3 Genetisk variation

18209 03.fm7 Page 45 Wednesday, February 22, 2006 4:02 PM 

3 

Genetisk variation 

Søren Nørby 

Mutationer – typer og konsekvenser 

Menneskets arvemasse er sæde for en meget høj 

grad af variation, så høj at det med stor sikkerhed 

kan forudses at der ikke findes – og aldrig 

vil forekomme – to genetisk identiske mennesker, 

når undtages individer udviklet fra ét og 

samme befrugtede æg (enæggede tvillinger 

mv.) samt evt. bevidst »fremstillede« genetiske 

kopier1. 

Genetisk variation er sekvensvariation i arvemassens 

DNA. En sådan variation kan fremkomme 

ved at der dannes ny kombinationer af 

allerede eksisterende variation, såkaldt rekombination 

(se Kap. 2), eller den kan skyldes nyopstået 

( de novo) 

ændring i DNA-sekvensen, 

dvs. mutation således som beskrevet i nærværende 

kapitel. 

Mutationer kan opstå på forskellig vis, være af 

meget forskellig art og omfang og have meget 

varierende konsekvenser for cellen/individet. 

En mutation kan vedrøre alt lige fra et enkelt 

1 Selv i tilfælde af genetisk identitet vil individuelle, tilfældighedsprægede 

biologiske udviklingsfænomener, som fx 

DNA-rearrangementer i B- og T-lymfocytter og for pigers/kvinders 

vedkommende X-kromosom-inaktivering 

(kap. 5), samt individuelle psykiske udviklingsforløb og erfaringer, 

medvirke til at genetisk identitet som udgangspunkt 

ikke vil føre til fænotypisk identitet, hverken fysisk, 

psykisk eller adfærdsmæssigt. 

Mutationer – typer og konsekvenser 

basepar (bp) til DNA-segmenter på flere mio. 

bp (Mb), med mikroskopisk synlige ændringer 

i antallet og/eller strukturen af et eller flere kromosomer 

som de mest omfattende. Denne sidste 

form for genetisk variation er inkluderet i 

begrebet kromosommutationer og behandles i 

Kap. 4. I nærværende kapitel behandles de submikroskopiske 

mutationer som man, for at 

skelne dem fra kromosommutationerne, ofte 

kalder genmutationer. 

Den nyligt erkendte type genomvariation der 

betegnes large-scale copy number variation (LCV), 

er beskrevet i Kap. 1, side ##. 

Definition 

En mutation er en ændring i DNA-sekvensen 

som ikke skyldes rekombination. De fleste mutationer 

vi møder i dag, er opstået for længe siden 

og nedarvet gennem generationer, men der 

vil selvsagt fortsat opstå mutationer i arvemassen. 

En nyopstået mutation betegnes en nymutation. 

Mutationers opståen 

I levende organismer vil der uvægerligt opstå 

mutationer. Alene fordi en grundlæggende biologisk 

proces som DNA-replikation ikke er 

fejlfri. Dertil kommer at andre biologiske pro- 

45


3 Genetisk variation 

cesser der midlertidigt bryder DNA-molekylernes 

integritet, såsom overkrydsningerne i meiosen 

og evt. somatiske søsterkromatidudvekslinger, 

ligeledes er fejlbehæftede1. 

»Nedslag« i arvemassen 

af virus- og andet DNA bidrager ligeledes 

til ny variation, og desuden udsættes cellernes 

DNA ustandseligt for fysiske og kemiske 

beskadigelser som selv omfattende intracellulære 

reparationsmekanismer ikke fuldstændigt 

formår at ophæve virkningerne af. 

De kemiske beskadigelser af DNA’et stammer 

fra forskellige stoffer der optages gennem 

luftvejene, mave-tarm-kanalen samt evt. huden 

og som enten selv er mutationsfremkaldende 

(mutagene) eller som omdannes til mutagene 

forbindelser efter optagelsen. Fysiske beskadi- 

1 Dertil kommer helt specielle typer af somatisk mutation 

som de rearrangementer mv. der vedrører DNA-segmenter 

som koder for antistoffer og T-celle-receptorer, og som er 

et led i differentieringen af hhv. B- og T-lymfocytter. 

46 

a 

b 

c 

Korrekt parring 

Skæv parring 

Duplikation 

Deletion 

Skæv parring i område med duplikation 

Figur 3.1 Skæv overkrydsning (unequal crossing-over) mellem parrede DNA-molekyler. De lodrette streger forestiller 

kortere identiske eller meget ens nukleotidsekvenser, de mørke segmenter kan være gener. 

a viser dels korrekt parring, dels skæv parring. 

b viser de to resulterende overkrydsningsprodukter som følge af skæv parring. 

c viser at sekvensduplikation giver øgede muligheder for skæv overkrydsning. 

gelser skyldes stråling dels fra naturlige kilder 

som radioaktive stoffer, solen og det ydre rum, 

dels menneskeskabt i form af kosmetisk UVstråling 

samt ioniserende stråling anvendt i 

diagnostisk eller terapeutisk sammenhæng eller 

stammende fra industrielle og militære installationer 

og våben. 

Langt de fleste mutationer skyldes imidlertid 

normalt forekommende biologiske processer, 

herunder, som nævnt, replikation og reparation 

af DNA. DNA-replikation er en naturnødvendig 

forudsætning for celledeling, og DNA-reparation 

er en lige så livsvigtig proces i en biologisk 

virkelighed hvor der ustandseligt sker fysisk, 

kemisk og biologisk betingede beskadigelser 

af cellernes arvemasse. Ud over at være ledsaget 

af fejlbehæftede reparationsprocesser kan 

de DNA-udvekslinger der sker i forbindelse 

med meiotiske overkrydsninger og somatiske 

søsterkromatidudvekslinger, give anledning til


a 

b 

c 

AGTGCA 

T C A C G T 

AGTACA 

T C A T G T 

AGTGCA 

T C A T G T 

AGTACA 

T C A T G T 

AGTACA 

T C A T G T 

AGTACA 

T C A T G T 

Figur 3.2 Genkonversion. 

a viser parring af to homologe DNA-molekyler hvis 

sekvenser afviger fra hinanden i et enkelt basepar. 

b Ved overkrydsning sker der brud på DNA-strengene, 

og en af strengene i det ene DNA-duplex svinger 

over og parrer sig med den komplementære streng 

i det andet. Den tilsvarende streng i det andet duplex 

nedbrydes. Det nydannede heteroduplex indeholder 

en baseparringsfejl, et mismatch, her GT. 

