Turner kend din krop - en informationsbog - Turners syndrom
Turner kend din krop - en informationsbog - Turners syndrom
Turner kend din krop - en informationsbog - Turners syndrom
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
ody<br />
tet<br />
xualite<br />
d<br />
he<br />
ildhood chi<br />
Love<br />
oX<br />
-chro- turner<br />
o-<br />
–<br />
osome<br />
<strong>k<strong>en</strong>d</strong> <strong>din</strong> <strong>krop</strong><br />
REDAKTØR<br />
Claus H. Gravholt<br />
gi<br />
<strong>en</strong> <strong>informationsbog</strong> om turner <strong>syndrom</strong>
<strong>Turner</strong> – <strong>k<strong>en</strong>d</strong> <strong>din</strong> <strong>krop</strong><br />
<strong>en</strong> informaTionsbog om <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>
till ett bättre klimat!<br />
das på Map Sveriges papperskvaliteter och d<strong>en</strong> trycksak<br />
m. D<strong>en</strong> är således bara tillåt<strong>en</strong> för <strong>en</strong>gångsbruk, vid användning<br />
ed Christina Nordfeldt (christina.nordfeldt@mapsverige.se)<br />
rt eller grönt (CMYK 65 00 100 8.5) <strong>en</strong>ligt nedanstå<strong>en</strong>de<br />
apsverige.se<br />
KLIMATKOMPENSERAD<br />
TRYCKSAK<br />
www.mapsverige.se<br />
© Novo Nordisk 2009<br />
www.novonordisk.dk<br />
Printed by Fototext<br />
Goth<strong>en</strong>burg 2009<br />
ISBN: 978-91-633-5230-0<br />
This book is<br />
<strong>en</strong>vironm<strong>en</strong>tally produced.<br />
mapsverige.se<br />
341 356
Forord<br />
Kære læser<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er <strong>en</strong> kompleks tilstand,<br />
som kan og bør anskues fra<br />
mange vinkler, således at alle aspekter<br />
af <strong>syndrom</strong>et iagttages og aner<strong>k<strong>en</strong>d</strong>es.<br />
Piger og kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> kan og<br />
bør leve liv, der er meget tæt på et ”normalt”<br />
liv. Undervejs kan der være behov for hjælp<br />
af forskellig art. Således kan eksperthjælp<br />
være nødv<strong>en</strong>dig fra forskellige medicinske<br />
specialer som g<strong>en</strong>etik, pædiatri, gynækologiobstetrik,<br />
<strong>en</strong>dokrinologi, kardiologi, thoraxkirurgi,<br />
øre-næse-hals og andre specialer.<br />
Der kan også være behov for psykologisk<br />
og social indsats. Man bør derfor anskue<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> fra <strong>en</strong> holistisk synsvinkel<br />
og fokusere på tilstand<strong>en</strong>s udtryk g<strong>en</strong>nem<br />
hele livet. Vi har g<strong>en</strong>nem de s<strong>en</strong>ere år lært<br />
meget nyt om <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. og i dag er<br />
der meg<strong>en</strong> ny vid<strong>en</strong> om ”<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> fra<br />
vugge til grav”.<br />
D<strong>en</strong> bog, du nu sidder med i hånd<strong>en</strong>, er et<br />
resultat af manges dedikerede interesse for<br />
piger og kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og<br />
mange m<strong>en</strong>neskers hjælp og store indsats.<br />
Som det fremgår af indholdsfortegnels<strong>en</strong>,<br />
har mange forfattere fra Europa og USA bidraget<br />
til bog<strong>en</strong>.<br />
Bog<strong>en</strong> kan læses fra <strong>en</strong>de til and<strong>en</strong> eller som<br />
<strong>en</strong> samling <strong>en</strong>keltkapitler, der kan læses uafhængigt<br />
af rest<strong>en</strong> af bog<strong>en</strong>.<br />
Bog<strong>en</strong> er tænkt som inspiration, oplysning<br />
og hjælp til alle med interesse for <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>.
Bog<strong>en</strong> h<strong>en</strong>v<strong>en</strong>der sig til piger og kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, til deres familie, til d<strong>en</strong> praktiser<strong>en</strong>de<br />
læge, der har <strong>en</strong> person med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> som pati<strong>en</strong>t, til børnelæg<strong>en</strong>, der møder<br />
pati<strong>en</strong>ter med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, og til alle<br />
andre læger, sygeplejersker og behandlere,<br />
der møder personer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Det<br />
har været et mål at formidle d<strong>en</strong> nyeste vid<strong>en</strong>skabelige<br />
vid<strong>en</strong> til alle lægfolk med interesse<br />
for <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
Bog<strong>en</strong> er ikke tænkt som det første man læser<br />
om <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, m<strong>en</strong> som d<strong>en</strong> informationskilde,<br />
man v<strong>en</strong>der sig til, når man ikke<br />
finder relevant information i brochurer eller på<br />
internettet. Med andre ord har ønsket været at<br />
skabe <strong>en</strong> faglig og detaljeret bog med kapitler,<br />
der hver især beskæftiger sig indgå<strong>en</strong>de med<br />
et bestemt aspekt af <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Ambition<strong>en</strong><br />
er at d<strong>en</strong> nyeste forskningsbaserede vid<strong>en</strong><br />
skal findes her. Derfor er nogle af kapitlerne<br />
skrevet i temmelig svært sprog. Alle forfattere<br />
har fået frie hænder til at skrive deres kapitel<br />
ind<strong>en</strong>for rammerne af kons<strong>en</strong>suskonfer<strong>en</strong>c<strong>en</strong><br />
om <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i Washington DC, USA<br />
i 2006 og det kons<strong>en</strong>suspapir der her blev<br />
udarbejdet. Informationerne i de <strong>en</strong>kelte kapitler<br />
afspejler således d<strong>en</strong> tilgængelige vid<strong>en</strong><br />
på området.<br />
Jeg håber således, at d<strong>en</strong>ne bog vil være i<br />
stand til at tilfredsstille de allerfleste læseres<br />
behov for information. Ønsket har været at<br />
skabe d<strong>en</strong> ultimative <strong>informationsbog</strong> om<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> med h<strong>en</strong>syn til hvad vi ved nu.<br />
Fælles for alle bog<strong>en</strong>s forfattere er <strong>en</strong> ægte<br />
interesse for <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. De fleste skrib<strong>en</strong>ter<br />
er fagpersoner – læger og psykologer,<br />
m<strong>en</strong> også personer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og<br />
pårør<strong>en</strong>de har fået ordet og bidrager med<br />
personlige oplevelser af det at have og leve<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Alle involverede fagpersoner<br />
i bog<strong>en</strong>s tilblivelse beskæftiger sig<br />
vid<strong>en</strong>skabeligt med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Jeg vil takke Novo Nordisk, som har ydet <strong>en</strong><br />
uvurderlig støtte til bog<strong>en</strong>. Da jeg bad om<br />
støtte til bog<strong>en</strong>, var Novo Nordisk straks positiv<br />
og har støttet bog<strong>en</strong> med et betingelsesløst<br />
legat, ud<strong>en</strong> hvilket det ikke havde været<br />
muligt at udgive bog<strong>en</strong>.<br />
ClAUS H. GrAVHolT<br />
redaktør
Indholdfortegnelse<br />
Del 1 Barndom med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og g<strong>en</strong>etik<br />
1. <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i barndomm<strong>en</strong> _______________________ 12<br />
Knud W. Kastrup, Pædiatrisk afdeling, Glostrup Sygehus, Danmark<br />
2. Spontan vækst hos piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> _________ 18<br />
rune W. Næraa, Kurt Krist<strong>en</strong>s<strong>en</strong>, Pædiatrisk afdeling, randers Sygehus, Danmark<br />
3. Væksthormonbehandling _____________________________ 22<br />
Katharina Main, Klinik for vækst og reproduktion, rigshospitalet, Danmark<br />
4. Transition – fra <strong>Turner</strong> pige til <strong>Turner</strong> kvinde ___________ 30<br />
line Cleemann, Børneafdeling<strong>en</strong>, Hillerød Sygehus, Danmark<br />
5. Pubertet<strong>en</strong> – overgang<strong>en</strong> mellem barn og voks<strong>en</strong> ______ 36<br />
Kirst<strong>en</strong> Holm, Børneafdeling<strong>en</strong>, Hillerød Sygehus, Danmark<br />
6. Kronisk sygdom og pubertetsalder ___________________ 44<br />
Grete Teilman, Kirst<strong>en</strong> Holm, Børneafdeling<strong>en</strong>, Hillerød Sygehus, Danmark<br />
7. Typiske symptomer i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> _________________ 56<br />
Marsha Dav<strong>en</strong>port, Anita Azam, Division of Pediatric Endocrinology,<br />
Uiversity of North Carolina, USA<br />
8. <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og g<strong>en</strong>etik ___________________________ 66<br />
Jun Xu, Christine M. Disteche, Tufts University, Boston, USA,<br />
University of Washington, USA
Del 2 Voks<strong>en</strong>liv med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
9. <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> – epidemiologi _______________________ 94<br />
Kirstine Stochholm, Medicinsk afdeling M, Århus Sygehus, Danmark<br />
10. Medfødt hjertesygdom ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>___________ 100<br />
Melissa l. loscalzo, Departm<strong>en</strong>t of Pediatrics, Division of G<strong>en</strong>etics,<br />
University of South Florida, USA<br />
11. Aorta sygdom ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> ___________________ 108<br />
Carolyn Bondy, National Institute of Child Health and Human Developm<strong>en</strong>t,<br />
National Institutes of Health, USA<br />
12. Blodtryksforhøjelse _________________________________ 118<br />
Kristian Havmand Mort<strong>en</strong>s<strong>en</strong>, Medicinsk afdeling M, Århus Sygehus, Danmark<br />
13. Sygdom i thyroidea ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e _____________ 126<br />
Kerstin lan<strong>din</strong>-Wilhelms<strong>en</strong>, Endokrin sektion, Afdeling<strong>en</strong> for intern medicin,<br />
Sahlgr<strong>en</strong>ska Universitetshospital, Sverige<br />
14. Osteoporose og <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> _____________________ 140<br />
Gerard S. Conway, Departm<strong>en</strong>t of Endocrinology, University College london Hospitals, England<br />
15. Diabetes ___________________________________________ 148<br />
Britta Hjerrild, Medicinsk afdeling M, Århus Sygehus, Danmark<br />
16. Tarmsygdomme ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> _________________ 154<br />
laura Mazzanti, rare Disease, Syndromology and Auxology Unit, Departm<strong>en</strong>t of Paediatrics<br />
S.orsola-Malpighi Hospital, University of Bologna, Italy'<br />
17. Leverskader i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> ________________________ 166<br />
Dominique roulot, Unité d’Hépatologie, Hôpital Avic<strong>en</strong>ne, Frankrig<br />
18. Hørels<strong>en</strong> og sygdomme i mellemøret<br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> _________________________________ 176<br />
Malou Hultcrantz, Øre-, næse- og halsklinik, Karolinska Universitetshospital, Sverige
Del 3 Fertilitet og psykologi<br />
19. Kønshormonbehandling _____________________________ 186<br />
Claus H. Gravholt, Medicinsk afdeling M, Århus Sygehus, Danmark<br />
20. Unge voksnes livskvalitet og sexualliv ________________ 194<br />
Jean-Claude Carel Departm<strong>en</strong>t of Pediatric Endocrinology and Diabetology, INSErM U690<br />
and C<strong>en</strong>tre de référ<strong>en</strong>ce des Maladies Endocrini<strong>en</strong>nes rares de la Croissance, robert Debré Hospital and<br />
University Paris 7 D<strong>en</strong>is Diderot, Frankrig<br />
21. Psykologiske og psykiatriske aspekter<br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> _________________________________ 204<br />
David H. Skuse, Behavioural and Brain Sci<strong>en</strong>ces Unit, Institute of Child Health, England<br />
22. Fertilitet, spontan graviditet og ægdonation __________ 222<br />
outi Hovatta, Karolinska Institutet, Afdelingerne for klinisk vid<strong>en</strong>skab, interv<strong>en</strong>tion og teknologi,<br />
Karolinska Universitetshospital Hud<strong>din</strong>ge, Sverige<br />
Del 4 Personlige historier<br />
Voks<strong>en</strong> – Dortes historie __________________________________ 232<br />
Dorte Broders<strong>en</strong><br />
Unge – Mathildes historie _________________________________ 235<br />
Mathilde Andrup<br />
Barn – Sarahs historie ____________________________________ 239<br />
Ilse, John, Charlotte, Simon og Sarah Clayre
del<br />
1
Barndom<br />
med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong><br />
og g<strong>en</strong>etik
k a p i t e l<br />
1<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
i barndomm<strong>en</strong><br />
KNUD W. KASTrUP<br />
Pædiater, Tidligere overlæge<br />
Børneafdeling<strong>en</strong><br />
Glostrup Amtssygehus<br />
Køb<strong>en</strong>havn, Danmark
Mange forældre til <strong>en</strong> pige med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> har oplevet tid<strong>en</strong> indtil<br />
<strong>en</strong> <strong>en</strong>delig diagnose er stillet, som<br />
<strong>en</strong> belastning. Erfaring<strong>en</strong> viser, at diagnos<strong>en</strong><br />
ofte stilles s<strong>en</strong>t i barndomm<strong>en</strong>, i ungdomm<strong>en</strong><br />
eller først i voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong> (se kapitel 9 om epidemiologi),<br />
og ofte først når vækstafvigels<strong>en</strong><br />
bliver iøjnefald<strong>en</strong>de eller andre symptomer<br />
leder mistank<strong>en</strong> h<strong>en</strong> på diagnos<strong>en</strong>.<br />
Småbarnealder<strong>en</strong><br />
Hos spæde og småbørn kan de karakteristiske<br />
<strong>k<strong>en</strong>d</strong>etegn være meget beskedne, m<strong>en</strong> ofte<br />
vil der være trivselsproblemer helt fra fødsel<strong>en</strong>.<br />
Fødselsvægt<strong>en</strong> er lavere og efterfølges<br />
ofte af mangl<strong>en</strong>de vægtøgning og spisevanskeligheder.<br />
Forældre, som har g<strong>en</strong>nemlevet<br />
d<strong>en</strong>ne periode, beretter om mangl<strong>en</strong>de<br />
støtte og forståelse, undertid<strong>en</strong> <strong>en</strong>dog om<br />
<strong>en</strong> bebrejd<strong>en</strong>de holdning fra de personer fra<br />
sundhedsvæs<strong>en</strong>et, som de kommer i kontakt<br />
med, over at de ikke magter pasning<strong>en</strong> af<br />
barnet. Når diagnos<strong>en</strong> stilles og ledsages af<br />
<strong>en</strong> forklaring på vanskelighederne, vil dette<br />
medføre <strong>en</strong> betydelig lettelse hos forældr<strong>en</strong>e,<br />
som beretter om <strong>en</strong> meget belast<strong>en</strong>de periode<br />
i deres og i barnets liv.<br />
I de tilfælde, hvor diagnos<strong>en</strong> er stillet tidligt, er<br />
det vigtigt at understrege overfor forældr<strong>en</strong>e,<br />
at piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> følger deres eget<br />
vækstmønster, og at der ikke er opnået noget<br />
ved at presse barnet til at spise. Hyppige<br />
små måltider vil ofte være tilstrækkeligt, når<br />
spiseproblemerne er meget udtalte, kun sjæld<strong>en</strong>t<br />
vil mere alvorlige foranstaltninger som<br />
sondemadning være nødv<strong>en</strong>dige.<br />
Det må understreges, at alle piger i d<strong>en</strong> tidlige<br />
barndom, som udviser langvarige trivselsproblemer,<br />
må undersøges for <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Lymfødem og nakkefold<br />
De klassiske symptomer på <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
hos <strong>en</strong> nyfødt pige er hævelse af hånd- og<br />
fodrygge og væskeansamling (ødem) i nakkeregion<strong>en</strong><br />
(Figur 1). Hævels<strong>en</strong> kan veksle<br />
meget fra barn til barn og kan komme og gå<br />
under opvækst<strong>en</strong>. Hvis disse hævelser er til<br />
stede ved fødsel<strong>en</strong>, giver det stærk mistanke<br />
om <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Årsag<strong>en</strong> til hævels<strong>en</strong> er<br />
<strong>en</strong> ansamlinger af lymfe, som ikke ledes bort<br />
g<strong>en</strong>nem lymfekanalerne som normalt, da lymfekarr<strong>en</strong>e<br />
er mangelfuldt udviklede. Negl<strong>en</strong>e<br />
er ofte små og skrøbelige, og på grund af hævels<strong>en</strong><br />
omkring dem kan det være vanskeligt<br />
at undgå irritation og infektion.<br />
Hævels<strong>en</strong> i nakk<strong>en</strong> har i fosterlivet været mere<br />
udtalt og udspændt hud<strong>en</strong> så meget, at der<br />
ved fødsel<strong>en</strong> efterlades <strong>en</strong> udspændt hudfold<br />
fra nakk<strong>en</strong> til skulder<strong>en</strong>. Fold<strong>en</strong> samm<strong>en</strong>lignes<br />
med <strong>en</strong> vingedannelse eller et gammeldags<br />
åg. Er fold<strong>en</strong> meget stram, kan det medføre,<br />
at bevægels<strong>en</strong> i nakk<strong>en</strong> kan hæmmes. Kosmetisk<br />
kan fold<strong>en</strong> også blive et problem, m<strong>en</strong><br />
ofte vil man se tid<strong>en</strong> an, ind<strong>en</strong> man beslutter<br />
sig for et indgreb.<br />
Kredsløbet<br />
D<strong>en</strong> mangelfulde udvikling af lymfekar kan<br />
være ledsaget at <strong>en</strong> fejludvikling legemspulsår<strong>en</strong><br />
(aorta). Misdannelser i aorta er omtalt<br />
nærmere andetsteds (se kapitel 11 om aorta).<br />
13
14<br />
Figur 1<br />
Medfødt hævelse af hånd- og fodrygge på grund af<br />
mangelfuld udvikling af lymfekar systemet.<br />
Her skal blot nævnes d<strong>en</strong> forsnævring (coarctatio),<br />
som findes ved afgang<strong>en</strong> af aorta fra<br />
hjertet, og som kan give symptomer i barnealder<strong>en</strong>.<br />
Forsnævring<strong>en</strong> kan medføre nedsat<br />
blodforsyning til b<strong>en</strong><strong>en</strong>e og forhøjet blodtryk<br />
i arm<strong>en</strong>e. Misdannels<strong>en</strong> kan findes hos alle<br />
nyfødte, og derfor undersøges alle nyfødte for,<br />
om puls<strong>en</strong> kan mærkes i lysk<strong>en</strong>. Er dette ikke<br />
tilfældet, bør der foretages ultralydsundersøgelse<br />
af hjertet (ekkokardiografi) og muligvis<br />
andre undersøgelser. I meget svære tilfælde<br />
kan operation blive nødv<strong>en</strong>digt.<br />
Mellemørebetændelse<br />
En and<strong>en</strong> årsag til at diagnos<strong>en</strong> bør stilles tidligt,<br />
er <strong>en</strong> øget risiko for g<strong>en</strong>tagne tilfælde af<br />
mellemørebetændelse, som på længere sigt<br />
øger risiko<strong>en</strong> for hør<strong>en</strong>edsættelse. Dette skyldes,<br />
at passag<strong>en</strong> fra mundhul<strong>en</strong> til mellemøret,<br />
det eustakiske rør, er mangelfuldt udviklet.<br />
D<strong>en</strong> mangl<strong>en</strong>de udluftning af mellemøret fø-<br />
rer til væskeansamling, som kan være smertefuld<br />
og forårsage infektion. En behandling<br />
med dræn kan blive nødv<strong>en</strong>dig. Under alle<br />
omstændigheder må jævnlig kontrol hos <strong>en</strong><br />
ørelæge tilrådes, og hørels<strong>en</strong> kontrolleres i<br />
forbindelse hermed (se kapitel 18 om hørelse).<br />
Nedsat hørelse medfører dårlig sprogopfattelse<br />
og hæmmet taleudvikling.<br />
Syn<br />
Synet kræver også opmærksomhed, idet skel<strong>en</strong><br />
forekommer hos <strong>en</strong> del piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. Da der samtidig med skel<strong>en</strong> er <strong>en</strong><br />
øget t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s til langsynethed, tilrådes det, at<br />
der jævnligt foretages undersøgelse hos øj<strong>en</strong>læge<br />
for at undgå varig synsnedsættelse.<br />
Nyrer og vandladning<br />
Alle piger, som i barndomm<strong>en</strong> får hyppig blærebetændelse<br />
eller nyrebækk<strong>en</strong>betændelse,<br />
bør undersøges for urinvejsmisdannelse. Dette<br />
vil i de fleste tilfælde kunne afklares med <strong>en</strong><br />
ultralydsundersøgelse. Urinvejsmisdannelser<br />
findes hyppigt hos piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
oftest som forandringer i nyrebækk<strong>en</strong>et og<br />
forsnævring af urinlederne. En delvis samm<strong>en</strong>voksning<br />
af d<strong>en</strong> nedre del at nyrerne kan<br />
være årsag<strong>en</strong> (Figur 2). operation er sjæld<strong>en</strong>t<br />
nødv<strong>en</strong>dig, m<strong>en</strong> det afhænger af hyppighed<strong>en</strong><br />
af urinvejsinfektioner og misdannelsernes<br />
sværhedsgrad. Piger med g<strong>en</strong>tagne tilfælde<br />
af urinvejsinfektioner og misdannelser i urinveje<br />
skal uanset tilstedeværels<strong>en</strong> af <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> altid kontrolleres.
Vækst<br />
Figur 2<br />
På figur<strong>en</strong> ses dels d<strong>en</strong> normale nyreanatomi, samt <strong>en</strong> ”hestesko”-nyre, som det kan ses ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Et meget karakteristisk <strong>k<strong>en</strong>d</strong>etegn for <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> er d<strong>en</strong> langsomme vækst, som findes<br />
ved <strong>en</strong> afvigelse fra d<strong>en</strong> normale vækstkurve<br />
for børn. ofte vil d<strong>en</strong>ne afvigelse allerede være<br />
til stede fra fødsel<strong>en</strong>, m<strong>en</strong> fra 6 årsalder<strong>en</strong> vil<br />
langt de fleste piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> ligge<br />
under d<strong>en</strong> normale vækstkurve. Der er udarbejdet<br />
specielle kurver for piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>, da det har vist sig, at vækst<strong>en</strong> ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> følger et <strong>en</strong>sartet og specielt<br />
mønster. Det afvig<strong>en</strong>de vækstmønster er så<br />
karakteristisk, at det bør give mistanke om<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, hvis d<strong>en</strong>ne diagnose ikke allerede<br />
er stillet.<br />
En nærmere omtale af vækstmønsteret findes<br />
i kapitel 2. Her skal blot nævnes, at tidlig<br />
diagnose også i dette tilfælde er vigtig, da <strong>en</strong><br />
t u r n e r sy n d r o m i ba r n d o m m e n | ka p i t e l 1<br />
behandling med væksthormon med fordel<br />
kan indledes tidligt i barndomm<strong>en</strong>. Behandling<strong>en</strong><br />
kan øge sluthøjd<strong>en</strong> betydeligt.<br />
Årsag<strong>en</strong> til væksthæmning<strong>en</strong> er ikke mangel<br />
på væksthormon, som ved behandling blot<br />
medfører øget vækst, m<strong>en</strong> må søges i <strong>en</strong> g<strong>en</strong>etisk<br />
betinget ændring i knogleudvikling<strong>en</strong>.<br />
Dette kan forud<strong>en</strong> væksthæmning<strong>en</strong> medføre<br />
<strong>en</strong> unormal krumning af rygsøjl<strong>en</strong> (kyfoscoliose)<br />
med <strong>en</strong> bred brystkasse, fejlstilling i<br />
albuer og knæ samt håndled. Forandringerne<br />
er sjæld<strong>en</strong>t iøjnefald<strong>en</strong>de, m<strong>en</strong> kan i udtalte<br />
tilfælde kræve undersøgelse og behandling<br />
hos ortopædkirurg.<br />
15
16<br />
Stofskifte<br />
Stofskiftehormon (thyreoideahormon), som<br />
dannes i skjoldbruskkirtl<strong>en</strong> på forsid<strong>en</strong> af hals<strong>en</strong>,<br />
er nødv<strong>en</strong>digt for normal knogleudvikling<br />
og vækst. Hos piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> kan<br />
der forekomme mangel på thyreoideahormon.<br />
Det medfører, forud<strong>en</strong> <strong>en</strong> forværring af væksthæmning<strong>en</strong>,<br />
udtalt træthed og vægtøgning.<br />
Årsag<strong>en</strong> til mangl<strong>en</strong> på thyreoideahormon<br />
er, at der i visse tilfælde på grund af afvigelser<br />
i immunforsvaret dannes antistoffer, som<br />
rammer <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s egne væv (autoimmunitet).<br />
Diagnos<strong>en</strong> er <strong>en</strong>kel at stille ved <strong>en</strong> blodprøve,<br />
og behandling<strong>en</strong> med tabletter er <strong>en</strong>kel .<br />
Autoimmune sygdomme forekommer noget<br />
hyppigere ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og er omtalt<br />
andetsteds (se kapitel 13 og 16), m<strong>en</strong> mangl<strong>en</strong><br />
på thyreoideahormon nævnes her, da <strong>en</strong><br />
tidlig diagnose og tidlig behandling er vigtig<br />
for velbefind<strong>en</strong>de og vækst.<br />
Skole og indlæring<br />
Piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er normalt begavede,<br />
m<strong>en</strong> hos nogle piger kan der forekomme<br />
indlæringsproblemer. Specielt ind<strong>en</strong>for faget<br />
matematik, m<strong>en</strong>s de sproglige færdigheder er<br />
normale. Konc<strong>en</strong>trationsproblemer kan forekomme,<br />
og der kan forekomme forstyrrelse<br />
i d<strong>en</strong> rumlige opfattelse, som indirekte kan<br />
give sig udtryk i problemer med bevægemønstre.<br />
Nogle piger fortæller, at de i perioder har<br />
oplevet sig isolerede i forhold til kammerater<br />
og at dette medfører vanskeligheder i i d<strong>en</strong><br />
sociale kontakt i skol<strong>en</strong>. De støtte – og kontaktgrupper,<br />
som findes internationalt, er af<br />
meget stor betydning for information<strong>en</strong> til<br />
forældre og piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og<br />
er af uvurderlig betydning for accept<strong>en</strong> og<br />
forståelse af de ev<strong>en</strong>tuelle vanskeligheder, der<br />
måtte forekomme, og som medvirker til at<br />
disse vanskeligheder kan overvindes og dermed<br />
bidrage til, at langt de fleste piger med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> får <strong>en</strong> fuldstændig normal<br />
tilværelse. En forudsætning er, at de kontaktpersoner,<br />
som deltager i behandling<strong>en</strong>,<br />
er opmærksomme på ev<strong>en</strong>tuelle problemer,<br />
som er nævnt ov<strong>en</strong>for, og som bedst løses<br />
ved at få kontaktpersoner samler og koor<strong>din</strong>erer<br />
d<strong>en</strong> indsats, som er nødv<strong>en</strong>dig fra andre<br />
specialister.
