istemli motor ya da duysal 

fonksiyon korunmamıştır (75). Omurilik travmasında doku harabiyeti iki mekanizma ile 

meydana gelmektedir (45, 75): 

1. Primer mekanik zedelenme 

2. Sekonder omurilik zedelenmesi 

Sekonder hasar mekanizmalarından bazıları serbest radikal teorisi, lipid peroksidasyonu, 

ve enflamatuar değişikliklerdir. Serbest radikal dış yörüngesinde çiftlenmemiş serbest 

elektron bulunduran kimyasal bileşiktir. Bu elektron başka biyolojik moleküllere 

aktarılarak oksidasyona yol açar. Serbest radikallerin aşırı artışı hücre ölümüne neden olur 

(43, 93). 

Yoğun serbest radikal oluşumunun önlenmesi hücre yaşamı için önemli bir ilk hayati 

adımdır. Çünkü, normal hücresel solunum işlemlerinde devamlı olarak potansiyel oksijen 

toksik metabolitleri oluşturulur (36). Serbest radikaller hücreyi oluşturan tüm yapılarla 

reaksiyona girebilirler ancak bu etkileşime en hassas yapılar lipidlerdir (11). Yüksek 

oranda poliansatüre yağ asidleri içeren hücre membranının yıkılması, serbest radikallere 

bağlı nöronal hasar oluşmasının en önemli aşamasıdır (65). Serbest yağ asitlerinin serbest 

radikal ile oksidasyonu lipid peroksidasyonu olarak adlandırılır. Lipid peroksidasyon 

düzeyi lipid peroksidasyonu sırasında oluşan malondialdehit (MDA) gibi ara ürünler 

aracılığı ile tayin edilmektedir (30, 93). Clopidogrel bisülfat iskemik kalp hastalığı ya da 

aspirine dirençli periferik damar hastalığı olan hastalarda iskemik hadiselerin ikincil olarak 

önlenmesi için kullanılan antiplatelet bir ajandır. Clopidogrelin etki mekanizması adenozin 

difosfatın trombosit reseptörüne bağlanmasını geri dönüşsüz olarak inhibe etmektir. Bu, 

ADP ye bağlı glikoprotein IIb/IIIa kompleksinin aktivasyonunu inhibe eder (42, 43, 61, 

38). Reperfüzyon hasarı yetersiz ve kesintili enerji kaynaklarının bir sonucudur ve iskemik 

64

dokuda asidoz ve oksijenle karşılaşıldığında cevap olarak salınan oksijen derive serbest 

radikallerle birlikte bir dizi olaylar zinciri tetiklenir. Sıçanlarda deneysel iskemireperfüzyon 

modeliyle bir antitrombosit ajan olan clopidogrelin etkileri de araştırılmıştır 

(42). Clopidogrelin MDA seviyesinin artışını, glutatyon seviyesinde ve SOD aktivitesinde 

azalmayı önlediği gösterilmiştir. Reaktif oksijen türevlerinin biyolojik membranlarda hasar 

oluşturan lipid peroksidasyonuna neden olduğuna inanılmaktadır. Hücreler dokuları serbest 

radikal hasarına karşı koruyan antioksidan mekanizmaları mevcuttur. Endojen 

antioksidanlar olan glutatyon (GSH) ve süper oksit dizmutaz (SOD) bu defans 

mekanizmalarının başında gelirler. Potansiyel olarak hasar yapan serbest radikal gruplarını 

kurtararak etki gösterirler (24). Daha önceki çalışmalarda mannitol, askorbik asit, E 

vitamini,allopurinol gibi bazı maddelerin reaktif oksijen türevlerinin etkilerini baskılayarak 

ve metabolik dengeyi sağlayarak etki göterdikleri gösterilmişti (70). Lipit 

peroksidasyonunun son ürünleri aldehitler, hidrokarbon gazları ve malonildialdehittir. 