Den »forladte« streng er ved DNA-syntese blevet 

forsynet med en ny komplementær streng. 

c Genkonversionens resultat. Heteroduplexets mismatch 

er blevet repareret ved enzymatisk udskiftning 

af G med A. Resultatet er at det ene gen er blevet 

omdannet til en kopi af det andet. Såfremt heteroduplexets 

GT-par var blevet rettet ved udskiftning 

af T med C, ville udgangssituationen være blevet retableret, 

og der var ikke sket nogen genkonversion. 

mutation pga. ‘ skæv overkrydsning’ 

( unequal 

crossing-over) 

(Figur 3.1). Endelig kan der som 

led i en parring af to kromatiders DNA-molekyler, 

den være sig homolog eller ikke-homo- 

Mutationstyper 

log, ske en såkaldt genkonversion, 

dvs. en ikke-reciprok 

overførsel af variation fra én sekvens 

til en anden (Figur 3.2). Homolog genkonversion 

er i princippet ikke en mutation, 

men en ikke-reciprok rekombination. 


Genmutationer kan skematisk inddeles i følgende 

fire typer: substitution (ændring af et basepar 

til et af de tre andre), deletion (tab af et 

eller flere basepar), insertion (tilføjelse af et eller 

flere basepar, evt. i form af en duplikation) 

og inversion (180° drejning af et DNA-segments 

orientering i det pågældende DNA-molekyle). 

Når der ses bort fra de inversioner der 

finder sted i forbindelse med kromosomrearrangementer 

(Kap. 4), er inversioner af DNAsekvenser 

sjældne og vil ikke blive diskuteret 

nærmere (se dog Figur 3.10). 

I praksis er det af flere grunde nyttigt at skelne 

mellem mutationer der vedrører ét enkelt basepar, 

såkaldte punktmutationer (Figur 3.3), og 

a 

b 

5’- A - 3’ 

3’- T - 5’ 

5’- G - 3’ 

3’- C - 5’ 

5’- AAC - 3’ 

3’- TTG - 5’ 

del 

ins 

5’- C - 3’ 

3’- G - 5’ 

5’- T - 3’ 

3’- A - 5’ 

5’- AC - 3’ 

3’- TG - 5’ 

Figur 3.3 De forskellige typer af punktmutation. 

a Substitution. De fire mulige basepar er vist, og med 

pile er angivet de mulige veje for substitution. De 

lodrette substitutioner er transitioner, mens de 

vandrette og diagonale er transversioner. 

b Deletion og insertion af et enkelt basepar i en DNAsekvens. 

del = deletion; ins = insertion. 

47



andre mutationer. Dette pga. såvel mutationernes 

opståen og hyppighed som deres fænotypiske 

konsekvenser. Punktmutationer er substitutioner, 

deletioner eller insertioner. I det følgende 

vil der blive givet eksempler på de forskellige 

mutationstyper, mekanismerne bag deres opståen 

samt deres fænotypiske konsekvenser. Den 

symbolnomenklatur der anvendes ved beskrivelsen 

af mutationer, er anført i bogens Appendix, 

side ###. 

Substitutionsmutationer og deres opståen 

Ved en substitutionsmutation udskiftes et basepar 

med et af de tre øvrige (Figrur 3.3a). Man 

skelner her mellem transition (udskiftning af 

purin med purin, og pyrimidin med pyrimidin) 

og transversion (udskiftning af purin med pyrimidin, 

og omvendt). Selvom der rent skematisk 

er dobbelt så mange muligheder for transversion 

som for transition, er transition langt 

den hyppigste substitutionsform; i mitokondrie-DNA 

(mtDNA) er transitioner således ca. 

30 gange så hyppige som transversioner. 

Den enkeltmekanisme der er årsag til flest 

substitutionsmutationer, vedrører sekvensen 

5'-CG-3'. Baggrunden herfor er at C i netop 

denne sekvens hyppigt er methyleret til 5methylcytosin, 

mC 

(bemærk at den dobbeltstrengede 

sekvens her er palindromisk: den 

komplementære streng har samme sekvens, 

5'-CG-3', som i tilfælde af methylering også er 

5'm 48 

CG-3'). Methyleringen er en enzymatisk 

betinget modifikation der mange steder i genomet 

indgår som led i aktivering/inaktivering 

af gener, herunder imprintning (Kap. 15). I den 

forbindelse omtales denne dinukleotidsekvens 

ofte som CpG, hvor p angiver den fosfatgruppe 

der forbinder de to nabonukleotiders deoxyriboser. 

Mutationen opstår ved deaminering af 5methylcytosin 

til thymin (5-methyluracil), der 

ved en efterfølgende DNA-replikation vil dan- 

a 

b 

5’- m C G - 3’ 

3’- G m C - 5’ 

5’- m C G - 3’ 

3’- G m C - 3’ 

5’- T G - 3’ 

3’- G m C - 5’ 

5’- 

3’- G T - 3’ 

mC G - 3’ 

5’- T G - 3’ 

3’- A C - 5’ 

5’- C G - 3’ 

3’- G m C - 5’ 

5’- 

3’- G C - 5’ 

mC G - 3’ 

5’- C A - 3’ 

3’- G T - 5’ 

Figur 3.4 Substitution som følge af deaminering af 

5-methylcytosin i sekvensen 5'- m CG-3'. 

a Substitution af 5'-CG-3' med 5'-TG-3' 

b Substitution af 5'-CG-3' med 5'-CA-3' 

ne basepar med adenin (Figur 3.4). Da deaminering 

er en hyppigt forekommende DNAskade, 

er det forståeligt at dinukleotidsekvensen 

mCpG 

er et hyppigt sæde for mutation, et såkaldtmutationshotspot. 

Man har opgjort at 

deaminering af 5-methylcytosin i mCpG-se 

kvenser er ansvarlig for 20-25% af alle patogene 

substitutionsmutationer i proteinkodende sekvenser 

hos mennesket, både i kimbanen ( germ 

line) 

og i somatiske celler. Den samme proces er 

givetvis også baggrunden for meget af dén normalgenetiske 

variation der vedrører et enkelt 

basepar, og dermed for mange restriktionspolymorfier 

og andre enkeltnukleotidpolymorfier 

( single nucleotide polymorphisms, 

SNPs – kaldet 

‘ snips’; 

på dansk: SNP’er) (se afsnittet Genetiske 

markører senere i kapitlet). 

Øvrige substitutionsmutationer vil typisk 

skyldes fejlinkorporering, dvs. indbygning af et 

nukleotid med en ikkekomplementær base, under 

syntesen af den ny DNA-streng i forbindelse 

med replikation og reparation. Den involverede 

DNA-polymerase besidder ganske vist en 

såkaldt korrekturlæsningsfunktion ( proofreading), 

i form af en 3'→5' 

exonukleaseaktivitet der


umiddelbart kan fjerne et evt. fejlinkorporeret 

nukleotid, men denne funktion er ikke 100% 

effektiv. 