k a p i t e l<br />
2<br />
Spontan vækst<br />
hos piger<br />
med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong><br />
rUNE W. NærAA<br />
led<strong>en</strong>de overlæge<br />
KUrT KrISTENSEN<br />
overlæge, PhD<br />
Børneafdeling<strong>en</strong>, regionshospitalet<br />
randers, Danmark
Langsommere vækst og lav højde er det<br />
mest g<strong>en</strong>nemgå<strong>en</strong>de træk ved piger<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, idet så godt som<br />
alle (mere <strong>en</strong>d 90%) af pigerne er præget<br />
heraf. Årsag<strong>en</strong> til d<strong>en</strong> lave vækst er ikke mangel<br />
på væksthormon eller andre hormoner,<br />
m<strong>en</strong> skyldes <strong>en</strong> ændring i de vækstzoner, som<br />
får knogler til at vokse. ændring<strong>en</strong> giver sig<br />
blandt andet udslag i <strong>en</strong> nedsat følsomhed<br />
for væksthormon, idet der skal meget mere<br />
væksthormon til <strong>en</strong>d hos andre piger for at få<br />
knoglerne til at vokse. Dette er dog ikke hele<br />
forklaring<strong>en</strong>, for selv behandling med høje<br />
doser væksthormon kan kun delvist normali-<br />
Figur 1<br />
<strong>Turner</strong> højdekurve med normalkurverne til samm<strong>en</strong>ligning.<br />
Højde (cm)<br />
170<br />
160<br />
150<br />
140<br />
130<br />
120<br />
110<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
0 1<br />
sere vækst<strong>en</strong>. D<strong>en</strong> bagvedligg<strong>en</strong>de g<strong>en</strong>etiske<br />
årsag er hovedsageligt, at man kun har én udgave<br />
af et g<strong>en</strong> b<strong>en</strong>ævnt SHoX (Short-stature<br />
HomeoboX-containing g<strong>en</strong>e). SHoX-g<strong>en</strong>et<br />
befinder sig på det yderste af X-kromosomets<br />
korte arm, og g<strong>en</strong>et producerer et proteinstof<br />
der har <strong>en</strong> speciel betydning for vækst og<br />
modning af knogler i arme og b<strong>en</strong>.<br />
Vækstzonernes nedsatte følsomhed og<br />
mangl<strong>en</strong> på et SHoX-g<strong>en</strong> gør, at piger med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i hele deres vækstperiode<br />
vokser ”med håndbrems<strong>en</strong> trukket”, hvortil<br />
kommer, at de fleste ikke får <strong>en</strong> vækstspurt i<br />
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21<br />
50%<br />
3%<br />
Normale piger<br />
<strong>Turner</strong> piger +/-2 SD<br />
Alder<br />
19
20<br />
pubertet<strong>en</strong> på grund af mangel på kvindeligt<br />
kønshormon (østrog<strong>en</strong>). Det sidste har dog<br />
ikke betydning for sluthøjd<strong>en</strong>.<br />
Nyfødte piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er således<br />
oftest mindre <strong>en</strong>d andre nyfødte piger. I g<strong>en</strong>nemsnit<br />
vejer <strong>Turner</strong> piger født til tid<strong>en</strong> ca.<br />
2 800 gram mod normalt 3 300 g og måler ca.<br />
48 cm i længd<strong>en</strong> mod normalt 51 cm. D<strong>en</strong><br />
reducerede vækst ses allerede tidligt i fostertilværels<strong>en</strong>,<br />
da for tidligt fødte piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> ned til uge 32 har <strong>en</strong> let reduceret<br />
længde og vægt (2). D<strong>en</strong> reducerede vækst<br />
gør sig dog især gæld<strong>en</strong>de i d<strong>en</strong> sidste tred-<br />
Figur 2<br />
jedel af graviditet<strong>en</strong> og påvirker længde og<br />
vægt lige meget (2). Efter fødsl<strong>en</strong> er væksthastighed<strong>en</strong><br />
de første år kun <strong>en</strong> smule under<br />
andre pigers, m<strong>en</strong> derefter tydeligt lavere (Figur<br />
2). Ved 12 årsalder<strong>en</strong> er piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> højde lavest i forhold til andre piger,<br />
m<strong>en</strong> derefter h<strong>en</strong>ter de lidt ind på andre piger.<br />
Forklaring<strong>en</strong> på dette er, at piger normalt har<br />
<strong>en</strong> hurtig vækst i start<strong>en</strong> af pubertet<strong>en</strong>, m<strong>en</strong><br />
de fleste piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> går slet<br />
ikke i pubertet og har derfor som nævnt heller<br />
ikke <strong>en</strong> pubertets-vækstspurt. Til g<strong>en</strong>gæld<br />
bliver de ved med at vokse adskillige år efter,<br />
at andre piger er ophørt med vækst<strong>en</strong>.<br />
G<strong>en</strong>nemsnitlig højdehastighed hos 161 ubehandlede skan<strong>din</strong>aviske piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Højdehastighed (cm/år)<br />
10<br />
9<br />
8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
2<br />
4<br />
6<br />
8 10<br />
12<br />
Normale piger<br />
<strong>Turner</strong> piger<br />
14 16 18 20<br />
Alder
Udvoksede kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er<br />
ca. 20 cm kortere <strong>en</strong>d andre kvinder. D<strong>en</strong><br />
<strong>en</strong>kelte kvindes højde er dog lige så påvirket<br />
af h<strong>en</strong>des forældres højde, som andre pigers<br />
er. Har <strong>en</strong> kvinde med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> høje<br />
forældre, vil hun således oftest være højere<br />
<strong>en</strong>d andre <strong>Turner</strong> kvinder, m<strong>en</strong> altså stadig ca.<br />
20 cm lavere <strong>en</strong>d sine søstre. Af dette følger<br />
også, at piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> fra etniske<br />
grupper med forskellige normalhøjder ikke er<br />
lige høje. For eksempel er kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> i Nordeuropa i g<strong>en</strong>nemsnit 147 cm,<br />
i USA 143 cm og i Japan 139 cm.<br />
Vækstforstyrrels<strong>en</strong> påvirker ikke kun højd<strong>en</strong>,<br />
m<strong>en</strong> også <strong>krop</strong>s-proportionerne.<br />
D<strong>en</strong> typiske kvinde<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er således<br />
præget af korte b<strong>en</strong>,<br />
<strong>en</strong> bred <strong>krop</strong> og <strong>en</strong> kort og<br />
bred hals, m<strong>en</strong>s hoved, hænder<br />
og fødder er ret store i<br />
forhold til højd<strong>en</strong>. Samtidig 100<br />
kan vækst<strong>en</strong> af visse <strong>en</strong>keltknogler<br />
være påvirket, hvad<br />
der dog som regel er ud<strong>en</strong> 95<br />
betydning. For eksempel er<br />
de to yderste knogler i mellemhånd<br />
og mellemfod me-<br />
90<br />
get ofte forkortede. Når <strong>en</strong><br />
pige med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
strækker arm<strong>en</strong> helt ud, vil<br />
hun typisk have <strong>en</strong> større 85<br />
vinkel mellem overarm og<br />
underarm <strong>en</strong>d andre piger.<br />
Gan<strong>en</strong> er meget ofte høj,<br />
hvad der umiddelbart ikke<br />
betyder andet <strong>en</strong>d <strong>en</strong> mere<br />
0<br />
Figur 3<br />
s p o n ta n væ k s t ho s pi g e r me d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 2<br />
Forløbet af <strong>en</strong> typisk <strong>Turner</strong> piges højde i proc<strong>en</strong>t af normale pigers højde.<br />
Proc<strong>en</strong>tuel højde (%)<br />
nasal stemme. Forstyrrelse af ansigtsknoglernes<br />
vækst er sandsynligvis årsag<strong>en</strong> til <strong>Turner</strong><br />
pigers udtalte t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s til at få mellemørebetændelse.<br />
En mindre vækst af underkæb<strong>en</strong><br />
giver ofte underbid og kan give tandproblemer.<br />
D<strong>en</strong> øgede hyppighed af krumning i rygsøjl<strong>en</strong><br />
er ligeledes <strong>en</strong> tilstand, som kan kræve<br />
behandling.<br />
I de udviklede lande har væksthormonbehandling<br />
imidlertid ændret d<strong>en</strong> typiske <strong>Turner</strong><br />
kvindes fremtoning i <strong>en</strong> vis grad, specielt med<br />
h<strong>en</strong>syn til højd<strong>en</strong>. Mere herom kan læses i<br />
d<strong>en</strong>ne bogs afsnit om væksthormonbehandling<br />
(kapitel 3).<br />
5<br />
10<br />
15<br />
20<br />
Alder<br />
21
k a p i t e l<br />
3<br />
Væksthormonbehandling<br />
KATHArINA MAIN<br />
overlæge, PhD, Forskningslektor<br />
Afd. for Vækst og reproduktion<br />
rigshospitalet<br />
Køb<strong>en</strong>havn<br />
&<br />
Det Sundhedsvid<strong>en</strong>skabelige Fakultet<br />
Køb<strong>en</strong>havns Universitet, Danmark
Hvorfor tilbydes væksthormon til<br />
piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>?<br />
De fleste piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
når ikke spontant op til d<strong>en</strong> sluthøjde,<br />
som famili<strong>en</strong>s pot<strong>en</strong>tiale lægger<br />
op til. En lav højde i sig selv er selvsagt ikke<br />
<strong>en</strong> sygdom, m<strong>en</strong> nogle kan være g<strong>en</strong>eret af<br />
d<strong>en</strong>, såvel psykisk som praktisk med h<strong>en</strong>blik<br />
på dagligdag<strong>en</strong>s gøremål. Det er meget omdiskuteret,<br />
hvor meget <strong>en</strong> lav højde betyder<br />
for, hvordan man klarer sig i det moderne<br />
samfund med uddannelse, erhverv og social<br />
status. Det synes imidlertid at være gavnligt<br />
for livskvalitet<strong>en</strong> hos <strong>Turner</strong>piger at opnå <strong>en</strong><br />
normal højde og udvikling (1). I 1980’erne<br />
og 1990’erne blev der foretaget mange undersøgelser<br />
verd<strong>en</strong> over for at se, om piger<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> kunne opnå <strong>en</strong> større<br />
sluthøjde ved at få væksthormontilskud, og<br />
resultaterne var positive.<br />
Mangler <strong>Turner</strong>piger<br />
væksthormon?<br />
De fleste piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> mangler<br />
ikke væksthormon, m<strong>en</strong> synes at være mindre<br />
følsomme overfor væksthormonets virkning<br />
i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>. Hvis d<strong>en</strong> spontane vækstkurve er<br />
dårligere <strong>en</strong>d forv<strong>en</strong>tet for <strong>Turner</strong>piger, f.eks.<br />
hvis højdevækst<strong>en</strong> er gået helt i stå, vil d<strong>en</strong><br />
behandl<strong>en</strong>de læge oftest teste, om pig<strong>en</strong><br />
samtidig har andre sygdomme, herunder<br />
væksthormonmangel. Dette er vigtig for at<br />
sætte d<strong>en</strong> relevante behandling i gang først.<br />
Hvad er væksthormon?<br />
Væksthormon er et protein, som alle m<strong>en</strong>nesker<br />
danner i hypofys<strong>en</strong>. Væksthormon dannes<br />
i korte pulse flere gange i døgnet, specielt om<br />
natt<strong>en</strong>, når vi sover. Som navnet antyder, er<br />
det et vigtigt hormon for vækst<strong>en</strong> hos børn<br />
og unge. M<strong>en</strong> væksthormonet dannes faktisk<br />
hele livet. Hormonet har nemlig <strong>en</strong> stor betydning<br />
for <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s stofskifte. Det styrker knogler,<br />
muskler, hjerte og kredsløbet og har effekter<br />
på forbræn<strong>din</strong>g af fedtstoffer og kulhydrater.<br />
Væksthormonet får lever<strong>en</strong> til at danne <strong>en</strong><br />
såkaldt vækstfaktor, IGF-I (insulin-like growth<br />
factor I), som er <strong>en</strong> af de vigtigste faktorer for<br />
knoglernes vækst (Figur 1).<br />
I gamle dage måtte væksthormon til behandling<br />
af pati<strong>en</strong>ter udvindes af hypofyser fra afdøde<br />
m<strong>en</strong>nesker. I dag kan man fremstille<br />
væksthormon i ubegrænsede mængder ved<br />
hjælp af bioteknologi. Dette væksthormon<br />
er <strong>en</strong> nøje kemisk kopi af <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s naturlige<br />
væksthormon. Der findes flere medicinalfirmaer,<br />
som producerer væksthormon, og deres<br />
produkter er helt samm<strong>en</strong>lignelige med<br />
h<strong>en</strong>syn til virkning og effekt.<br />
Hvad er effekt<strong>en</strong> af<br />
væksthormonbehandling på<br />
sluthøjd<strong>en</strong>?<br />
Væksthormonbehandling af piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> øger væksthastighed<strong>en</strong> og forv<strong>en</strong>tet<br />
sluthøjde. Der er store forskelle i d<strong>en</strong> rapporterede<br />
gevinst i sluthøjd<strong>en</strong>, og der foreligger<br />
ikke mange studier med gode kontrolgrupper.<br />
Gevinst<strong>en</strong> synes at ligge mellem 6 og 8 cm efter<br />
5–7 års behandling. Gevinst<strong>en</strong> er afhængig<br />
23
24<br />
Figur 1<br />
Væksthormon dannes i hypofys<strong>en</strong> under indflydelse af stimuler<strong>en</strong>de eller hæmm<strong>en</strong>de faktorer. Væksthormon får lever<strong>en</strong> til at<br />
danne <strong>en</strong> vækstfaktor, IGF-I, som virker på knogler, muskler og fedtvæv i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>.<br />
Væksthormonhæmm<strong>en</strong>de<br />
faktorer<br />
Fedtvæv<br />
Hypothalamus<br />
<br />
<br />
<br />
Hypfyse<br />
<br />
Væksthormon<br />
<br />
Lever<br />
<br />
IGF-I<br />
<br />
<br />
<br />
Væksthormonstimuler<strong>en</strong>de<br />
faktorer<br />
Knogler Muskler Stofskifte
af alder og højde ved start, væksthormondosis,<br />
behandlingslængde og forældr<strong>en</strong>es højde<br />
som udtryk for famili<strong>en</strong>s pot<strong>en</strong>tiale. Nogle<br />
<strong>Turner</strong>piger har <strong>en</strong> bedre, andre <strong>en</strong> mindre<br />
effekt af d<strong>en</strong>ne behandling ud<strong>en</strong> at man med<br />
sikkerhed kan forudsige dette (2).<br />
Typisk behandles <strong>Turner</strong>piger med større<br />
mængder væksthormon <strong>en</strong>d d<strong>en</strong> mængde,<br />
man giver til børn med væksthormonmangel,<br />
som g<strong>en</strong>nemsnitligt får 27 μg/kg/d. Internationale<br />
anbefalinger foreslår startdoser<br />
på 54 μg/kg/d. Disse doser justeres efterfølg<strong>en</strong>de<br />
efter effekt<strong>en</strong> på tilvækst og måling af<br />
vækstfaktorer i blodprøver. Der synes at være<br />
<strong>en</strong> klar dosis-effekt samm<strong>en</strong>hæng: jo mere<br />
væksthormon der gives, desto større bliver<br />
gevinst<strong>en</strong> på sluthøjd<strong>en</strong>. Ved doser, som er<br />
tre gange større <strong>en</strong>d dem, man giver til børn<br />
med væksthormonmangel (90 μg/kg/d), er<br />
der rapporteret <strong>en</strong> 16,9 cm højere sluthøjde<br />
<strong>en</strong>d forv<strong>en</strong>tet (3). Nogle behandlingsc<strong>en</strong>tre er<br />
dog fortsat tilbagehold<strong>en</strong>de med at give store<br />
mængder væksthormon, fordi dette medfører<br />
stigning i vækstfaktorer udover det normale.<br />
Der er ikke observeret bivirkninger efter d<strong>en</strong>ne<br />
behandling, m<strong>en</strong> de deltag<strong>en</strong>de kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> bliver fortsat fulgt med h<strong>en</strong>blik<br />
på dette.<br />
Hvordan gives behandling<strong>en</strong>?<br />
Behandling<strong>en</strong> gives som indsprøjtning under<br />
hud<strong>en</strong> én gang om dag<strong>en</strong>. Det anbefales at<br />
give væksthormon før s<strong>en</strong>getid for at efterligne<br />
<strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s naturlige rytme i væksthormondannels<strong>en</strong><br />
bedst muligt. Til alle væksthormonpræparater<br />
findes der smarte “p<strong>en</strong>ne”,<br />
som gør det nemt at tage væksthormon. Nål<strong>en</strong>e,<br />
der bruges til indsprøjtning, er så små, at<br />
man stort set ikke mærker prikket. Hos mindre<br />
børn er det typisk forældr<strong>en</strong>e, der giver indsprøjtning<strong>en</strong>,<br />
m<strong>en</strong>s større børn og te<strong>en</strong>agere<br />
kan klare det hele selv efter instruktion fra<br />
sundhedspersonalet. Erfaring<strong>en</strong> viser, at selv<br />
pati<strong>en</strong>ter, som er meget bange for nåle og<br />
blodprøver, kan g<strong>en</strong>nemføre behandling<strong>en</strong><br />
derhjemme.<br />
Hvornår starter og slutter man,<br />
og skal man komme til kontroller?<br />
I de fleste tilfælde startes behandling omkring<br />
5–6 årsalder<strong>en</strong> og fortsætter, til pig<strong>en</strong><br />
er udvokset omkring 15–16 årsalder<strong>en</strong>. Man<br />
kan selvfølgeligt ophøre tidligere, hvis man<br />
er tilfreds med d<strong>en</strong> allerede opnåede højde.<br />
Man kan også starte tidligere, hvis vækst<strong>en</strong><br />
allerede fra d<strong>en</strong> tidlige barndom synes at<br />
være ringe (4).<br />
Nogle <strong>Turner</strong>piger bliver først opdaget s<strong>en</strong>t i<br />
barndomm<strong>en</strong> eller omkring pubertet<strong>en</strong>, og<br />
her er det <strong>en</strong> individuel vurdering, om man vil<br />
forsøge at øge vækst<strong>en</strong> med væksthormon<br />
eller ej. Jo længere tid væksthormon kan<br />
gives, desto bedre er d<strong>en</strong> samlede gevinst<br />
på sluthøjd<strong>en</strong>.<br />
Under behandling<strong>en</strong> ses barnet til måling og<br />
vejning ca. hver 3. til 4. måned, og der tages<br />
blodprøver. Indimellem tages også <strong>en</strong> røntg<strong>en</strong><br />
af v<strong>en</strong>stre hånd til bestemmelse af d<strong>en</strong> såkaldte<br />
knoglealder: <strong>en</strong> måling af mod<strong>en</strong>hedsgrad<br />
i knoglers vækstzoner. Knoglernes alder, ikke<br />
barnets alder, bestemmer, hvor længe man<br />
v æ k s t h o r m o n b e h a n d l i n g | ka p i t e l 3<br />
25
26<br />
kan blive ved med at vokse. Det er vigtigt, at<br />
d<strong>en</strong>ne modning under væksthormonbehandling<br />
ikke foregår for hurtigt.<br />
Er der bivirkninger?<br />
Selv om væksthormon virker på mange processer<br />
i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>, har det vist sig, at bivirkninger<br />
under behandling<strong>en</strong> er ekstremt sjældne<br />
og ofte forbigå<strong>en</strong>de. Da syntetisk fremstillet<br />
væksthormon først blev tilgængelig i 1980’erne,<br />
<strong>k<strong>en</strong>d</strong>er vi <strong>en</strong>dnu ikke langtidsbivirkninger i<br />
voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong>. Specielt ved start af væksthormonbehandling<br />
kan der opstå ødemer: væskeansamlinger<br />
i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>, som ses tydeligst<br />
ved hænder, fødder og øj<strong>en</strong>låg. Børn med<br />
nyresygdomme og hjertesygdomme synes at<br />
opleve dette oftere. Dette er et forbigå<strong>en</strong>de,<br />
harmløst fænom<strong>en</strong>, som ofte kan undgås helt<br />
ved, at behandling<strong>en</strong>n startes med ½ dosis<br />
de første 2–4 uger.<br />
På et hvilket som helst tidspunkt i behandlingsforløbet<br />
kan der opstå “Pseudotumor cerebri’:<br />
<strong>en</strong> pludselig kraftig hovedpine, evt. med opkastning<br />
og påvirket syn. Symptomerne ligner<br />
dem man ser ved m<strong>en</strong>ingitis, hjerneblødning<br />
eller hjernetumor. Derfor skal barnet ses akut i<br />
<strong>en</strong> skadestue for at udelukke disse. Findes der<br />
ing<strong>en</strong> oplagt årsag, kan symptomerne skyldes<br />
væksthormon, og <strong>en</strong> pause i behandling<strong>en</strong><br />
gør, at alle symptomer forsvinder ind<strong>en</strong>for<br />
kort tid. Man m<strong>en</strong>er, at ”Pseudotumor cerebri”<br />
udløses af <strong>en</strong> akut væskeubalance i<br />
hjern<strong>en</strong>. Efter paus<strong>en</strong> kan man almindeligvis<br />
g<strong>en</strong>optage væksthormonbehandling<strong>en</strong> ud<strong>en</strong><br />
problemer. ”Pseudotomor cerebri”er <strong>en</strong> meget<br />
sjæld<strong>en</strong> bivirkning.<br />
Calve-Perthes er <strong>en</strong> sygdom i hofteknogl<strong>en</strong>s<br />
vækstzone, som ved kraftig vækst kan blive<br />
ustabil, forflytte sig lidt og derved udløse<br />
smerter. Sygdomm<strong>en</strong> kan ramme alle børn,<br />
specielt i pubertet<strong>en</strong>, og har <strong>en</strong> overhyppighed<br />
hos dr<strong>en</strong>ge. risiko for d<strong>en</strong>ne sygdom er<br />
let øget under væksthormonbehandling. Behandling<strong>en</strong><br />
består af aflastning indtil opheling,<br />
og i nogle tilfælde operation.<br />
risiko for kræftsygdomme: efter vores nuvær<strong>en</strong>de<br />
vid<strong>en</strong> væksthormon synes ikke at øge<br />
risiko for kræftsygdomme eller tilbagefald af<br />
tidligere kræftsygdom.<br />
Alle børn kan opleve vokseværk spontant i<br />
barndomm<strong>en</strong> og pubertet<strong>en</strong>. Årsag<strong>en</strong> til dette<br />
fænom<strong>en</strong> er ikke helt afklaret. Vokseværk<br />
ytrer sig typisk som smerter eller uro i b<strong>en</strong><strong>en</strong>e<br />
ved s<strong>en</strong>getid, som kan afhjælpes af blød<br />
massage, varme og evt. mild smertestill<strong>en</strong>de<br />
behandling. Nogle børn oplever dette under<br />
væksthormonbehandling, specielt hvis d<strong>en</strong><br />
har god effekt. oftest er det forbigå<strong>en</strong>de.<br />
led og muskelsmerter: mange <strong>Turner</strong>piger oplever<br />
diffuse smerter og stivhed fra muskler og<br />
led, ofte ud<strong>en</strong> at man kan finde typiske tegn<br />
på sygdom. Væksthormonbehandling kan<br />
hos nogle børn og unge medføre lign<strong>en</strong>de<br />
symptomer. Der er i så fald vigtig at udelukke,<br />
at barnet lider af <strong>en</strong> regelret gigtsygdom.<br />
Væksthormon nedsætter <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s følsomhed<br />
for insulin og kan derved øge blodsukkerniveauet.<br />
Derfor holdes der øje med sukkerstofskiftet<br />
under behandling. Hos voksne<br />
har man set <strong>en</strong> øget forekomst af sukkersyge
Figur 2<br />
Eksempler på tre vækstforløb hos piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
(45X). E: estimeret højde, M: moder<strong>en</strong>s højde, F: fader<strong>en</strong>s<br />
højde, T: famili<strong>en</strong>s forv<strong>en</strong>tede pot<strong>en</strong>tiale (targethøjde), SD:<br />
standardafvigelse (o SD = g<strong>en</strong>nemsnit).<br />
De fyldte firkanter viser højd<strong>en</strong> for <strong>en</strong> <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
pige g<strong>en</strong>nem år<strong>en</strong>e. De åbne cirkler viser d<strong>en</strong> samtidige<br />
knoglealder som er reduceret i forhold til d<strong>en</strong> kronologiske<br />
alder. Pil er markeret start på væksthormon behandling<br />
(GH). Der er 2 vækstkurver i figur<strong>en</strong>. D<strong>en</strong> nederste illustrerer<br />
vækstkurver for ubehandlede piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
d<strong>en</strong> øverste illustrerer vækst<strong>en</strong> for raske danske piger.<br />
a) Start af væksthormonbehandling som 4-årig, behandling<br />
bliver justeret udfra IGF-I målinger. Knoglealder vises<br />
som vandrette streger (peger til v<strong>en</strong>stre hvis knoglealder er<br />
yngre <strong>en</strong>d kronologisk alder og til højre hvis ældre). Kurv<strong>en</strong><br />
viser øverst raske danske pigers højde og nederst <strong>en</strong> refer<strong>en</strong>ce<br />
for danske <strong>Turner</strong>piger som ikke har fået behandling. I<br />
11 årsalder<strong>en</strong> begyndes tilskud med østrog<strong>en</strong> som plaster.<br />
b) Væksthastighed for samme pige som a) under behandling<br />
med væksthormon (GH) og østrog<strong>en</strong> i pubertet<strong>en</strong>.<br />
c) Vækstforløb med start af væksthormonbehandling i 5<br />
årsalder<strong>en</strong> og oxandrolon i 9 årsalder<strong>en</strong>.<br />
d) Væksthastighed for samme pige som c) under væksthormonbehandling<br />
(GH) og oxandrolon (ox)<br />
e) Stigning i vægt for højde fra barndom til voks<strong>en</strong>alder.<br />
D<strong>en</strong>ne pati<strong>en</strong>t blev også behandlet med væksthormon og<br />
østrog<strong>en</strong> i forløbet.<br />
Væksthastighed (cm/år)<br />
30<br />
28<br />
26<br />
24<br />
22<br />
20<br />
18<br />
16<br />
14<br />
12<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
0 2<br />
b<br />
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22<br />
Alder<br />
Højde (cm)<br />
180<br />
160<br />
140<br />
120<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
0 2<br />
Højde (cm)<br />
200<br />
180<br />
160<br />
140<br />
120<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
0 2<br />
v æ k s t h o r m o n b e h a n d l i n g | ka p i t e l 3<br />
a<br />
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22<br />
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22<br />
Alder<br />
c<br />
Alder<br />
27
28<br />
Væksthastighed (cm/år)<br />
30<br />
28<br />
26<br />
24<br />
22<br />
20<br />
18<br />
16<br />
14<br />
12<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
0 2<br />
Vægt (kg)<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
d<br />
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22<br />
Alder<br />
e<br />
40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />
Højde (cm)’<br />
(type 2 eller gammelmands sukkersyge) ved<br />
væksthormonbehandling, m<strong>en</strong>s det er ekstremt<br />
sjæld<strong>en</strong>t for børn.<br />
Væksthormonbehandling<strong>en</strong> synes ikke at<br />
påvirke hjertet, blodtryk eller blodfedtstoffer<br />
i negativ retning. Der er undersøgelser i<br />
gang i øjeblikket for at undersøge om væksthormon<br />
på lang sigt kunne være gavnligt for<br />
kredsløbssygdomme hos kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>.<br />
Som familie til et barn med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
bør man have gjort sig grundige overvejelser,<br />
om behandling med væksthormon sætter for<br />
meget fokus på højd<strong>en</strong>. Behandling<strong>en</strong> kan<br />
modarbejde <strong>en</strong>s bestræbelse på, at barnet<br />
vokser op med <strong>en</strong> selvforståelse at <strong>en</strong> lille<br />
højde er i ord<strong>en</strong>. Forv<strong>en</strong>tningerne må ikke<br />
blive urealistiske, fordi væksthormon netop<br />
ikke er <strong>en</strong> “mirakelkur”, der giver mulighed<br />
for at “modellere” sin sluthøjde.<br />
Må alle piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
få væksthormon?<br />
I d<strong>en</strong> vestlige del af Europa og i mange andre<br />
lande verd<strong>en</strong> over er væksthormonbehandling<br />
af <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> piger god<strong>k<strong>en</strong>d</strong>t af<br />
sundhedsmyndigheder. Det betyder, at myndighederne<br />
har g<strong>en</strong>nemgået alle resultater fra<br />
tidligere studier og fundet, at behandling<strong>en</strong> er<br />
nyttig og sikker. Det betyder i de fleste lande<br />
også, at det off<strong>en</strong>tlige sygesikringssystem<br />
dækker omkostningerne ved behandling<strong>en</strong>,<br />
som er meget dyr. Nogle private sygesikringer,<br />
m<strong>en</strong> ikke alle, dækker ligeledes omkostninger<br />
til behandling. I Danmark foregår alt vækst-
hormonbehandling af <strong>Turner</strong>piger via børneambulatorier<br />
på sygehuse, og familierne får<br />
udleveret remedierne gratis.<br />
Skal alle piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
behandles?<br />
Væksthormonbehandling er et tilbud til alle<br />
piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, m<strong>en</strong> der kan være<br />
situationer, hvor man med rette kan overveje,<br />
om man vil modtage d<strong>en</strong>ne behandling eller<br />
ej. <strong>Turner</strong>piger med høje forældre kan i<br />
nogle tilfælde spontant opnå <strong>en</strong> sluthøjde,<br />
som ligger ind<strong>en</strong>for det lavt normale område<br />
for raske piger. Nogle familier vil i så fald synes,<br />
at det ikke er nødv<strong>en</strong>digt med <strong>en</strong> behandling.<br />
I andre tilfælde vurderer forældre, at selve behandling<strong>en</strong><br />
med indsprøjtninger og kontroller<br />
er for stor <strong>en</strong> psykisk belastning for pig<strong>en</strong>, og<br />
at d<strong>en</strong> derfor ikke står mål med gevinst<strong>en</strong>.<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
1. Bannink EM, raat H, Mulder PG, de Muinck Keizer-Schrama SM. Quality<br />
of life after growth hormone therapy and induced puberty in wom<strong>en</strong><br />
with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. J Pediatr 2006; 148(1):95-101.<br />
2. Baxter l, Bryant J, Cave CB, Milne r. recombinant growth hormone for<br />
childr<strong>en</strong> and adolesc<strong>en</strong>ts with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Cochrane Database<br />
Syst rev 2007;(1):CD003887.<br />
3. Van Parer<strong>en</strong> YK, de Muinck Keizer-Schrama SM, Stijn<strong>en</strong> T et al. Final<br />
height in girls with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e after long-term growth hormone<br />
treatm<strong>en</strong>t in three dosages and low dose estrog<strong>en</strong>s. J Clin Endocrinol<br />
Metab 2003; 88(3):1119-1125.<br />
4. Dav<strong>en</strong>port Ml, Crowe BJ, Travers SH et al. Growth hormone treatm<strong>en</strong>t<br />
of early growth failure in toddlers with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e: a randomized,<br />
controlled, multi-c<strong>en</strong>ter trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3406-<br />
3416.<br />
v æ k s t h o r m o n b e h a n d l i n g | ka p i t e l 3<br />
29
k a p i t e l<br />
4<br />