Dokulardaki oksidan hasarın büyüklüğünü belirlemek için bir lipit peroksidasyon son 

ürünü olan malondialdehit miktarı ölçülebilir (16). Clopidogrel kronik iskemi tedavisinde 

kullanılan thioenopiridin derivesi antitrombosit bir ajandır. Deneysel akut iskemi rat 

modelinde Clopidogrel tedavisinin karaciğerde,adale ve plazmada MDA seviyelerindeki 

artışı önlediği, adale ve eritrositlerde glutatyon seviyesindeki azalmayı engellediği, bütün 

dokularda SOD aktivitesinin azalmasını önlediği gösterilmiştir (42). Trombosit 

stimülasyonu ve aktivasyonu pıhtı oluşumunu sağlamakla birlikte aynı zamanda önemli 

enflamasyon ve vasküler yaralanma nedenleridir. Clopidogrel ile adenozin difosfat reseptör 

blokajının oksidatif stres ve enflamasyon üzerine de faydalı etkileri vardır. Clopidogrel 

oksidan stres ve enflamasyonu azaltır. Ayrıca hsCRP, sCD40L gibi enflamatuvar 

parametreler ve 8-iso-PGF2 alfa gibi oksidatif parametreleri azaltmıştır (38). Trombosit 

glikoprotein IIb/IIIa nın farmakolojik inhibisyonu sadece trombosit agregasyonunu inhibe 

etmekle kalmayıp enflamatuvar cevabı da sınırlamıştır (37, 56). Hayvan modelleri birçok 

farklı hayvan türlerini içerir. Sıçanlar ve fareler bu modellerde kullanılan en popüler 

hayvanlardır çünkü elde edilebilmesi, ulaşılabilirliği, maliyeti ve transgenik potansiyelleri 

yönünden uygundur. Farklı yaralanma mekanizmalarının her birinin avantaj ve 

dezavantajları mevcuttur. Keskin aksotomi modelleri spesifik aksonal traktusların 

rejenerasyonu hakkında kıymetli bilgiler sağlarlar (53). Diğer taraftan kontüzyon 

modellerinde biyomekanik kuvvetlerin daha gerçekçi simülasyonları akut patofizyolojik 

65

süreçte nöroprotektif araştırmaların değerlendirilmesine imkan sağlar, klinik olarak geçerli 

olma avantajını beraberinde sunar (27, 53). Çünkü insan spinal kord travmalarının büyük 

kısmı vertebral kolonun hızlı hareketleri ile (akselerasyon-deselerasyon) oluşan hasarı ve 

kırılmış kemiğin spinal korda olan darbe etkisini içerir. Ağırlık düşürme metodu, cerrahi 

olarak ekspoze edilmiş spinal kord üzerine belirlenmiş bir yükseklikten, bir kılavuz 

içinden, belli bir çapta ağırlığın düşürülmesi yöntemidir. Bu modelin orijini köpeklerde 

yapılan çalışmalara dayanır ve sıçanlara modifiye edilmiştir. Şıçan kontüzyon modelinin 

güvenli ve tekrar edilebilir bir yaralanma sağladığı ve daha önce daha büyük hayvan 

türlerinde yapılmış çalışmalardaki histopatolojik özelliklere benzer özellikleri olduğu 

gösterilmiştir (27). 

Yaptığımız çalışmanın klinik verilerinin istatiksel sonuçlarına göre, 3. hafta eğik düzlem 

derecelerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık 

bulunmaktadır (p

istatistiksel olarak anlamlı fonksiyonel iyileşmeler tespit edilmiştir. Sonuç olarak; 

clopidogrelin Modifiye Allen ağırlık düşürme modeli kullanılarak yapılan omurilik 

hasarlanmasında; eğik düzlem testi ve Drummond Moore kriterleri (90) kullanılarak 

yapılan motor fonksiyon değerlendirmeleri verilerine dayanılarak nöroprotektif etkisinin 

olabileceği düşünülmüştür. Ancak mikroskopik incelemelerde benzer sonuçların elde 

edilememesi nedeniyle klinik kullanım için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. 

67

SONUÇ 



mekanizmasının çok iyi anlaşılamamasına bağlıdır. Omurilik yaralanmasının doğasını 

anlamamızda yeni ufuklar açabilecek ve yol gösterici tedavi yöntemleri geliştirmemizi 

sağlayacak şekilde deneysel hayvan omurilik travma modelleri üzerinde yoğun bir çalışma 

vardır. 

Modifiye Allen ağırlık düşürme modeli kullanılarak yapılan omurilik travması sonrası 

uygulanan clopidogrelin nöroprotektif etkileri; eğik düzlem testi ve Drummond Moore 

kriterlerine göre değerlendirilmiş ve ışık mikroskopisi çalışmalarıyla araştırılmıştır. 

Sonuç olarak; 3. hafta eğik düzlem derecelerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak 

ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p

Bu çalışmamızda clopidogrelin Modifiye Allen ağırlık düşürme modeli kullanılarak 

yapılan omurilik hasarlanması sonrası uygulanımının nöroprotektif etkilerini araştırdık. 