Substitutionsmutationers konsekvenser 

Konsekvenserne af en substitutionsmutation afhænger 

af hvor i arvemassen den sker, og hvilken 

substitution der er tale om. Det vil her være 

naturligt at tage udgangspunkt i om mutationen 

sker i en DNA-sekvens der transkriberes eller 

ej. I den forbindelse vil hovedvægten, ligesom i 

kapitlet som helhed, blive lagt på patogene mutationer. 

Hvis man ser bort fra mitokondriegenomet 

(Kap. 1, side ##fff), er det alene de proteinkodende 

gener som er aktuelle når talen er om 

patogene mutationer. De nukleære rRNA-, 

tRNA- og andre ikke-mRNA-gener er multikopi-gener, 

og man kender ikke eksempler på 

patogene substitutionsmutationer heri. 

Mutation i ikketranskriberede sekvenser 

Både nær ved og fjernt fra et givet gen er der 

ikketranskriberede sekvenser af væsentlig betydning 

for genets transkription. Det drejer sig 

om sekvenser der tjener som bindingsområder 

for generelle og specielle transkriptionsfaktorer 

– både fremmende og hæmmende. Umiddelbart 

opstrøms for genet er promotorregionen, 

dvs. bindingsområdet for transkriptionsenzymet 

RNA-polymerase, med TATAog 

CAAT-bokse eller – for de såkaldte husholdningsgener 

( house-keeping genes) 

– med særligt 

GC-rige sekvenser som fx 5'-GGGCGG-3' 

(se Kap. 1, side ##). Andre transkriptionsregulerende 

sekvenser, enhancer- 

og silencersekvenser (bindingsområder for hhv. transkriptionsfremmende 

og transkriptionshæmmende proteiner), 

kan være beliggende mange tusind basepar 

fra det gen hvis transkription de influerer. 

Mutationer der berører transkriptionsregulerende 

sekvenser kan bevirke stærkt nedsat, evt. 


ophævet, transkription af det tilsvarende gen, 

eller evt. et fast, unormalt højt transkriptionsniveau. 

De fleste nukleotider i ikketranskriberede 

DNA-sekvenser er imidlertid uden kendt funktionel 

betydning, og mutationer heri vil i givet 

fald kun bidrage til den normalgenetiske variation. 

Det er her, foruden i de ikkefunktionelle 

områder af intronsekvenserne, man finder dén 

store sekvensvariation der finder anvendelse 

som DNA-markører – i form af enten enkeltnukleotidpolymorfier 

(‘ snips’) 

eller tandem repeat-polymorfier 

(se senere). 

Mutation i transkriberede sekvenser 

Der er to væsensforskellige hovedtyper af patogene 

substitutionsmutationer i den transkriberede 

del af et proteinkodende gen i kernegenomet: 

Kodonmutationer og splejsningsmutationer. 

Desuden skal – for en fuldstændigheds 

skyld – nævnes mutationer der rammer polyadenyleringssignalet 

eller de 5'- og 3'-utranslaterede 

sekvenser (UTR) i mRNA’et (Kap. 1). 

Boks 3.1 resumerer disse mutationer. Splejsningsmutationer 

er illustreret i Figurerne 3.5, 

3.6 og 3.7, men kræver en lidt uddybende omtale. 

Splejsningsmutationer 

Splejsningsmutationer vil typisk være mutationer 

der rammer et af de for splejsningen helt nødvendige 

nukleotider i intron-endernes splejsningssekvenser 

( splice sites): 

GT i 5'-enden (donorsekvensen), 

AG i 3'-enden (acceptorsekvensen) 

(Figur 3.5). Disse sekvenser er så vigtige for normal 

splejsning at de ofte betegnes som kanoniske, 

eng. canonical (se Kap. 1, Figur 1.15, for en fuldstændig 

angivelse af splejsningssekvenserne). 

Konsekvensen af mutation heri er at cellekernens 

splejsningskompleks (splejsosomet, the spliceosome) 

‘ignorerer’ den pågældende sekvens i præ-mR- 

NA’et. Dette kan have forskellige følger som un- 

49



50 

a. 

Intron 1 

Exon 1 

GU AG 

Normal splejsning 

Intron 1 

Exon 1 

GU AC 

mutation i acceptorsignal umuliggør normal splejsning 

b. 

Intron 1 

Exon 1 

GU AG 


Intron 1 

Exon 1 

GU AC 

Exon skipping 

Intron 1 

Exon 1 

GU AG 

Exon skipping 

c. 

Exon 2 

Exon 2 

Exon 2 

Exon 2 

Exon 1 Intron 1 Exon 2 

GU UUUUAGG AC 

Exon 1 

GU 

Intron 1 

Exon 2 

Exon 2 

AC CUCCAGG 

Intron 2 

Exon 3 

GU AG 

Intron 2 

Exon 3 

GU AG 

Intron 2 

Exon 3 

CU AG 

Figur 3.5 Splejsningsmutation. 

a Udsnit af et præ-mRNA-molekyle. Der er angivet to exons og den mellemliggende intron. I intronen er anført de kanoniske 

baser i donor- og acceptorsekvenserne, hhv. GU og AG. 

En G→C transversion i intronens acceptorsekvens umuliggør dens udsplejsning, og resultatet bliver at mRNA’et indeholder 

hele intron 1. 

b Exon skipping. Mutation i første introns acceptorsekvens eller i anden introns donorsekvens resulterer i begge tilfælde 

i at exon 2 opfattes som intronsekvens og splejses ud sammen med begge introner. 

c Splejsning vha. kryptisk acceptorsekvens pga mutation i den normale acceptorsekvens. 

1 Den kryptiske intronacceptor bruges med det resultat at 3'-delen af intron 1 indgår i en udvidet exon 2. 

2 Den kryptiske exonacceptor bruges med det resultat at 5'-delen af exon 2 splejses ud sammen med intron1, og 

exon 2 reduceres.


Dannelse af ny splejsningssekvens ved mutation 

Exon 1 

Intron Exon 2 

GU UCCUUUACG AG 


Exon 1 

Intron Exon 2 

GU UCCUUUAGG AC 

Fejlsplejsning pga. intronmutation 

Figur 3.6 Splejsning af mRNA 

Dannelse af splejsningssekvens ved punktmutation. 