Transition –<br />
fra <strong>Turner</strong> pige<br />
til <strong>Turner</strong> kvinde<br />
lINE ClEEMANN<br />
læge<br />
Børneafdeling<strong>en</strong><br />
Hillerød Sygehus<br />
Hillerød, Danmark
Hvad betyder transition?<br />
Transition betyder ”overgang”. Transition<br />
i forbindelse med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
betyder, at man overgår fra<br />
kontrol i <strong>en</strong> børneafdeling til kontrol hos <strong>en</strong><br />
voks<strong>en</strong>-læge. Der er ikke tale om <strong>en</strong> brat og<br />
pludselig overgang, m<strong>en</strong> et forløb over flere<br />
år, hvor d<strong>en</strong> unge med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og<br />
h<strong>en</strong>des forældre samm<strong>en</strong> med børnelæg<strong>en</strong><br />
forbereder afslutning<strong>en</strong> fra børneafdeling<strong>en</strong><br />
og planlægger d<strong>en</strong> videre lægelige kontrol i<br />
voks<strong>en</strong>afdeling<strong>en</strong>.<br />
Hvorfor skal man vide noget<br />
om transition?<br />
Transition er vigtig. <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har man<br />
for hele livet og med dette også <strong>en</strong> øget risiko<br />
for <strong>en</strong> række følgesygdomme. Nogle følgesygdomme<br />
fødes man med, andre opstår i<br />
barnealder<strong>en</strong> og nogle først i voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong>.<br />
Der kan være forskel fra pige til pige på, om<br />
man får følgesygdomme, og i givet fald hvilke<br />
følgesygdomme man får og hvor syg eller påvirket,<br />
man bliver af dem. Ved afslutning fra<br />
børneafdeling<strong>en</strong> kan der således være sygdomme,<br />
som d<strong>en</strong> unge fortsat har brug for<br />
at få kontrolleret og behandlet, ligesom der<br />
vil være sygdomme, som det vil være nødv<strong>en</strong>digt<br />
at undersøge for løb<strong>en</strong>de i ungdomm<strong>en</strong><br />
og voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong>. Transition bliver derfor et<br />
vigtigt bindeled mellem børneafdeling<strong>en</strong> og<br />
voks<strong>en</strong>læg<strong>en</strong>, som skal overtage kontroll<strong>en</strong>,<br />
og transitionsperiod<strong>en</strong> skal tilpasses d<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelte<br />
pige og h<strong>en</strong>des ønsker og behov.<br />
Hvordan foregår transition ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>?<br />
I øjeblikket findes der ikke <strong>en</strong> fælles plan<br />
for transition, som gælder for alle med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>, uanset i hvilket land man bor. I<br />
Danmark findes lokale retningslinjer på de <strong>en</strong>kelte<br />
børneafdelinger, m<strong>en</strong> de kan godt være<br />
meget forskellige. Det betyder, at kontroll<strong>en</strong><br />
i voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong> i dag foregår hos mange forskellige<br />
slags voks<strong>en</strong>læger f.eks. gynækologer,<br />
fertilitetslæger, voks<strong>en</strong> <strong>en</strong>dokrinologer eller<br />
alm<strong>en</strong>t praktiser<strong>en</strong>de læger.<br />
Ud<strong>en</strong>landske læger har forsket i og skrevet artikler<br />
om transition ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (1–5).<br />
I 2006 mødtes <strong>en</strong> række af de før<strong>en</strong>de læger<br />
fra hele verd<strong>en</strong> ind<strong>en</strong>for forskning i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
og diskuterede de bedste behandlinger,<br />
og det resulterede i internationale retningslinjer,<br />
heriblandt også om hvornår og hvordan<br />
transition bør foregå, og hvad transitionsperiod<strong>en</strong><br />
bør omhandle (6).<br />
Hvornår bør transition<strong>en</strong> foregå?<br />
Transition ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> bør planlægges<br />
i detaljer både i forhold til hvor lang tid,<br />
d<strong>en</strong> skal vare, og hvad d<strong>en</strong> skal indeholde.<br />
D<strong>en</strong> bør startes tidligt i pubertet<strong>en</strong>, dvs. omkring<br />
12–13-årsalder<strong>en</strong>, i forbindelse med at<br />
behandling med kvindelige kønshormoner begyndes,<br />
og behandling med væksthormon er<br />
ved at være slut (5). D<strong>en</strong> <strong>en</strong>delig afslutning fra<br />
børneafdeling<strong>en</strong> vil for de fleste være i 16–18årsalder<strong>en</strong>,<br />
hvor man ikke længere vokser i<br />
højd<strong>en</strong>, og man er færdig med pubertet<strong>en</strong>.<br />
31
32<br />
Hvordan bør transition<strong>en</strong> foregå?<br />
Højdevækst<strong>en</strong> og behandling med væksthormon<br />
i barnealder<strong>en</strong> er én af de vigtigste<br />
ting ved kontrolbesøg<strong>en</strong>e i børneafdeling<strong>en</strong><br />
for de fleste piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. I begyndels<strong>en</strong><br />
af transitionsperiod<strong>en</strong>, i 12–13årsalder<strong>en</strong>,<br />
bliver højdevækst<strong>en</strong> erstattet af<br />
pubertet<strong>en</strong> som det vigtigste dvs. udvikling<br />
af bryster, kønsbehåring og d<strong>en</strong> første m<strong>en</strong>struation<br />
(5). I løbet af transitionsperiod<strong>en</strong><br />
er det naturligt, at forældr<strong>en</strong>e træder mere i<br />
baggrund<strong>en</strong>, og at d<strong>en</strong> unge i sit eget tempo<br />
lærer selv at tage ansvar for sit helbred og de<br />
sygdomme, som hun måtte have som følge<br />
af <strong>syndrom</strong>et (6). Efter mange år med besøg<br />
Figur 1<br />
Kommunikation under transition.<br />
Børnelæg<strong>en</strong><br />
D<strong>en</strong> unge med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
i børneafdeling<strong>en</strong> og ofte daglige indsprøjtninger<br />
med væksthormon glæder de fleste<br />
unge med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> sig til at blive frie<br />
og uafhængige. Det er imidlertid vigtigt, at<br />
d<strong>en</strong> unge forstår, hvorfor hun fortsat skal gå<br />
til læg<strong>en</strong> og kontrolleres, og at hun lærer,<br />
hvordan hun skal passe på sig selv og holde<br />
sig sund og rask (6).<br />
Hvad bør transition<strong>en</strong> omhandle?<br />
I løbet af transitionsperiod<strong>en</strong> gøres status for<br />
d<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelte pige med h<strong>en</strong>syn til:<br />
Forældre Voks<strong>en</strong>læg<strong>en</strong>
• Funktion af h<strong>en</strong>des æggestokke i forhold<br />
til pubertetsudvikling og behov for behandling<br />
med kvindelige kønshormoner.<br />
• Følgesygdomme opstået i barnealder<strong>en</strong>,<br />
som kræver fortsat kontrol og behandling<br />
(f.eks. medfødte hjertesygdomme,<br />
medfødte nyremisdannelser, kronisk mellemøre-betændelse,<br />
hævelser af fødder<br />
og b<strong>en</strong>).<br />
• risici for følgesygdomme i voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong><br />
(overvægt, sukkersyge, for lavt stofskifte,<br />
forhøjet mængde fedtstoffer i blodet,<br />
cøliaki (glut<strong>en</strong>allergi), forhøjet blodtryk,<br />
udvidelse af hovedpulsår<strong>en</strong>, hør<strong>en</strong>edsættelse,<br />
knogleskørhed).<br />
• Psykosocial funktion (mod<strong>en</strong>hed, selvværd,<br />
skole, uddannelse, v<strong>en</strong>ner, kære-<br />
ster).<br />
Ud fra dette iværksættes ev<strong>en</strong>tuelle relevante<br />
undersøgelser og behandlinger, og ved transitionsperiod<strong>en</strong>s<br />
afslutning udformes <strong>en</strong> personlig<br />
sundhedsplan af både d<strong>en</strong> unge med<br />
Figur 2<br />
Kommunikation efter transition.<br />
D<strong>en</strong> unge med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
Voks<strong>en</strong>læg<strong>en</strong><br />
<br />
<br />
t r a n s i t i o n – f r a tu r n e r pi g e ti l tu r n e r kv i n d e | ka p i t e l 4<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, børnelæg<strong>en</strong> og d<strong>en</strong> voks<strong>en</strong>læge,<br />
som skal varetage d<strong>en</strong> fremtidige<br />
kontrol. En personlig sundhedsplan, som d<strong>en</strong><br />
unge selv har været med til at skrive, øger<br />
chanc<strong>en</strong> for, at hun følger d<strong>en</strong> og fortsætter<br />
med kontrollerne i voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong>, hvilket<br />
vil være med til at hun får d<strong>en</strong> bedst mulige<br />
helbredstilstand som voks<strong>en</strong> (5).<br />
Derudover vil der under transition<strong>en</strong> være<br />
brug for løb<strong>en</strong>de rådgivning og information,<br />
som hele tid<strong>en</strong> tilpasses d<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelte piges<br />
mod<strong>en</strong>hed og behov. Det kan dreje sig om<br />
emner som:<br />
Hvad det vil sige at være voks<strong>en</strong> med Tur-<br />
• ner <strong>syndrom</strong>.<br />
Fordel<strong>en</strong>e ved at fortsætte lægekontrol-<br />
• lerne som voks<strong>en</strong>.<br />
Fordele og ulemper ved behandling med<br />
• kvindelige kønshormoner.<br />
Ufrivillig barnløshed og behandling (æg-<br />
• donation, adoption).<br />
<br />
Samarbejdspartnere<br />
andre specialer<br />
33
34<br />
Sex, præv<strong>en</strong>tion (ved behov), seksuelt<br />
• overførte sygdomme.<br />
Muligheder for at flytte hjemmefra, ud-<br />
• dannelse og arbejde i fremtid<strong>en</strong>.<br />
Social væremåde (v<strong>en</strong>ner, v<strong>en</strong>inder, kæ-<br />
• rester).<br />
Hvad er vigtigt for <strong>en</strong> god<br />
transition?<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er ikke <strong>en</strong>kelt m<strong>en</strong> kan være<br />
meget samm<strong>en</strong>sat med de forskellige følgesygdomme,<br />
som påvirker kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> ig<strong>en</strong>nem hele livet. Det er derfor<br />
bedst, hvis man ser på <strong>syndrom</strong>et og transitionsperiod<strong>en</strong><br />
som <strong>en</strong> helhed og forstår, at<br />
d<strong>en</strong> ofte kræver <strong>en</strong> indsats fra flere forskellige<br />
læger (2). Vigtige emner for <strong>en</strong> god transition<br />
er koor<strong>din</strong>ation og kommunikation (Figur 1<br />
og 2). Voks<strong>en</strong>læg<strong>en</strong>, som overtager kontroll<strong>en</strong><br />
efter børnelæg<strong>en</strong>, skal være d<strong>en</strong> faglige<br />
specialist med interesse for <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
m<strong>en</strong> skal også koor<strong>din</strong>ere d<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelte kvindes<br />
nuvær<strong>en</strong>de og fremtidige behov for undersøgelser<br />
og behandlinger ved andre specialister.<br />
Det er derfor ikke af afgør<strong>en</strong>de betydning,<br />
hvilket speciale, voks<strong>en</strong>læg<strong>en</strong> selv har (7). Det<br />
kan diskuteres, om voks<strong>en</strong>kontroll<strong>en</strong> bedst<br />
varetages af tværfaglige klinikker c<strong>en</strong>tralt<br />
placeret på større sygehuse eller dec<strong>en</strong>tralt<br />
ind<strong>en</strong>for forskellige specialer på mindre regionssygehuse<br />
eller i privat praksis. Uanset<br />
placering er det vigtigt, at d<strong>en</strong> koor<strong>din</strong>er<strong>en</strong>de<br />
voks<strong>en</strong>læge har et indgå<strong>en</strong>de <strong>k<strong>en</strong>d</strong>skab til det<br />
lokale netværk af samarbejdspartnere ind<strong>en</strong>for<br />
relevante specialer og ligeledes ved, hvilke<br />
følgesygdomme, som evt. vil kræve videre<br />
h<strong>en</strong>visning til større c<strong>en</strong>tralt sygehus.<br />
Er der behov for <strong>en</strong> fælles national<br />
eller international plan for<br />
transition ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>?<br />
Undersøgelser fra udlandet har vist, at hvis der<br />
ikke laves <strong>en</strong> samlet sundhedsplan for d<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelte<br />
unge med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i forbindelse<br />
med transition<strong>en</strong>, er der stor risiko for, at d<strong>en</strong><br />
unge ikke møder op til lægeundersøgelser i<br />
voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong> (4). Samtidig fortæller mange<br />
voksne kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, at de har<br />
symptomer på forskellige følgesygdomme (3).<br />
Det er derfor uheldigt med de mangl<strong>en</strong>de<br />
lægeundersøgelser, og det kan medføre, at<br />
behandling<strong>en</strong> af følgesygdomm<strong>en</strong>e bliver forsinket,<br />
fordi de bliver opdaget s<strong>en</strong>ere. Det kan<br />
ig<strong>en</strong> medføre <strong>en</strong> dårligere livskvalitet, flere<br />
og måske forværrede sygdomme og i sidste<br />
<strong>en</strong>de også <strong>en</strong> større risiko for at dø som følge<br />
af nogle af følgesygdomm<strong>en</strong>e (4). Der findes<br />
ikke undersøgelser fra alle lande om transition<br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, så man ved ikke med sikkerhed,<br />
hvordan det går <strong>Turner</strong> kvinder efter<br />
afslutning fra børneafdelingerne. Man ved<br />
ikke, om de fortsætter med at gå til kontrol<br />
hos <strong>en</strong> læge som voks<strong>en</strong>, hvor hyppigt de går<br />
kontrol, og hvilke sygdomme de bliver undersøgt<br />
for. Det er helt nødv<strong>en</strong>digt med mere<br />
information til piger og kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> og deres familier omkring transition.<br />
Det er også vigtigt, at læger og andre får vid<strong>en</strong><br />
om, hvilke ønsker og behov kvinderne selv har<br />
og hvad livskvalitet er for kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. Dernæst ville det være godt for piger<br />
og kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, deres familier<br />
og deres læger, for at sikre <strong>en</strong> god behandling<br />
for alle med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i alle aldre,<br />
hvis man lavede fælles nationale retningslinjer
for transitionsperiod<strong>en</strong> ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
som tager udgangspunkt i de internationale<br />
retningslinjer (6).<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
1. Sa<strong>en</strong>ger P. Transition in <strong>Turner</strong>’s <strong>syndrom</strong>e. Growth Horm IGF res 2004<br />
Jun;14 Suppl A:S72-S76.<br />
2. Conway GS. Considerations for transition from paediatric to adult<br />
<strong>en</strong>docrinology: wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong>’s <strong>syndrom</strong>e. Growth Horm IGF<br />
res 2004 Jun;14 Suppl A:S77-S84.<br />
3. Verlinde F, Massa G, lagrou K, Froidecoeur C, Bourguignon JP, Cra<strong>en</strong><br />
M, et al. Health and psychosocial status of pati<strong>en</strong>ts with turner <strong>syndrom</strong>e<br />
after transition to adulthood: the Belgian experi<strong>en</strong>ce. Horm<br />
res 2004;62(4):161-7.<br />
4. Pedreira CC, Hameed r, Kanumakala S, Zacharin M. Health-care<br />
problems of <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e in the adult woman: a cross sectional<br />
study of a Victorian cohort and a case for transition. Intern Med J<br />
2006 Jan;36(1):54-7.<br />
5. rubin Kr. <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e: transition from pediatrics to adulthood.<br />
Endocr Pract 2008 Sep;14(6):775-81.<br />
6. Bondy CA. Care of girls and wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e: A guideline<br />
of the <strong>Turner</strong> Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2007<br />
Jan;92(1):10-25.<br />
7. Donaldson MD, Gault EJ, Tan KW, Dunger DB. optimising managem<strong>en</strong>t<br />
in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e: from infancy to adult transfer. Arch Dis Child<br />
2006 Jun;91(6):513-20.<br />
t r a n s i t i o n – f r a tu r n e r pi g e ti l tu r n e r kv i n d e | ka p i t e l 4<br />
35
k a p i t e l<br />
Pubertet<strong>en</strong> –<br />
overgang<strong>en</strong><br />
mellem barn<br />
og voks<strong>en</strong><br />
KIrSTEN HolM<br />
overlæge, PhD<br />
Børneafdeling<strong>en</strong><br />
Hillerød Sygehus<br />
Hillerød, Danmark<br />
GrETE TEIlMANN<br />
læge<br />
Ungdomsmedicinsk Vid<strong>en</strong>sc<strong>en</strong>ter<br />
rigshospitalet<br />
Køb<strong>en</strong>havn, Danmark<br />
5
Mange piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
oplever pubertet<strong>en</strong> som <strong>en</strong> særlig<br />
udfordring – d<strong>en</strong> kommer nemlig<br />
ikke af sig selv, m<strong>en</strong> kræver hjælp udefra.<br />
For de fleste børn og unge gælder det, at<br />
pubertet<strong>en</strong> er <strong>en</strong> vigtig begiv<strong>en</strong>hed, og <strong>en</strong><br />
periode i livet der bliver set frem til med længsel,<br />
uro, glæde og bekymring. D<strong>en</strong> årelange<br />
proces, hvor barnet gradvis modnes psykisk<br />
fysisk og socialt til et voks<strong>en</strong>t m<strong>en</strong>neske, er<br />
<strong>en</strong> kræv<strong>en</strong>de, sjov m<strong>en</strong> også sårbar periode,<br />
hvor de fleste unge gør sig mange tanker.<br />
Det er <strong>en</strong> periode i livet, hvor det kan være<br />
svært at skille sig meget ud fra sine jævnaldr<strong>en</strong>de.<br />
De piger, der starter pubertet<strong>en</strong><br />
tidligt og får brystudvikling, kønsbehåring<br />
og m<strong>en</strong>struation, er ofte g<strong>en</strong>erte og synes<br />
at det er svært at være blandt de første, der<br />
skiller sig ud. På samme måde kan de piger,<br />
der udvikler sig s<strong>en</strong>t, døje med at føle sig<br />
anderledes og ud<strong>en</strong>for.<br />
Piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> hører ofte til i d<strong>en</strong><br />
sidste gruppe. op mod 70–85% oplever at<br />
pubertet<strong>en</strong> ikke starter af sig selv. Andre oplever<br />
at pubertetsudvikling<strong>en</strong> starter, m<strong>en</strong> at<br />
udvikling<strong>en</strong> går i stå, og begge grupper piger<br />
har brug for at få tilført hormonerne udefra<br />
for at brysterne og livmoder<strong>en</strong> kan vokse.<br />
op mod 90% får behov for behandling med<br />
kønshormoner (1). Årsag<strong>en</strong> til d<strong>en</strong> mangl<strong>en</strong>de<br />
pubertetsudvikling hos <strong>Turner</strong> piger ligger i<br />
æggestokk<strong>en</strong>e. Pigerne har æggestokke, m<strong>en</strong><br />
hvor æggestokke hos piger med almindelig<br />
pubertetsudvikling er fyldt med små follikler<br />
(ægblærer) der danner kønshormoner, er <strong>Turner</strong><br />
pigernes æggestokke oftest meget mindre<br />
og ægblær<strong>en</strong>e erstattet af bindevæv, der ikke<br />
kan producere de hormoner, der skal til for at<br />
pubertetsudvikling<strong>en</strong> fungerer som d<strong>en</strong> skal.<br />
Tidligt i fostertilværels<strong>en</strong> er folliklerne tilstede,<br />
m<strong>en</strong> i sidste halvdel af graviditet<strong>en</strong> og tidligt<br />
i barndomm<strong>en</strong> går folliklerne ofte til grunde,<br />
fordi <strong>Turner</strong> piger ikke har to almindelige Xkromosomer.<br />
Nyere undersøgelser tyder dog<br />
på, at der er follikler tilstede hos flere <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> piger <strong>en</strong>d hidtil antaget.<br />
Hvorfor er kønshormonerne<br />
vigtige?<br />
Det vigtigste kønshormon hos piger og kvinder<br />
hedder østrog<strong>en</strong>. Østrog<strong>en</strong> har betydning<br />
for mange af <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s funktioner, og er derfor<br />
meget vanskeligt at undvære. langt hovedpart<strong>en</strong><br />
af <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s østrog<strong>en</strong> stammer fra æggestokk<strong>en</strong>e,<br />
m<strong>en</strong> der dannes også beskedne<br />
mængder østrog<strong>en</strong> i binyrer og i fedtvæv.<br />
Brystudvikling<br />
En forudsætning for at piger kan udvikle bryster,<br />
er at der er østrog<strong>en</strong> til stede i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>.<br />
D<strong>en</strong> naturlige udvikling (og d<strong>en</strong> udvikling man<br />
gerne vil forsøge at efterligne bedst muligt<br />
hos de piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, der ikke har<br />
eg<strong>en</strong> pubertetsudvikling) starter med at <strong>krop</strong>p<strong>en</strong><br />
danner ganske små mængder østrog<strong>en</strong>,<br />
37
38<br />
Figur 1<br />
Hypofys<strong>en</strong> er <strong>en</strong> lille kirtel<br />
på størrelse med <strong>en</strong> ært<br />
i hjern<strong>en</strong> som udskiller<br />
hormonerne FSH og LH<br />
når pubertet<strong>en</strong> starter.<br />
<br />
æggestokk<strong>en</strong>e påvirkes<br />
af FSH og LH og begynder<br />
at vokse og udskille<br />
østrog<strong>en</strong>.<br />
æggestokk<strong>en</strong>e udskiller<br />
østrog<strong>en</strong>.<br />
<br />
østrog<strong>en</strong> påvirker<br />
knoglerne, brysterne,<br />
livmoder<strong>en</strong>, hjern<strong>en</strong>,<br />
hjerte og blodkarr<strong>en</strong>e.<br />
Hos piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> udskiller<br />
hypofys<strong>en</strong> også FSH og<br />
LH.<br />
<br />
M<strong>en</strong> æggestokk<strong>en</strong>e<br />
reagerer ikke på FSH og<br />
LH fordi de er mindre og<br />
indeholder bindevæv.<br />
Derfor udskiller<br />
æggestokk<strong>en</strong>e for lidt<br />
østrog<strong>en</strong>.<br />
Hos piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> udskiller<br />
æggestokk<strong>en</strong>e for lidt<br />
østrog<strong>en</strong>.<br />
<br />
østrog<strong>en</strong> kan <strong>en</strong>t<strong>en</strong> fås som<br />
tabletter eller som plaster.<br />
På d<strong>en</strong> måde kan knogler,<br />
bryster, livmoder, hjerne,<br />
hjerte og blodkar udvikle sig<br />
som hos andre piger.
der får brystvort<strong>en</strong> og s<strong>en</strong>ere brystkirtl<strong>en</strong> til at<br />
vokse (Figur 1). Almindeligvis starter brystudvikling<strong>en</strong><br />
i 11-årsalder<strong>en</strong> og der går gerne et<br />
par år ind<strong>en</strong> brystet når sin ”voksne” facon.<br />
Når piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har brug for<br />
medicinsk behandling for at udvikle sig, er det<br />
vigtigt at behandling<strong>en</strong> starter med meget<br />
små mængder østrog<strong>en</strong>, der gradvis øges i<br />
mængd<strong>en</strong>. Hvis behandling<strong>en</strong> gives i for store<br />
doser i start<strong>en</strong> kan det betyde at brystvort<strong>en</strong><br />
vokser for meget og for hurtigt i forhold til rest<strong>en</strong><br />
af brystet, og brystet derved ikke udvikler<br />
sig så harmonisk som man kunne ønske. Det<br />
kan være svært at korrigere s<strong>en</strong>ere.<br />
Livmoder<br />
Østrog<strong>en</strong>er er ansvarlige for at livmoder<strong>en</strong> kan<br />
vokse i størrelse og facon og med tid<strong>en</strong> blive i<br />
stand til at vokse under <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuel graviditet.<br />
livmoder<strong>en</strong> er <strong>en</strong> muskel, der er ganske lille<br />
før pig<strong>en</strong> går i pubertet<strong>en</strong>. Når livmoder<strong>en</strong><br />
påvirkes af østrog<strong>en</strong>er fra æggestokk<strong>en</strong>e begynder<br />
d<strong>en</strong> at vokse, og bliver efterhånd<strong>en</strong><br />
som <strong>en</strong> lille pære. Når slimhind<strong>en</strong> inde i livmoder<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>nem længere tid har været udsat<br />
for østrog<strong>en</strong>er starter m<strong>en</strong>struationerne. G<strong>en</strong>nemsnitsalder<strong>en</strong><br />
for pigers første m<strong>en</strong>struation<br />
er ca. 13 år, og således ca. 2–2,5 år efter at<br />
brystudvikling<strong>en</strong> er startet. Ved m<strong>en</strong>struation<strong>en</strong><br />
afstødes d<strong>en</strong> slimhinde, der sidder inde<br />
i livmoder<strong>en</strong>. regelmæssige m<strong>en</strong>struationer<br />
kræver ægløsning <strong>en</strong> gang om måned<strong>en</strong>, og<br />
p u b e r t e t e n – o v e r g a n g e n me l l e m ba r n og vo k s e n | ka p i t e l 5<br />
mange piger oplever først at have regelmæssige<br />
m<strong>en</strong>struationer flere år efter, at de har<br />
haft deres første m<strong>en</strong>struation.<br />
Hos piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> vil man gerne<br />
forsøge at efterligne natur<strong>en</strong> så godt som muligt.<br />
livmoder<strong>en</strong> er dannet på normal vis hos<br />
piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, m<strong>en</strong> det kræver<br />
kvindelige kønshormoner at få livmoder<strong>en</strong> til<br />
at udvikle sig sådan, at d<strong>en</strong> s<strong>en</strong>ere i pig<strong>en</strong>s liv<br />
kan rumme <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuel graviditet.<br />
Ca 2–5% af piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> bliver<br />
gravide ud<strong>en</strong> medicinsk assistance, m<strong>en</strong>s andre<br />
har brug for ægdonation (dvs et æg fra <strong>en</strong><br />
and<strong>en</strong> kvinde) for selv at kunne g<strong>en</strong>nemføre<br />
et svangerskab. I de s<strong>en</strong>ere år har der været<br />
meget stort fokus på, hvordan man bedst tilrettelægger<br />
kønshormonbehandling<strong>en</strong>, sådan<br />
at man sikrer livmoder<strong>en</strong> vokser og på sigt har<br />
de bedste muligheder for at g<strong>en</strong>nemføre <strong>en</strong><br />
ev<strong>en</strong>tuel komm<strong>en</strong>de graviditet.<br />
Vækst<strong>en</strong><br />
Som tommelfinger regel kan man sige, at<br />
østrog<strong>en</strong>er i små mængder påvirker vækst<strong>en</strong><br />
på <strong>en</strong> positiv måde, m<strong>en</strong>s store mængder<br />
østrog<strong>en</strong> bevirker, at knoglernes vækstzoner<br />
lukker og vækst<strong>en</strong> dermed stopper. D<strong>en</strong><br />
vækstspurt, der finder sted i d<strong>en</strong> almindelige<br />
pubertetsudvikling skyldes samspillet mellem<br />
væksthormon, stofskiftehormoner og<br />
kønshormoner.<br />
39
40<br />
Kønshormonernes indflydelse på vækst<strong>en</strong><br />
kan få betydning for hvornår man vil starte<br />
<strong>en</strong> østrog<strong>en</strong>behandling hos <strong>en</strong> pige med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Hvis pig<strong>en</strong> har udsigt til <strong>en</strong><br />
meget lav sluthøjde kan man foretrække at<br />
udskyde kønshormonbehandling<strong>en</strong> lidt for<br />
at give væksthormonbehandling<strong>en</strong> bedre og<br />
længere tid til at virke, ind<strong>en</strong> kønshormonerne<br />
med tid<strong>en</strong> lukker vækstzonerne. omv<strong>en</strong>dt<br />
kan pig<strong>en</strong> ønske at udvikle sig i takt<br />
med sine jævnaldr<strong>en</strong>de, og derfor ønske at<br />
starte behandling<strong>en</strong> på et tidligere tidspunkt.<br />
ofte må man balancere de forskelligt rettede<br />
behov for at finde d<strong>en</strong> bedste løsning hos<br />
d<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelte pige.<br />
Kropsfacon<br />
De kvindelige kønshormoner har betydning<br />
for at <strong>en</strong> pige/kvinde udvikler <strong>en</strong> feminin fedtfordeling.<br />
Knoglemass<strong>en</strong><br />
Østrog<strong>en</strong>er har <strong>en</strong> vigtig rolle i opbygning<br />
og vedligeholdelse af knoglernes kalkindhold,<br />
og dermed forebygge at der opstår knogleskørhed.<br />
Blodkar<br />
Østrog<strong>en</strong>er har betydning for opbygning<strong>en</strong> af<br />
blodkarr<strong>en</strong>es vægge, og kan hæmme tidlige<br />
stadier af åreforkalkning. Man har <strong>en</strong>dnu ikke<br />
sikker vid<strong>en</strong> om hvilk<strong>en</strong> type eller varighed<br />
af østrog<strong>en</strong>behandling, der er bedst til piger<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, hvis behandlingsmålet<br />
er at forhindre udvikling af sygdomme i hjer-<br />
tet og blodkarr<strong>en</strong>e, m<strong>en</strong> studier har påvist<br />
at østrog<strong>en</strong>er har <strong>en</strong> positiv indflydelse på<br />
blodtryk, cholesterol tal og tykkelse af karvægg<strong>en</strong><br />
(2).<br />
Hjerne<br />
Det er vel<strong>k<strong>en</strong>d</strong>t at kønshormoner har indflydelse<br />
på hjern<strong>en</strong>s udvikling. Under d<strong>en</strong><br />
almindelige pubertet sker der store forandringer<br />
i hjern<strong>en</strong>s opbygning. D<strong>en</strong> udvikling<br />
og modning som hjern<strong>en</strong> g<strong>en</strong>nemgår under<br />
pubertet<strong>en</strong> er af betydning for d<strong>en</strong> modning<br />
af tankemæssige, følelsesmæssige og sociale<br />
eg<strong>en</strong>skaber, der er vigtig for at d<strong>en</strong> unge kan<br />
udvikle sig og blive i stand til at tage vare på<br />
sig selv, sit liv og indgå i sociale fællesskaber<br />
med andre unge (3; 4).<br />
Hvornår er det<br />
bedste at starte<br />
kønshormonbehandling<strong>en</strong><br />
til piger med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
som ikke selv<br />
går i pubertet?