Klinik olarak nörolojik fonksiyonlarda iyileşme görülsede mikroskopik incelemelerde 

anlamlı değişiklikler elde edilememiştir. Böylelikle klinik kullanım için daha fazla 

çalışmaya ihtiyaç vardır. 

69

ÖZET 

Omurilik travması önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir ve spinal kord yaralanması 

sonrası hayatta kalanların yarısından fazlası normal yaşantısına geri dönememektedirler. 

Bu durum toplumda önemli bir işgücü kaybına neden olmaktadır. Spinal kord travmalı 

hastaların yaklaşık yarısı total yaralanmaya sahiptir. Lezyon altında istemli motor ya da 

duysal fonksiyon korunmamıştır. Günümüzde total lezyonlu olgularda, metilprednizolon 

dışında nörolojik fonksiyonu düzeltebilecek etkili tedavi yoktur (75). 

Omurilik travmasında doku harabiyeti primer mekanik zedelenme ve sekonder omurilik 

zedelenmesi olmak üzere iki mekanizma ile meydana gelmektedir. Doku tahribatından 

kaynaklanan primer yaralanma nekrotik hücre ölümü ile sonuçlanır. Sekonder yaralanma 

ise, oluşan primer yaralanmanın başlattığı ve bunun sonucu saatler içinde, metabolik ve 

biokimyasal nedenlerle oluşan hasardır (75, 41, 53). Sekonder yaralanma ile tetiklenen bir 

olaylar kaskadı, endojen hücre ölümü yolaklarının aktivasyonunun eseridir. Sekonder 

yaralanmanın ortaya çıkmasındaki en önemli etkenlerden biri iskemiye bağlı enerji 

yetersizliğidir. İskemi, dokulara yeterli glukoz ve oksijen sağlanamamasına, dolaylı olarak 

ta enerji yetersizliği ve ATP depolarında azalmaya neden olur (75, 41, 53). Klinik 

gözlemler spinal kord lezyonunun sekonder yaralanma ile büyüdüğünü gösterir. Altta 

yatan moleküler ve hücresel mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Mevcut kanıtlar 

serbest oksijen radikal oluşumu ve membran lipitlerinin peroksidasyonunun rol oynadığını 

göstermektedir (6, 34). 

Adenozin difosfat normal hemostaz ve trombozda rol oynayan önemli bir fizyolojik 

agonisttir. Trombositleri aktive eder, trombosit agregasyonu, prokoagülan aktivite, trombüs 

formasyonunda önemli rol oynar (42, 43, 61, 83). Clopidogrel ADP bağımlı trombosit 

aktivasyonu ve agregasyonunu inhibe eden antitrombosit bir ajandır (43). Yapılan 

çalışmalar clopidogrelin, enflamasyon hücreleri, trombositler, endotel hücreleri üzerinden 

etkiyle iskemi reperfüzyon hasarını önlediğini, bir lipit peroksidasyon ürünü olan 

malondialdehit seviyesinin artışını engelleyip, glutatyon seviyesini ve süperoksit dizmutaz 

aktivitesini azaltarak antioksidan etkili olduğunu göstermiştir (42, 43, 61, 83). 

70

Trombosit stimülasyonu ve aktivasyonu sadece pıhtı oluşumu sağlayıcısı değil aynı 

zamanda önemli enflamasyon ve vasküler yaralanma nedenleridir. Clopidogrel ile 

adenozin difosfat reseptör blokajının, oksidatif stres ve enflamasyon üzerine de faydalı 

etkileri vardır. Clopidogrel oksidan stres ve enflamasyonu azaltır. Ayrıca hs CRP, sCD40L 

gibi enflamatuvar parametreler ve 8-iso-PGF2 alfa gibi oksidatif parametreleri azaltmıştır 

(38). Trombosit glikoprotein IIb/IIIa nın farmakolojik inhibisyonu sadece trombosit 

agregasyonunu inhibe etmekle kalmayıp enflamatuvar cevabı da sınırlamıştır ve endotelyal 

fonksiyon ve NO biyoaktivitesi üzerine de faydalı etkilerde bulunmuştur (37, 38, 56). Daha 

önce deneysel olarak clopidogrelin omurilik travma modeliyle oluşturulan omurilik 

yaralanmasında etkisi araştırılmamıştır. Bu çalışma antioksidan, antienflamatuvar etkileri 

olan clopidogrelin ratlarda spinal kord yaralanmasında nöroprotektif etkisini araştırmak 

üzere yapılmıştır. 