En ikke-aktiv sekvens i intron1 ændres til en (potentiel) 

acceptorsekvens ved en substitutionsmutation C→G 

hvorved det kanoniske dinukleotid AG (med forudgående 

pyrimidinsekvens) opstår. 

der alle omstændigheder vil kunne resultere i en 

helt forkert mRNA-sekvens, og dermed i en helt 

forkert aminosyresekvens i det protein der måtte 

komme ud af translationen. Udsplejsningen af 

den pågældende intron kan falde bort (Figur 

3.5a), men der kan også ske det at splejsosomet 

udnytter intronens ikkemuterede splejsningsse- 


kvens i kombination med den nærmeste anden 

acceptable donor- eller acceptorsekvens. Dette 

kan være splejsningssekvensen i en nabointron 

hvilket vil føre til udsplejsning af den mellemliggende 

exon ( exon skipping) 

(Figur 3.5b) og dermed 

til en forudsigeligt afkortet proteinkodende 

mRNA-sekvens; denne vil tilmed ofte være sæde 

for et læserammeskift ( frameshift), 

idet flertallet af 

exons har en længde som ikke er et multiplum af 

3 bp; bortfald af en exon vil derfor forskyde læserammen 

for den translaterede mRNA-sekvens ét 

eller to nukleotider. En anden mekanisme er den 

at den resterende, normale splejsningssekvens udnyttes 

sammen med en anden intron- eller exonsekvens 

der minder tilstrækkeligt om en splejsningssekvens 

til at blive anvendt, når det normale 

‘signal’ er forsvundet. En sådan sekvens der pga. 

mutation andetsteds bliver aktiv i splejsningsprocessen, 

betegnes en kryptisk splejsningssekvens 

eller et kryptisk splice site (Figur 3.5c). 

Også mutation uden for de nævnte sekvenser 

kan ændre splejsningen hvis der – pga. de omgivende 

nukleotider – ved mutationen opstår 

en sekvens der ligner en donor- eller acceptor- 

a. Udsnit af DNA- og aminosyresekvens for normalt ß-globin 

-Val-Gly-Gly-Glu-Ala-Leu-Gly-Ar 

-GTTGGTGGTGAGGCCCTGGGCAGgttggtatcaaggttac 

Exon 1 Intron 1 

b. Same sense-mutation som skaber et nyt splejsningssted 

-Val-Gly-frameshift 

-GTTGGAGGTGAGGCCCTGGGCAGgttggtatcaaggttac 

Figur 3.7 Same sense-mutation som splejsningsmutation. 

Den viste kodonmutation (GGT → GGA) ændrer ikke i sig selv aminosyresekvensen (Gly → Gly), men bevirker at der 

opstår en ny donor-splejsningssekvens ved det understregede GT-dinukleotid. En del af præ-mRNA’et vil fejlsplejses 

med afkortet exon 1 og læserammeskift (frameshift) til følge. 

Resultatet bliver nedsat syntese af β-globin, og mutationen er en af de mange der er årsag til β + -talassæmi. 

51



Boks 3.1 Punktmutationers konsekvenser, afhængigt af hvilken type sekvens der muterer 

Transkriberet 

sekvens så meget at den inddrages i splejsningsprocessen 

(Figur 3.6 og 3.7). 

Afhængigt af den endelige sekvensændring i 

det modne mRNA kan virkningen af en splejsningsmutation 

være mere eller mindre alvorlig, 

bl.a. kan den procentdel af præ-mRNA’et der 

rent faktisk fejlsplejses variere meget fra mutation 

til mutation. 

Konsekvenser for gen-ekspressionen 

De umiddelbare konsekvenser på transkriptions- 

og translationsniveau er kort resumeret i 

Boks 3.1 og vil blive uddybet nedenfor. Hvad 

angår konsekvenser på celle/organismeniveau, 

herunder patogentiske mekanismer og arvegange 

for de resulterende sygdomme henvises til 

Kap. 5, side ##, afsnittet Arvegangens biokemiske 

baggrund. 

Mutation i en transkriberet DNA-sekvens 

kan udmærket være fænotypisk neutral og dermed 

alene bidrage til den normalgenetiske variation. 

Mutationen betegnes i så tilfælde som 

52 

Sekvenstype Konsekvenser 

Exon 

Intron 

Translateret 

(kodonmutationer) 

Ikke-translateret 

Splejsningssekvens 

Ikke splejsningssekvens 

Ikke-transkriberet Promotor o.a. regulerende 

sekvenser 

Same sense (synonym) ny kodon, samme aminosyre 

Missense ny kodon, ny aminosyre 

Nonsense fra aminosyrekodon til stopkodon 

Readthrough fra stopkodon til aminosyrekodon 

Evt. ændret genekspression, mgl. poly(A)-hale 

Ændret splejsning, frameshift evt. exon skipping 

Evt. dannelse af splejsningssekvens, ændret splejsning 

Ændret genekspression 

stum ( silent mutation). 

Dette gælder i almindelighed 

for mutationer i de ikketranslaterede sekvenser 

uden for splejsningssekvenserne og for 

de kodonmutationer som ikke ændrer den pågældende 

kodons funktion og derfor betegnes 

same sense-mutationer, 

også kaldet synonyme 

mutationer (se dog eksemplet i Figur 3.7). Missense-mutationer 

hvor aminosyreændringen ikke 

har betydning for polypeptidets funktion, 

kan også karakteriseres som fænotypisk stumme. 

Dette er typisk tilfældet når de to aminosyrers sidekæder 

har ens fysisk-kemiske egenskaber og 

er baggrunden for størstedelen af de klassiske genetiske 

polymorfier på proteinniveau1 . 

Missense-mutationer er imidlertid meget hyppige 

blandt de patogene mutationer. Dette 

1 Ændring af en aminosyres sidekæde efter indbygning i polypeptidet 

(såkaldt posttranslationel modifikation) kan være 

en kilde til usikkerhed i fortolkningen af det endelige resultat 

af en missense-mutation som man entydigt har karakteriseret 

på DNA-niveau. Man kender fx hæmoglobinvarianter 

hvor der posttranslationelt systematisk er sket 

deamidering af en given asparaginrest til aspartat.


a. Normal replikation 

skyldes dels punktmutationers, og især substitutionsmutationers, 

høje hyppighed blandt mutationer 

i det hele taget, dels de mange muligheder 

for substitution af en funktionelt vigtig aminosyre 

med en ufunktionel – eller substitution 

af en ikke nødvendigvis funktionelt vigtig aminosyre 

med én der tilfører polypeptidet nogle 

strukturelt og/eller funktionelt skadelige egenskaber. 