Figur 2<br />
p u b e r t e t e n – o v e r g a n g e n me l l e m ba r n og vo k s e n | ka p i t e l 5<br />
Kønshormonbehandling til piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, der ikke har eg<strong>en</strong> pubertetsudvikling. Der gives <strong>en</strong>t<strong>en</strong> tabletter eller plasterbehandling.<br />
Naturlige kønshormoner foretrækkes frem for syntetiske.<br />
Behandling<strong>en</strong> med kønshormoner beskytter ikke mod graviditet. Man anv<strong>en</strong>der helst ikke p-piller i te<strong>en</strong>age år<strong>en</strong>e, idet østrog<strong>en</strong>indholdet er<br />
for højt og kan have negativ effekt på vækst<strong>en</strong>, og da p-pillers knoglebevar<strong>en</strong>de effekt er usikker.<br />
Alder Forslag til behandling Tabletbehandling Plasterbehandling<br />
50<br />
Tegn på eg<strong>en</strong> pubertetsudvikling.<br />
Hormonblodprøver (fsH)<br />
ing<strong>en</strong> spontan pubertetsudvikling.<br />
forhøjet fsH<br />
gradvis øgning af østrog<strong>en</strong> dosis afhængig af<br />
udvikling<strong>en</strong><br />
start cyklisk gestag<strong>en</strong>behandling efter<br />
2 års østrog<strong>en</strong>behandling eller ved<br />
g<strong>en</strong>nembrudsblødning<br />
fortsat hormonbehandling i fuld dosis, idet<br />
normal østrog<strong>en</strong> produktion er højst mellem 15-<br />
30 årsalder<strong>en</strong><br />
fortsæt østrog<strong>en</strong>behandling af h<strong>en</strong>syn til<br />
risiko<strong>en</strong> for knogleskørhed og for at opretholde<br />
feminisering<strong>en</strong><br />
fortsat kønshormonbehandling afhængigt<br />
af risikofaktorer som for andre kvinder i<br />
overgangsalder<strong>en</strong><br />
Der findes kort og godt ikke et <strong>en</strong>kelt svar på<br />
dette spørgsmål. Ideelt starter man kønshormonbehandling<strong>en</strong><br />
på et tidspunkt, hvor de<br />
jævnaldr<strong>en</strong>des pubertet begynder. Behandling<strong>en</strong><br />
skal gives så brystudvikling<strong>en</strong> bliver<br />
kosmetisk tilfredsstill<strong>en</strong>de. Samtidig skal<br />
behandling<strong>en</strong> give plads til, at vækst<strong>en</strong> og<br />
<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuel væksthormonbehandling får de<br />
Human østradiol<br />
0,25 mg dagligt<br />
øgning til voks<strong>en</strong>dosis<br />
(2–4 mg østradiol dagligt).<br />
Kombinations præparat med<br />
østrog<strong>en</strong> og gestag<strong>en</strong> f.eks.<br />
Trisekv<strong>en</strong>s<br />
man kan overveje at skifte til<br />
p-piller (se ned<strong>en</strong>for)<br />
depotplaster med østradiol 25µg/24<br />
timer. et kvart plaster = 6,25 µg dagligt<br />
Øgning til voks<strong>en</strong>dosis<br />
100–200 µg daglig<br />
bedste betingelser, dvs. knoglernes vækstzoner<br />
må ikke lukke for tidligt. livmoder<strong>en</strong> skal<br />
vokse, så d<strong>en</strong> kan g<strong>en</strong>nemføre <strong>en</strong> graviditet,<br />
når d<strong>en</strong> tid kommer, og østrog<strong>en</strong>behandling<strong>en</strong><br />
skal tilgodese, at knogle opbygning<strong>en</strong> blive<br />
stærk, således at der ikke optræder knogleskørhed<br />
i ung alder. Østrog<strong>en</strong>behandling<strong>en</strong><br />
skal også påvirke hjern<strong>en</strong> positivt, så pig<strong>en</strong><br />
Plasterbehandling<strong>en</strong> med østrog<strong>en</strong><br />
suppleres med <strong>en</strong>t<strong>en</strong> tabletter<br />
(5–10 mg) 10 dage pr måned eller<br />
plasterbehandling med gestag<strong>en</strong><br />
41
42<br />
udviklingsmæssigt er på omgangshøjde med<br />
sine jævnaldr<strong>en</strong>de, og <strong>en</strong>delig er det vigtigt,<br />
at behandling<strong>en</strong> påvirker blodkar og blodtryk<br />
i gunstig retning.<br />
Det er rigtig mange behandlingsmål at skulle<br />
indfri, og heldigvis foreligger der mange undersøgelser,<br />
så vi hele tid<strong>en</strong> bliver klogere m<strong>en</strong><br />
vi har ikke svar på alt, og der er meget der skal<br />
læres <strong>en</strong>dnu. Figur 3 viser <strong>en</strong> oversigt over<br />
hormonernes virkning.<br />
I dag vil man anbefale at starte kønshormonbehandling<strong>en</strong><br />
i 12-årsalder<strong>en</strong>, hvis pig<strong>en</strong> ikke<br />
har tegn på brystudvikling, og hvor hormonblodprøverne<br />
viser, at der ikke er tegn på<br />
eg<strong>en</strong> pubertetsudvikling. Man tilstræber så<br />
vidt muligt, at efterligne d<strong>en</strong> naturlige pubertetsudvikling.<br />
Principperne i kønshormonbehandling<strong>en</strong> er,<br />
at man starter med meget små mængder<br />
østrog<strong>en</strong>, der i løbet af de næste år øges gradvis<br />
afhængig af pig<strong>en</strong>s østrog<strong>en</strong>følsomhed.<br />
Figur 2 viser et forslag til behandling med<br />
kønshormoner hos piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Man måler især effekt<strong>en</strong> af behandling<strong>en</strong> på<br />
brystudvikling<strong>en</strong>, vækst<strong>en</strong> og knoglemodning<strong>en</strong>,<br />
m<strong>en</strong> også hormonblodprøver (østrog<strong>en</strong>,<br />
FSH og lH) kan være nyttige. Efter ca. 2 år<br />
eller når der kommer m<strong>en</strong>struationslign<strong>en</strong>de<br />
blødninger suppleres behandling<strong>en</strong> med et<br />
andet hormon (gestag<strong>en</strong>) der gives 10–14<br />
dage om måned<strong>en</strong> for at sikre, at slimhind<strong>en</strong><br />
i livmoder<strong>en</strong> afstødes, og der kommer<br />
regelmæssige m<strong>en</strong>struationer. Et af formål<strong>en</strong>e<br />
med at v<strong>en</strong>te med at starte gestag<strong>en</strong>behand-<br />
ling<strong>en</strong> minimum 2 år er at give de bedste<br />
betingelser for brystudvikling<strong>en</strong> og vækst<strong>en</strong><br />
af livmoder<strong>en</strong>.<br />
Hormonbehandling<strong>en</strong> kan gives <strong>en</strong>t<strong>en</strong> som<br />
tabletter eller som plaster. I mange år har der<br />
mest været tradition for tabletbehandling.<br />
Fordel<strong>en</strong> ved tablet behandling<strong>en</strong> er, at det<br />
er nemt at indtage tabletterne, m<strong>en</strong> ulemp<strong>en</strong><br />
er at østrog<strong>en</strong>erne optages i lever<strong>en</strong> og omdannes<br />
til andre østrog<strong>en</strong>produkter. Plasterbehandling<br />
vinder mere og mere indpas.<br />
Som ved al and<strong>en</strong> medicinsk behandling kan<br />
der være bivirkninger. Ved østrog<strong>en</strong>behandling<br />
kan man hos 1–10% se vægtøgning,<br />
ødemer og brystspæn<strong>din</strong>g, hovedpine og depression,<br />
og ved gestag<strong>en</strong> behandling vægtændring,<br />
brystspæn<strong>din</strong>g, humørsvingninger<br />
og m<strong>en</strong>struationsforstyrrelser. Man skal være<br />
opmærksom på at piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
der behandles for mangl<strong>en</strong>de pubertetsudvikling,<br />
forsynes med de hormoner, <strong>krop</strong>p<strong>en</strong> ikke<br />
selv er i stand til at producere. Behandling<strong>en</strong><br />
kan således ikke samm<strong>en</strong>lignes med kvinder<br />
i overgangsalder<strong>en</strong>, der behandles med hormoner.<br />
Dette er <strong>en</strong> helt and<strong>en</strong> tilstand med<br />
<strong>en</strong> ganske and<strong>en</strong> bivirkningsprofil.<br />
<strong>Turner</strong> piger der ikke har eg<strong>en</strong> pubertetsudvikling<br />
skal naturligvis tilbydes kønshormonbehandling.<br />
Udfordring<strong>en</strong> ligger i at skræddersy<br />
behandling<strong>en</strong> til d<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelte pige, så man<br />
opnår det bedste resultat med færrest mulige<br />
bivirkninger
Figur 3<br />
Kønshormonernes betydning for de <strong>en</strong>kelte organer.<br />
Hormon/<br />
virkning på<br />
Østrog<strong>en</strong><br />
Gestag<strong>en</strong><br />
p u b e r t e t e n – o v e r g a n g e n me l l e m ba r n og vo k s e n | ka p i t e l 5<br />
Knogler Bryster Livmoder æggestokke<br />
små doser øger<br />
vækst<strong>en</strong>. større doser<br />
lukker knoglernes<br />
vækstzoner forhindrer<br />
knogleskørhed.<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
får<br />
brystkirtelvævet<br />
til at vokse.<br />
1. Bondy CA. Care of girls and wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e: a guideline<br />
of the <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e study group. J Clin Endocrinol Metab 2007;<br />
92(1):10-25.<br />
2. ostberg JE, Storry C, Donald AE, Attar MJ, Halcox JP, Conway GS. A<br />
dose-response study of hormone replacem<strong>en</strong>t in young hypogonadal<br />
wom<strong>en</strong>: effects on intima media thickness and metabolism. Clin Endocrinol<br />
(oxf) 2007; 66(4):557-564.<br />
3. Carel JC, Elie C, Ecosse E et al. Self-esteem and social adjustm<strong>en</strong>t in<br />
young wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e--influ<strong>en</strong>ce of pubertal managem<strong>en</strong>t<br />
and sexuality: population-based cohort study. J Clin Endocrinol<br />
Metab 2006; 91(8):2972-2979.<br />
4. Dav<strong>en</strong>port Ml..Moving toward <strong>en</strong> understan<strong>din</strong>g of hormone replacem<strong>en</strong>t<br />
in adolesc<strong>en</strong>t girls. lokking through the l<strong>en</strong>s of <strong>Turner</strong> Syndrome.<br />
ANN N:Y:Acad Sci 2008;1135 126-37)<br />
får selve livmoder<strong>en</strong><br />
til at vokse. får<br />
slimhind<strong>en</strong> i<br />
livmoder<strong>en</strong> til at<br />
vokse.<br />
fremkalder<br />
m<strong>en</strong>struation ved at<br />
afstøde slimhind<strong>en</strong> i<br />
livmoder<strong>en</strong>.<br />
ing<strong>en</strong> virkning på<br />
æggestokk<strong>en</strong>e.<br />
ing<strong>en</strong> virkning på<br />
æggestokk<strong>en</strong>e.<br />
Hjerte og<br />
blodkar<br />
sænker<br />
blodtrykket<br />
og forebygger<br />
åreforkalkning.<br />
Hjerne<br />
Påvirker kognitiv,<br />
følelsesmæssig og<br />
social modning.<br />
43
k a p i t e l<br />
6<br />
Kronisk sygdom<br />
hos unge<br />
GrETE TEIlMANN 1<br />
DorTHE MEINIKE 1<br />
KIrSTEN HolM 2<br />
CHArloTTE BlIX 1<br />
KIrSTEN BoISEN 1<br />
1 Ungdomsmedicinsk Vid<strong>en</strong>sc<strong>en</strong>ter<br />
rigshospitalet<br />
Køb<strong>en</strong>havn<br />
2 Børneafdeling<strong>en</strong><br />
Hillerød Hospital<br />
Hillerød, Danmark
Introduktion<br />
Cirka hver 10e unge m<strong>en</strong>neske lever<br />
med <strong>en</strong> sygdom eller tilstand, som<br />
kræver, at man har hyppigere kontakt<br />
med sundhedsvæsnet <strong>en</strong>d andre unge.<br />
Det kan fx være astma, eksem, sukkersyge,<br />
handicaps eller – som ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> –<br />
<strong>en</strong> medfødt kromosomforandring. For nogle<br />
betyder sygdomm<strong>en</strong> ikke meget i hverdag<strong>en</strong>,<br />
og man føler sig måske slet ikke syg, selvom<br />
man skal tage medicin hver dag. Andre kan<br />
være nødt til at indrette hele deres liv efter<br />
sygdomm<strong>en</strong>, og er afhængige af andres hjælp<br />
i hverdag<strong>en</strong>. I dette kapitel bruger vi udtrykket<br />
kronisk sygdom, vel vid<strong>en</strong>de at mange oplever<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> som <strong>en</strong> tilstand, man kan lære<br />
at leve rigtig godt med.<br />
Sundhedssystemet fokuserer primært på behandling<br />
af selve sygdomm<strong>en</strong>, fx ubalance<br />
i hormonerne, hjerteproblemer, høretab og<br />
forebyggelse af knogleskørhed, m<strong>en</strong>s andre<br />
meget vigtige områder af d<strong>en</strong> unges liv ofte<br />
bliver overset. Det kan være et stort problem<br />
for mange i ungdomsår<strong>en</strong>e, som i forvej<strong>en</strong><br />
rummer store udfordringer. Kropp<strong>en</strong> forandrer<br />
sig meget, og man skal tilpasse sig nye<br />
vilkår i skol<strong>en</strong> og blandt v<strong>en</strong>nerne. Mange<br />
unge med <strong>en</strong> kronisk sygdom står i <strong>en</strong> særlig<br />
vanskelig og sårbar situation, for eksempel<br />
fordi man ser anderledes ud, skal huske at<br />
tage medicin, eller måske fordi man ikke kan<br />
gøre de samme ting som kammeraterne på<br />
grund af fysiske begrænsninger. Disse forhold<br />
kan skabe <strong>en</strong> særlig sårbarhed overfor modgang,<br />
m<strong>en</strong> samtidig er det vigtigt at huske, at<br />
mange kronisk syge unge via deres sygdomsforløb<br />
har opnået helt særlige erfaringer og<br />
ressourcer, som giver et forspring til at løse<br />
de vanskeligheder, de oplever, og til at skabe<br />
tryghed og beskyttelse.<br />
I dette kapitel giver vi <strong>en</strong> oversigt over g<strong>en</strong>erel<br />
vid<strong>en</strong> om kronisk sygdom hos unge med<br />
særlig vægt på, hvad man ved om piger med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Vi vil belyse, hvordan kronisk<br />
sygdom kan påvirke ungdomslivet, hvilke strategier<br />
unge bruger for at overkomme at leve<br />
med <strong>en</strong> kronisk sygdom, og hvordan forældre<br />
og sundhedssystemet kan blive bedre til at<br />
hjælpe unge med kroniske sygdomme.<br />
Løsrivelse og afhængighed<br />
Pubertet<strong>en</strong> er både <strong>en</strong> svær, kræv<strong>en</strong>de og<br />
sjov periode for de fleste unge. I pubertet<strong>en</strong><br />
får id<strong>en</strong>titetsudvikling<strong>en</strong> for alvor et skub, og<br />
man begynder at løsrive sig fra sine forældre.<br />
For de fleste er det <strong>en</strong> proces, der strækker sig<br />
over flere år, hvor man langsomt står mere og<br />
mere på egne b<strong>en</strong>. Det er også tit <strong>en</strong> turbul<strong>en</strong>t<br />
periode – d<strong>en</strong> <strong>en</strong>e dag kan man føle sig helt<br />
på topp<strong>en</strong> og i stand til at klare alt – ”calm,<br />
cool og collected”, d<strong>en</strong> and<strong>en</strong> dag er man<br />
barnlig og lille ig<strong>en</strong>.<br />
Hvis man samtidig har <strong>en</strong> kronisk sygdom, kan<br />
det forlænge afhængighed<strong>en</strong> og d<strong>en</strong> tætte<br />
relation, man har haft til sine forældre. Hvis<br />
man for eksempel er vant til, at <strong>en</strong>s mor styrer<br />
hvornår man tager sin medicin, og at hun altid<br />
er d<strong>en</strong>, der taler med læg<strong>en</strong>, kan det betyde,<br />
at man ikke på alle områder forholder sig til<br />
sygdomm<strong>en</strong> og dermed ikke har taget til sig,<br />
at man skal passe ekstra på sig selv. Undersøgelser<br />
har vist, at mange unge ikke med<br />
45
46<br />
deres egne ord kan fortælle, hvad de fejler,<br />
og hvilk<strong>en</strong> behandling de får. Måske skyldes<br />
det, at læg<strong>en</strong> taler med forældr<strong>en</strong>e i stedet<br />
for direkte med d<strong>en</strong> unge. Det kan også betyde,<br />
at d<strong>en</strong> unge ikke selv tager del i ansvaret,<br />
f.eks. for at tage medicin, selvom hun eg<strong>en</strong>tlig<br />
godt kunne klare det. M<strong>en</strong> famili<strong>en</strong>s rolle som<br />
støtte for d<strong>en</strong> unge med kronisk sygdom skal<br />
bestemt ikke undervurderes, og i <strong>en</strong> hollandsk<br />
undersøgelse vurderede unge kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> deres familieliv som bedre <strong>en</strong>d<br />
baggrundsbefolkning<strong>en</strong> gjorde (1). Mange<br />
unge med kronisk sygdom klarer stressfaktorer<br />
og frustrationer overras<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e godt, især<br />
hvis de har opbakning fra <strong>en</strong> velfunger<strong>en</strong>de<br />
familie, og mange unge er <strong>en</strong>dda i stand til<br />
at modnes følelsesmæssigt via de erfaringer<br />
de gør sig når de klarer sig g<strong>en</strong>nem svære<br />
perioder.<br />
At se anderledes ud<br />
Alle m<strong>en</strong>nesker er i <strong>en</strong> eller and<strong>en</strong> grad optaget<br />
af deres udse<strong>en</strong>de. Særligt i ungdomsår<strong>en</strong>e<br />
kan bumser, følels<strong>en</strong> af at være for tyk eller<br />
bare <strong>en</strong> ”dårlig hårdag” vælte læsset. Disse<br />
”almindelige” bekymringer rammer også unge<br />
med kronisk sygdom, m<strong>en</strong> dertil kommer de<br />
udse<strong>en</strong>demæssige problemer, der særligt er<br />
knyttet d<strong>en</strong> unges sygdom.<br />
Kropp<strong>en</strong> forandrer sig meget i pubertet<strong>en</strong>.<br />
Hos piger begynder pubertet<strong>en</strong> almindeligvis<br />
med brystudvikling (ca. 11 år), og derefter<br />
kommer vækst af kønsbehåring og s<strong>en</strong>ere d<strong>en</strong><br />
første m<strong>en</strong>struation (ca. 13 år). Hos piger med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er pubertet<strong>en</strong> et helt særligt<br />
problem, fordi d<strong>en</strong> ofte ikke forløber af sig<br />
selv. Ca. 70–85% af piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
går ikke spontant i pubertet. Mangl<strong>en</strong>de<br />
pubertetsudvikling kan føre til lav selvfølelse<br />
og dermed til tilbagetrækning fra v<strong>en</strong>ner og<br />
sociale samm<strong>en</strong>hænge, fx fester og sport.<br />
omgivelserne kan opfatte pig<strong>en</strong> som yngre,<br />
<strong>en</strong>d hun eg<strong>en</strong>tlig er. Det kan betyde, at pig<strong>en</strong><br />
bliver fastholdt på et yngre udviklingstrin, og<br />
at hun ikke får de samme privilegier og forpligtigelser<br />
som sine jævnaldr<strong>en</strong>de. For at starte<br />
pubertetsudvikling<strong>en</strong> giver man det kvindelige<br />
kønshormon østradiol (se kapitel 5 om<br />
pubertet). Undersøgelser har vist, at det har<br />
stor betydning at starte hormonbehandling<strong>en</strong><br />
omkring det tidspunkt, hvor andre piger også<br />
går i pubertet<strong>en</strong>. Det har blandt andet vist<br />
sig, at det øger selvtillidsfølels<strong>en</strong> hos piger<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, når pubertet<strong>en</strong> starter<br />
samtidigt med de jævnaldr<strong>en</strong>de v<strong>en</strong>inders<br />
pubertet (2).<br />
Piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har <strong>en</strong> lavere højde<br />
<strong>en</strong>d deres jævnaldr<strong>en</strong>de, og i g<strong>en</strong>nemsnit er<br />
sluthøjd<strong>en</strong> omkring 21 cm lavere <strong>en</strong>d g<strong>en</strong>nemsnittet<br />
(af kvinder), det vil sige, at m<strong>en</strong>s<br />
g<strong>en</strong>nemsnittet for danske kvinder er 167 cm,<br />
er det for kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> 147<br />
cm. M<strong>en</strong> højd<strong>en</strong> varierer ligeså meget hos<br />
piger og kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> som<br />
blandt andre. De fleste undersøgelser viser<br />
dog, at det g<strong>en</strong>erelt ikke er d<strong>en</strong> lave højde, der<br />
er d<strong>en</strong> største belastning for piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. I <strong>en</strong> fransk undersøgelse pegede<br />
piger og kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> på, at<br />
det høretab, som rammer cirka hver and<strong>en</strong>,<br />
var noget af det mest belast<strong>en</strong>de for deres<br />
sociale liv og selvopfattelse (2).
Udover lav højde og forsinket pubertetsudvikling<br />
kan piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> også<br />
have andre synlige tegn på deres kromosomforandring,<br />
fx. bred hals, hævede hånd- og<br />
fodrygge og ”trætte” øj<strong>en</strong>låg (ptose), lav hårgrænse<br />
og buede negle. Man ved stadig kun<br />
lidt om, hvordan disse <strong>krop</strong>slige forandringer<br />
påvirker selvfølels<strong>en</strong> og livskvalitet<strong>en</strong>, m<strong>en</strong><br />
i <strong>en</strong> undersøgelse fra Frankrig var der ikke<br />
forskel på, hvordan piger med og ud<strong>en</strong> <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> accepterede deres eg<strong>en</strong> <strong>krop</strong>. Det<br />
skyldes måske, at piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
er vant til deres eget udse<strong>en</strong>de og lægger<br />
vægt på andre ting. Som <strong>en</strong> pige, der var født<br />
med hjerte-misdannelse udtrykte det ”Jeg har<br />
jo aldrig prøvet at se anderledes ud”. Det kan<br />
også skyldes, at forskningsmetoderne ikke tager<br />
højde for de særlige problemer, piger med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har, og at næst<strong>en</strong> alle piger i<br />
pubertet<strong>en</strong> i øvrigt er yderst kritiske og ofte<br />
temmelig utilfredse med deres eg<strong>en</strong> <strong>krop</strong>.<br />
Alder ved diagnose<br />
Nogle unge med kronisk sygdom har været<br />
syge, sid<strong>en</strong> de var helt små og har måske ing<strong>en</strong><br />
erindring om <strong>en</strong> tid ud<strong>en</strong> sygdom, m<strong>en</strong>s andre<br />
får konstateret sygdomm<strong>en</strong> s<strong>en</strong>ere. Selvom<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er <strong>en</strong> medfødt kromosomsygdom,<br />
stilles diagnos<strong>en</strong> på meget forskellige<br />
tidspunkter i livet. Halvdel<strong>en</strong> får stillet diagnos<strong>en</strong><br />
ind<strong>en</strong> de er 15 år, og d<strong>en</strong> and<strong>en</strong> halvdel<br />
efter de er fyldt 15 år. Ca 40% af alle pati<strong>en</strong>ter<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> får stillet diagnos<strong>en</strong><br />
i ungdomsår<strong>en</strong>e – oftest fordi deres pubertet<br />
ikke forløber som forv<strong>en</strong>tet.<br />
Når man får stillet diagnos<strong>en</strong> <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
før man bliver født eller i d<strong>en</strong> tidlige barndom,<br />
vil forældr<strong>en</strong>e være indstillede på, at barnet<br />
skal leve med sygdomm<strong>en</strong>. Det kan betyde, at<br />
forældr<strong>en</strong>e på forhånd er indstillet på situation<strong>en</strong><br />
og har kunnet tilpasse deres forv<strong>en</strong>tninger<br />
til barnet i forhold til deres vid<strong>en</strong>, m<strong>en</strong>inger<br />
og forestillinger om sygdomm<strong>en</strong>s karakter.<br />
Med tid<strong>en</strong> kan det påvirke de forv<strong>en</strong>tninger,<br />
ambitioner og mål, d<strong>en</strong> unge stiller sig selv.<br />
Når diagnos<strong>en</strong> stilles i pubertet<strong>en</strong>, kastes<br />
mange unge ud i <strong>en</strong> følelsesmæssig krise, som<br />
måske rammer hele famili<strong>en</strong>. For nogle piger<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> kan det alligevel være<br />
<strong>en</strong> lettelse, at der findes <strong>en</strong> forklaring på d<strong>en</strong><br />
udeblevne pubertet. Der er <strong>en</strong> risiko for, at forældr<strong>en</strong>e<br />
beskytter d<strong>en</strong> unge ud over det, som<br />
sygdomm<strong>en</strong> og d<strong>en</strong> unges kapacitet kræver, så<br />
d<strong>en</strong> unge fastholdes i <strong>en</strong> bin<strong>din</strong>g til forældr<strong>en</strong>e,<br />
som kan begrænse selvstændighedsbestræbelserne.<br />
Selvom der også i pubertet<strong>en</strong> er særlig<br />
risiko for, at d<strong>en</strong> <strong>krop</strong>slige selvopfattelse bliver<br />
overvej<strong>en</strong>de negativ, viste <strong>en</strong> undersøgelse af<br />
unge kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> ikke tegn på<br />
at <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> påvirkede <strong>krop</strong>sopfattels<strong>en</strong><br />
negativt (3).<br />
Bekymringer og tanker, når<br />
diagnos<strong>en</strong> er stillet<br />
Der går mange tanker g<strong>en</strong>nem hovedet, når<br />
man som ungt m<strong>en</strong>neske er<strong>k<strong>en</strong>d</strong>er, at man<br />
har <strong>en</strong> sygdom eller <strong>en</strong> tilstand, der ikke kan<br />
kureres. Der er tre perioder, hvor unge med<br />
<strong>en</strong> kronisk sygdom beskrives som specielt<br />
sårbare: period<strong>en</strong> hvor diagnos<strong>en</strong> stilles, i<br />
pubertet<strong>en</strong> og på det tidspunkt, hvor d<strong>en</strong><br />
k r o n i s k sy g d o m ho s un g e | ka p i t e l 6<br />
47
48<br />
unge flytter hjemmefra. For mange piger med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> vil pubertet<strong>en</strong> falde samm<strong>en</strong><br />
med tidspunktet, hvor diagnos<strong>en</strong> stilles, og<br />
derfor kan d<strong>en</strong>ne periode være ekstra belast<strong>en</strong>de<br />
for <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>-piger. Tankerne<br />
kan være så overvæld<strong>en</strong>de, og omstilling<strong>en</strong><br />
til et liv med <strong>en</strong> kronisk sygdom kan kræve så<br />
meg<strong>en</strong> <strong>en</strong>ergi, at man ikke magter så meget<br />
andet i livet i <strong>en</strong> periode. Der er bekymringer<br />
både på kort og langt sigt. D<strong>en</strong> unge pige<br />
skal ori<strong>en</strong>tere sig mod <strong>en</strong> and<strong>en</strong> id<strong>en</strong>titet og<br />
udvikle og integrere nye selvforståelser på et<br />
tidspunkt, hvor ønskerne om at ”være som<br />
de fleste” er høje.<br />
Nogle af de spørgsmål, der rejser sig hos piger<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, drejer sig direkte om<br />
sygdomm<strong>en</strong> her og nu, m<strong>en</strong> mange vil også<br />
tænke på, hvordan sygdomm<strong>en</strong> vil påvirke<br />
deres ungdomsliv i bred forstand – må jeg<br />
dyrke sport som jeg plejer? Hvad med at gå<br />
til fest og drikke øl, når jeg skal have væksthormon?<br />
Skal jeg bruge præv<strong>en</strong>tion, når jeg<br />
får hormoner? Er min <strong>krop</strong> normal? Kan jeg<br />
være samm<strong>en</strong> med dr<strong>en</strong>ge? Er der nog<strong>en</strong> der<br />
bliver forelskede i sådan <strong>en</strong> som mig? Hvad<br />
skal jeg sige til kammerater? Hvem skal have<br />
noget at vide? Kan man se på mig, hvad jeg<br />
fejler? Hvad skal jeg sige, når de spørger? Kan<br />
jeg finde <strong>en</strong> kæreste? Kan jeg få børn? Kan<br />
man dø af sygdomm<strong>en</strong>?<br />
Mange af disse spørgsmål kan være så overvæld<strong>en</strong>de<br />
og svære at snakke om, at man<br />
både som ung, forældre og behandler bevidst<br />
eller ubevidst undgår at berøre dem. Det efterlader<br />
d<strong>en</strong> unge al<strong>en</strong>e med tankerne, som<br />
kan være dybt bekymr<strong>en</strong>de og angstprovo-<br />
ker<strong>en</strong>de. For at hjælpe og støtte d<strong>en</strong> unge er<br />
det vigtigt at både forældre, v<strong>en</strong>ner, læger og<br />
sygeplejersker tør at lytte til og snakke om de<br />
ting, der bekymrer h<strong>en</strong>de. Nogle problemer<br />
viser sig at have ganske <strong>en</strong>kle svar og nemme<br />
løsninger, m<strong>en</strong>s andre problemer er komplicerede.<br />
Selv i de komplicerede tilfælde hjælper<br />
det oftest at dele sine bekymringer med m<strong>en</strong>nesker,<br />
der holder af <strong>en</strong> og vil <strong>en</strong> det godt. Det<br />
er vigtigt at være opmærksom på, at nogle af<br />
de følelser, tanker og spørgsmål. som ridses<br />
op her naturligvis også forekommer hos andre<br />
unge, der ikke har <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
For mange unge med <strong>en</strong> kronisk sygdom<br />
er det mere stress<strong>en</strong>de at leve i usikkerhed<br />
om, hvordan <strong>en</strong>s sygdom vil udvikle sig, <strong>en</strong>d<br />
at vide mere præcist, hvordan prognos<strong>en</strong><br />
er. På samme måde opleves det som mere<br />
belast<strong>en</strong>de at have <strong>en</strong> ”uforudsigelig” sygdom,<br />
hvor symptomerne veksler fra dag til<br />
dag, <strong>en</strong>d at have <strong>en</strong> sygdom, der er stabil<br />
og forudsigelig. Uforudsigelighed kan skabe<br />
utryghed og fornemmelse af mangl<strong>en</strong>de kontrol<br />
hos d<strong>en</strong> unge pige selv og forvirring hos<br />
kammerater. Det betyder meget, at vide at<br />
man kan deltage i fester, vigtige ting i skol<strong>en</strong><br />
og rejser – ligesom kammeraterne. Man må<br />
samtidig være opmærksom på, at ikke alle<br />
de eksist<strong>en</strong>tielle problemer tilskrives det at<br />
have <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, og det er således vigtigt<br />
at lære at <strong>k<strong>en</strong>d</strong>e forskel på hvad, der er<br />
vilkår ved at leve med <strong>en</strong> kronisk sygdom, og<br />
hvad der er alm<strong>en</strong>e ungdomsspørgsmål. Unge<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har på <strong>en</strong> måde to spor<br />
i deres id<strong>en</strong>titetsdannelse, dels d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e
id<strong>en</strong>titetsudvikling h<strong>en</strong> imod <strong>en</strong> voks<strong>en</strong>id<strong>en</strong>titet,<br />
dels <strong>en</strong> id<strong>en</strong>titets som <strong>en</strong> person med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
At passe sin behandling –<br />
eller lade være<br />
Det er tit et problem for unge at skulle tage<br />
medicin. Det kan være besværligt, ubehageligt<br />
og svært at huske at tage medicin<strong>en</strong>. Noget<br />
medicin har bivirkninger, og det gør sygdomm<strong>en</strong><br />
synlig for andre, når man tager medicin.<br />
Det er <strong>en</strong> konstant påmindelse om, at man<br />
har <strong>en</strong> sygdom. Fra mange undersøgelser ved<br />
man, at kun ca. halvdel<strong>en</strong> tager medicin<strong>en</strong><br />
sådan, som læg<strong>en</strong> har anbefalet, og at unge<br />
er ekstra tilbøjelige til falde fra deres behandling<br />
i kortere eller længere perioder. Man ved<br />
også, at m<strong>en</strong>nesker er mere tilbøjelige til at<br />
Råd til forældre<br />
overlad gradvis ansvaret for<br />
sygdomm<strong>en</strong> til d<strong>en</strong> unge<br />
involver d<strong>en</strong> unge i beslutninger<br />
og behandling<br />
Vis d<strong>en</strong> unge tillid<br />
Træk dig indimellem bevidst<br />
tilbage så d<strong>en</strong> unge kommer<br />
mest muligt frem med sine egne<br />
tanker og spørgsmål<br />
Vær parat til at d<strong>en</strong> unges<br />
behov ændres pludseligt og<br />
hyppigt<br />
Råd til behandlere<br />
Vær åb<strong>en</strong> og fordøm ikke d<strong>en</strong><br />
unge<br />
brug et sprog d<strong>en</strong> unge forstår<br />
involver d<strong>en</strong> unge i beslutninger<br />
og behandling<br />
aner<strong>k<strong>en</strong>d</strong> ærlighed om<br />
dårlig compliance som godt<br />
udgangspunkt for det videre<br />
samarbejde<br />
se d<strong>en</strong> unge al<strong>en</strong>e<br />
undgå ironi og abstrakt<br />
sprogbrug<br />
Husk famili<strong>en</strong>s og d<strong>en</strong> unges<br />
ressourcer<br />
Råd til unge<br />
søg støtte hos andre unge<br />
find <strong>en</strong> ”god voks<strong>en</strong>” du har<br />
tillid til<br />
K<strong>en</strong>d <strong>din</strong>e styrker, og opdag<br />
hvad der gør dig glad<br />
opsøg samm<strong>en</strong>hænge, hvor<br />
du kan bruge <strong>din</strong>e styrker og<br />
ressourcer<br />
opsøg vid<strong>en</strong> om <strong>din</strong> sygdom og<br />
d<strong>en</strong> behandling du får<br />
stil de spørgsmål, du går med<br />
inde i hovedet<br />
k r o n i s k sy g d o m ho s un g e | ka p i t e l 6<br />
49
50<br />
tage medicin for <strong>en</strong> akut opstået, kortvarig<br />
sygdom <strong>en</strong>d for <strong>en</strong> kronisk tilstand – særlig,<br />
hvis man ikke er g<strong>en</strong>eret af sin kroniske<br />
sygdom i hverdag<strong>en</strong>. Det kan give alvorlige<br />
helbredsproblemer på kort eller langt sigt, og<br />
det er derfor vigtigt at forstå bevæggrunde for,<br />
at d<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelte unge med kronisk sygdom kan<br />
være tilbøjelig til at droppe behandling<strong>en</strong>.<br />
De fleste piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> behandles<br />
med væksthormon, og når pubertet<strong>en</strong><br />
skal starte, desud<strong>en</strong> med hormoner i form af<br />
tabletter eller plaster. Nogle piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> har også behov for tabletter til at<br />
regulere stofskiftet. Unge foretrækker forståeligt<br />
nok medicin, der påvirker deres liv og livsstil<br />
mindst mulig. Behandling med væksthormon<br />
kræver daglig indsprøjtning, og meget<br />
tyder på, at det kan være svært at overholde<br />
d<strong>en</strong>ne behandling – ikke mindst for unge (4).<br />
I <strong>en</strong> amerikansk undersøgelse tog ca. 30% af<br />
kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> ikke østrog<strong>en</strong>tabletter,<br />
som de blev anbefalet (5).<br />
Når man ikke tager sin medicin, kan det skyldes<br />
<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelt smutter, glemsomhed, mangl<strong>en</strong>de<br />
forståelse af, hvorfor man skal have medicin<strong>en</strong>,<br />
ubehag ved indsprøjtning<strong>en</strong>, bivirkninger,<br />
fortrængning og meget andet. For de fleste<br />
er det ikke et ”<strong>en</strong>t<strong>en</strong>-eller”, m<strong>en</strong> derimod er<br />
der oftere tale om, at behandling<strong>en</strong> passes i<br />
højere eller mindre grad. De færreste pati<strong>en</strong>ter<br />
har lyst til at fortælle deres læge, at de ikke<br />
har taget medicin<strong>en</strong> som aftalt. Det betyder,<br />
at læg<strong>en</strong> og pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> kan tale forbi hinand<strong>en</strong>,<br />
og i det lange løb kan det have negativ<br />
indflydelse på pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong>s helbred. For at blive<br />
motiveret til at holde fast ved sin behandling<br />
er det vigtigt, at d<strong>en</strong> unge ved, hvorfor hun<br />
skal tage medicin<strong>en</strong>, hvordan medicin<strong>en</strong> virker,<br />
og at hun <strong>k<strong>en</strong>d</strong>er konsekv<strong>en</strong>serne af at<br />
droppe behandling<strong>en</strong> (4). For unge hjælper<br />
det at blive mødt med åb<strong>en</strong>hed og tillid, og<br />
at få undervisning om d<strong>en</strong> sygdom hun har,<br />
i et sprog der kan forstås. Det er vigtigt for<br />
d<strong>en</strong> unge at have <strong>en</strong> handleplan, hvis ting<strong>en</strong>e<br />
går skævt, og at have regelmæssig kontakt<br />
med sin læge.<br />
V<strong>en</strong>ner og sociale relationer<br />
V<strong>en</strong>ner betyder meget i ungdomsår<strong>en</strong>e, og<br />
det er afgør<strong>en</strong>de at være <strong>en</strong> del af fællesskabet<br />
med andre unge. Unge spejler sig i andre<br />
unge og vil ofte gerne være noget særligt,<br />
m<strong>en</strong> også ligne de andre. Unge formes og<br />
dannes af og med hinand<strong>en</strong> i langt højere<br />
grad <strong>en</strong>d af forældr<strong>en</strong>e. Dette gælder også for<br />
unge, der har <strong>en</strong> kronisk sygdom. For nogle<br />
kan sygdom begrænse dette form<strong>en</strong>de sociale<br />
liv – direkte på grund af psykiske eller fysiske<br />
begrænsninger eller indirekte på grund af<br />
træthed, behandling, lægebesøg og indlæggelser.<br />
Mangl<strong>en</strong>de vid<strong>en</strong> hos kammerater kan<br />
føre til misforståelser og ekskludering. Drillerier<br />
og mobning har vist sig at være d<strong>en</strong><br />
vigtigste faktor, der fører til depression blandt<br />
unge piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (6). lav selvværdsfølelse<br />
beskrives som et problem for<br />
mange unge med kronisk sygdom og også<br />
blandt piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Piger med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har flere opmærksomhedsforstyrrelser,<br />
føler sig ofte al<strong>en</strong>e eller ud<strong>en</strong>for,<br />
særlig pga. høreproblemer, som opstår hos<br />
omkring halvdel<strong>en</strong> af pati<strong>en</strong>terne. <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>-kvinder fra Holland opfattede sig
selv som mindre socialt accepterede, mindre<br />
atletiske og med mindre tiltræk<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e <strong>en</strong>d<br />
andre piger (1).<br />
Ing<strong>en</strong> m<strong>en</strong>nesker ønsker at blive id<strong>en</strong>tificeret<br />
ved at have <strong>en</strong> bestemt sygdom – og dette<br />
gælder særligt for unge. Derfor kan mange<br />
unge være imod tank<strong>en</strong> om at tale med andre<br />
unge, der har samme sygdom. Erfaringer og<br />
undersøgelser viser dog, at grupper hvor unge<br />
møder hinand<strong>en</strong> og udveksler erfaringer – <strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
ved møder eller over internettet - er meget<br />
udbytterige for de unge. I Danmark findes<br />
<strong>Turner</strong>for<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>, som blandt andet har <strong>en</strong><br />
ungdomsgruppe (www.turner-<strong>syndrom</strong>.dk)<br />
og også i <strong>en</strong> række andre lande findes der<br />
nationale for<strong>en</strong>inger.<br />
Uddannelse<br />
Ungdomm<strong>en</strong> er også år<strong>en</strong>e, hvor man skal<br />
vælge uddannelse og erhverv. Det har været<br />
<strong>en</strong> myte i mange år, at piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
var dårligere begavet <strong>en</strong>d andre. Det<br />
har vist sig, at de fleste piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
har normal intellig<strong>en</strong>s. Undersøgelser<br />
viser <strong>en</strong>dda, at flere piger med Turne <strong>syndrom</strong><br />
afslutter <strong>en</strong> længerevar<strong>en</strong>de uddannelse <strong>en</strong>d<br />
piger fra d<strong>en</strong> øvrige del af befolkning<strong>en</strong> (7).<br />
Imidlertid kan nogle piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
have specifikke vanskeligheder med rummelig<br />
opfattelse og matematik. I skol<strong>en</strong> og på andre<br />
uddannelsesinstitutioner er det vigtigt, at man<br />
tager h<strong>en</strong>syn til de specielle fysiske problemer,<br />
der kan være forbundet ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
– fx bør piger med nedsat hørelse sidde langt<br />
fremme i klass<strong>en</strong>, og bord og stol skal selv-<br />
følgelig være tilpasset i højd<strong>en</strong>. Det er derfor<br />
vigtigt, at lærere og fysio- og ergoterapeuter<br />
er be<strong>k<strong>en</strong>d</strong>t med hvilke h<strong>en</strong>syn, der skal tages<br />
til d<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelte elev.<br />
God uddannelsesvejledning er afgør<strong>en</strong>de for,<br />
at man kan leve sine drømme ud ved at tænke<br />
kreativt og åb<strong>en</strong>t,og bevare sin selvtillid og<br />
tro på, at meget kan lade sig gøre. For nogle<br />
kan <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> betyde indskrænkninger<br />
i d<strong>en</strong> fysiske udfoldelse, fx pga. hjerteproblemer.<br />
Man må nødv<strong>en</strong>digvis tage h<strong>en</strong>syn til de<br />
specifikke begrænsninger, når man vælger<br />
uddannelse og erhverv, og udfordring<strong>en</strong> består<br />
i, at alle unge får mulighed for at udnytte<br />
deres udviklingspot<strong>en</strong>tiale fuldt ud. I danske<br />
folkeskoler begynder man allerede at forberede<br />
erhvervsvalget omkring 7.klasse, og alle<br />
unge under 25 år kan få vejledning om uddannelse<br />
og job hos Ungdomm<strong>en</strong>s Uddannelsesvejledning<br />
(UU) i det område, hvor man<br />
bor. Uddannelsesvejleder<strong>en</strong> følger d<strong>en</strong> unge,<br />
indtil hun er i gang med <strong>en</strong> ungdomsuddannelse,<br />
og for unge med særlige behov er der<br />
specialvejledere knyttet til UU-c<strong>en</strong>tr<strong>en</strong>e.<br />
Overlevelsesstrategier (coping)<br />
Der er mange måder at reagere på, når man<br />
er ung og kronisk syg. Der aktiveres <strong>en</strong> vifte<br />
af følelser, som rummer angst og utryghed<br />
for at være anderledes, at tabe kontroll<strong>en</strong> og<br />
selvstændighed<strong>en</strong> i sit eget liv, at leve med<br />
begrænsninger i sine funktioner og på langt<br />
sigt tanker om ikke at kunne få børn og <strong>en</strong>dda<br />
angst for at dø. Mange b<strong>en</strong>ytter sig af flere<br />
k r o n i s k sy g d o m ho s un g e | ka p i t e l 6<br />
51
52<br />
forskellige strategier, afhængig af hvilk<strong>en</strong><br />
situation de står i, for at klare at leve med<br />
deres sygdom.<br />
Fornægtelse er <strong>en</strong> almindelig strategi blandt<br />
unge syge og kan fungere som <strong>en</strong> god beskyttelse<br />
af d<strong>en</strong> unge i <strong>en</strong> periode. Det kan<br />
opleves, som om man bare lever som før, og<br />
der ikke er sket noget dårligt. D<strong>en</strong>ne måde<br />
kan hjælpe d<strong>en</strong> unge til at fordøje de nye vilkår<br />
i det tempo, hun har brug for, og som h<strong>en</strong>des<br />
psykiske modstandskraft tilsiger h<strong>en</strong>de. M<strong>en</strong><br />
fornægtelse kan føre til, at man glemmer at<br />
tage medicin, bliver væk fra aftalte lægebesøg<br />
og passer mindre godt på sig selv.<br />
Nogle reagerer med at blive mere afhængige<br />
af deres forældre, <strong>en</strong>d de behøver, og ved at<br />
opføre sig uv<strong>en</strong>tet barnligt. De regredierer til<br />
et tidligere og mere trygt udviklingstrin. D<strong>en</strong><br />
unges emotionelle rummelighed i forhold til<br />
egne følelser mindskes. Det kan betyde, at<br />
d<strong>en</strong> unge i <strong>en</strong> periode ikke er i stand til at klare<br />
følelser og situationer, som hun tidligere magtede,<br />
og finder måske mere barnlige måder at<br />
udtrykke sig på. Følelser af frustration, vrede<br />
og skyld over at være i d<strong>en</strong>ne besværlige situation<br />
kan være så svære at bære, at man fører<br />
vred<strong>en</strong> over på andre – typisk på forældr<strong>en</strong>e<br />
eller behandlere. De samme negative følelser<br />
kan udtrykkes ved udadrettede handlinger,<br />
ved at lade vred<strong>en</strong> få afløb ved f. eks at kaste<br />
med ting, ødelægge og hærge.<br />
En and<strong>en</strong> type reaktionsmåde kan være<br />
komp<strong>en</strong>sation, hvor d<strong>en</strong> unge ændrer sine<br />
sædvanlige aktiviteter som modsvar på de<br />
begrænsninger, sygdomm<strong>en</strong> bringer. Et ek-<br />
sempel på dette kan være <strong>en</strong> tidligere danser,<br />
der ikke længere kan danse, m<strong>en</strong> vælger at<br />
begynde at spille musik i stedet, eller <strong>en</strong> ung<br />
med sukkersyge, der bliver ekspert i at lave<br />
sund gourmetmad. Nogle unge intellektualiserer<br />
– det vil sige, at man forholder sig meget<br />
rationelt til sin sygdom og de praktiske og<br />
tekniske detaljer omkring sygdomm<strong>en</strong>. På d<strong>en</strong><br />
måde kan man – i hvert fald på overflad<strong>en</strong> –<br />
sætte sine vanskelige følelser i par<strong>en</strong>tes og<br />
opleve <strong>en</strong> ny kontrol over situation<strong>en</strong>.<br />
At leve livet farligt<br />
Mange unge eksperim<strong>en</strong>terer med sig selv og<br />
omverd<strong>en</strong><strong>en</strong> og lever tit livet i overhalingsban<strong>en</strong>.<br />
En del udsætter sig selv for farer og risici,<br />
selvom de godt ved, det ikke er fornuftigt.<br />
Det kan være man sover alt for lidt, pjækker<br />
fra skole, spiser for meget eller for lidt, ryger,<br />
drikker, dyrker ubeskyttet sex og eksperim<strong>en</strong>terer<br />
med stoffer. over 90% af danske unge<br />
har prøvet at drikke sig fulde, over 15% ryger<br />
cigaretter fast og omkring halvdel<strong>en</strong> har prøvet<br />
at ryge hash.<br />
D<strong>en</strong> nyeste forskning på området viser, at<br />
unge med <strong>en</strong> kronisk sygdom lever livet ligeså<br />
eksperim<strong>en</strong>ter<strong>en</strong>de og risikabelt som andre<br />
unge – og lidt til, måske (8). Det har f.eks.<br />
vist sig, at unge med astma og sukkersyge<br />
ryger mere <strong>en</strong>d andre unge. Kombination<strong>en</strong><br />
af <strong>en</strong> hyppig risikoadfærd og øget helbredsrisiko<br />
bringer dermed syge unge i <strong>en</strong> dobbelt<br />
uheldig situation.