Deneysel çalışma 21 adet sıçan üzerinde yapılmıştır. Sıçanlar 3 gruba ayrıldı. 

Grup I (n:7 sıçan) sadece laminektomi yapılan, 

Grup II (n:7 sıçan) Laminektomi yapılıp ve ağırlık düşürülerek travma oluşturulan, 

Grup III(n: 7 sıçan) Laminektomi yapılıp, omurilik yaralanması oluşturulan ve 1., 3., 5., 7. 

günlerde 5 mg/kg bolus clopidogrel (Plavix, Sanofi-Syynthelabo, İstanbul) izotonik 

sodyum klorid solüsyonu (pH 2) içinde çözünmüş olarak gavaj yoluyla verildi. 

Çalışmada Modifiye Allen ağırlık düşürme modeli kullanıldı. 

Sıçanların motor fonksiyonları eğik - düzlem testi ve Drummond ve Moore kriterleri 

kullanılarak omurilik yaralanması sonrası 1., 7., 14., 21., 28. günlerde değerlendirildi. 

Eğik düzlem testinin istatiksel analizi sonucunda; 

1 Travma ve travma sonrası clopidogrel uygulanan sıçanların kontrol grubu ile 

karşılaştırıldıklarında eğik düzlem derecelerinin anlamlı olarak düştüğü görüldü (p

1 Omurilik travması oluşturulan sıçanlar kontrol grubu ile karşılaştırıldığında motor 

fonksiyon skorlarının anlamlı olarak düştüğü gözlendi. 

2 Clopidogrel uygulanan ilaç grubunda, motor fonksiyonların birinci haftadan itibaren artış 

göstermeye başladığı görüldü. 

3 Clopidogrel uygulanan gruptaki sıçanların 3. hafta motor fonksiyon skorlarının, travma 

grubundaki sıçanlardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olduğu görüldü. 

(p:0.027; p

KAYNAKLAR 

1. Agrawal SK, Fehlings MG: Mechanisms of secondary injury to spinal cord axons in 

vitro: Role of Na, Na-K ATPase, the NA-H exchanger and the Na-Ca exchanger. J. 

Neuroscience, 16 (2): 545-552, 1996. 

2. Agrawal SK, Nashmi R, Fehlings MG: Role of L-and N-type calcium channels in the 

pathophisiology of traumatic spinal cord white matter injury. Neuroscience, 99: 179-188, 

2000. 

3. Anderson T: Spinal cord contusion injury: Experimental dissociation of hemorragic 

necrosis and subacute loss of axonal condution. J Neurosurg, 62: 115-119, 1985. 

4. Amar AP, Levy ML: Pathogenesis and pharmacological strategies for mitigating 

secondary damage in acute spinal cord injury. Neurosurgery, 44: 1027-1040, 1999. 

5. Aydoğan S. A. Fahir Özer : Omuriliğin vasküler anatomisi ve kan akımı, Omurilik ve 

Omurga Cerrahisi , Ed. M.Zileli, A. Fahir Özer, 2. baskı, Meta Basım, Bornova, İzmir, 

2002, s: 87-90 

6. Braugler JM, Hall ED: Central nervous system trauma and stroke, I.Biochemical 

considerations for oxygen radical formation and lipid peroxidation. Free Radic Biol Med, 

6: 2289-2301, 1989 

7. Barros Filho TEP, Oliveria RP, Tsanaclis AM, et al : An experimental model for he 

transplantation of fetal central nervous system cells to the injured spinal cord in rats. Rev. 

Hosp. Clin. Fac. Med. S. Paolo, 57 (69): 257-264, 2002 

8. Barut Ş, Canbolat A, Bilge T, Aydın Y, Çokneşeli B, Kaya U: Lipid peroxidation in 

experimental spinal cord injury: time-level relationship. Neurosurgery Rev, 16: 53-59, 

1993 

9. Bernat A, Mares AM, Defreyn G, Maffrand JP, Herbert JM : Effect of various 

antiplatelet agents on acute arterial thrombosis in the rat. Tromb Haemost, 70: 812-816, 