Det er imidlertid ikke altid let at afgøre 

om en missense-mutation man finder i et givet 

sygdomsgen nu også er den patogene mutation 

(se afsnittet Normal variant eller patogen mutation?, 

side ##). 

Splejsningsmutationers fænotypiske konsekvenser 

er som oftest alvorlige, idet de sædvanligvis 

medfører større ændringer i det pågældende 

mRNA’s åbne læseramme og dermed i 

polypeptidets aminosyresekvens. Hvor alvorlige 

konsekvenserne er, afhænger bl.a. af 1) den 

procentdel af transkripterne der fejlsplejses, 

2) mutationens beliggenhed proksimalt eller distalt 

i genet, og 3) om fejlsplejsningen medfører 

et læserammeskift. Når der ses bort fra mutati- 


5’ CAGCAGCAG 3’ 

3’ GTCGTCGTC 5’ 

b. Backward slippage 

CAG 

Repeat 

5’ CAGCAGCAG 3’ 

3’ GTCGTCGTC 5’ 

c. Forward slippage 

5’ CAGCAG 3’ 

3’ 

GTCGTC 5’ 

GTC 

Figur 3.8 Replication slippage. Ændring i antallet af trinukleotidrepeats. 

a Normal replikation; DNA-syntese i retningen 5'→3'. 

b ‘Udbuling’ af den ny streng (backward slippage) medfører insertion. 

c ‘Udbuling’ af den gamle streng (forward slippage) medfører deletion. 

oner der rammer de helt centrale (kanoniske) 

nukleotider i splejsningssekvenserne (Figur 

3.5), vil en splejsningsmutation ofte tillade at en 

større eller mindre procentdel af transkriptet 

undergår normal splejsning (se også figur 3.7). 

Sådanne mutationer vil altså i nogen grad være 

‘lække’ (leaky). I mere formel genetisk terminologi 

kan man sige at en sådan mutation ikke udviser 

fuld ekspressivitet, hvilket igen kan vise sig 

som nedsat penetrans på dét fænotypiske niveau 

hvor det drejer sig om karakterisering af en person 

som værende syg eller rask. 

Deletions- og insertionsmutationer og 

deres opståen 

Mekanismen bag en given mutation kan ifølge 

sagens natur ikke afklares med sikkerhed. Der 

er imidlertid to typer af mekanismer som antages 

at ligge til grund for de fleste tilfælde af deletion/insertion, 

også dem der involverer mere 

end et enkelt basepar (se afsnittet Andre mutationer, 

side ##): dels ‘skred’ under DNA-replikationen 

(replication slippage, Figur 3.8), dels 

53



skæv overkrydsning (unequal crossing-over, Figur 

3.1), meiotisk eller somatisk. 

Under replikation af DNA kan enten den 

gamle eller den ny streng antage en sådan konformation 

– ‘udbuling’ – at et eller flere af dens 

nukleotider ikke baseparrer med den komplementære 

streng (Figur 3.8). Hvis konformationsændringen 

rammer skabelonstrengen (template-strengen), 

vil den nysyntetiserede streng 

komme til at mangle et tilsvarende antal nukleotider, 

og efter endnu en replikationsrunde vil 

det pågældende dattermolekyle have en deletion. 

Er det derimod den ny streng der ‘buler 

ud’, vil resultatet blive en insertionsmutation. 

Ved »skæv overkrydsning« forstår man en 

overkrydsning mellem homologe DNA-molekyler 

der er parret mere eller mindre forskudt i 

forhold til den perfekte homologe parring (Figur 

3.1). Resultatet bliver at det ene DNA-molekyle 

kommer ud af overkrydsningen med en 

deletion, mens det andet har fået en insertion af 

54 

a. Normal parring af kromosomerne i meiosen 

PMP22 

PMP22 

1,5 Mb 

b. Skæv parring og overkrydsning 

PMP22 

PMP22 

PMP22 PMP22 

Figur 3.9 Duplikation/deletion af et stort område i kromosom 17. PMP22 er genet for perifert myelin-protein (peripheral 

myelin protein), en vigtig komponent i perifere nervers marvskeder. 

A Normal parring af normale kromosomer i den pågældende region. 

B Skæv overkrydsning som resulterer i (1) duplikation (Charcot-Marie-Tooths sygdom) 

(2) deletion (HNPP, hereditary neuropathy with pressure palsies) 

+ 

samme størrelse, i form af en sekvensfordobling 

(duplikation). Begge typer mutation kan være 

patogene (Figur 3.9). Der er ingen tvivl om at 

sandsynligheden for skæv overkrydsning stiger 

som følge af sekvensduplikation der jo resulterer 

i nabostillede identiske – eller meget nær 

identiske – sekvenser, og at der således er et 

selvforstærkende element i denne proces (Figur 

3.1c). Skæv overkrydsning vil også fremmes 

hvis der af andre årsager i et givet område er to 

eller flere ens DNA-sekvenser som fx nogle af 

de højt repeterede Alu- eller Kpn-repeats (se 

nedenfor). Dette kan i visse tilfælde give anledning 

til inversionsmutation, her illustreret ved 

den mutation som er årsag til ca 40% af alle tilfælde 

af svær hæmofili A (Figur 3.10). 

Ud over at ligge bag både visse patogene mutationer 

og genetiske markørsystemer (se afsnittet 

Genetiske markører og markøranalyser, side 

##) har sekvensduplikation – herunder genduplikation 

– givetvis været en væsentlig faktor i


tel 

tel 22 

genomets vækst og differentiering gennem 

evolutionen. 

Deletions- og insertionsmutationers 

konsekvenser 

Det vigtigste der er at sige om deletion hhv. insertion 

af et enkelt basepar eller to, er at læserammen 

i mRNA’et ændres hvis mutationen 

sker i den translaterede del af et gen. Som tidligere 

nævnt betegnes en sådan mutation en frameshift-mutation 

og er ifølge sagens natur sædvanligvis 

ødelæggende for det pågældende polypeptid 

og dets funktion. Dels ændres aminosyresekvensen 

fra, og ofte med, den aminosyre 

hvis kodon er sæde for mutationen, dels bliver 

polypeptidet næsten altid kortere end normalt 

(trunkeret), pga. optræden af en for tidlig (præmatur) 

stopkodon i den ny læseramme. Resultatet 

kan blive at det pågældende mRNA nedbrydes 

inden translation (se afsnittet Nonsensmedieret 

mRNA-nedbrydning, nedenfor), 

eller at der syntetiseres et ikke-funktionelt protein 

der formentlig ofte vil blive nedbrudt i 

cellen hurtigt efter syntesen. Funktionelt vil si- 

1 

Exon nr. 