For unge betyder de første forelskelser og<br />
seksuelle erfaringer meget for selvtillid<strong>en</strong>, og<br />
g<strong>en</strong>erelt er unge med kronisk sygdom mindst<br />
ligeså seksuelt aktive som deres jævnaldr<strong>en</strong>de.<br />
Det har vist sig, at seksuelt overførte sygdomme<br />
og te<strong>en</strong>age-graviditeter forekommer hyppigere<br />
blandt unge med kronisk sygdom <strong>en</strong>d<br />
blandt andre unge. Det skyldes måske, at vi i<br />
sundhedsvæsnet g<strong>en</strong>nem mange år fejlagtigt<br />
har troet, at kronisk syge unge ikke var ligeså<br />
tilbøjelige som andre unge til at eksperim<strong>en</strong>tere,<br />
afprøve og risikere det farlige, og derfor<br />
form<strong>en</strong>tlig heller ikke har er<strong>k<strong>en</strong>d</strong>t, hvor vigtigt<br />
det er at arbejde sundhedsfremm<strong>en</strong>de med<br />
d<strong>en</strong>ne gruppe.<br />
Piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> ser dog ud til at<br />
opleve det første kys, d<strong>en</strong> første kæreste og<br />
d<strong>en</strong> seksuelle debut s<strong>en</strong>ere <strong>en</strong>d piger fra baggrundsbefolkning<strong>en</strong>,<br />
og <strong>en</strong> fransk undersøgelse<br />
tyder på, at dette kan påvirke selvtillid<strong>en</strong><br />
i negativ retning (2). Årsag<strong>en</strong> hertil er<br />
angiveligt et ønske om at være som andre og<br />
<strong>en</strong> forestilling om, at et s<strong>en</strong>t debuttidspunkt<br />
er udtryk for ikke at mestre det samme som<br />
andre. I øvrigt er det g<strong>en</strong>erelt, at unge forestiller<br />
sig, at andre unge debuterer tidligere, <strong>en</strong>d<br />
de eg<strong>en</strong>tlig gør. Sex er jo i sig selv ikke farligt<br />
– tværtimod skulle det gerne være dejligt og<br />
<strong>en</strong> helt naturlig del af livet. M<strong>en</strong> uønsket sex<br />
og ubeskyttet sex kan være både ubehageligt<br />
og sundhedsskadeligt for alle. Undersøgelser<br />
blandt raske unge har vist, at ca. 10% har<br />
oplevet uønsket samleje i forbindelse med, at<br />
de havde drukket alkohol, og at mellem 10<br />
og 20% af unge ikke bruger præv<strong>en</strong>tion ved<br />
deres første samleje. Selvom barnløshed er et<br />
stort problem for kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
er det værd at huske på, at mellem 2 og 5%<br />
kan blive spontant gravide, og at alle kan blive<br />
smittet med kønssygdomme. Samtale og rådgivning<br />
om præv<strong>en</strong>tion er derfor ligeså vigtig<br />
som blandt andre unge. En del kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har problemer med hjertet,<br />
og i de tilfælde er det særlig vigtigt at være<br />
opmærksom på at undgå uplanlagt graviditet<br />
og tale med sin læge i god tid før <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuel<br />
graviditet.<br />
Råd til forældre og behandlere<br />
Selvom andre unge har stor betydning for d<strong>en</strong><br />
syge unges id<strong>en</strong>titetsdannelse, for selvværdsfølels<strong>en</strong><br />
og for stimulation<strong>en</strong> af alle sanser, betyder<br />
forældre og familie meget for unge med<br />
kronisk sygdom. Unge bliver i perioder trætte<br />
af forældr<strong>en</strong>es støtte og hjælp, begrænsninger<br />
af aktiviteter, overvågning og påmindelser<br />
om at passe på sig selv. Samtidig ved vi, at<br />
unge på det <strong>en</strong>e tidspunkt kan have behov<br />
for stor nærhed, trøst og meg<strong>en</strong> omsorg og<br />
kort tid efter have behov for at være sig selv,<br />
udelukke forældr<strong>en</strong>e, være tavse og afvis<strong>en</strong>de.<br />
Det kan som pårør<strong>en</strong>de og behandler være<br />
svært at balancere i sådanne svingninger. Man<br />
kan sige, at man som forældre hyppigt skal<br />
”skifte gear” alt efter terrænet og motor<strong>en</strong>.<br />
Unge med kronisk sydom kan ofte klare mere,<br />
<strong>en</strong>d voksne tror. Det er derfor vigtigt, at både<br />
d<strong>en</strong> unge, forældr<strong>en</strong>e, læger og sygeplejersker<br />
er opmærksomme på at involvere d<strong>en</strong><br />
unge i h<strong>en</strong>des eg<strong>en</strong> behandling. Det skal ske<br />
gradvist, så alle parter når at vænne sig til,<br />
at d<strong>en</strong> unge bliver mere og mere ansvarlig<br />
for sin behandling, får et mere mod<strong>en</strong>t og<br />
k r o n i s k sy g d o m ho s un g e | ka p i t e l 6<br />
53
54<br />
realistisk billede af sig selv og sin sygdom og<br />
også får mere indflydelse på, hvad der skal ske.<br />
Allerede i de tidlige pubertetsår kan det være<br />
gavnligt, at d<strong>en</strong> unge gradvist får mulighed for<br />
at vænne sig til at have samtaler al<strong>en</strong>e med<br />
læg<strong>en</strong>. Det giver d<strong>en</strong> unge mulighed for at<br />
tale om emner, som hun ikke har lyst til at tale<br />
med forældr<strong>en</strong>e om, og det ”tvinger” samtidig<br />
læg<strong>en</strong> til at tale med d<strong>en</strong> unge om, hvad<br />
hun fejler, og hvad målet med behandling<strong>en</strong><br />
er. For at samarbejdet bliver frugtbart, skal<br />
d<strong>en</strong> unge opleve, at forældre og behandlere<br />
viser h<strong>en</strong>de tillid og har tiltro h<strong>en</strong>de som person<br />
og ikke kun sætter fokus på sygdomm<strong>en</strong>,<br />
m<strong>en</strong> på det hele liv, som d<strong>en</strong> unge lever.<br />
Forældre og behandlere skal være opmærksomme<br />
på særligt sårbare unge og på perioder,<br />
hvor d<strong>en</strong> unge har det svært. Hvis d<strong>en</strong> unge<br />
trækker sig tilbage fra sociale samm<strong>en</strong>hænge,<br />
har lavt selvværd eller virker trist og deprimeret,<br />
kan der være brug for ekstra nærvær, tid<br />
og omsorg, og måske for at tale med <strong>en</strong> psykolog,<br />
eller <strong>en</strong> and<strong>en</strong> person som d<strong>en</strong> unge<br />
har kontakt med og tillid til.<br />
Unge med kronisk sygdom er også ”almindelige<br />
unge”. Ved at invitere til at tale om almindelige<br />
ungdomsproblemer, får man kontakt<br />
med d<strong>en</strong> unge om andet <strong>en</strong>d sygdomm<strong>en</strong>,<br />
selvom det naturligvis fylder meget både hos<br />
forældre og behandlere. Unge ønsker at man<br />
taler så ærligt som muligt om forståelse af<br />
eg<strong>en</strong> <strong>krop</strong>, seksuel debut, beskyttelse mod<br />
kønssygdomme og undgåelse af uønsket<br />
graviditet. Ved at sætte fokus på hvad der<br />
fungerer godt og på de områder, hvor d<strong>en</strong><br />
unge ligner alle andre unge, kan man bidrage<br />
til at d<strong>en</strong> unge kan mærke sine ressourcer og<br />
opdage, at hun på trods sin sygdom kan have<br />
et udvikl<strong>en</strong>de fællesskab med andre unge.<br />
Forældre bliver aldrig overflødige, m<strong>en</strong> de<br />
skal gradvist justere måd<strong>en</strong> at være forældre<br />
på, ligesom forældre til raske unge.<br />
Det er almindeligt, at unge i perioder ikke<br />
passer deres behandling. En forstå<strong>en</strong>de, åb<strong>en</strong><br />
og ikke-fordømm<strong>en</strong>de holdning er nødv<strong>en</strong>dig<br />
for frugtbar kommunikation omkring dette.<br />
Det kan i disse perioder være behov for at<br />
behandler<strong>en</strong> samm<strong>en</strong> med d<strong>en</strong> unge finder<br />
ud at formulere <strong>en</strong> ”god nok” behandling,<br />
som ikke nødv<strong>en</strong>digvis er perfekt udfra et lægeligt<br />
synspunkt, m<strong>en</strong> som er på et niveau,<br />
som d<strong>en</strong> unge kan acceptere. D<strong>en</strong> unge skal<br />
have forklaret hvordan og hvorfor medicin<strong>en</strong><br />
virker, og hvad der sker, hvis man ikke<br />
tager d<strong>en</strong> – altså <strong>k<strong>en</strong>d</strong>e konsekv<strong>en</strong>serne af<br />
at droppe behandling<strong>en</strong>. Forklaring<strong>en</strong> skal<br />
g<strong>en</strong>tages og efterhånd<strong>en</strong> som d<strong>en</strong> unge modnes<br />
kan der komme flere og flere detaljer i<br />
informationerne. Undervisning, information,<br />
handleplaner og regelmæssig kontakt øger<br />
d<strong>en</strong> unges lyst og evne til at passe på sig selv.<br />
For nogle kan det være <strong>en</strong> hjælp at føre medicin-dagbog.<br />
Nogle læger og sygeplejersker<br />
tilbyder hjemmebesøg, og mange unge får<br />
stort udbytte af gruppeundervisning, selvom<br />
de ofte er skeptiske på forhånd. Undervisning,<br />
information og samtaler skal leveres i et sprog,<br />
d<strong>en</strong> unge kan forstå, og som d<strong>en</strong> unge kan<br />
forbinde sig med. Det hjælper at komme med<br />
konkrete eksempler og undlade at være abstrakt<br />
i sin tankegang. Man kan f.eks. tage<br />
udgangspunkt i situationer d<strong>en</strong> unge <strong>k<strong>en</strong>d</strong>er<br />
fra sin hverdag - fx ”Når du sidder i buss<strong>en</strong>
på hjem fra skole…” eller ”Er det sværest at<br />
huske at tage medicin<strong>en</strong> om morg<strong>en</strong><strong>en</strong> eller<br />
om aft<strong>en</strong><strong>en</strong>?”<br />
Samm<strong>en</strong>fatning<br />
Unge med kronisk sygdom står ud<strong>en</strong> tvivl i <strong>en</strong><br />
meget udfordr<strong>en</strong>de og ofte svær livssituation,<br />
hvor de både skal kunne rumme de mange<br />
forandringer som pubertet<strong>en</strong> i sig selv byder<br />
på, og samtidig skal klare at have <strong>en</strong> sygdom,<br />
der i <strong>en</strong> eller and<strong>en</strong> udstrækning påvirker d<strong>en</strong><br />
unges liv. Forældre og sundhedspersonale<br />
kan i høj grad bidrage til at hjælpe d<strong>en</strong> unge<br />
ig<strong>en</strong>nem de perioder og processer, som er<br />
særlig kræv<strong>en</strong>de, f.eks selvstændiggørelse<br />
omkring medicin og behandling, håndtering<br />
af spørgsmål om seksualitet og præv<strong>en</strong>tion,<br />
uddannelse, flytning til eg<strong>en</strong> bolig etc. Nogle<br />
af de vigtigste faktorer i samspillet med d<strong>en</strong><br />
unge er, at vise åb<strong>en</strong>hed og tillid og at aner<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e<br />
d<strong>en</strong> unges egne holdninger. På d<strong>en</strong><br />
måde styrkes d<strong>en</strong> unges selvstændiggørelse<br />
og autonomi, og det gør h<strong>en</strong>de i stand til at<br />
leve livet – med sin sygdom.<br />
Nyttige links for unge<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
<strong>Turner</strong>for<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> i Danmark:<br />
http://www.turner-<strong>syndrom</strong>.dk<br />
Ungdomsmedicinsk Vid<strong>en</strong>sc<strong>en</strong>ter<br />
på rigshospitalet:<br />
www.ungdomsmedcin.dk<br />
Unge med medfødt hjertesygdom:<br />
www.guch.dk<br />
Unge med høreproblemer<br />
www.hoerefor<strong>en</strong>ing<strong>en</strong>.dk<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
1. van Parer<strong>en</strong> YK et al: Psychosocial functioning after discontinuation of<br />
long-term growth hormone treatm<strong>en</strong>t in girls with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e.<br />
Horm res. 2005;63(5):238-44.<br />
2. Carel JC et al: Self-esteem and social adjustm<strong>en</strong>t in young wom<strong>en</strong><br />
with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e--influ<strong>en</strong>ce of pubertal managem<strong>en</strong>t and sexuality:<br />
population-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2006<br />
Aug;91(8):2972-9.<br />
3. lagrou K et al: Psychosocial functioning, self-perception and body<br />
image and their auxologic correlates in growth hormone and oestrog<strong>en</strong>-treated<br />
young adult wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Horm res.<br />
2006;66(6):277-84.<br />
4. Haverkamp F et al: observations of nonadher<strong>en</strong>ce to recombinant<br />
human growth hormone therapy in clinical practice. Clin Ther. 2008<br />
Feb;30(2):307-16.<br />
5. Hanton l et al.: The importance of estrog<strong>en</strong> replacem<strong>en</strong>t in young<br />
wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. J Wom<strong>en</strong>s Health (larchmt). 2003<br />
Dec;12(10):971-7.<br />
6. rickert VI et al: The effects of peer ridicule on depression and selfimage<br />
among adolesc<strong>en</strong>t females with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. J Adolesc<br />
Health. 1996 Jul;19(1):34-8<br />
7. Gravholt CH: <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e in adulthood. Horm res. 2005;64 Suppl<br />
2:86-93.<br />
8. Surís JC et al: Health risk behaviors in adolesc<strong>en</strong>ts with chronic conditions.<br />
Pediatrics. 2008 Nov;122(5):e1113-8.<br />
k r o n i s k sy g d o m ho s un g e | ka p i t e l 6<br />
55
k a p i t e l<br />
7<br />
Typiske<br />
symptomer på<br />
<strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong><br />
MArSHA l. DAVENPorT<br />
læge, professor<br />
ANITA AZAM<br />
læge<br />
Division of Pediatric Endocrinology<br />
University of North Carolina at Chapel Hill<br />
Chapel Hill, USA
Typiske<br />
symptomer på<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
symptomer” på <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> refererer ganske <strong>en</strong>-<br />
”Typiske<br />
kelt til de karakteristika, der<br />
forekommer hyppigere i d<strong>en</strong>ne population<br />
<strong>en</strong>d i d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e population. Id<strong>en</strong>tificering<br />
af disse karakteristika er især vigtig for familierne<br />
og behandlerne for at gøre det muligt at<br />
stille <strong>en</strong> tidlig diagnose. Nogle individer med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har flere karakteristika, m<strong>en</strong>s<br />
andre kun har et eller to (Figur 1). Nogle<br />
af symptomerne er der allerede ved fødsl<strong>en</strong>,<br />
og andre udvikler sig med tid<strong>en</strong>. Mange af<br />
Figur 1<br />
symptomerne har absolut ing<strong>en</strong> konsekv<strong>en</strong>ser,<br />
nogle har kosmetisk betydning og andre<br />
kan give betydelige helbredsproblemer.<br />
I dette kapitel er symptomerne grupperet efter,<br />
hvorvidt de påvirker statur, hoved og hals,<br />
brystkasse, lemmer, hud eller hjerne. Det er<br />
dog nyttigt at vide, at nogle af symptomerne<br />
er forårsaget af lav produktion af SHoX (short<br />
stature homeobox g<strong>en</strong>e on the X chromosome<br />
- homeobox-g<strong>en</strong> for lille statur på X-kromosomet),<br />
der er beskrevet i detaljer i kapitel 8, i<br />
specifikke områder af de udviklede lemmer og<br />
det udviklede ansigt, og at andre symptomer<br />
er resultater af abnorm lymfeudvikling.<br />
Under embryog<strong>en</strong>es<strong>en</strong> (fosterudvikling<strong>en</strong>)<br />
forekommer SHoX i områder af d<strong>en</strong> udviklede<br />
albue, hånd og ankel og det udviklede<br />
håndled og knæ (Figur 2). G<strong>en</strong>et forekommer<br />
desud<strong>en</strong> i det væv, der udvikler sig i overkæb<strong>en</strong><br />
og underkæb<strong>en</strong>, i mellemøreknoglerne,<br />
tung<strong>en</strong> og det ydre øre samt i de muskler, der<br />
bruges til tygning, udligning af lufttrykket på<br />
begge sider af trommehind<strong>en</strong>, modulering af<br />
spæn<strong>din</strong>g<strong>en</strong> i d<strong>en</strong> bløde gane og opbygning<br />
af ansigtet. Fald<strong>en</strong>de produktion<br />
af SHoX kan således forklare ansigtskarakteristika<br />
som kronisk<br />
mellemørebetændelse, obstruktiv<br />
søvnapnø og problemer med at<br />
lære at sutte, puste, spise og tale.<br />
Det modne lymfesystem<br />
består af et stort<br />
netværk af tynde kar,<br />
der dræner væske og<br />
proteiner, som er sivet<br />
Figurer 1–2<br />
Figur 2<br />
Figur 1. <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>s mange ansigter. (1)<br />
Figur 2. SHoX-forekomst (grøn) omkring knogler i fosterhånd<br />
under udvikling. (2)<br />
57
58<br />
Figur 3<br />
Figur 4<br />
Indgangssted for lymfekanaler<br />
Drænagevej<br />
Overfladiske<br />
lymfekar<br />
Hals-<br />
lymfesæk<br />
Skulder-<br />
lymfesæk<br />
Thorax-<br />
kanal<br />
Cisterna<br />
chyli<br />
Thorax-kanal<br />
Cystema chyli<br />
Drænagevej<br />
Lymfeknuder<br />
V<strong>en</strong>stre v<strong>en</strong>a<br />
subclavia<br />
V<strong>en</strong>stre<br />
halsv<strong>en</strong>e<br />
V<strong>en</strong>stre brachiocephalisk<br />
v<strong>en</strong>e<br />
Hygroma<br />
cysticum<br />
ud af blodkar, tilbage til blodet såvel som<br />
transporterer fedtsyrer og immunsystemceller<br />
(Figur 3).<br />
Under fosterudvikling<strong>en</strong> begynder lymfesystemet<br />
at udvikle sig separat fra v<strong>en</strong>erne. S<strong>en</strong>ere<br />
udvikler lymfesystemet <strong>en</strong> forbindelse til de<br />
store v<strong>en</strong>er i hals<strong>en</strong>. Hvis d<strong>en</strong>ne forbindelse<br />
ikke dannes, eller hvis strømm<strong>en</strong> ind i v<strong>en</strong>esystemet<br />
blokeres, kan der danne sig <strong>en</strong> stor<br />
samling af væske bag i hals<strong>en</strong>, der kaldes hygroma<br />
cysticum (Figur 4). Hvis ansamling<strong>en</strong> er<br />
stor, vil der samle sig abnormt meget væske<br />
omkring hjertet, lungerne og bughul<strong>en</strong>s organer<br />
såvel som i hud<strong>en</strong>, hvilket resulterer i svær<br />
anæmi, <strong>en</strong> ofte fatal tilstand. lymfekarr<strong>en</strong>e<br />
i lemmerne er ligeledes ofte underudviklede,<br />
og det resulterer i, at der samler sig væske i<br />
hænder og fødder.<br />
Hvis resultatet er hygroma cysticum, vil d<strong>en</strong><br />
pågæld<strong>en</strong>de baby med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> få<br />
symptomer som hudfold i nakk<strong>en</strong>, lavere<br />
hårgrænse og misformede ører (Figur 5).<br />
Forskelle i hårets placering og negl<strong>en</strong>es form<br />
opstår ofte som resultat af, at disse <strong>krop</strong>sdele<br />
udvikles i hævet væv.<br />
Statur<br />
Kort statur er det vigtigste symptom på <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. De fleste piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
har normal længde ved fødsl<strong>en</strong> (Figur 6), m<strong>en</strong><br />
de vokser langsommere i spædbarnealder<strong>en</strong>
og barndomm<strong>en</strong> (Figur7), og de har derefter<br />
ikke d<strong>en</strong> normale spurt i pubertetsvækst<strong>en</strong>.<br />
Vækst<strong>en</strong> i spædbarnealder<strong>en</strong> kan vise sig at<br />
være <strong>en</strong>dnu langsommere på grund af problemer<br />
med at indtage føde (dårlig sutteevne), og<br />
vækst<strong>en</strong> i barndomm<strong>en</strong> kan foregå langsommere<br />
på grund af udvikling af problemer som<br />
hypothyroidisme og cøliaki. Vækst<strong>en</strong> skal derfor<br />
følges nøje i et specifikt <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>vækstdiagram.<br />
Voksne med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
der ikke har fået vækstfremm<strong>en</strong>de behandling,<br />
<strong>en</strong>der med at være omkring 20 cm mindre <strong>en</strong>d<br />
andre voksne kvinder (Figur 8).<br />
Hoved og hals<br />
Øjne<br />
Det mest almindelige symptom i øjet er <strong>en</strong> epicanthusfold<br />
ved det <strong>en</strong>e øje eller ved begge.<br />
Det er <strong>en</strong> hudfold i det øverste øj<strong>en</strong>låg, der<br />
dækker øj<strong>en</strong>krog<strong>en</strong>. D<strong>en</strong> er meget almindelig<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og har ing<strong>en</strong> andre konsekv<strong>en</strong>ser.<br />
(Figur 9) Små epicanthusfolder kan<br />
være der allerede ved fødsl<strong>en</strong> og forsvinder,<br />
efterhånd<strong>en</strong> som næserod<strong>en</strong> bliver mere<br />
fremspring<strong>en</strong>de.<br />
Et andet almindeligt øj<strong>en</strong>symptom er ptose,<br />
hæng<strong>en</strong>de øj<strong>en</strong>låg (Figur 10). Nogle piger er<br />
nødt til at lægge hovedet tilbage for at kunne<br />
se. Undertid<strong>en</strong> er operation nødv<strong>en</strong>dig for at<br />
løfte øj<strong>en</strong>låget op.<br />
Figur 5<br />
Figur 6<br />
Figur 9a<br />
Figur 9b<br />
Figur 10<br />
Figur 11<br />
t y p i s k e sy m p t o m e r på tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 7<br />
*<br />
Figur 7<br />
Figurer 3–11<br />
Figur 8<br />
Figur 3. Diagram over lymfesystemet hos <strong>en</strong> voks<strong>en</strong> kvinde.<br />
lymf<strong>en</strong> bringes opad fra b<strong>en</strong><strong>en</strong>e og arm<strong>en</strong>e mod<br />
lymfeknuderne og ind i de store lymfekanaler, f.eks.<br />
cysterna chyli og thorax-kanal<strong>en</strong>. lymfesystemet<br />
drænes ud i v<strong>en</strong>esystemet i hals<strong>en</strong> ved overgang<strong>en</strong><br />
mellem v<strong>en</strong>stre v<strong>en</strong>a subclavia og v<strong>en</strong>stre halsv<strong>en</strong>e<br />
(indsat). (1)<br />
Figur 4. Et normalt foster med åb<strong>en</strong> forbindelse mellem lymfesystemet<br />
og v<strong>en</strong>stre halsv<strong>en</strong>e. Et foster med blokeret<br />
forbindelse og dermed følg<strong>en</strong>de hygroma cysticum<br />
(højre).<br />
Figur 5. Ekstra løs hud på bagsid<strong>en</strong> af hals<strong>en</strong>, der <strong>en</strong> gang var<br />
dækket af <strong>en</strong> hygroma cysticum. D<strong>en</strong> vil blive til et ar<br />
og vil danne <strong>en</strong> “hudfold i nakk<strong>en</strong>”. (3)<br />
Figur 6. Nyfødt med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, normal længde.<br />
Figur 7. 32 måneder gammel pige med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (til<br />
v<strong>en</strong>stre), hvis 21 måneder gamle søster (til højre) forv<strong>en</strong>tes<br />
snart at vokse h<strong>en</strong>de over hovedet. (1)<br />
Figur 8. Sygeplejerske af normal højde (164 cm) måler <strong>en</strong> voks<strong>en</strong><br />
kvinde med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (125 cm). (1)<br />
Figur 9. Epicanthusfolder. Øverste panel: epicanthusfolder ved<br />
begge øjne (pil<strong>en</strong> peger på v<strong>en</strong>stre fold). Næserygg<strong>en</strong><br />
(stjerne) er trykket hos d<strong>en</strong>ne baby. Nederste panel:<br />
let epicanthusfold til højre i ungdomm<strong>en</strong>. (1)<br />
Figur 10. Ptose (hæng<strong>en</strong>de øj<strong>en</strong>låg) ved v<strong>en</strong>stre øje. Bemærk,<br />
at hun også har <strong>en</strong> epicanthusfold til v<strong>en</strong>stre. (3.)<br />
Figur 11. Skel<strong>en</strong>, mangl<strong>en</strong>de koor<strong>din</strong>ation mellem øjn<strong>en</strong>e.<br />
D<strong>en</strong>ne piges højre øje er drejet ind (esotropi), m<strong>en</strong>s<br />
v<strong>en</strong>stre øje ser lige frem. (1)<br />
59
60<br />
Figur 12<br />
Figur 13<br />
Figur 15<br />
Måske er det mest signifikante øj<strong>en</strong>symptom<br />
skel<strong>en</strong>, <strong>en</strong> synsdefekt, hvor øjn<strong>en</strong>e ikke er koor<strong>din</strong>erede<br />
og peger i hver sin retning (Figur<br />
11). D<strong>en</strong> dårlige justering kan være til stede<br />
konstant, eller d<strong>en</strong> kan komme og gå. Hvis<br />
d<strong>en</strong> er tydelig, kan d<strong>en</strong> føre til svagsynethed<br />
eller tab af synet i det øje, der ikke bruges.<br />
Figur 14<br />
Ører<br />
Det ydre øre kan have flere forskellige abnormiteter,<br />
m<strong>en</strong> ing<strong>en</strong> af dem påvirker hørels<strong>en</strong>.<br />
Almindelige resultater er f.eks. samm<strong>en</strong>voksning<br />
af crus mediale og crus laterale på<br />
bruskbuerne på det ydre øre og forstørrelse<br />
af muslingeb<strong>en</strong>et. Forstørrelse af muslingeb<strong>en</strong>et<br />
tvinger det ydre øre væk fra hovedet<br />
og får ørerne til at stritte. Ørerne er ofte lavt<br />
sat, og de kan være drejet i posterior retning<br />
(Figur 12).<br />
Mund og kæber<br />
Vejrtrækning g<strong>en</strong>nem mund<strong>en</strong> er almindelig.<br />
Mund<strong>en</strong> kan således ofte stå åb<strong>en</strong> (Figur 13).<br />
Dette skyldes ofte lav muskeltonus<br />
i ansigtets muskler og tung<strong>en</strong><br />
og/eller blokering af luftvej<strong>en</strong>e<br />
på grund af forstørrede polypper<br />
og/eller mandler. I sidstnævnte<br />
tilfælde forekommer der også<br />
snork<strong>en</strong> og ev<strong>en</strong>tuelt obstruktiv<br />
søvnapnø.<br />
D<strong>en</strong> hårde gane kan være høj og<br />
smal. Derudover er der ofte ganeudbulinger.<br />
Disse anatomiske<br />
abnormiteter kan give vanskeligheder<br />
i forbindelse med sutning<br />
og tale. ofte kræves der udvidelse<br />
af gan<strong>en</strong>, før pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> kan anv<strong>en</strong>de <strong>en</strong> bøjle<br />
(Figur 14).<br />
Vig<strong>en</strong>de kæbe (kæb<strong>en</strong> er skubbet bagud) er<br />
ligeledes almindelig (Figur 15, højre billede),<br />
og resulterer ofte i overbid (Figur 15, v<strong>en</strong>stre<br />
billede).