1993 

73

10. Bethea JR, Dietrich WD: Targeting the host inflammatory response in traumatic spinal 

cord injury. Current Opinion in Neurology, 15: 355-360, 2002 

11. Cheeseman KH, Salter TF: An introduction to free radical biochemistry. Brit.Med Bul. 

49: 481-493, 1993 

12. Cuzzocrea S, Genovese T, Mazzon E, et al: Poly (ADP-Ribose) glycohydrolase activity 

mediates post-traumatic inflammatory reaction after experimental spinal cord injury, 

JPED, 319: 127-138, 2006 

13. Çavdar S. Omurga ve Omurilik Anatomisi ve Embriyolojisi, Omurilik ve Omurga 

Cerrahisi Ed. M. Zileli ve A.Fahir Özer, 2.baskı, cilt 1, Meta Basım, Bornova, İzmir, 2002, 

s: 15-17 

14. Davis AE, Campbell SJ, Wilainam P, et al: Post conditioning lipopolysaccharide 

reduces the inflammatory infiltrate to the injured brain and spinal cord: a potential 

neuroprotective treatment. Journal of Neuroscience, 22: 2441-2450, 2005 

15. Delamarter RB, Sherman J, Carr J: Pathophysiology of spinal cord injury. J Bone Joint 

Surg Am, 77: 1042-1049, 1995 

16. Draper HH, Hadley M: Malondialdehyde determination as an index of lipid 

peroxydation methods. Enzymology, 186: 421-431, 1990 

17. Duh MS, Shepard MJ, Wilberger JE, Bracken MB: The effectiveness of surgery on the 

treatment of acute spinal cord injury and ıts relation to pharmacological treatment. 

Neurosurgery, 35: 240-249, 1994. 

18. Dumont RJ, Verma S, Okonkwo DO, Hurlbert RJ: Acute spinal cord injury, Part I: 

Contemporary Pharmacotherapy. Clin. Neuropharmocology, 24 (5): 254-264, 2001 

19. Dumont RJ, Verma S, Okonkwo DO, Hurlbert RJ: Acute spinal cord injury, Part II: 

Contemporary Pharmacotherapy. Clin.Neuropharmocology, 24 (5): 265-279, 2001 

20. Ellison D: Neuropathology. A reference text of CNS pathology. 1998 Mosby 

İnternational ltd. Grafos SA. Barcelona, Spain, pp 1121-1123 

74

21. Emery E, Aldana P, Bunge MB, et al: Apoptosis after traumatic human spinal cord 

injury. J Neurosurg, 89: 911-920, 1998 

22. Fehlings MG, Tator CH: An evidence-based review of surgical decompression for 

acute spinal cord injury: rationale, indications and timing based on experimental and 

clinical studies. Neurosurg Focus, 6 (1): Article 1, 1999 

23. Fehlings MG, Sekhon LH, Tator C: The role and timing of decompression in acute 

spinal cord injury. Spine 2001; 26: s 101-s110. 

24. Freeman BA, Crapo JD: Biology of disease: free radicals and tissue injury. Lab. Invest, 

47: 412-426, 1982 

25. Fu ES, Tummala RP: Neuroprotection in brain and spinal cord trauma. Current 

opinion in anaesthesiology, 18: 181-187, 2005 

26. Fujimoto T, Nakamura T, İkeda T, et al: Effects of EPC-K On lipid peroxidation in 

experimental spinal cord injury. Spine, 25 (1): 24-29, 2000. 

27. Gaviria M, Privat A, d’Arbigny P, et al: Neuroprotective effects of a novel NMDA 

antagonist, Gacyclidine, after experimental contusive spinal cord injury in adult rats. Brain 

Resarch, 874: 200-209, 2000. 

28. Genovese T, Mazzon E, Di Paola R, et al: İncreased oxidative – related mechanisms in 

the spinal cord injury in old rats. Neuroscience letters, 393: 141-146, 2006 

29. Gorio A, Gökmen N, Erbayraktar S, et al: Recombinant human erytropoietin 

caunteracts secondary injury and markedly enhances neurological recovery from 

experimental spinal cord trauma. PNAS, 99: 9450-9455, 2002 

30. Görgülü A, Kırış T, Ünal F, et al: Superoxide dismutase activity and the effects on 

NBQX and CPP on lipid peroxidation in experimental spinal cord injury. Res Exp Med 

199: 285-293, 2000 

75

31. Gray’s Anatomy of the Human Body-Find-in depth information on the anatomy and 

physiology of the human body an yahoo education. Philadelphia: Lea & Febiger, 1918, 

Newyork Bartleby. com. 2000 

32. Grossman S, Wolfe BB, Yasuda RP, Wrathall JR: Alterations in AMPA receptor 

subunit expression after experimental spinal cord injury. The journal of neuroscience 19 

(14): 5711-5720, 199: 200-209, 2000. 