22 23 26 cen 

x 

Intrakromatid-parring og overkrydsning 

mellem repeatsekvenser 

1 23 26 cen 

Figur 3.10 Skitse af dannelse af et inversionsbrud i genet F8 for koagulationsfaktor VIII. 

I F8-genets intron 22 ligger et lille gen, F8A (pil), der transkriberes i modsat retning af F8-genet. F8A-genets sekvens 

er meget lig sekvensen af to DNA-sekvenser opstrøms (to pile), og dermed også telomert, for F8-genet. Der kan derfor 

ske parring og overkrydsning mellem disse næridentiske sekvenser inden for samme kromatid, hvilket vil resultere i 

inversion af 5'-delen af F8-genet, til og med exon 22. 

tuationen i så fald være den samme som hvis 

genet manglede. Insertion/deletion af tre basepar, 

eller et multiplum heraf, i den translaterede 

del af et gen vil ikke ændre læserammen, 

men bevirke insertion/deletion af én hhv. flere 

aminosyrer i polypeptidet med de konsekvenser 

det måtte have for stabilitet og/eller funktion. 

Hvad angår deletion/insertion i ikke-translaterede 

dele af transkriberede sekvenser samt i 

ikke-transkriberede sekvenser, afhænger konsekvensen, 

ligesom for substitutionsmutationernes 

vedkommende, af evt. tab eller erhvervelse 

af funktion som følge af sekvensændringen. 

Følger af en for tidligt optrædende 

stopkodon 

Nonsens-medieret mRNA-nedbrydning 

Introduktion af en for tidligt optrædende stopkodon 

i mRNA, pga. enten nonsensmutation 

(aminosyrekodon → stopkodon) eller frameshift, 

har vist sig i de fleste tilfælde at føre til 

nedbrydning af det resulterende mRNA, inden 

55



translation. Der foregår i cellekernen en form 

for overvågning af transkripterne og nedbrydning 

af mRNA’er med for tidlig stopkodon, 

såkaldt nonsens-medieret mRNA-nedbrydning 

(nonsense-mediated mRNA decay, NMRD). 

Derved undgås en mulig dominant-negativ 

virkning (Kap. 5, side ##ff) af det pågældende 

translationsprodukt. 

Exon skipping 

I nogle tilfælde fører en nonsensmutation til 

udsplejsning af den tilsvarende exon. Derved 

undgår translationen den pågældende stopkodon, 

men exon skipping vil, som tidligere nævnt, 

ofte resultere i frameshift. Translation vil under 

næsten alle omstændigheder føre til dannelse af 

et afkortet (trunkeret, truncated) polypeptid der 

ofte vil blive nedbrudt i cellen. 

Andre mutationer 

Som anført i kapitlets indledning betyder ‘andre 

mutationer’ her mutationer som ikke er punktmutationer; 

dvs. mutationer der vedrører mere 

end et enkelt basepar i den pågældende DNAsekvens. 

I praksis vil det sige deletions- og insertionsmutationer 

som kan vedrøre lige fra to 

basepar til flere millioner basepar. I denne blandede 

samling af mutationer er der en gruppe insertionsmutationer 

der skiller sig ud som særlig 

interessante i medicinsk-genetisk sammenhæng, 

og som derfor vil blive omtalt for sig: de 

såkaldt dynamiske mutationer (se i øvrigt Kap. 

14 og 15). 

‘Dynamiske mutationer’ 

Det kom som en stor overraskelse da det i begyndelsen 

af 1990’erne blev klart at de mutationer 

der ligger til grund for visse monogene 

sygdomme, bl.a. chorea Huntington (Kap. 14) 

og fragilt X-syndrom (Kap. 15), ikke er simple 

substitutioner, deletioner eller insertioner. Mutationerne 

viste sig at være en forøgelse af antal- 

56 

let af nogle på hinanden følgende gentagelser 

(tandem repeats) af sekvenser på tre basepar, såkaldte 

trinukleotidrepeats (Kap. 14). Baggrunden 

for at betegne de pågældende mutationer 

som ‘dynamiske’, er at forøgelsen af repeat-antallet 

kan ske sekventielt over flere generationer, 

og at mutationens ekspressivitet derved også 

kan ændres fra den ene generation til den næste. 

Det typiske er at ekspressiviteten øges så det 

kliniske sygdomsbillede bliver mere alvorligt og 

manifesterer sig tidligere i de senere generationer, 

et indtil da kendt, men uforstået og af mange 

betvivlet fænomen som har betegnelsen 

anticipation (anticipation, foregriben) (Kap. 14). 

Der er tale om at der et bestemt sted i det pågældende 

gen normalt forekommer et varierende, 

mindre antal tandemgentagelser af en bestemt 

sekvens af tre basepar. Fra den ene generation 

til den næste kan antallet af tandemgentagelser 

undergå en sommetider betydelig forøgelse 

eller ekspansion, hvilket som nævnt kan 

fortsætte gennem flere generationer; men der er 

dog også set eksempler på reduktion i antallet af 

repeats. 

Der er to mekanismer som må antages at være 

ansvarlige for langt de fleste af disse og andre 

deletions- og insertionsmutationer, nemlig dels 

det tidligere omtalte ‘skred’ under DNA-replikation 

(replication slippage) (Figur 3.8), dels skæv 

overkrydsning (unequal crossing-over) (Figur 

3.1). 

Insertion ved transposition 

Menneskets genom indeholder tusindvis af kopier 

af forskellige, kortere eller længere DNAsekvenser 

som er i stand til blive kopieret videre 

til andre steder i genomet, via revers transkription 

af deres egne transkripter og insertion af de 

pågældende cDNA-molekyler hvor som helst i 

genomet (se også Kap. 1, afsnittet Intersperced repeats, 

side ##). Der er tale om to større klasser 

af den slags repeterede DNA-sekvenser: SINEs


(Short Interspersed Nuclear Elements) og LINEs 

(Long Interspersed Nuclear Elements). Den mest 

fremtrædende repræsentant for de korte sekvenser 

er de tidligere nævnte Alu-repeats på 

ca. 300 bp og med op til 1 mio. kopier i det 

haploide genom. Prototypen på en lang repeteret 

sekvens er Kpn-repeatet, også kaldet LINE- 

1 (L1), på ca. 6 kb og med op til 1 mio. kopier 

i det haploide genom (Alu hhv. Kpn henviser til 

at disse sekvenser oprindeligt blev karakteriseret 

ved at de kunne kløves med restriktionsenzymet 

AluI hhv. KpnI). 