Hals<br />
Et almindeligt symptom er <strong>en</strong> “foldet” eller<br />
bred nakke (Figur 15, v<strong>en</strong>stre billede). Dette<br />
er g<strong>en</strong>erelt et kosmetisk problem, selv om<br />
tilstand<strong>en</strong> undertid<strong>en</strong> er så alvorlig, at d<strong>en</strong><br />
begrænser hals<strong>en</strong>s bevægelser og de kravetyper,<br />
person<strong>en</strong> kan bære. Hårgræns<strong>en</strong> kan<br />
også være et kosmetisk problem. D<strong>en</strong> strækker<br />
sig ofte længere ned i nakk<strong>en</strong> <strong>en</strong>d normalt.<br />
Håret drejer tit opad i <strong>en</strong> hvirvel (Figur 15,<br />
højre billede). Hals<strong>en</strong> kan være kort på grund<br />
af små og/eller samm<strong>en</strong>voksede halshvirvler<br />
(Figur 16).<br />
Brystkasse<br />
I g<strong>en</strong>nemsnit har individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
<strong>en</strong> bred brystkasse, der er trapez-formet<br />
(bredere over skuldr<strong>en</strong>e <strong>en</strong>d over hofterne) og<br />
brystb<strong>en</strong>et buler ofte ud. Brystkass<strong>en</strong> bliver<br />
derfor ofte beskrevet som “skjoldlign<strong>en</strong>de”<br />
(Figur 17).<br />
Pectus excavatum (”tragtbryst”), med et<br />
indhulet eller indsunket bryst skyldes <strong>en</strong> afvigelse<br />
indad af d<strong>en</strong> nederste del af brystb<strong>en</strong>et<br />
(brystplad<strong>en</strong>) og indadbøjning af ribb<strong>en</strong>sbrusk<strong>en</strong><br />
(d<strong>en</strong> del af ribb<strong>en</strong><strong>en</strong>e, der fæster dem<br />
på brystb<strong>en</strong>et) til samme niveau. Grad<strong>en</strong> af<br />
brystb<strong>en</strong>ets indadbøjning varierer fra <strong>en</strong> hul<br />
kop til <strong>en</strong> dyb tragt og kan blive større i takt<br />
med vækst<strong>en</strong> (Figur17–19).<br />
Figur 16<br />
Figur 17<br />
t y p i s k e sy m p t o m e r på tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 7<br />
Figur 18 Figur 19<br />
Figurer 12–19<br />
Figur 12. V<strong>en</strong>stre panel: det ydre øre hos et normalt 4 års barn. Antihelix (markeret med <strong>en</strong> stiplet blå linje) er<br />
<strong>en</strong> foldet Y-formet bruskkam. D<strong>en</strong> øverste del af Y’et er øverste crus. D<strong>en</strong> nederste del af Y’et er nedre<br />
crus. D<strong>en</strong> øverste part er delt i øvre crus og nedre crus. Muslingeb<strong>en</strong>et er d<strong>en</strong> hule skållign<strong>en</strong>de del af<br />
øret mellem antihelix og åbning<strong>en</strong> til øregang<strong>en</strong>. Højre panel: ydre øre hos <strong>en</strong> ung pige med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. Øvre og nedre crus på antihelix er samm<strong>en</strong>voksede. Muslingeb<strong>en</strong>et er forstørret. Øret er<br />
desud<strong>en</strong> drejet (vippet) bagud. (Højre panel: (3))<br />
Figur 13. Vejrtrækning g<strong>en</strong>nem mund<strong>en</strong>. Hovedet er vippet tilbage for at lette luftstrømm<strong>en</strong>. (1)<br />
Figur 14. Høj, smal gane (d<strong>en</strong> hårde gane) med ganeudbulinger (pile).<br />
Figur 15. D<strong>en</strong>ne søde te<strong>en</strong>ager har mange symptomer på <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Hun har <strong>en</strong> fold i nakk<strong>en</strong>, der bedst<br />
ses frontalt (v<strong>en</strong>stre). Fra sid<strong>en</strong> (højre) ses det, at hårgræns<strong>en</strong> bag på hals<strong>en</strong> er lavt nede, og håret drejer<br />
opad i <strong>en</strong> hvirvel, før det falder ned. H<strong>en</strong>des ører sidder lavt og er vippet bagud (posterior roteret). Hun<br />
har retrognathia (vig<strong>en</strong>de kæbe). (1)<br />
Figur 16. Kort hals med let fold i nakk<strong>en</strong>. (3.)<br />
Figur 17. To billeder af det samme bryst viser forskellige vinkler af et “skjoldbryst”. V<strong>en</strong>stre panel: bredt bryst<br />
med trapezformet udse<strong>en</strong>de på grund af relativt brede hofter og <strong>en</strong>dnu bredere skuldre. Højre panel:<br />
udadkrumning af d<strong>en</strong> øvre del af brystb<strong>en</strong>et og let tragtbryst (depression) af d<strong>en</strong> nedre del af brystb<strong>en</strong>et.<br />
Figur 18. Tragtbryst. Indbugtning ved rod<strong>en</strong> af brystb<strong>en</strong>et (brystplad<strong>en</strong>).<br />
Figur 19. Cubitus valgus. Vinkl<strong>en</strong> mellem overarm<strong>en</strong> og underarm<strong>en</strong> er større <strong>en</strong>d 15 grader. Bemærk: d<strong>en</strong>ne<br />
pige har også et kraftigt hønsebryst, indadv<strong>en</strong>dte brystvorter og mangl<strong>en</strong>de brystudvikling.<br />
61
62<br />
Figur 21<br />
Figur 20<br />
Brystvorterne kan sidde med meget<br />
stor afstand (Figur 18) og/eller<br />
de kan v<strong>en</strong>de indad (Figur 19).<br />
Pubertet<strong>en</strong>s brystudvikling kan<br />
være forsinket eller kan udeblive<br />
helt (Figur 18–19).<br />
Scoliose er <strong>en</strong> abnorm bøjning af<br />
rygsøjl<strong>en</strong> (Figur 20). En normal<br />
rygsøjle skal se ud som <strong>en</strong> ret<br />
linje fra hals<strong>en</strong> til taljeb<strong>en</strong>et, når<br />
man ser d<strong>en</strong> bagfra. D<strong>en</strong> primære<br />
krumning af rygsøjl<strong>en</strong> udvikles<br />
først. Da de fleste børn med scoliose er ud<strong>en</strong><br />
symptomer, kan tilstand<strong>en</strong> udvikle sekundære<br />
(komp<strong>en</strong>satoriske) kurver, der holder skuldr<strong>en</strong>e<br />
lige, så det ser ud som om rygg<strong>en</strong> er lige.<br />
Hvis <strong>en</strong> scoliosebøjning i d<strong>en</strong> øverste del af<br />
rygg<strong>en</strong> (thoraxområdet) er stor nok, vil rygsøjl<strong>en</strong><br />
dreje og desud<strong>en</strong> bugte sig fra side til<br />
Primær krumning<br />
Sekundær krumning<br />
side. Dette medfører, at ribb<strong>en</strong><strong>en</strong>e i d<strong>en</strong> <strong>en</strong>e<br />
side af <strong>krop</strong>p<strong>en</strong> stikker længere ud <strong>en</strong>d i d<strong>en</strong><br />
and<strong>en</strong> side (Figur 21).<br />
Hofte og<br />
lemmer<br />
Kong<strong>en</strong>ital (medfødt) hofteluxation er et vigtigt<br />
symptom på <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Hvis d<strong>en</strong><br />
opdages tidligt, kan d<strong>en</strong> nemt behandles på et<br />
par uger. Hvis ikke vil barnets hofte udvikle sig<br />
skævt. Undersøgelse af kong<strong>en</strong>ital hofteluxation<br />
er <strong>en</strong> del af d<strong>en</strong> rutinemæssige undersøgelse<br />
af ethvert nyfødt barn (Figur 22).<br />
Cubitus valgus (“øget carrying angle”), dvs.<br />
øget albuevinkel, forårsages af udviklingsmæssige<br />
abnormiteter i albu<strong>en</strong>, dannet af<br />
Figur 22
<strong>en</strong>d<strong>en</strong> af humerus (overarmsb<strong>en</strong>et) og ulna<br />
(<strong>en</strong> af de to knogler i underarm<strong>en</strong>) (Figur<br />
19, 23).<br />
Madelungs deformitet (“bajonetdeformitet”)<br />
er relativt sjæld<strong>en</strong> i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. D<strong>en</strong> er<br />
forårsaget af udviklingsmæssige abnormiteter<br />
af de to knogler i underarm<strong>en</strong>. End<strong>en</strong> af ulna<br />
er rykket opad (Figur 24).<br />
Kort fjerde metacarpalknogle er relativt almindelig<br />
og giver sjæld<strong>en</strong>t anledning til problemer<br />
for hånd<strong>en</strong>s funktion (Figur 25–26).<br />
En <strong>en</strong>kelt håndfure er temmelig almindelig og<br />
opstår tidligt i udvikling<strong>en</strong>, når de to vandrette<br />
furer i håndflad<strong>en</strong> løber samm<strong>en</strong> og danner<br />
<strong>en</strong> <strong>en</strong>kelt (Figur 27). D<strong>en</strong> kan forekomme på<br />
d<strong>en</strong> <strong>en</strong>e hånd eller begge og findes ofte i d<strong>en</strong><br />
alm<strong>en</strong>e befolkning.<br />
Figur 23<br />
Vinkel >15˚<br />
t y p i s k e sy m p t o m e r på tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 7<br />
Lymfødem, <strong>en</strong> samling af lymfevæske i vævet,<br />
er mest almindelig i hænder og fødder. Tilstand<strong>en</strong><br />
er mest alvorlig i spædbarnealder<strong>en</strong><br />
og bliver bedre (Figur 28). M<strong>en</strong> d<strong>en</strong> vedbliver<br />
at være der hos ca. <strong>en</strong> tredjedel af pigerne og<br />
forsvinder for s<strong>en</strong>ere at v<strong>en</strong>de tilbage hos <strong>en</strong><br />
and<strong>en</strong> tredjedel. D<strong>en</strong> kan resultere i <strong>en</strong> fortykkelse<br />
af hud<strong>en</strong>, så det bliver problemfyldt<br />
at have sko på og gå, og risiko<strong>en</strong> for lokale<br />
infektioner stiger.<br />
Negledysplasi, abnorm udvikling af finger- og<br />
tånegle, resulterer normalt i negle med lille<br />
diameter, der udgår fra fingr<strong>en</strong>e eller tæerne<br />
i <strong>en</strong> mere spids vinkel, så de stikker ud (Figur<br />
28–29). Nedgroede tånegle er almindeligt<br />
forekomm<strong>en</strong>de, især hvis negl<strong>en</strong>e ikke klippes<br />
lige over. Platfod (pes planus) er almindeligt<br />
forekomm<strong>en</strong>de (Figur 30). Fødderne er relativt<br />
store i forhold til højd<strong>en</strong>, og de bliver <strong>en</strong>dnu<br />
større ved væksthormonbehandling.<br />
Figurer 20–23<br />
Figur 20. Tegning af scoliose (rygg<strong>en</strong>s kurvatur) hos <strong>en</strong> person, der står så rank som muligt. På<br />
d<strong>en</strong>ne illustration er der <strong>en</strong> primær krumning i thoraxregion<strong>en</strong> (med ribb<strong>en</strong><strong>en</strong>e) og <strong>en</strong><br />
komp<strong>en</strong>ser<strong>en</strong>de sekundær krumning i lumbalregion<strong>en</strong> (det nederste af rygg<strong>en</strong>) (3)<br />
Figur 21. Pige med scoliose. Når hun bøjer sig frem, kan man se <strong>en</strong> pukkel, hvor ribb<strong>en</strong><strong>en</strong>e er<br />
drejet ud. (3)<br />
Scoliose registreres normalt ved rutinescre<strong>en</strong>ing med foroverbøjningstest (Adam’s test),<br />
<strong>en</strong>t<strong>en</strong> i skol<strong>en</strong> eller som <strong>en</strong> del af barnets regelmæssige besøg hos børnelæg<strong>en</strong>. Under<br />
d<strong>en</strong>ne undersøgelse skal barnet tage blus<strong>en</strong> af (piger kan beholde bh’<strong>en</strong> på) og stå<br />
lige op med fødderne samlet. Undersøger<strong>en</strong> kontrollerer først, at skuldr<strong>en</strong>e, scapulae<br />
(skulderblad<strong>en</strong>e) og hofterne er lige (ulige skuldre kan være tegn på coliose), og at<br />
rygsøjl<strong>en</strong> er lige. Dernæst skal barnet bøje sig fremad i hoft<strong>en</strong> med arm<strong>en</strong>e løst strakt<br />
og håndfladerne samlet. Hos børn med scoliose vil der afsløres <strong>en</strong> asymmetri i rygg<strong>en</strong><br />
eller brystkass<strong>en</strong>s rygside, der resulterer i et løft af d<strong>en</strong> <strong>en</strong>e side af rygg<strong>en</strong>, <strong>en</strong> ribb<strong>en</strong>spukkel.<br />
Figur 22. Undersøgelse af <strong>en</strong> hofteluxation. Øverste figur: v<strong>en</strong>stre hofte er skredet. Nederste figur:<br />
lårb<strong>en</strong>shovedet, der var skredet i hofteledet, er sat på plads ig<strong>en</strong> med ortolani-manøvr<strong>en</strong><br />
(3)<br />
Figur 23. Cubitus valgus forekommer, når vinkl<strong>en</strong> mellem overarm<strong>en</strong>s og underarm<strong>en</strong>s længdeakser<br />
(med håndfladerne v<strong>en</strong>d<strong>en</strong>de fremad) er større <strong>en</strong>d 15 grader. (3).<br />
63
64<br />
Figur 24<br />
Figur 26<br />
Figur 28<br />
Figur 30<br />
Figur 32<br />
Figur 25<br />
Figur 27<br />
Figur 29<br />
Figur 31<br />
Figur 33<br />
Hud<br />
Modermærker (nevi) er mere almindelige<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og bliver mere<br />
talrige med alder<strong>en</strong> (Figur 31). De er<br />
ikke mere tilbøjelige til at udvikle sig<br />
til cancer <strong>en</strong>d modermærker i d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e<br />
befolkning. Ikke desto mindre er<br />
det fornuftigt, når famili<strong>en</strong> holder øje<br />
med tegn, der kan tyde på tidlige melanomer<br />
(efter huskeregl<strong>en</strong> ABCD på<br />
<strong>en</strong>gelsk): Asymmetri (d<strong>en</strong> <strong>en</strong>e halvdel<br />
af modermærket ser anderledes ud <strong>en</strong>d<br />
d<strong>en</strong> and<strong>en</strong> halvdel), Border (kant<strong>en</strong>)<br />
er uregelmæssig eller utydelig, Color<br />
(farv<strong>en</strong>) varierer, og Diameter er større<br />
<strong>en</strong>d et blyantsviskelæder (> 6 mm). Af<br />
andre faretegn på maligne melanomer<br />
kan nævnes <strong>en</strong> pludselig forandring<br />
af modermærkets udse<strong>en</strong>de, kløe eller<br />
spændthed og rødme eller hævelse<br />
omkring modermærket.<br />
Hypertrofiske ar (Figur 32) og arsvulster<br />
kan forekomme oftere med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Hypertrofiske ar er tykke, røde ar<br />
som følge af <strong>en</strong> skade mod hud<strong>en</strong> og<br />
opstår mest på brystb<strong>en</strong>et, ørerne eller<br />
skuldr<strong>en</strong>e. De vokser normalt kun på<br />
det umiddelbart påvirkede område og<br />
bliver normalt mindre i areal og mindre<br />
irriterede over et år eller to. Derimod<br />
dannes arsvulster i arvævet og spreder<br />
sig ud over d<strong>en</strong> oprindelige skade og<br />
vokser h<strong>en</strong> over d<strong>en</strong> almindelige hud.
Adfærd<br />
Adfærdstegn kan for eksempel være dårlig<br />
ernæring og forsinket udvikling hos småbørn.<br />
G<strong>en</strong>erelt har individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
normal intellig<strong>en</strong>s, m<strong>en</strong> nogle kan have et<br />
handicap, der ser ud til at være et non-verbalt<br />
indlæringsproblem. Symptomer hos større<br />
børn og voksne er blandt andet problemer<br />
med koor<strong>din</strong>ation, forståelse af talrækker,<br />
opmærksomhed på forskellige retninger, organisering<br />
af handlinger og social tilpasning.<br />
Neuropsykologiske evalueringer (Figur 33) kan<br />
være med til at id<strong>en</strong>tificere specifikke styrker<br />
og svagheder og formulere planer, der letter<br />
indlæring.<br />
Konklusion<br />
Der findes mange tegn, som forekommer<br />
hyppigere hos individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
<strong>en</strong>d hos d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e befolkning. K<strong>en</strong>dskab<br />
til disse tegn gør det nemmere at diagnosticere<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, og i nogle tilfælde<br />
kan tidlig behandling løse de underligg<strong>en</strong>de<br />
problemer.<br />
t y p i s k e sy m p t o m e r på tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 7<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
1. Photograph courtesy of Earl Nichols and the University of North Carolina<br />
at Chapel Hill<br />
2. Clem<strong>en</strong>t-Jones M et al. Hum Mol G<strong>en</strong>et 2000. Vol 9 (5): 695-702<br />
3. Copyright Eli lilly and Company. All rights reserved. Used with Permission.<br />
Figurer 24 – 33<br />
Figur 24. Madelungs deformitet. D<strong>en</strong>ne relativt sjældne deformitet i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> er forårsaget af <strong>en</strong> usædvanlig udvikling af de lange<br />
knogler i underarm<strong>en</strong>e. End<strong>en</strong> af ulna er forskudt opad (se<br />
pil<strong>en</strong>). (3)<br />
Figur 25. røntg<strong>en</strong>billede af hånd<strong>en</strong>, der viser <strong>en</strong> kort fjerde metacarpalknogle.<br />
Pil<strong>en</strong> peger på 4. metacarpalknogle i hånd<strong>en</strong>. Fordi d<strong>en</strong><br />
4. metacarpalknogle er kort, falder d<strong>en</strong> ned under <strong>en</strong> linje, der<br />
berører <strong>en</strong>d<strong>en</strong> af 3. og 5. metacarpalknogler.<br />
Figur 26. Kort 4. metacarpalknogle. Der er <strong>en</strong> fordybning, hvor knogl<strong>en</strong><br />
skulle have været. (3)<br />
Figur 27. Der er <strong>en</strong> <strong>en</strong>kelt håndfladefure i højre hånd og to normale furer<br />
i v<strong>en</strong>stre. (3)<br />
Figur 28. lymfomer på et spædbarns fod. oversid<strong>en</strong> af fod<strong>en</strong> er opsvulmet.<br />
Negl<strong>en</strong>e er dysplastiske (dårlige former). De er små og går ind<br />
i tå<strong>en</strong> i <strong>en</strong> spids vinkel, så de stikker op. (1)<br />
Figur 29. Negledysplasi hos <strong>en</strong> voks<strong>en</strong>. Negl<strong>en</strong>e er smalle og dybtligg<strong>en</strong>de.<br />
(1)<br />
Figur 30. Platfod (kaldes også pes planus). Bemærk d<strong>en</strong> mangl<strong>en</strong>de<br />
fodrodsbue. (3)<br />
Figur 31. Mange modermærker på <strong>en</strong> 12 årigs arm.<br />
Figur 32. Hypertrofiske ar på operationsstedet på låret.<br />
Figur 33. Et barn er ved at g<strong>en</strong>nemgå <strong>en</strong> nerveudviklingsevaluering. (3)<br />
65
k a p i t e l<br />
8<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
og g<strong>en</strong>etik<br />
JUN XU<br />
PhD<br />
Tufts University<br />
Boston, USA<br />
CHrISTINE M. DISTECHE<br />
PhD<br />
Departm<strong>en</strong>ts of Pathology and Medicine<br />
University of Washington<br />
Seattle, USA
Indled<strong>en</strong>de<br />
resumé<br />
Fraværet af et kønskromosom i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> påvirker celleprocesser og fysiologiske<br />
processer, der kræver et kritisk<br />
niveau af bestemte kønskromosom-relaterede<br />
g<strong>en</strong>produkter. D<strong>en</strong> rolle, som SHoX-g<strong>en</strong>et<br />
(homeobox-indehold<strong>en</strong>de for lille statur) spiller<br />
for lav højde og fænotype, viser vigtighed<strong>en</strong><br />
af korrekt g<strong>en</strong>etisk dosering. Forskelle<br />
mellem kønskromosomerne har ført til doseringsmekanismer,<br />
der sikrer et afbalanceret<br />
udtryk af g<strong>en</strong>er ved opregulering af g<strong>en</strong>er på<br />
det aktive X-kromosom og X-inaktivering hos<br />
kvinder. Individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> afviger<br />
fra mænd ved mangl<strong>en</strong> på Y-kromosomet og<br />
fra kvinder ved mangl<strong>en</strong> på det inaktive X.<br />
G<strong>en</strong>er, der er haplo-insuffici<strong>en</strong>te (dvs. kun til<br />
stede i én kopi i modsætning til de normale<br />
to kopier) i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, er således dem<br />
med X/Y-homologi, herunder g<strong>en</strong>er, der er<br />
lokaliseret i de pseudoautosome regioner –<br />
g<strong>en</strong>er der normalt undgår X-inaktivering hos<br />
normale kvinder og vil således have <strong>en</strong> lavere<br />
forekomst ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Desud<strong>en</strong> er<br />
d<strong>en</strong> fysiske tilstedeværelse af to aktive Xkromosomer<br />
nødv<strong>en</strong>dig for normal oog<strong>en</strong>ese<br />
(udvikling af ægceller hos kvinder). Set i dette<br />
lys vil vi her diskutere roll<strong>en</strong> for de g<strong>en</strong>er, der<br />
kan være involveret i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er kvinder med<br />
et <strong>en</strong>kelt X-kromosom, og de kan således<br />
betragtes som mangl<strong>en</strong>de ét X-kromosom.<br />
Mænd har også et <strong>en</strong>kelt X-kromosom, m<strong>en</strong><br />
de beskyttes af deres Y-kromosom. En ændring<br />
i g<strong>en</strong>aktivitet/dosering vil ikke altid bevirke<br />
mangler i cell<strong>en</strong>s eller organets funktion.<br />
For mange g<strong>en</strong>er kan niveauet i bestemte celletyper<br />
variere temmelig meget mellem forskellige<br />
individer, ud<strong>en</strong> at det får nog<strong>en</strong> særlig<br />
betydning. Det gælder hvad<strong>en</strong>t<strong>en</strong> output fra<br />
disse g<strong>en</strong>er ligger over eller på d<strong>en</strong> and<strong>en</strong><br />
side af det minimumniveau, der er nødv<strong>en</strong>digt<br />
for <strong>en</strong> normal funktion. Ellers vil et feedbacksystem<br />
justere og koor<strong>din</strong>ere aktiviteterne for<br />
de interager<strong>en</strong>de g<strong>en</strong>er. Det er et faktum, at<br />
et antal autosome g<strong>en</strong>er (autosomer er kromosomerne<br />
1–22 i modsætning til kønskromosomerne)<br />
transkriberes fra <strong>en</strong>kelte alleller, i<br />
lighed med situation<strong>en</strong> for de fleste X-bundne<br />
g<strong>en</strong>er hos kvinder og for de fleste Y-kædede<br />
g<strong>en</strong>er hos mænd (46). Ikke desto mindre er<br />
dosering af et betydeligt antal g<strong>en</strong>er på et helt<br />
kromosom kritisk involveret i <strong>en</strong> organismes<br />
normale udvikling og funktion. Dette støttes<br />
af d<strong>en</strong> observation, at monosomi eller trisomi<br />
for de fleste autosomers vedkomm<strong>en</strong>de er<br />
dødelig, sandsynligvis på grund af ændret dosering<br />
for bestemte g<strong>en</strong>er, hvis niveau ig<strong>en</strong><br />
kan påvirke g<strong>en</strong>er på andre kromosomer på<br />
grund af netværksinteraktioner (41). Virkningerne<br />
for g<strong>en</strong>etisk dosering er specifikke for<br />
bestemte celletyper og/eller udviklingstrin,<br />
hvilket gør det vanskeligt at udpege kritiske<br />
g<strong>en</strong>er, ud<strong>en</strong> at vide hvor og hvornår man skal<br />
søge efter deres fejlregulering.<br />
Pattedyrs kønskromosomer afviger betydeligt<br />
fra hinand<strong>en</strong> i deres g<strong>en</strong>indhold. Det humane<br />
X-kromosom indeholder omkring 1 500 g<strong>en</strong>er,<br />
m<strong>en</strong>s Y-kromosomet kun indeholder ca.<br />
150 g<strong>en</strong>er, herunder dem hvis transkripts ikke<br />
67
68<br />
translateres. Mange Y-kædede g<strong>en</strong>er er gået<br />
tabt på grund af hæmning af rekombination<br />
mellem store dele af kønskromosomerne (24).<br />
Desud<strong>en</strong> har Y-kædede g<strong>en</strong>er fjernet sig fra<br />
hinand<strong>en</strong> for at samle funktioner, der er fordelagtige<br />
for mænd, f.eks. dem der har med<br />
mænds fertilitet at gøre (104). Tab og differ<strong>en</strong>tiering<br />
af Y-kædede g<strong>en</strong>er indikerer, at de<br />
fleste X-bundne g<strong>en</strong>er bevarer <strong>en</strong> <strong>en</strong>kelt allel<br />
hos mænd og to alleller hos kvinder. For at<br />
opretholde <strong>en</strong> afbalanceret forekomst af pattedyrsg<strong>en</strong>omet<br />
skal der have udviklet sig to<br />
regulatorprocesser: (1) X op-regulering til dobbeltg<strong>en</strong>forekomst<br />
på det aktive X-kromosom<br />
hos begge køn (48; 92); og (2) X-inaktivering<br />
for at inaktivere ét X-kromosom og undgå<br />
hyper-transkription hos kvinder (82). X-inaktivering<br />
finder sted i d<strong>en</strong> tidlige fosterudvikling,<br />
hvor et af X-kromosomerne i hver celle tilfældigt<br />
vælges til at være tavst. Sil<strong>en</strong>ceringsfas<strong>en</strong><br />
opretholdes ved <strong>en</strong> kombination af epig<strong>en</strong>etiske<br />
mekanismer, herunder association med<br />
det ikke-kod<strong>en</strong>de rNA XIST, histonmodifikationer<br />
og DNA-methylering ved 5’ <strong>en</strong>d<strong>en</strong> af<br />
g<strong>en</strong>er (51). Det valgte inaktive X, Xm (mor<strong>en</strong>s<br />
X) eller Xp (far<strong>en</strong>s X) inaktiveres konstant i alle<br />
efterfølg<strong>en</strong>de datterceller, bortset fra i oocytter<br />
(forløbere for kvindelige kimceller), hvor<br />
begge X-kromosomer er aktive (44).<br />
For de fleste m<strong>en</strong>nesker er X-bundne g<strong>en</strong>transkriptionsniveauer<br />
<strong>en</strong>s mellem 46,XXkvinder,<br />
46,XY-mænd og individer med 45,X<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Faktisk bliver forekomst af<br />
X-bundne g<strong>en</strong>er “komp<strong>en</strong>seret” mellem individer<br />
med et eller to X-kromosomer på grund<br />
af X-inaktivering. Sil<strong>en</strong>cering<strong>en</strong> af X er dog<br />
ikke blevet så komplet og <strong>en</strong>sartet som oprin-<br />
deligt forv<strong>en</strong>tet. En del af de X-bundne g<strong>en</strong>er,<br />
der er <strong>k<strong>en</strong>d</strong>t som “escape-g<strong>en</strong>er”, og som<br />
repræs<strong>en</strong>terer omkring 15% X-bundne g<strong>en</strong>er,<br />
kan forekomme fra det inaktive X-kromosom<br />
(22). Der findes mange escape-g<strong>en</strong>er i de to<br />
slutregioner for det humane X-kromosom,<br />
der har nøjagtig d<strong>en</strong> samme id<strong>en</strong>titet som<br />
slutregionerne for Y-kromosomet. Disse to regioner<br />
er de pseudoautosome regioner: PAr1,<br />
lokaliseret på d<strong>en</strong> korte arm, og PAr2 på d<strong>en</strong><br />
lange arm. SHOX, det g<strong>en</strong>, der i høj grad er<br />
ansvarligt for d<strong>en</strong> lille fænotype (<strong>en</strong> fænotype<br />
er <strong>en</strong> observerbar eg<strong>en</strong>skab i modsætning til<br />
d<strong>en</strong> g<strong>en</strong>otype, der repræs<strong>en</strong>terer d<strong>en</strong> g<strong>en</strong>etiske<br />
konstitution) ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, er et<br />
af PAr1-g<strong>en</strong>erne.<br />
Andre g<strong>en</strong>er, der undgår X-inaktivering, er lokaliseret<br />
i d<strong>en</strong> non-pseudoautosome region<br />
af X. Hos kvinder bliver de transkriberet fra<br />
begge X-kromosomer, selv om niveauet for<br />
transkription fra det inaktive X normalt er lavere<br />
<strong>en</strong>d det aktive X. Nogle af disse g<strong>en</strong>er<br />
har bevaret <strong>en</strong> paralog (id<strong>en</strong>tisk kopi) på Ykromosomet,<br />
m<strong>en</strong>s andre har mistet d<strong>en</strong>. For<br />
X/Y-paraloger af lign<strong>en</strong>de funktion vil ret<strong>en</strong>tion<br />
af <strong>en</strong> Y-kædet kopi indikere, at dosering<br />
er tilstrækkelig vigtig til at blive afbalanceret<br />
mellem kønn<strong>en</strong>e. Disse X-Y-g<strong>en</strong>par er kandidater<br />
til <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>-ætiologi<strong>en</strong>. Desud<strong>en</strong><br />
kan escape-g<strong>en</strong>er, der har mistet eller differ<strong>en</strong>tieret<br />
deres Y-kopi, blive involveret, hvis<br />
de har <strong>en</strong> kvindespecifik funktion afhængigt<br />
af deres høje forekomstniveau hos kvinder.<br />
Endelig bør g<strong>en</strong>er, der vides at blive udsat for<br />
X-inaktivering i somatiske celler, også spille<br />
<strong>en</strong> rolle for ovarie-dysg<strong>en</strong>ese-fænotyp<strong>en</strong> ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, fordi begge X-kromosomer
liver aktive i normale kvindelige kimceller,<br />
hvilket indikerer, at disse g<strong>en</strong>er også ville være<br />
haplo-insuffici<strong>en</strong>te i <strong>Turner</strong>-oocytter (44).<br />
I det følg<strong>en</strong>de behandler vi detaljeret de individuelle<br />
g<strong>en</strong>er, der er lokaliseret i og ud<strong>en</strong> for<br />
PAr, hvad angår deres funktion og pot<strong>en</strong>tielle<br />
dysregulering og de tilknyttede fænotyper.<br />
Samm<strong>en</strong>ligninger mellem m<strong>en</strong>nesker og mus<br />
er nyttige, idet mus med et <strong>en</strong>kelt X-kromosom<br />
ikke påvirkes af størstedel<strong>en</strong> af <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>-fænotyperne, med undtagelse af <strong>en</strong><br />