33. Hall ED, Braugler JM: Acute effects of glucocorticoid pretreatment on the in vitro 

peroxidation of cat spinal tissue. Exp Neurol. 73: 321-324, 1981 

34. Hall ED, Braugler JM: Central nervous system trauma and stroke II. Physiological and 

pharmalogical evidence fort he involvement of oxygen radicals and lipid peroxydation. 

Free Radic Biol Med. 6: 303-313, 1989 

35. Hall ED, Yokers PA, Andrus PK: Biochemistry and Pharmacology of Lipid 

Antioxidant Inacute Brain and Spinal Cord Injury. J Neuro Trauma, 9 (1): 165-172, 1992 

36. Heffner JE, Repine JE: Pulmonary strategies of antioxidant defense. Rev Respir Dis, 

140: 531-554, 1989 

37. Heitzer T, Olmann I, Köke K, Meinetrz T, Munzel T: Platelet glycoprotein IIb/IIIa 

reseptor blockege improves vascular nitric oxide bioavaibility in patients with coronary 

artery disease. Circulation, 108: 536-541, 2003 

38. Heitzer T, Rudolph V: Clopidogrel improves systemic endothelial nitric oxide 

bioavailibility in patiens with coronary artery disease, evidence for antioxcidant and 

antiinflammatory effects. Atherosclerosis, thrombosis and vascular biology, 26: 1648, 

2006 

39. Horner P.J, Gage F.H: Regenerating the damaged central nervous system. Nature, 407: 

963-970, 2000 

40. Isaksson J, Farooque M, Olsson Y: İmproved functional outcome after spinal cord 

injury in iNOS deficient mice. Spinal cord, 43: 167-170, 2005 

76

41. İplikçioglu C: Omurilik yaralanmasının fizyopatolojisi. Omurilik Omurga Cerrahisi, 

Ed. M.Zileli, Fahir Özer, 1. Baskı, İzmir, Saray Medikal Yayıncılık, 2002, s: 459-465 

42. Joseph J.J, Pillai A, Bramley D: Clopidogrel in orthopedic patients: A Review of 

Current Practice in Scotland. Thrombosis Journal, 5: 6, 2007, 

43. Kanko M, Hale M, Akbaş M.H, et al: Protective effects of clopidogrel on oxidant 

damage in a rat model of acute ischemia. Tohoku J.Exp Med. 205:133-139, 2005 

44. Kaptanoğlu E, Beşkonaklı E, Solaroğlu İ, et al: Magnesium sulfate treatment in spinal 

cord injury: emphasis on vascular changes and early clinical resuılts. Neurosurg. Rev, 26: 

283-287, 2003 

45. Kaptanoğlu E: Omurilik yaralanması ve değerlendirilmesi, Ed. Aksoy K, Temel 

Nöroşirürji, Türk Nöroşirürji Derneği yayınları, Ankara, 2005, s: 1144-1162 

46. Karacan I, Koyuncu H, Pekel O, Sumbuloğlu G: Traumatic spinal cord injuries in 

Turkey: a nation-wide epidemiological study. Spinal Cord 38(11): 697-701, 2000 

47. Karamehmetoğlu SS, Nas K,Karacan I, Sarac AJ: Traumatic spinal cord injuries in 

southeast Turkey:an epidemiological study. Spinal Cord, 35(8): 531-533, 1997 

48. Kellogg EW 3rd, Fridovich I: Superoxide, hydrogen peroxide and singlet oxygen in 

lipid peroxydation by a xanthine oxidase system. J. Biol. Chem. 250: 8812-8817,1975. 

49. Koç RK, Akdemir H, Karaküçük Eİ, et al: Lipid peroxidation in experimental spinal 

cord injury. Res. Exp Med 195: 117-123, 1995 

50. Koç RK, Akdemir H, Karaküçük Eİ, et al: Effect of methylprednisolone, tirilazad 

mesylate and vitamin E on lipid peroxydation after experimental spinal cord injury. Spinal 

Cord, 37: 29-32, 1999 

51. Kokoszka J.E, Coşkun P, Esposito L.A,Wallace D.C: Increased mitocondrial oxydative 

stressin the sod2 (+/-) Mouse results in the age related decline of mitocondrial function in 

increased apopitosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 98: 2278-2283, 2001 

77

52. Koozekanani SH, Vise WM, Hashemi RM et al: Possible mechanisms for observed 

pathophysilogical variability in experimental spinal cord injury by the method of Allen. J 

Neurosurg; 44: 429-434, 1976. 