Flytning eller kopiering af en sekvens til et 

andet sted i genomet betegnes transponering. 

Resultatet er en transposition, der jo så vil være 

en insertion af den pågældende sekvens i målområdet, 

og den transponerede enhed betegnes 

en transposon. Hvis det, som det hyppigst synes 

at være tilfældet, foregår via et RNA-transkript 

og revers transkription heraf, kaldes processen 

retrotransponering, resultatet en retrotransposition 

og enheden en retrotransposon. 

Mange af disse repeterede sekvenser er beliggende 

i de ofte lange stræk mellem generne 

samt i disses intronsekvenser, men det hænder 

at der ved transponering indsættes en sekvens i 

et af de translaterede områder. Derved bliver 

den pågældende insertion patogen, og genet er 

blevet et sygdomsgen. 

Genetiske markører og markøranalyser 

I videste forstand er en genetisk markør et arveligt 

betinget fænotypisk træk som kan bruges til 

karakterisering af et individ eller individets arvemasse. 

I snævrere forstand, og sådan som begrebet 

normalt bruges, er en genetisk markør 

en allel i en genetisk polymorfi der derfor også 

betegnes et genetisk markørsystem. 

De såkaldt klassiske markørsystemer er dem 

man kunne analysere for før DNA-teknologiens 

gennembrud, hvilket i praksis vil sige ved 

analyse på proteinniveau eller på enzympro- 

Genetiske markører og markøranalyser 

duktniveau. Det drejer sig om normalgenetiske 

varianter af proteinkodende gener og omfatter 

bl.a. blodtypesystemer som fx AB0-, Rhesusog 

MN-systemerne (enzymproduktniveau), 

samt proteinvarianter inden for vævstyper 

(HLA-systemet), enzymtyper (fx sur fosfatase) 

og andre proteintyper, fx serumproteiner som 

haptoglobin og transferrin. 

I dag anvender man DNA-markører, dvs. 

markører hvis alleller er defineret på DNA-niveau 

og som identificeres ved DNA-analyse. 

Blod- og vævstypeanalyser har selvsagt fortsat 

stor praktisk klinisk betydning i forbindelse 

med blodtransfusion og organtransplantation, 

men også her har udviklingen betydet at man, 

for vævstypebestemmelsernes vedkommende, 

fokuserer på analyse for den DNA-sekvensvariation 

der ligger til grund for antigenvariationen 

og på den yderligere variation på DNA-niveau 

som sekventeringen af HLA-kompleksets gener 

har afsløret. 

For alle praktiske formål kan DNA-markører 

inddeles i to grupper: 

1. Dem der er baseret på variation i et enkelt 

basepar (SNP’er; single nucleotide polymorphisms, 

SNPs også kaldet ‘snips’), og 

2. Dem der skyldes variation i antallet af nogle 

på hinanden følgende gentagelser af kortere 

eller længere sekvenser (VNTR’er; Variable 

Number of Tandem Repeats). 

For dem alle gælder det at de er mendelske 

egenskaber (Kap. 5) ligesom de klassiske genetiske 

markører. Derfor kan man for hver af dem 

definere et locus med to eller flere alleller. Da 

analysen af allellerne sker på DNA-niveau, er 

de kodominante. Medens SNP’er typisk er 

toallel-systemer, er VNTR-markører multiallel-systemer 

og derfor meget informative pga. 

en meget høj hyppighed af heterozygoti. Det 

anslås at der i gennemsnit vil være én SNP for 

ca. hver to hundrede basepar, og at der er i tu- 

57



Boks 3.2 Genetiske markører af VNTR-typen a 

markørtype repeat-størrelse (bp) antal repeats allel-størrelse (bp) 

minisatellit (RFLP) 15-70 50-500 500-25.000 

mikrosatellit (STRP) 2-4 5-20 100-400 

a VNTR = variable number of tandem repeats, RFLP = restriktionsfragmentlængdepolymorfi, STRP = short tandem repeat polymorphism 

sindvis af VNTR-loci, i form af dels minisatellitter 

(de ‘klassiske’ VNTR-markører), dels mikrosatellitter 

(STR’er eller STRP’er; Short Tandem 

Repeats, STRs hhv. Short Tandem Repeat 

Polymorphisms, STRPs, som man fristes til at 

kalde ‘strips’) (se Boks 3.2). 

Den nu i stort omfang forladte, oprindelige 

analysemetode til typebestemmelse (allelkarakterisering) 

i et givet DNA-markørsystem var en restriktionsanalyse 

med udgangspunkt i genomisk 

DNA. Analysens første trin var således en fordøjelse 

af oprenset prøve-DNA med et bestemt restriktionsenzym. 

Markørsystemets alleller blev 

derefter karakteriseret ved længden af de fremkomne 

DNA-fragmenter (restriktionsfragmenter), 

bestemt ved elektroforese mv. i en Southern 

blot-analyse, under anvendelse af radioaktiv, eller 

på anden måde mærket, probe til hybridisering 

med de relevante restriktionsfragmenter. Sådanne 

DNA-markører betegnes restriktionsfragmentlængdepolymorfier 

(RFLP’er, Restriction 

Fragment Length Polymorphisms, RFLPs; undertiden 

kaldt ‘riflips’), eller blot restriktionspolymorfier, 

og omfatter SNP’er såvel som VNTR’er af 

typen minisatellitter. 

Efter indføring af PCR-teknik (Polymerase 

Chain Reaction) baseres al DNA-markøranalyse 

på målrettet opformering af de DNA-segmenter 

hvis markøralleller skal karakteriseres. Nyttige 

RFLP’er af typen SNP analyseres ved elektroforese 

efter restriktionsfordøjelse af det pågældende 

PCR-produkt, men mere og mere 

benytter man nu som markører de næsten allestedsnærværende 

mikrosatellitter, hvis alleller 

58 

karakteriseres ved direkte størrelsesbestemmelse 

af PCR-produkterne, dvs. uden anvendelse af 

restriktionsenzymer. Mikrosatellitter er i særlig 

høj kurs pga. deres høje informativitet og vidtspredte 

udbredelse i genomet, samt det forhold 

at allelkarakteriseringen (bestemmelse af PCRprodukternes 

størrelse) kan udføres semiautomatisk 

ved computer-overvåget elektroforese. 

I den kliniske genetik anvender man især de 

mikrosatellitter der er baseret på dinukleotidrepeats, 

typisk CA-repeats (= TG-repeats). I retsgenetikken, 

hvor markørernes beliggenhed i 

genomet er underordnet, har man internationalt 

lagt sig fast på et bestemt sæt af mikrosatellitter 

med repeats på fire basepar som er stabile, 

analysemæssigt robuste og samtidig meget informative. 