let reduktion i fertilitet og visse opmærksomhedsmangler<br />
(18; 29). X-bundne g<strong>en</strong>er, der<br />
viser signifikante forskelle i lokalisering og regulering<br />
mellem arterne, er således attraktive<br />
kandidater (33). For de fleste g<strong>en</strong>er, der bliver<br />
behandlet her, bortset fra SHOX, er der hidtil<br />
ikke fundet nog<strong>en</strong> specifik involvering i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. Nogle g<strong>en</strong>er, der ikke behandles<br />
her, har u<strong>k<strong>en</strong>d</strong>te funktioner og/eller roller i<br />
forbindelse med sygdom. Mange af de g<strong>en</strong>er,<br />
der behandles, spiller vigtige roller ind<strong>en</strong> for<br />
udvikling, kromatinstruktur, neuronfunktion<br />
og immunitet, hvilket indikerer <strong>en</strong> rolle i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. Doseringseffekterne kan anv<strong>en</strong>des<br />
under specifikke udviklingsmæssige faser eller<br />
væv. De kan påvirke både 45,X-fostre og/<br />
eller deres plac<strong>en</strong>taer og/eller de overlev<strong>en</strong>de<br />
forældre. Da de fleste <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>-fostre<br />
ikke overlever, er det vigtigt at huske, at haploinsuffici<strong>en</strong>s<strong>en</strong><br />
i høj grad er dødelig. Det vil<br />
blive vigtigt at måle globale g<strong>en</strong>forekomstforandringer<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Baseret på andre<br />
undersøgelser af aneuploidisering som f.eks.<br />
Down’s <strong>syndrom</strong> eller trisomi 21 er det klart,<br />
at doseringsændringer i et givet kromosom<br />
kan påvirke andre g<strong>en</strong>er, der er lokaliseret<br />
andre steder i g<strong>en</strong>omet (78).<br />
1. XY-g<strong>en</strong>par<br />
1a. Pseudoautosome g<strong>en</strong>er<br />
G<strong>en</strong>er lokaliseret i de pseudoautosome regioner<br />
forbliver id<strong>en</strong>tiske, hvad angår kønskromosomer<br />
på grund af d<strong>en</strong> hyppige rekombination<br />
(udveksling af g<strong>en</strong>etisk materiale mellem<br />
kromosomer under parring) mellem disse<br />
regioner ved mandling meiose. Hyppighed<strong>en</strong><br />
af udvekslinger i PAr1 er 20 gange større <strong>en</strong>d<br />
andre steder i g<strong>en</strong>omet, hvilket indikerer, at<br />
d<strong>en</strong>ne proces er ess<strong>en</strong>tiel for ord<strong>en</strong>tlig spaltning<br />
af kønskromosomerne (12). PAr1-g<strong>en</strong>er,<br />
der tæller mindst 24, transkriberes fra begge<br />
kønskromosomer hos mænd og kvinder (106).<br />
omv<strong>en</strong>dt transkriberes ikke alle fem g<strong>en</strong>er, der<br />
detekteres i PAr2, fra begge kønskromosomer<br />
(se ned<strong>en</strong>for). Humane PAr1-g<strong>en</strong>er bliver<br />
ikke bevaret på mus<strong>en</strong>s kønskromosomer,<br />
m<strong>en</strong> lokaliseres på autosomer. Vi har g<strong>en</strong>nemgået<br />
de vigtigste funktionelle aspekter<br />
og sygdomsroller for PAr-g<strong>en</strong>er i rækkefølge<br />
fra <strong>en</strong>d<strong>en</strong> af d<strong>en</strong> korte arm til <strong>en</strong>d<strong>en</strong> af d<strong>en</strong><br />
lange (Figur 1).<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
69
70<br />
PPP2R3B<br />
Phosphatase 2A (PP2A) er et heterotrimerisk<br />
protein, der er involveret i DNA replikation,<br />
cellecyklusprogression og cellesamm<strong>en</strong>hæng<br />
(tight junction). Dets ß subunit, kodet af PP-<br />
P2R3B, er ansvarlig for substratspecificitet<br />
(143). PP2A er involveret i et proteinkompleks,<br />
som er impliceret i arvelige fejlformationer i<br />
storhjern<strong>en</strong>, <strong>en</strong> tilstand, der er knyttet til anfald<br />
og slagtilfælde (47). PPP2R3B er yderst<br />
polymorph mellem individer, hvilket sandsynligvis<br />
skyldes meget høj rekombination i<br />
PAr1 (112.<br />
GTPBP6<br />
GTP-bind<strong>en</strong>de protein 6 indeholder flere GTPbind<strong>en</strong>de<br />
domæner og kodes af et ubikvitært<br />
forekomm<strong>en</strong>de g<strong>en</strong>, der er bevaret på tværs<br />
af flere arter (45). overforekomst af GTPBP6<br />
i Klinefelter <strong>syndrom</strong> er øj<strong>en</strong>synlig omv<strong>en</strong>dt<br />
korreleret med verbal IQ (135), hvilket indikerer,<br />
at dosering af dette g<strong>en</strong> kan være vigtig.<br />
SHOX<br />
SHOX (homeobox-indehold<strong>en</strong>de for lille statur)<br />
er det mest undersøgte PAr1-g<strong>en</strong>, hvis<br />
doseringsmangel er ansvarlig, i det mindste<br />
delvist) for d<strong>en</strong> lille statur i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
(12). SHOX er hyppigt bevaret hos forskellige<br />
arter, blandt andet fisk og kyllinger. SHoX<br />
proteinet er hovedregulator af g<strong>en</strong>transkription<br />
i chondrocytter. Efter bin<strong>din</strong>g af differ<strong>en</strong>tieringssignaler<br />
for forløbere for disse celler<br />
migrerer SHoX fra cytoplasmaet til kern<strong>en</strong>,<br />
hvor to SHoX-proteiner danner <strong>en</strong> dimer,<br />
binder til specifikke DNA-sekv<strong>en</strong>ser og slår<br />
transkription af g<strong>en</strong>er til, hvilket er relevant for<br />
brusk- og knoglediffer<strong>en</strong>tiering. Det homeodomæne<br />
strukturelle motiv for dette protein<br />
er især vigtigt for d<strong>en</strong>ne proces og muterer<br />
ofte hos pati<strong>en</strong>ter med skeletanomalier (12).<br />
Dobbelt dosering af SHOX er afgør<strong>en</strong>de for<br />
normal knogleudvikling, og mutationer i én<br />
kopi af SHOX forårsager normalt leri-Weill<br />
dyschondrosteose, der er karakteriseret ved<br />
ikke-proportional lille statur og <strong>en</strong> særlig<br />
kurve på radius (der også kaldes “Madelungs<br />
deformitet”). Der opstår mere alvorlige<br />
symptomer, hvis begge kopier er deleterede<br />
eller defekte. Dette kaldes langer mesomelisk<br />
dysplasi (149).<br />
Et indviklet regulatorsystem omfatt<strong>en</strong>de proteinfaktorer<br />
bliver aktivt i løbet af udvikling<strong>en</strong><br />
og sikrer pass<strong>en</strong>de niveauer, timing og lokalisering<br />
af SHoX. I kyllingefosteret er SHoX<br />
begrænset til d<strong>en</strong> c<strong>en</strong>trale kerne af d<strong>en</strong> tidlige<br />
ekstremitetsknop og s<strong>en</strong>ere til de proksimale<br />
to tredjedele af lemmerne. D<strong>en</strong>ne rumlige<br />
begrænsing er defineret ved hæmm<strong>en</strong>de effekter<br />
af proteiner i omgiv<strong>en</strong>de væv – FGFS<br />
og BMPS fra d<strong>en</strong> distale side og retinsyrer fra<br />
d<strong>en</strong> proksimale side (128). Når der arrangeres<br />
kopier af SHOX i kyllingefostre, udvikles<br />
der flere brusknoduler og længere skeletelem<strong>en</strong>ter<br />
(128). Fænotyp<strong>en</strong> er således yderst<br />
s<strong>en</strong>sitiv over for dosering af SHOX, og det er<br />
ikke overras<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e, at haplo-insuffici<strong>en</strong>s for<br />
dette g<strong>en</strong> resulterer i d<strong>en</strong> lille statur i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>.<br />
SHOX er blandt de hyppigst muterede g<strong>en</strong>er<br />
hos m<strong>en</strong>nesker. Mutation sker med <strong>en</strong> hyppighed<br />
på <strong>en</strong> ud af 1 000 nyfødte (84). Højeste
frekv<strong>en</strong>s af deletion-mutationer kan måske<br />
tilskrives g<strong>en</strong>tagne DNA-sekv<strong>en</strong>ser som f.eks.<br />
Alu-elem<strong>en</strong>ter spredt langs med SHOX (113).<br />
Desud<strong>en</strong> er DNA-sekv<strong>en</strong>ser, der bruger regulatoreffekterne<br />
på SHOX transkription, blevet<br />
id<strong>en</strong>tificeret tusinder af basepar væk. I <strong>en</strong> case<br />
med arvelig skeletdysplasi (ikke-proportional<br />
dværgvækst med korte lemmer) havde både<br />
d<strong>en</strong> symptomatiske mor og h<strong>en</strong>des søn <strong>en</strong><br />
stor X-inversion med et breakpoint lokali-<br />
TBL1X<br />
AMELX<br />
TMSB4X<br />
CXorf15<br />
EIF1AX<br />
ZFX<br />
USP9X<br />
DDX3X<br />
UTX<br />
3<br />
PRKX 5<br />
NLGN4X<br />
VCX<br />
TSPYL2<br />
JARID1C 2<br />
RPS4X<br />
TGIF2LX<br />
PCDH11X<br />
RBMX<br />
SOX3<br />
HSFX<br />
4<br />
1<br />
seret mere <strong>en</strong>d 30kb upstream fra SHOX<br />
(13). Der er også detekteret store deletione i<br />
downstream-sekv<strong>en</strong>ser så langt som 48kb og<br />
215kb fra SHOX hos pati<strong>en</strong>ter med leri-Weill<br />
dyschondrosteose (109). En nyttig og hyppigt<br />
opdateret online database (http://hygserv-01.hyg.uni-heidelberg.de/lovd/index.<br />
php?select_db=SHoX) viser polymorphismer,<br />
små deletione og indføringer id<strong>en</strong>tificeret i<br />
SHOX samm<strong>en</strong> med <strong>en</strong> beskrivelse af fæ-<br />
Figur 1<br />
Diagram over det m<strong>en</strong>neskelige X-kromosom, der angiver lokalisering<strong>en</strong> af g<strong>en</strong>er med kopier på X- og Y-kromosomerne,<br />
herunder g<strong>en</strong>er lokaliseret i PAr1- og PAr2-regionerne og i de 5 udviklings-strata. Sortmarkerede g<strong>en</strong>er<br />
undgår X-inaktivering. Mellemgrå g<strong>en</strong>er er udsat for X-inaktivering, og lysegrå g<strong>en</strong>er er <strong>en</strong>dnu ikke undersøgt.<br />
Par1<br />
Par2<br />
PLCXD1<br />
GTPBP6<br />
PPP2R3B<br />
SHOX<br />
CRLF2<br />
CSF2RA<br />
IL3RA<br />
SLC25A6<br />
ASMTL<br />
P2RY8<br />
ASMT<br />
ZBED1/DHRSX<br />
CD99<br />
SPRY3<br />
VAMP7<br />
IL9R<br />
WASH1<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
71
72<br />
notyper, arvfunktion<strong>en</strong> og etnicitet<strong>en</strong> (199<br />
indtastninger samlet i d<strong>en</strong> nyeste version, 12.<br />
april 2007) (93).<br />
Det er almindeligt antaget, at SHoX spiller <strong>en</strong><br />
rolle ved bestemmels<strong>en</strong> af d<strong>en</strong> voksne højde,<br />
m<strong>en</strong> det er mere sandsynligt, at d<strong>en</strong> påvirker<br />
forholdet mellem siddehøjd<strong>en</strong> og højd<strong>en</strong><br />
(SH/H). SHOX-mutationer blev detekteret hos<br />
3,2% af børn<strong>en</strong>e med idiopatisk lille statur.<br />
M<strong>en</strong> blandt disse med et højt SH/H-forhold<br />
var mutationerne steget til 22% (62). Et nyligt<br />
etableret fænotype-scoringssystem er nyttigt<br />
ved bestemmelse af, hvorvidt et barn med<br />
lille statur skal testes for SHOX-mutationer<br />
(103). For at etablere d<strong>en</strong>ne skalainddeling<br />
blev 1,608 børn, som ikke var i familie med<br />
hinand<strong>en</strong>, m<strong>en</strong> som havde sporadisk eller arvelig<br />
lille statur, scre<strong>en</strong>et, og blandt dem blev<br />
der detekteret 68 SHOX-mutationer (4,2%).<br />
De to grupper af deltagere, dvs. med eller<br />
ud<strong>en</strong> SHOX-mutationer, var ikke forskellige i<br />
højde. Dog var knogledysmorphe tegn såsom<br />
kort underarm og underb<strong>en</strong>, cubitus valgus,<br />
Madelungs deformitet, høj ganebue og muskelhypertrofi<br />
betydeligt hyppigere hos børn<br />
med mutationer. Ud over lille statur omfatter<br />
anomalier, der er knyttet til SHOX-defekter,<br />
groft trabekulært mønster, korte metacarpaler/metatarsaler<br />
med metafyseal opbluss<strong>en</strong>,<br />
ændret ossøst forløb af håndleddet, radial/<br />
tibial bøjning, triangularisering af caput radiale,<br />
abnorm knolddannelse af humerus og<br />
<strong>en</strong> abnorm collum femoris (118).<br />
CRLF2<br />
CRLF2 (cytokin receptorlign<strong>en</strong>de faktor 2)<br />
koder <strong>en</strong> interleukin receptor. CrlF2’s ligand<br />
er thymisk stromalymphopoietin (TSlP) (146).<br />
TSlP produceres hovedsageligt af barriereepithelceller.<br />
Ved at virke på myeloide d<strong>en</strong>dritiske<br />
celler påvirker TSlP forskellige processer som<br />
for eksempel valg af regulator-T-cellepositiv,<br />
perifer T-cellehomeostase og T-celle-medieret<br />
allergisk betændelse (147). overforekomst<br />
af TSlP forværrer allergiske reaktioner såsom<br />
astma, og det indikerer <strong>en</strong> doseringseffekt.<br />
CSF2RA og IL3RA<br />
receptorer for interleukiner danner ofte heterodimerer,<br />
der består af <strong>en</strong> ligand-specifik<br />
α-kæde og <strong>en</strong> almindelig ß-kæde (68).αkæderne<br />
på receptorer til interleukin-3 (Il3)<br />
og til GMCSF (granulocyt-macrophag kolonistimuler<strong>en</strong>de<br />
faktor) er kodet af de to tilstød<strong>en</strong>de<br />
PAr1-g<strong>en</strong>er IL3RA og CSF2RA. Flere<br />
cytokiner, f.eks. Il3 og GMCSF, konkurrerer<br />
om de begræns<strong>en</strong>de ß-kæder på overflad<strong>en</strong><br />
af hæmatopoietiske celler og fremkalder tydelige<br />
cellulære svar. Der er detekteret <strong>en</strong> øget<br />
forekomst af IL3RA ved akut myeloid leukæmi<br />
(AMl) (123). Dosering af disse g<strong>en</strong>er kan også<br />
være vigtig i autoimmune sygdomme, som<br />
forekommer ofte i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Hos <strong>en</strong><br />
XX-reverseret mandlig pati<strong>en</strong>t diagnosticeret<br />
med præpubertal systemisk lupus erythrematosus<br />
var PAr1-g<strong>en</strong>er lokaliseret mellem IL3RA<br />
og CD99 og inkluder<strong>en</strong>de IL3RA og CSF2RA<br />
trisomiske på grund af translokation af <strong>en</strong> del<br />
af Y-kromosomet til et X-kromosom (23). D<strong>en</strong>ne<br />
undersøgelse antager, at dosering af IL3RA<br />
og CSF2RA (og muligvis af andre PAr1-g<strong>en</strong>er)
kan spille <strong>en</strong> rolle i autoimmune sygdomme.<br />
En rapport over tre piger med monosomi for<br />
PAr1-g<strong>en</strong>er, herunder IL3RA og CSF2RA, som<br />
havde <strong>en</strong> relativt normal udvikling (bortset fra<br />
lille statur på grund af tab af SHOX), indikerer<br />
dog, at disse g<strong>en</strong>er måske ikke er involveret i<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>-fænotyper, der manifesterer<br />
sig i <strong>en</strong> ung alder (63). Pulmonær alveolær<br />
proteinosis kan forårsages af mangel på CS-<br />
F2RA (85; 125).<br />
SLC25A6<br />
Grupp<strong>en</strong> solute carrier (SlC) familie 25, medlem<br />
6 koder ad<strong>en</strong>in nukleotid translocase-3,<br />
et medlem af ADP/ATP translocase-famili<strong>en</strong>.<br />
M<strong>en</strong>nesker har fire isoformer af ad<strong>en</strong>in nukleotid<br />
translocase kodet af g<strong>en</strong>er, der er differ<strong>en</strong>tieret<br />
forekomm<strong>en</strong>de mellem celletyper<br />
og udviklingsfaser. SLC25A6 er translokaliseret<br />
fra et autosom til kønskromosomerne<br />
hos m<strong>en</strong>nesker og simian-primater (129).<br />
SlC25A6 er integreret i d<strong>en</strong> indre membran<br />
af mitochondriet, hvor det katalyserer ATP-<br />
ADP-udveksling<strong>en</strong> og dermed bidrager til<br />
<strong>en</strong>ergistofskiftet. Som kompon<strong>en</strong>t af d<strong>en</strong><br />
permeable overgangspore spiller det også <strong>en</strong><br />
rolle i mitochondrie-medieret apoptose, der<br />
påvirkes af g<strong>en</strong>ets overforekomst og defici<strong>en</strong>s,<br />
hvilket indikerer <strong>en</strong> doseringseffekt (144).<br />
P2RY8<br />
P2RY8 (purinergisk receptor P2Y, G-protein<br />
koblet, 8) er medlem af purin nucleotid Gprotein-koblet<br />
receptorfamilie, der er hyppigt<br />
forekomm<strong>en</strong>de i lymphocytter, hvilket indikerer<br />
<strong>en</strong> vigtig rolle i disse celler. En aktiveret<br />
P2rY8-receptor resulterer i g<strong>en</strong>transkriptionsforandringer<br />
medieret g<strong>en</strong>nem forskellige<br />
signalbaner som f.eks. CrEB and ElK-1.<br />
Pati<strong>en</strong>ter med leukæmi har ofte P2RY8 på et<br />
øget niveau, hvilket sandsynligvis resulterer i<br />
fejlreguleret forekomst af målg<strong>en</strong>er (42). Splittelse<br />
af P2RY8 af <strong>en</strong> X-inversion isolerede <strong>en</strong><br />
m<strong>en</strong>tal forsinkelse i <strong>en</strong> familie. Inversion<strong>en</strong><br />
splittede dog også et andet X-kædet g<strong>en</strong>, der<br />
var lokaliseret ud<strong>en</strong> for PAr, hvilket er tydeligt<br />
forekomm<strong>en</strong>de i hjern<strong>en</strong> og således mere<br />
sandsynligt forårsagede fænotyp<strong>en</strong> (20).<br />
ASMT<br />
Acetylserotonin o-methyltransferase er det<br />
sidste <strong>en</strong>zym, der er involveret i syntese af melatonin,<br />
et peptidhormon fra pinealkirtl<strong>en</strong>, der<br />
synkroniserer det biologiske ur (døgnrytm<strong>en</strong>)<br />
på tværs af de forskellige organsystemer. Et<br />
delvist deleteret ASMT-g<strong>en</strong> er blevet koblet<br />
samm<strong>en</strong> med <strong>en</strong> øget risiko for autisme baseret<br />
på, at d<strong>en</strong>ne variant er fundet hos 2%<br />
af d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e befolkning m<strong>en</strong> hos 7% af<br />
individer med autisme, især dem, der også er<br />
m<strong>en</strong>talt retarderede (19). Tilstedeværels<strong>en</strong> af<br />
et <strong>en</strong>kelt X i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> ville placere disse<br />
individer i samme risikokategori som mænd.<br />
Association<strong>en</strong> mellem ASMT og autisme er<br />
dog stadig kontroversiel (130). En forøget dosering<br />
af ASMT og muligvis andre PAr1-g<strong>en</strong>er<br />
kan også være skadelig: der er rapporteret<br />
<strong>en</strong> tredobling af PAr1 fra ASMT til XG hos<br />
<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>t med skizofr<strong>en</strong>i, <strong>en</strong> tilstand, der er<br />
almindelig for Klinefelter <strong>syndrom</strong> og triple-<br />
X-kvinder (108).<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
73
74<br />
ZBED1/DHRSX<br />
ZBED1 (zink-finger, BED-type indehold<strong>en</strong>de<br />
1) og DHrSX [dehydrog<strong>en</strong>ase/reductase<br />
(SDr-familie)] repræs<strong>en</strong>terer overlapp<strong>en</strong>de<br />
transkriptions<strong>en</strong>heder. ZBDE1 er ubikvitært<br />
forekomm<strong>en</strong>de og producerer et DNA-bind<strong>en</strong>de<br />
protein, der også kaldes DrEF (DNA<br />
replikation-relateret elem<strong>en</strong>tbind<strong>en</strong>de faktor).<br />
DrE’er (DNA replication-relaterede elem<strong>en</strong>ter)<br />
findes ofte ved promotorer involveret i DNA<br />
replikation og celleformering. For eksempel<br />
indeholder mange ribosomale protein-g<strong>en</strong>er<br />
DrE’er i deres promotorer, hvilket tillader<br />
disse funktionsrelaterede g<strong>en</strong>er at blive<br />
transkriberede på <strong>en</strong> koor<strong>din</strong>eret måde. rNA<br />
interfer<strong>en</strong>s-medieret nedbrydning af DrEF in<br />
vivo viser, at det er nødv<strong>en</strong>digt for et normalt<br />
forløb af cellecykluss<strong>en</strong> (97).<br />
CD99<br />
CD99 koder et glycoprotein på overflad<strong>en</strong> af<br />
T-celler, hvilket spiller <strong>en</strong> vigtig rolle i d<strong>en</strong> inflammatoriske<br />
respons. Inflammation udløser<br />
leukocyt-migration i retning af det betændte<br />
sted. Når de er ved deres bestemmelsessted,<br />
justerer leukocytterne deres CD99-proteiner<br />
efter <strong>en</strong>dothelialcellernes, der beklæder blodkarr<strong>en</strong>e,<br />
og de danner <strong>en</strong> tight junction. D<strong>en</strong><br />
homophile tiltrækningskraft dannet mellem<br />
CD99-proteiner af de to celletyper letter transmigration<br />
af leukocytter til det betændte sted<br />
(136). Et øget niveau for CD99 er inddraget<br />
i atherosclerose. Hos mus, der var vaccineret<br />
mod CD99, blev færre CD99-forekomm<strong>en</strong>de<br />
celler og færre leukocytter rekrutteret til atherosclerotiske<br />
lidelser, hvilket resulterede i mindre<br />
alvorlige atherog<strong>en</strong>e symptomer (134).<br />
SPRY3,VAMP7<br />
Disse to g<strong>en</strong>er er indeholdt i PAr2. I modsætning<br />
til PAr1-g<strong>en</strong>er bliver VAMP7 (vesicle<br />
associated membrane protein 7) og SPRY3<br />
(sprouty homolog 3) kun transkriberet fra det<br />
aktive X-kromosom hos mænd og kvinder<br />
(37). D<strong>en</strong> inaktiverede kopi af VAMP7 bliver<br />
associeret med undertryk<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e epig<strong>en</strong>etiske<br />
markeringer, der inkluderer DNA-methylering<br />
og histon-modifikationer både på det inaktive<br />
X og på Y i <strong>en</strong> mekanisme, der ligner X-inaktivering<br />
(86). Klinefelter-individer inaktiverer<br />
to af de tre kopier af VAMP7 (107). omv<strong>en</strong>dt<br />
associeres d<strong>en</strong> inaktiverede kopi af SPRY3<br />
kun med histon-forandringer (30). Da både<br />
VAMP7 og SPRY3 inaktiveres på det inaktive<br />
X og på Y, er det usandsynligt, at de involveres<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
IL9R<br />
IL9R (interleukin 9 receptor precursor) er et<br />
nyligt tillæg til de kønskromosomer, der er<br />
lokaliseret i PAr2. Dette g<strong>en</strong> udsættes ikke<br />
for hverk<strong>en</strong> X-inaktivering eller Y-sil<strong>en</strong>cering.<br />
IL9R kan spille <strong>en</strong> rolle ved astma (66).<br />
1b. Non-pseudoautosome<br />
X-Y-g<strong>en</strong>par<br />
Non-pseudoautosome g<strong>en</strong>par med kopier<br />
på X- og Y-kromosomer er for det meste<br />
ubetydelige rester af de nedarvede protokønskromosomer,<br />
der er udviklet fra et par<br />
autosomer, og som har fjernet sig progressivt<br />
på grund af mangl<strong>en</strong> på rekombination<br />
(Figur 1). Nogle X/Y-g<strong>en</strong>par, herunder<br />
PCDH11X/Y (protocadherin 11) og TGIF2LX/Y
(TGFß-induceret faktor homeobox 2-agtig),<br />
blev overført mellem kønskromosomerne på<br />
grund af diverg<strong>en</strong>s<strong>en</strong> mellem m<strong>en</strong>neske- og<br />
chimpanseslægterne (106). Non-pseudoautosome<br />
X-bundne g<strong>en</strong>er, der har <strong>en</strong> Y-kædet<br />
paralog, undgår normalt X-inaktivering, dvs.<br />
g<strong>en</strong>ererer konstant transkripts fra det inaktive<br />
X, dog ved et reduceret niveau samm<strong>en</strong>lignet<br />
med alleller på det aktive X. Således vil mænd<br />
have lavere forekomst af X-paraloger, medmindre<br />
Y-paralogerne yder <strong>en</strong> vis komp<strong>en</strong>sation.<br />
Y-paralogerne kan dog ikke altid have<br />
d<strong>en</strong> samme funktion, og de er også normalt<br />
forekomm<strong>en</strong>de ved <strong>en</strong> reduceret hastighed<br />
i forhold til de aktive X-alleller (Nguy<strong>en</strong> and<br />
Disteche, unpublished results). Der er betydelige<br />
forskelle mellem m<strong>en</strong>nesker og mus med<br />
h<strong>en</strong>syn til vedhold<strong>en</strong>hed<strong>en</strong> af Y-paraloger og<br />
undgåelse af X-inaktivering, hvilket er vigtigt<br />
at huske, idet mus med et <strong>en</strong>kelt X har <strong>en</strong><br />
meget mildere fænotype <strong>en</strong>d individer med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (33).<br />
Escape-g<strong>en</strong>er (med eller ud<strong>en</strong> <strong>en</strong> Y-paralog)<br />
repræs<strong>en</strong>terer omkring 15% af humane<br />
X-bundne g<strong>en</strong>er (22). Yderligere 10% af Xbundne<br />
g<strong>en</strong>er slipper bort, dvs. deres forekomst<br />
fra det inaktive X er forskellig mellem<br />
væv, aldre og/eller hunindivider i <strong>en</strong> population.<br />
Det skal bemærkes, at undgåelse af Xinaktivering<br />
mest er undersøgt i cellelinjer, der<br />
måske ikke repræs<strong>en</strong>terer situation<strong>en</strong> in vivo.<br />
Desud<strong>en</strong> vil d<strong>en</strong> udviklingsfase, hvor et escapeg<strong>en</strong><br />
begynder at blive transkriberet på det inaktive<br />
X, variere meget. Jarid1c, for eksempel,<br />
undgår X-inaktivering hos præimplanterede<br />
musefostre, m<strong>en</strong> bliver kortvarigt gjort tavse,<br />
når tilfældig X-inaktivering er etableret i se-<br />
nere faser (77; 100). D<strong>en</strong>ne sil<strong>en</strong>cering er dog<br />
ustabil og bliver hurtigt reverseret, så Jarid1c<br />
undgår X-inaktivering i voksne somatiske celler<br />
(77). Mekanism<strong>en</strong>, der er underlagt d<strong>en</strong>ne<br />
reversering, <strong>k<strong>en</strong>d</strong>es ikke fuldstændigt, m<strong>en</strong><br />
d<strong>en</strong> kan skyldes fravær af DNA-methylering.<br />
Andre escape-g<strong>en</strong>er bliver måske aldrig gjort<br />
tavse på det inaktive X, selv i tidlige fostre.<br />
omv<strong>en</strong>dt kan nogle g<strong>en</strong>er kun reaktivere i<br />
visse slægter, hvilket fører til variabel escape<br />
mellem forskellige væv. Escape-g<strong>en</strong>er ser ud<br />
til at blive separeret fra g<strong>en</strong>er, der er udsat<br />
for X-inaktivering af regioner, som binder<br />
CTCF (chromatin insulator protein), hvilket<br />
kan forhindre DNA-methylering og skærme<br />
disse g<strong>en</strong>er mod at blive stabilt gjort tavse<br />
(39). D<strong>en</strong> vigtige rolle for regioner, der omgiver<br />
et escape-g<strong>en</strong> (“domæne”), fremhæves<br />
af undersøgelser, som viste, at Jarid1c stadig<br />
kan undslippe, når det indsættes som et stort<br />
BAC-transg<strong>en</strong> i regioner, der er udsat for Xinaktivering<br />
(75), m<strong>en</strong>s delvise indsættelser<br />
ikke resulterer i escape (25).<br />
Vedhold<strong>en</strong>hed<strong>en</strong> for Y-paraloger af non-pseudoautosome<br />
X/Y-g<strong>en</strong>par er i det store og hele<br />
uforklarlig. Disse Y-kædede g<strong>en</strong>er kan være<br />
forblevet intakte, fordi de giver fordele i reproduktion<br />
og overlevelse. Nogle Y-paraloger<br />
er udeluk<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e forekomm<strong>en</strong>de i testiklerne.<br />
M<strong>en</strong> et antal Y-paraloger viser sig at have <strong>en</strong><br />
lign<strong>en</strong>de funktion som deres X-paraloger baseret<br />
på funktionelle undersøgelser og ubikvitær<br />
forekomst i flere væv. For sådanne g<strong>en</strong>er<br />
kan dosering være vigtig, og haplo-insuffici<strong>en</strong>s<br />
kan fremkalde abnorme fænotyper i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. Teori<strong>en</strong> om gavnlige Y-paraloger, der<br />
kan beskytte mænd mod haplo-insuffici<strong>en</strong>s,<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
75
76<br />
er indirekte testet ved beregning af forholdet<br />
mellem non-synonyme erstatninger (Ka, DNAsekv<strong>en</strong>sforandringer,<br />
der ændrer aminosyresekv<strong>en</strong>s<strong>en</strong>)<br />
versus synonyme erstatninger (Ks,<br />
DNA sekv<strong>en</strong>sforandringer, der ikke ændrer<br />
aminosyresekv<strong>en</strong>s<strong>en</strong>). Hvis et g<strong>en</strong> er “beskyttet”,<br />
og mutationer luges ud i <strong>en</strong> population,<br />
vil g<strong>en</strong>et have et lavt Ka/Ks-forhold på tværs<br />
af flere arter. Analys<strong>en</strong> af adskillige Y-kædede<br />
g<strong>en</strong>er hos primater indikerer, at disse g<strong>en</strong>er<br />
er under positiv udvælgelse (54). Således kan<br />
mænd for nogle g<strong>en</strong>ers vedkomm<strong>en</strong>de være<br />
beskyttede mod <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> på grund af<br />
vedhold<strong>en</strong>hed<strong>en</strong> af <strong>en</strong> Y-paralog, der gør disse<br />
X/Y-g<strong>en</strong>par til attraktive kandidater. Y-kædede<br />