53. Kwon BK, Oxland TR, Tetzlaf W: Animal models used in spinal cord regeneration 

research. Spine, 27: 1504-1510, 2002. 

54. Liau LM, Bergsneider M, Becker DP in Youmans JR (ed): Neurological Surgery. W.B. 

Saounders Co.4 th ed 1997 

55. Li M, Ona VO, Chen M, et al: Functional role and therapeutic implications of neuronal 

caspase-1 and -3 in a mause model of traumatic spinal cord injury. Neuroscience, 99: 333- 

342, 2000 

56. Lincoff AM, Kereiakes DJ, Macselli MA, et al: Abciximab supresses the rise in levels 

of circulating inflammatory markers after percutaneous coronary revascularisation. 

Circulation 104: 163-167, 2001 

57. Lou J, Lenke LG, Ludwig FJ, O’Brien MF: Apoptosis as a mechanism of neuronal cell 

death following acute experimental spinal cord injury. Spinal cord, 36: 683-690, 1998 

58. Marketos SG, Panagiotis S: Hippocrates: The father of spine surgery, 1998 

59. McCord JM, Fridovich I: Superoxide Dismutase, An Enzymic Function For 

Erythrocuprein. The Journal of Biological Chemistry, 22: 6049-55, 1969. 

60. Naderi S, M.Zileli, A. Fahir Özer: Omurga Cerrahisinin Tarihçesi, Omurilik ve 

Omurga Cerrahisi Ed. M. Zileli, Fahir Özer, 2. baskı, cilt 1, Meta Basım, Bornova, İzmir 

2002, s:1-13 

61. Nayak K.V, Deschler D.G: Clopidogrel use for reducing the rate of thrombosis in a rat 

model of microarterial anastomosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 131: 800-803, 

2005 

62. Ohnishi ST, Barr JK, Katagi C, et al: Protection of rat spinal cord against contusion 

injury by new prostaglandin derivatives. Amzneim-Forsch/drug Res. 39: 236-239, 1989 

78

63. Raineteau O, Schwab ME: Plasticity of motor systems after incomplete spinal cord 

injury. Nature Rev.Neuroscience, 2: 263-273, 2001 

64. Rosenberg LJ, Teng YD, Wrathall JR: Effects of the sodium channel blocker 

tetrodotoxin on acute white matter pathology after experimental contusive spinal cord 

injury. The Journal of Neuroscience, 19(14): 6122-6133, 1999 

65. Sakamoto A, Ohnishi ST, Ohnishi T, et al: Relationship between free radical 

production and lipid peroxidation during ischemia-reperfusion injury in the ratbrain. Brain 

Res. 554: 186-192, 1991 

66. Schwab M. E: Repairing the injured spinal cord, Science, 295: 1029-1031, 2002 

67 Schwab M.E, Bartholdi D: Degeneration and regeneration of axons in lesioned spinal 

cord. Physiol. Rev. 76, 319-370, 1996 

68. Schwats G, Fehlings M: Evaluation of the neuroprotective effects of sodium channel 

blockers after spinal cord injury:improved behavioral and neuroanatomical recovery with 

riluzole. J Neurosurg (Spine2), 94: 245-256, 2001 

69. Sharma H, Badgaiyan RD, Alm P, et al: Neuroprotective effects of nitric oxide 

synthase inhibitors in spinal cord injury-induced pathophysiology and motor functions. 

Ann. N.Y.Acad. Sci. 1053: 42-434, 2005 

70. Smeets HJ, Camps J, Wit VM, et al: Influence of low dose allopurinol on ischemiareperfusion 

injury during abdominal aortic surgery. Eur.J. Vasc. Endovasc. Surg. 9: 162- 

169, 1995 

71. Sung J.H, Hong J.T, Son B.C: Clopidogrel induced spontaneous epidural hematoma. J 

Korean Med Scl. 22: 577-579, 2007 

72. Suzuki T, Tatsuoka H, Chiba T, et al: Beneficial effects of nitric oxide synthase 

inhibition on the recovery of neurological function after spinal cord injury in rats. Naunyn 

Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 363: 94-100, 2001 

79

73. Tachibana T, Noguchi K, Ruda MA: Analysis of gene expression following spinal 

cord injury in rat using complementary DNA microarray: Neuroscience Letters, 327: 133- 

137, 2002 

74. Tator CH, Edmonds VE: Acute spinal cord injury; analysis of epidemiological factors. 

Can J Surg. 22: 575-578, 1979 

75. Tator CH, FRCS, Fehlings MG: Review of the secondary injury theory of acute spinal 

cord trauma with emphasis on vascular mechanisms: J Neurosurg, 75: 15-26, 1991 

76. Tator CH: Strategies for recovery and regeneration after brain and spinal cord injury. 

İnjury Prevention 8: 33-36, 2002 

77. Teng YD, Wrathall JR: Local blockade of sodium channels by tetrodotoxin ameliorates 

tissue loss and long term functional deficits resulting from experimental spinal cord injury. 

The journal of neuroscience, 17 (11): 4359-4366, 1997 

78. Thomas AJ, Nockels RP, Pan HQ, et al: Progesteron is neuroprotective after acute 

experimental spinal cord trauma in rats, Spine, 24 (20): 2134-2138, 1999 

79. Topsakal C, Erol FS, Özveren MF, et al: Effects of methylprednisolone and 

dextromethorphan on lipid peroxidation in an experimental model of spinal cord injury. 

Neurosurg. Rev, 25: 258-266, 2002 

80. Tüzgen S, Kaynar MY, GÜner A, et al: The effect of epidural cooling on lipid 

peroxidation after experimental spinal cord injury. Spinal Cord, 36: 654-657, 1998 

81. Uzan M: Medulla spinalis yaralanmalarında fizyopatoloji, Medulla Spinalis 

Yaralanmaları, Ed. Hancı M, Aydıngöz Ö, Logos Yayıncılık, istanbul, 2000, s:152-161 

82. Vanicky I, Marsala M, Galik J, Marsala J: Epidural perfusion cooling protection 

against protracted spinal cord ischemia in rabbits. J Neurosurg, 79: 736-731, 1993 

83. Vivente J, Garfia C, Medrano F, et al: Hepatic toxicity of clopidogrel induced systemic 

inflammatory responce syndrome. Rev Esp Cardiol. 60: 323-324, 2007 

80

84. Wallace MC, Tator CH, Frazee P: Relationship between posttraumatic ischemia and 

hemorrhagea in the injured rat spinal cord as shown by colloidal carbon angiography. 

Neurosurgery, 18: 433-439, 1986 

85. Wisda P: Clopidogrel: Pharmacology and toxicology. The Wirkstoff Data Bank, 1999 

86. Wolf I, Moullem M, Rath S, Farfel Z: Clopidogrel induced systemic inflammatory 

response syndrome. Mayo Clin. Proc. 78: 618-620, 2003 

87. Wrathall JR, Teng YD, Choiniere D: Amelioration of functional deficits from spinal 

cord trauma with systemically administered NBQX an antagonist of non N-methyl-Daspartate 

receptors. Exp. Neurol. 137: 119-126, 1996 

88. Xarchas K, Bourandas J: Injuries and disease of the spine in ancient times. Spine, 28 

(13): 1481-1484, 2003 

89. Yinghai D, Tiande S, Yifeng Z, et al: Ultraviolet blood irradiation and oxygenation 

affects free radicals and antioxydase after rabbit spinal cord injury. Chin. Med, 113 (11): 

991-995, 2000 

90. Young W: The Post-Injury Response in Trauma and Ischemia Seconder Injury of 

Protective Mechanisms. Cent Nerv Syst Trauma. 4: 27-51, 1987 

91. Zhang Z, Krebs CJ, Guth L: Experimental analysis of progressive necrosis after spinal 

cord trauma in the rat: Etiological role of the inflammatory responce. Experimental 

Neurology, 143: 141-152, 1997 

92. Zhang Z, Guth L: Experimantal spinmal cord injury: Wallerian degeneration in the 

dorsal column is follewed by revacscularization, glial proliferation, and nerve regeneration. 

Experimental Neurology, 147: 159-171, 1997 

93. Zileli M: Omurilik yaralanmasının farmakolojik tedavisi. Omurilik ve Omurga 

Cerrahisi. Ed. Zileli M, Özer AF, 2. Baskı, Saray Medikal yayıncılık, İzmir, 2002, s: 833- 

840. 

81

deneysel spinal kord yaralanma modelinde clopidogrelin koruyucu ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?