Haplotyper og haplogrupper 

Et DNA-segment i en kromosomregion kan 

karakteriseres ved den foreliggende kombination 

af alleller på de loci, herunder markørloci, 

segmentet indeholder. En sådan kombination af 

alleller på et kromosomsegments tæt koblede 

loci betegnes en haplotype og de pågældende 

alleller siges at være i cisfase eller cis-position 

(cis = på samme side), mens de er i transfase/trans-position 

(trans = på modsatte side) i 

forhold til gener/alleller på det homologe kromosomsegment. 

En haplotype vil nedarves som 

sådan, dvs. en bloc, medmindre der indtræffer 

overkrydsning inden for det pågældende segment.


I den kliniske genetik finder analyser for markør-alleller 

og -haplotyper anvendelse i form af 

koblingsanalyser (se kap. 6) i familier hvor der 

forekommer arveligt betinget sygdom forårsaget 

af mutation(er) som ikke er identificeret, og 

som man derfor ikke kan analysere for direkte. 

Ved koblingsanalyse ønsker man at kortlægge 

hvilke personer i den pågældende familie der – 

ud over de(n) afficerede – er mutationsbærere. 

Sådanne undersøgelser forudsætter dels at beliggenheden 

af sygdomsgenets locus er kendt, så 

man kan udvælge en eller flere markører som er 

tæt koblet hertil (optimalt intrageniske), dels at 

det ved familieanalysen kan fastlægges hvilke(n) 

markør-allel/haplotype(r) der er i cisfase med 

den patogene mutation. 

I beskrivelsen af genetisk variation af mitokondrie-DNA 

(mtDNA) har man indført termen 

haplogruppe til at betegne en overordnet 

kategori af haplotyper (Kap. 1, side ##). 

Normal variant eller patogen mutation? 

Pga. den hyppige forekomst af sekvensvariation 

i menneskets genom vil man under udredningen 

af et sygdomsgens ukendte patogene mutation 

ikke sjældent skulle vurdere om en given 

sekvensforskel – i forhold til den referencesekvens 

man sammenligner med – er en harmløs 

variant eller den søgte patogene mutation. 

I vurderingen heraf indgår dels variationens 

beliggenhed i genet, og dens evt. forudsigelige 

konsekvenser for dettes ekspression (transkription, 

posttranskriptionel forarbejdning inkl. 

splejsning, og/eller translation), dels kendskabet 

til evt. tidligere påvisninger af den samme sekvens, 

enten hos ubeslægtede patienter med 

samme sygdom eller i normalbefolkningen. 

Hvis variationen er forholdsvis hyppig i normalbefolkningen, 

er dette en klar indikation af 

at den ikke er patogen, især hvis den pågældende 

sygdom har dominant arvegang eller – hvis 

den er recessiv – er tilpas sjælden. Hvis varia- 

Normal variant eller patogen mutation? 

tionen på den anden side åbenlyst vil forårsage 

et læserammeskift og/eller skabe en tidlig stopkodon, 

er situationen klar. 

Problemet vil imidlertid ofte være at den 

fundne sekvensforskel er lokaliseret i en aminosyrekodon 

i det pågældende gen og er modsvaret 

af en sekvensforskel på proteinniveau (jf. 

missense-mutation). Det drejer sig således om at 

vurdere om den pågældende forskel i aminosyresekvens 

vil have tilstrækkelig betydning for 

polypeptidets struktur og/eller funktion til at 

være sygdomsfremkaldende. Som grundlag for 

denne vurdering må man bl.a. have kendskab til 

aminosyrernes fysisk-kemiske egenskaber; 

helst, selvfølgelig, også til hvilke af proteinets 

delsekvenser der har særlig betydning for dets 

funktion. Der kan ikke gives nogen facitliste til 

dette spørgsmål, men visse aminosyresubstitutioner 

har langt større sandsynlighed for at være 

skadelige for polypeptidets funktion end andre, 

fx hvis de indebærer en eller flere ladningsændringer. 

Også udskiftning af cystein (kan være 

involveret i disulfidbro) eller indskiftning af 

prolin (ødelægger en evt. α-helix-struktur) kan 

erfaringsmæssigt være ødelæggende for både 

struktur og funktion. Det er selvsagt en joker i 

denne vurdering at posttranslationelle modifikationer, 

som tidligere omtalt, kan føre til uforudsigelige 

slutprodukter, omend der indtil videre 

ikke er kortlagt mange eksempler herpå. 

Hvis der findes en database over det tilsvarende 

polypeptids aminosyresekvens hos andre arter, 

vil en konsultation heraf kunne vise om den 

normalt forekommende aminosyre på den pågældende 

plads er konserveret, dvs. er fælles for 

de forskellige arter som udtryk for at det sandsynligvis 

har været vigtigt at den er blevet bevaret 

under evolutionsforløbet. Såfremt den er 

bevaret, taler det for at en ændring er patogen. 

Det der her er omtalt som en normal variant, 

betegnes ofte i nutidig litteratur som ‘en polymorfi’. 

Tilsvarende betegnes en patogen muta- 

59



tion ofte blot som ‘en mutation’. Man kan således 

ofte læse/høre formuleringer som: »Det er 

sandsynligvis en polymorfi og ikke nogen mutation«. 

Denne sprogbrug er uheldig fordi termen 

polymorfi hermed ikke længere er entydig. 

Klassisk er (genetisk) polymorfi et populationsgenetisk 

begreb der defineres som et sæt af 

to eller flere hyppige alleller på et locus i en given 

befolkningsgruppe; hyppig vil i denne forbindelse 

sige med en hyppighed på mindst 1% 

af samtlige alleller på det pågældende locus. I 

den moderne, mere løsagtige brug af ordet, betegner 

en polymorfi en ikkepatogen sekvensvariant 

i et gen. 

Litteratur 

eller 

Referencer 

1 Krawczak M, Ball EV, Cooper DN. Neighboring-nucleotide 

effects on the rates of germ-line single-base-pair 

substitution in human genes. Am J Hum Genet 1998; 

63: 474-88. 

2 Strachan T, Read AP. Human Molecular Genetics 3. 

BIOS Scientific Publishers Ltd. 

eller 

1 den Dunnen JT og Antonarkis SE. Mutation nomenklature 

extensiona and suggestions to describe complex 

mutations: A discussion. Hum Mut 2000; 15: 7-12. 

2 Recommendations for the descriptions of sequence variants.http://www.genomic.unimelb.edu.au/mdi/mutnomen/recs.html 

60

3 Genetisk variation

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template ?