g<strong>en</strong>er bør altså spille <strong>en</strong> indirekte rolle i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>, fordi de virker som mindre antig<strong>en</strong>er<br />
for histokompatibilitet og således kan fremkalde<br />
autoimmune reaktioner hos mosaiske<br />
individer med <strong>en</strong> 46,XY cellelinje. Tilstedeværels<strong>en</strong><br />
af <strong>en</strong> cellelinje med et Y-kromosom<br />
øger også risiko<strong>en</strong> for gonadoblastoma hos<br />
pati<strong>en</strong>ter med gonadal dysg<strong>en</strong>ese (132).<br />
I det følg<strong>en</strong>de g<strong>en</strong>nemgår vi udvalgte X/Yg<strong>en</strong>par,<br />
der kan spille <strong>en</strong> rolle i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Position<strong>en</strong> for X/Y-g<strong>en</strong>par vises i Figur<br />
1. D<strong>en</strong> pot<strong>en</strong>tielle variabilitet i escape-grad<strong>en</strong><br />
fra X-inaktivering i forskellige væv og udviklingsfaser<br />
indikerer, at det er nødv<strong>en</strong>digt at<br />
g<strong>en</strong>nemføre yderligere undersøgelser, for at<br />
disse g<strong>en</strong>ers rolle i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> kan blive<br />
fuldt belyst.<br />
PRKX/Y, NLGN4X/Y, VCXA/Y,<br />
TBL1X/Y, AMELX/Y<br />
PRKX koder protein kinase X, NLGN4X, neurologinin<br />
4X, VCXA, variable charge protein<br />
X-A, TBL1X, transducin (beta)-like 1 protein,<br />
and AMELX, amelog<strong>en</strong>in. PrKX er <strong>en</strong> cAMPafhængig<br />
serin/threoninkinase, der er impliceret<br />
i autosom dominant polycystisk nyresygdom<br />
(76). NLGN4X er kandidat til autisme og<br />
m<strong>en</strong>tale sygdomme, m<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>ter med <strong>en</strong><br />
heterozygotisk deletion (nogle inklusive VCX)<br />
er ikke svækkede (56; 83), hvilket indikerer,<br />
at disse g<strong>en</strong>er, der oprindeligt er foreslået<br />
som kandidater til nervesvækkelse i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>, nok ikke er involverede (148). Mutationer<br />
i AMELX medfører emaljehypoplasi<br />
(26). TBL1X er blevet impliceret i pathog<strong>en</strong>es<strong>en</strong><br />
for okulær albinisme med s<strong>en</strong> opstå<strong>en</strong><br />
af neuros<strong>en</strong>sorisk døvhed (10). Hos mus er<br />
Tbl1x udsat for X-inaktivering, m<strong>en</strong> det er ikke<br />
tilfældet hos m<strong>en</strong>nesker (33). Funktionerne<br />
af Y-kædede paraloger er ikke veldefinerede:<br />
heterozygotiske deletions af PRKY, TBL1Y og<br />
AMELY lader ikke til at have nog<strong>en</strong> fænotypisk<br />
effekt, og det indikerer, at disse g<strong>en</strong>er ikke<br />
spiller <strong>en</strong> rolle i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (60).<br />
TMSB4X/Y<br />
TMSB4-paraloger koder peptidet thymosin ß4<br />
og bliver ubikvitært og rigeligt syntetiseret i<br />
alle væv (70). Det vides ikke, om de X- og Ykædede<br />
g<strong>en</strong>er afviger i funktion. Thymosin ß4<br />
er et relativt lille peptid (43 aminosyrer), der er<br />
impliceret i udviklingsmæssige og pathologiske<br />
processer (50). Thymosin ß4 er involveret<br />
i udvikling<strong>en</strong> af det vaskulære system, og det
er således kandidat til fænotyp<strong>en</strong> lymfødem<br />
(hævede hænder og fødder) ved i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Thymosin ß4 er <strong>en</strong> nøglespiller i påvirke cell<strong>en</strong>s<br />
mobilitet ved at udskille monomer actin.<br />
Mange cellebegiv<strong>en</strong>heder, herunder migration,<br />
celledeling og <strong>en</strong>docytose, afhænger af<br />
actin-polymerisation (50). Et øget TMSB4Xniveau<br />
resulterer i et større actin-reservoir og<br />
dermed i <strong>en</strong> højere mobilitetskompet<strong>en</strong>ce<br />
for cell<strong>en</strong>. TMSB4X er tydeligvis væs<strong>en</strong>tlig<br />
for dannelse af hjertets blodkar (Smart et al.,<br />
2007; 14). I myocardiet er prog<strong>en</strong>itorcellerne<br />
adskilt i <strong>en</strong>t<strong>en</strong> glatte muskelceller eller <strong>en</strong>dothelceller,<br />
og samm<strong>en</strong> udgør de blodkarr<strong>en</strong>e.<br />
Når Tmsb4x inaktiveres i musefostrets<br />
hjerte, kan epicardierelaterede prog<strong>en</strong>itorer<br />
ikke migrere ind i myocardiet, og der dannes<br />
ikke nog<strong>en</strong> blodkar (Smart et al., 2007). Hos<br />
voksne bidrager thymosin ß4-peptider sandsynligvis<br />
til fornyelse af reducerede kar efter<br />
et hjertetilfælde (Smart et al., 2007).<br />
Udover sin rolle for hjertekarr<strong>en</strong>es udvikling<br />
virker thymosin ß4 fremm<strong>en</strong>de på hårvækst<br />
ved at støtte vækst, migration og differ<strong>en</strong>tiering<br />
af follikel-stamceller, og thymosin ß4 er<br />
ligeledes involveret i sårheling (101; 102). Thymosin<br />
ß4 udvider tumorcellers mobilitet, og<br />
dets forekomst er øget forud for metastaser<br />
(59). TMSB4Y er ubikvitært forekomm<strong>en</strong>de<br />
(70) og er ansvarlig for GVHD (transplantatversus-vært-sygdom)<br />
hos nogle pati<strong>en</strong>ter<br />
(31).<br />
EIF1AX/Y<br />
EIF1AX/Y koder d<strong>en</strong> eukaryotiske translationsinitieringsfaktor<br />
1A-proteiner, der fremmer<br />
adskillels<strong>en</strong> af ribosom i 60S og 40S under<strong>en</strong>heder<br />
og efterfølg<strong>en</strong>de bin<strong>din</strong>g af initiator<br />
Met-trNA til 40S under<strong>en</strong>hed (89). Disse universelt<br />
bevarede translationsinitieringsfaktorer<br />
er afgør<strong>en</strong>de for proteinsyntese. Både EIF1AX<br />
og EIF1AY er ubikvitært forekomm<strong>en</strong>de (70).<br />
Det er ikke klart, om dosering<strong>en</strong> af disse vigtige<br />
g<strong>en</strong>er kan spille <strong>en</strong> rolle i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
eller om der kan opstå <strong>en</strong> komp<strong>en</strong>satorisk proteinforøgelse.<br />
EIF1AY <strong>k<strong>en</strong>d</strong>es som et mindre<br />
HY-antig<strong>en</strong> (31).<br />
ZFX/Y<br />
ZFX (zink-finger, X-kædet) er et af de første<br />
id<strong>en</strong>tificerede g<strong>en</strong>er, der undgår X-inaktivering.<br />
Begge paralogerne er ubikvitært forekomm<strong>en</strong>de<br />
hos m<strong>en</strong>nesker. Man har længe<br />
overvejet, om ZFX/Y spiller <strong>en</strong> rolle i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> stigmata, især i ovarieudvikling<strong>en</strong> (2;<br />
8; 81; 119). Selv om <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>-lign<strong>en</strong>de<br />
symptomer er til stede hos visse XY-kønsreverserede<br />
kvinder med deletion af ZFY, er dette<br />
ikke altid tilfældet (32; 90).<br />
ZFX/Y-g<strong>en</strong>par er muligvis involveret i d<strong>en</strong> høje<br />
forekomst af fosterdød hos <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>fostre<br />
i betragtning af ZFX’s kritiske rolle i<br />
stamcellefornyelse. Både X- og Y-kædede<br />
g<strong>en</strong>er bliver aktivt transkriberet så tidligt som i<br />
firecelle-fas<strong>en</strong> (127). ZFX danner et transkriptionsregulatorkompleks<br />
med Cnot3, Trim28<br />
og c-Myc, som fungerer separat fra Nanog,<br />
oct4 og Sox2 kernekompleks i d<strong>en</strong> tidlige<br />
musefosterudvikling, for at sikre selvforny-<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
77
78<br />
else af fosterstamcellerne (43; 53). Det ZFXindehold<strong>en</strong>de<br />
transkriptregulatorkompleks er<br />
ligeledes involveret i udvikling<strong>en</strong> og homøostas<strong>en</strong><br />
af voksne B-celler (7). ZFX og ZFY kan<br />
ikke byttes om. D<strong>en</strong> tidlige opstå<strong>en</strong> af ZFYforekomst<br />
antages at bidrage til d<strong>en</strong> mandlige<br />
vækstproces i præimplantationsfostre. ZFY<br />
fungerer som et mindre HY-antig<strong>en</strong> (31).<br />
Hos mus er Zfx X-gjort tavse hos hunner, og<br />
Zfy forekommer kun i testiklerne. Ikke desto<br />
mindre modtages flere forskellige <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>-eg<strong>en</strong>skaber hos Zfx-mutante mus<br />
(81). Abnormiteter kan detekteres hos han-<br />
og hunmutanter så tidligt som dag 12,5 i fostertilstand<strong>en</strong>,<br />
hvor både antallet af primitive<br />
kimceller og fosterstørrels<strong>en</strong> er mindre, <strong>en</strong>d<br />
d<strong>en</strong> er for dyr i natur<strong>en</strong>. Homozygote mutante<br />
voksne hunner lider af mangel på oocytter,<br />
hvilket fører til <strong>en</strong> signifikant forkortet reproduktiv<br />
levetid.<br />
USP9X/Y<br />
De X- og Y-kædede USP9-proteiner (ubikvitinspecifik<br />
peptidase 9) er de-ubikvitiner<strong>en</strong>de<br />
<strong>en</strong>zymer med specifikke proteinsubstrater.<br />
Mutationer i Fam, fluehomolog<strong>en</strong> af USP9X,<br />
medfører defekt oog<strong>en</strong>ese- og øj<strong>en</strong>udvikling<br />
(40). om pattedyrets USP9 har samme funktion,<br />
er <strong>en</strong>dnu ikke bestemt. Nylige resultater<br />
bekræfter dog, at USP9-reguleret de-ubikvitinering<br />
er vigtig under pattedyrs udvikling såvel<br />
som oog<strong>en</strong>es<strong>en</strong>, hvilket indikerer, at dette<br />
g<strong>en</strong> kan være involveret i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>ets<br />
udviklingsmæssige og reproduktive anomalier.<br />
USP9X er blevet impliceret i <strong>en</strong> række celleprocesser,<br />
herunder mitose, g<strong>en</strong>nem regulering af<br />
frigivels<strong>en</strong> af survivin fra c<strong>en</strong>tromererne (137).<br />
USP9X’s involvering i celleformering er i over<strong>en</strong>sstemmelse<br />
med dets forekomstmønster:<br />
faktisk er USP9X højt transkriberet hos hurtigt<br />
udvikl<strong>en</strong>de cellepopulationer i fostre, og det<br />
er <strong>en</strong> markør for stemness (61). Spaltningshastighed<strong>en</strong><br />
for præimplantationsfostre bliver<br />
betydeligt reduceret, når USP9X er nedbrudt<br />
(99). Således kan USP9X-mangel i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
forringe fosterudvikling<strong>en</strong>. Desud<strong>en</strong> er<br />
USP9X kandidat til forklaring ag ovariesvigt<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> baseret på analys<strong>en</strong> af pati<strong>en</strong>ter<br />
med delvise X-deletions (57). Hos mus<br />
detekteres Usp9x-forekomst i tidlige fosteroocytter<br />
og i voksne oocytter i d<strong>en</strong> sekundære<br />
follikelfase (94). Modsat hos m<strong>en</strong>nesker er<br />
Usp9x tydeligt udsat for X-inaktivering hos<br />
mus (33).<br />
USP9X kan også være <strong>en</strong> faktor i abnorm<br />
knoglevækst i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. USP9X er <strong>en</strong><br />
væs<strong>en</strong>tlig spiller i TGFß og BMP (knoglemorphog<strong>en</strong>etisk<br />
protein) signalbane. Efter aktivering<br />
af signalban<strong>en</strong> translokaliseres Smad4 fra<br />
plasmaet til kern<strong>en</strong> og indleder transkription<br />
af specifikke g<strong>en</strong>er ved at danne et kompleks<br />
med andre proteiner, herunder Smad2, hvilket<br />
kræver de-ubikvitinering af Smad4 med<br />
USP9X (36). Ellers bliver celler ikke-reaktive<br />
over for TGFß og BMP signaler og undergår<br />
tumorig<strong>en</strong>ese.<br />
Man ved <strong>en</strong>dnu mindre om USP9Y’s rolle. Selv<br />
om USP9Y forekommer ubikvitært, kan det<br />
spille <strong>en</strong> særlig rolle i spermatog<strong>en</strong>ese som antaget<br />
ud fra resultaterne af de-novo-deletion,<br />
der resulterer i et trunkeret USP9Y-protein hos<br />
<strong>en</strong> pati<strong>en</strong>t med non-obstruktiv azoospermi
(124). En nylig rapport over <strong>en</strong> komplet deletion<br />
af USP9Y hos <strong>en</strong> mand med normale<br />
spermtal sår dog tvivl om USP9Y’s vigtighed<br />
i spermudvikling<strong>en</strong> (80). USP9Y er et af de<br />
mindre HY-antig<strong>en</strong>er (31).<br />
DDX3X/Y<br />
Dette X-Y-g<strong>en</strong>par (DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp)<br />
box polypeptid 3) koder for <strong>en</strong> ATP-afhængig<br />
rNA-helicase, der er vigtig i rNA-stofskifte og<br />
i immunitet. Dette g<strong>en</strong> undgår X-inaktivering<br />
hos både m<strong>en</strong>nesker og mus (33). D<strong>en</strong> reducerede<br />
dosering af DDX3X i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
kan resultere i kompromitteret immunfunktion,<br />
især under fosterudvikling, hvilket fører<br />
til forøget risiko for infektionsrelaterede sygdomme<br />
og lymfomer. DDX3Y-forekomst er<br />
dog begrænset til mandlige kimceller, m<strong>en</strong>s<br />
DDX3X er ubikvitært forekomm<strong>en</strong>de, hvilket<br />
argum<strong>en</strong>terer imod deres implikation i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> (34). Ikke desto mindre kan dette<br />
g<strong>en</strong> have <strong>en</strong> doseringss<strong>en</strong>sitiv rolle hos kvinder.<br />
På grund af sin aktivitet med at vinde<br />
specifikke rNA’er op bidrager helicase til<br />
transkription, splejsning, rNA-transport og<br />
translation. Dets rNA-substraters specificitet<br />
defineres sandsynligvis af de subcellulære lokationer,<br />
de proteiner, som de er associeret<br />
med, og de rNA-bind<strong>en</strong>de sekv<strong>en</strong>ser.<br />
Adskillige undersøgelser har inddraget DDX3X<br />
i immunrespons mod viral invasion (115). I<br />
virusinficerede celler vil DDX3X akkumuleres<br />
på interferonpromotorer og stimulere forekomst.<br />
I celler med reducerede niveauer af<br />
DDX3X lykkes det ikke at igangsætte immunreaktioner,<br />
og interferonproduktion<strong>en</strong><br />
afbrydes. Det er bemærkelsesværdigt, at der<br />
observeres svære fænotyper, selv når DDX3X<br />
kun er delvist gjort tavse, hvilket indikerer at<br />
dosering er vigtig. Nogle virua mindsker immunangrebet<br />
af værtsceller ved at undertrykke<br />
DDX3X, m<strong>en</strong>s andre, f.eks. HIV-1, i stedet<br />
kaprer DDX3X til deres eg<strong>en</strong> fordel (145).<br />
DDX3Y’s rolle i spermatog<strong>en</strong>ese tyder på <strong>en</strong><br />
stærk reduktion i spermproduktion<strong>en</strong> hos individer<br />
med Y-deletions, der inkluderer dette<br />
g<strong>en</strong>. Interessant nok er DDX3X også impliceret<br />
i spermatog<strong>en</strong>ese på basis af dets overflod af<br />
spermatider, m<strong>en</strong>s DDX3Y er overtallig i spermatogoni,<br />
hvilket indikerer, at proteinerne har<br />
forskellige rNA-substrater eller <strong>en</strong>zymaktiviteter.<br />
De strukturelle forskelle mellem de to<br />
proteiner er bestemt tilstrækkelige til at fremkalde<br />
kvindelige afvisninger af transplantater<br />
af mandligt væv (31).<br />
KDM6A/UTY (også kaldet UTX/Y)<br />
Methylering af histon H3 ved lysin 27 er typisk<br />
knyttet til g<strong>en</strong>-sil<strong>en</strong>cering. KDM6A (lysinspecifik<br />
(K) demethylase 6A) fjerner specifikt<br />
tri- og di-methylering af lysin 27 af histon<br />
H3. UTX er involveret i transkriptaktivering af<br />
specifikke g<strong>en</strong>er under differ<strong>en</strong>tiering af fosterstamceller<br />
ved fjernelse af d<strong>en</strong> repressive<br />
markering. Homeobox-g<strong>en</strong>er (HoX), der styrer<br />
fosterudvikling<strong>en</strong>, er blandt UTX’s målg<strong>en</strong>er:<br />
i fosterstamceller er UTX fravær<strong>en</strong>de ved<br />
tavse HoX-g<strong>en</strong>promotorer, m<strong>en</strong>s aktivering<br />
associeres med rekruttering af UTX i primære<br />
fibroblaster. UTX-mutanter udviser et afbrudt<br />
anterior-posterior <strong>krop</strong>smønster hos zebrafisk<br />
(71). Fænotyp<strong>en</strong> lille statur i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
79
80<br />
der er karakteriseret ved et afvig<strong>en</strong>de forhold<br />
mellem siddehøjde og højde, kan delvist skyldes<br />
UTX’s haplo-insuffici<strong>en</strong>s.<br />
UTX muterer ofte i tumorer i over<strong>en</strong>sstemmelse<br />
med det ændrede mønster af histon<br />
H3 lysin 27 methylering (133). Når UTX<br />
reintroduceres i cancerceller, reducerer det<br />
effektivt formeringshastighed<strong>en</strong> og virker<br />
således undertryk<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e på tumor<strong>en</strong>. UTXmangel<br />
kan pot<strong>en</strong>tielt bidrage til d<strong>en</strong> øgede<br />
forekomst af visse cancertyper i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
herunder m<strong>en</strong>ingeom, hjernetumor<br />
hos børn, blærecancer, melanom og corpus<br />
uteri cancer. omv<strong>en</strong>dt er risiko<strong>en</strong> for brystcancer<br />
lav, sandsynligvis på grund af kompromitteret<br />
brystudvikling (114). Behandlinger<br />
med væksthormon såvel som østrog<strong>en</strong>er kan<br />
også spille <strong>en</strong> rolle i d<strong>en</strong> øgede cancerrisiko.<br />
Involvering<strong>en</strong> af forskellige X-bundne tumorundertrykkelsesg<strong>en</strong>er,<br />
herunder UTX, mangler<br />
at blive testet i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Methylering af histon H3 ved lysin 27 er <strong>en</strong> del<br />
af det epig<strong>en</strong>etiske system, der er ansvarligt<br />
for opretholdelse af det inaktive X’s inaktiverede<br />
fase (51). UTX kan have <strong>en</strong> kritisk funktion<br />
både i undgåelse af X-inaktivering ved<br />
fjernelse af d<strong>en</strong> repressive histon-markering<br />
ved specifikke g<strong>en</strong>er og i reaktivering af Xkromosomet<br />
i kvindelige kimceller. Det er ikke<br />
klart, hvorvidt undgåelse af X-inaktivering påvirkes,<br />
når der mangler <strong>en</strong> kopi af UTX hos<br />
pati<strong>en</strong>ter med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> med delvise Xdeletions.<br />
UTX selv undgår X-inaktivering hos<br />
både m<strong>en</strong>nesker og mus (33). UTY har ikke<br />
nog<strong>en</strong> demethylaseaktivitet, der er id<strong>en</strong>tisk<br />
med UTX (52; 71). UTY transkriberes på et me-<br />
get lavere niveau <strong>en</strong>d X-partner<strong>en</strong> hos både<br />
m<strong>en</strong>nesker (Nguy<strong>en</strong> and Disteche, uudgivne<br />
resultater) og mus, hvor hjernedistribution<strong>en</strong><br />
af forekomst<strong>en</strong> er forskellig i de forskellige<br />
paraloger (142). Det har længe været <strong>k<strong>en</strong>d</strong>t,<br />
at UTY fremkalder afstødelses-reaktioner hos<br />
kvindelige modtagere af transplantater fra<br />
mandlige donorer (31).<br />
TSPYL2/TSPY<br />
TSPY (testikel-specifikt protein Y) er det formodede<br />
kandidatg<strong>en</strong> for gonadoblastoma,<br />
vist ved deletion-analyser og forekomstundersøgelser<br />
(132). Individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
der har mosaicisme for <strong>en</strong> cellelinje, der<br />
indeholder et Y-kromosom, har risiko for at<br />
få d<strong>en</strong>ne gonadale tumor. Der findes flere<br />
kopier, 23–64, af TSPY på Y-kromosomet.<br />
TSPY forekommer normalt kun i testiklerne,<br />
hvor det stimulerer celleformering og differ<strong>en</strong>tiering.<br />
X- og Y-paralogerne har modsatte<br />
funktioner: TSPY accelererer celleformering<br />
ved at forkorte transition<strong>en</strong> mellem G2 og<br />
mitose, m<strong>en</strong>s TSPYl2 sikrer <strong>en</strong> korrekt transition.<br />
Begge proteiner har SET-domæner og<br />
binder cyklin D i over<strong>en</strong>sstemmelse med deres<br />
rolle i cancer. TSPY-forekomst i dysg<strong>en</strong>etiske<br />
gonader stimulerer proteinsyntese, accelererer<br />
celleformering og fremmer tumorg<strong>en</strong>icitet<br />
(72).<br />
KDM5C/D (også kaldet JARID1C/D)<br />
lysin-specifikke (K) demethylaser 5C/D går<br />
specifikt efter fjernelse af tri- og di-methylering<br />
ved lysin 4 af histon H3 (55). Methylering<br />
af lysin 4 af histon H3 er knyttet til transkrip-
tionsaktivering af g<strong>en</strong>er. Derfor katalyserer<br />
JArID1C/D de-methyleringsresultater i g<strong>en</strong>sil<strong>en</strong>cering.<br />
JARID1C/D transkriberes ubikvitært,<br />
og X-paralog<strong>en</strong> undgår X-inaktivering<br />
hos både m<strong>en</strong>nesker og mus (33). D<strong>en</strong> udvikl<strong>en</strong>de<br />
hjerne har et særligt højt niveau af<br />
Jardi1c transkripts i over<strong>en</strong>sstemmelse med<br />
<strong>en</strong> vigtig rolle i nervesystemet (140).<br />
JARID1C er et af de hyppigst muterede g<strong>en</strong>er<br />
i X-kædet m<strong>en</strong>tal retardering (58). Nogle pati<strong>en</strong>ter<br />
lider af symptomer såsom ansigtsdysmorfose,<br />
lille statur og/eller hypogonadisme<br />
forud<strong>en</strong> deres neurologiske fænotyper (58;<br />
110; 1). De mangler, der skyldes JARID1Cmutationer,<br />
komp<strong>en</strong>seres ikke af tilstedeværels<strong>en</strong><br />
af det Y-kædede JARID1D, hvilket<br />
indikerer, at paralogerne ikke kan udskiftes<br />
funktionelt på trods af høj lighed i sekv<strong>en</strong>s<strong>en</strong><br />
og de-methylasefunktion<strong>en</strong>. Vi har fundet, at<br />
JARID1C og JARID1D har lign<strong>en</strong>de forekomstniveauer<br />
i d<strong>en</strong> m<strong>en</strong>neskelige hjerne (Nguy<strong>en</strong><br />
and Disteche, unpublished results). M<strong>en</strong> hos<br />
mus er forekomst<strong>en</strong> af Jarid1d meget lavere<br />
<strong>en</strong>d forekomst<strong>en</strong> af d<strong>en</strong>s X-paralog (141).<br />
I m<strong>en</strong>neskecellekulturer findes JArID1D i<br />
et proteinkompleks, der indeholder andre<br />
transkriptionsrepressorer som f.eks. det polycomb-lign<strong>en</strong>de<br />
protein ring6a/MBlr (73).<br />
De aktiviteter, der er defineret for JArID1D,<br />
findes sandsynligvis også for JArID1C, m<strong>en</strong><br />
de kunne være særligt involveret i chromating<strong>en</strong>formning<br />
under d<strong>en</strong> mandlige meiose (3).<br />
JArID1D har været impliceret som hovedantig<strong>en</strong>et<br />
HY (31).<br />
JArID1C er involveret i tilsynelad<strong>en</strong>de forskellige<br />
processer med relation til neural udvikling.<br />
Det styrer nervecellediffer<strong>en</strong>tiering ved<br />
at hæmme transkription af specifikke g<strong>en</strong>er<br />
(f.eks. dem, der er involveret i synaptisk kommunikation)<br />
i pluripot<strong>en</strong>te stamceller forud for<br />
differ<strong>en</strong>tiering (126). Desud<strong>en</strong> regulerer JArID1C<br />
nervecellernes nedbrydning og stimulerer<br />
d<strong>en</strong>dritisk udvækst (55). Selv om JArID1C<br />
hovedsageligt er <strong>k<strong>en</strong>d</strong>t som et chromatinreguler<strong>en</strong>de<br />
<strong>en</strong>zym, har det også været id<strong>en</strong>tificeret<br />
i cytoplasmaet, hvor det er direkte knyttet<br />
til Smad3, <strong>en</strong> vigtig kompon<strong>en</strong>t af TGFß<br />
signalban<strong>en</strong> med <strong>en</strong> rolle i knogledannelse,<br />
hvis aktivitet det undertrykker (67). Selv om<br />
fraværet af neurologiske fænotyper i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> indikerer, at JARID1C/D ikke spiller<br />
<strong>en</strong> vigtig rolle i dette <strong>syndrom</strong>, indikerer forskellige<br />
funktioner i disse g<strong>en</strong>er, at de stadig<br />
kan være involveret.<br />
RPS4X/Y<br />
ribosomproteing<strong>en</strong>et S4 (rPS4) er bevaret i<br />
alle arter og er <strong>en</strong> attraktiv kandidat til eg<strong>en</strong>skaber<br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. For det første er<br />
både rPS4X og rPS4Y kompon<strong>en</strong>ter af ribosomet<br />
(138). For det andet undgår RPS4X<br />
X-inaktivering hos m<strong>en</strong>nesker m<strong>en</strong> ikke hos<br />
mus (33). RPS4X er dog måske ikke involveret<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, hvilket påvises ved, at<br />
forekomst<strong>en</strong> af RPS4X faktisk er øget hos individer<br />
med <strong>en</strong> 46X,i(Xq) karyotype, som har<br />
tre kopier af g<strong>en</strong>et (64).<br />
Ikke-synonyme substitutioner mellem RPS4Yg<strong>en</strong>er<br />
fra forskellige arter opstår med <strong>en</strong> betydeligt<br />
lavere hastighed <strong>en</strong>d forudset (6). Dette<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
81
82<br />
skyldes sandsynligvis ringe overlevelse og/eller<br />
reproduktive ulemper for individer, der bærer<br />
disse mutationer. RPS4Y kan udnytte <strong>en</strong> fordel<br />
for mænd på grund af sin rolle i muskeludvikling.<br />
Faktisk er RPS4Y et af to g<strong>en</strong>er, der<br />
forekommer hyppigst i muskler (9). rPS4Y er<br />
et mindre HY-antig<strong>en</strong> (31).<br />
PCDH11X/Y<br />
G<strong>en</strong>et protocadherin 11 er translokaliseret fra<br />
X- til Y-kromosomet i d<strong>en</strong> humane slægt (98).<br />
G<strong>en</strong>parret er foreslået som kandidat til udvikling<br />
af hominid-specifikke eg<strong>en</strong>skaber, bl.a.<br />
kønsdimorfisme af cerebral asymmetri (139).<br />
PCDH11X har været impliceret i s<strong>en</strong> opstå<strong>en</strong><br />
af Alzheimers syge (21).<br />
2. Symptomer<br />
på <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
og andre<br />
kønsrelaterede<br />
sygdomme<br />
Symptomer eller tegn på <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er<br />
til stede i mange andre g<strong>en</strong>etiske sygdomme,<br />
både X- og autosom-kædede. I dette<br />
afsnit vil vi kort g<strong>en</strong>nemgå nogle af <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>ets fysiske symptomer i relation til<br />
X-bundne sygdomme, der overlapper. Ethvert<br />
X-kædet g<strong>en</strong> kan blive impliceret, fordi det<br />
undgår X-inaktivering, selv ud<strong>en</strong> fordel<strong>en</strong> af<br />
<strong>en</strong> Y-paralog til beskyttelse af mænd. Haploinsuffici<strong>en</strong>s<br />
kan faktisk stadig føre til <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>-fænotyper, hvis <strong>en</strong> højere forekomst<br />
er nødv<strong>en</strong>dig for normale funktioner hos kvinder<br />
(f.eks. ovarier). Vores uudgivne undersøgelser<br />
viser høj forekomst af escape-g<strong>en</strong>er i<br />
kvindespecifikke organer (Nguy<strong>en</strong> and Disteche,<br />
uudgivne resultater). Som nævnt ov<strong>en</strong>for<br />
er det vigtigt at erindre at hidtidig forskning<br />
om undgåelse af X-inaktivering, som påvirker<br />
ca. 15% X-bundne g<strong>en</strong>er, hovedsageligt er<br />
vurderet i cellelinjer (22). Forskelle mellem væv<br />
og timing under udvikling er i store træk ikke<br />
blevet undersøgt, m<strong>en</strong> <strong>en</strong> interessant undersøgelse<br />
har vist variabel escape af TIMP1 (TIMP<br />
metallopeptidase-hæmmer 1) mellem væv (4).<br />
I betragtning af, at mutationer i g<strong>en</strong>er er udsat<br />
for X-inaktivering, vil kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> have samme risiko som mænd, m<strong>en</strong>s<br />
heterozygote kvinder <strong>en</strong>t<strong>en</strong> er upåvirkede eller<br />
forskelligt påvirkede på grund af afvigelser<br />
i X-inaktivering (88). Desud<strong>en</strong> skal både<br />
X-kromosomer, der er aktive i kimceller hos<br />
normale kvinder, og haplo-insuffici<strong>en</strong>s af g<strong>en</strong>er,<br />
der er udsat for X-inaktivering i somatisk<br />
væv, tages med i betragtning ved ovariesvigt<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Ovarie-dysg<strong>en</strong>ese<br />
ovarie-dysg<strong>en</strong>ese kan detekteres hos børn<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, hvor primære oocytter<br />
bliver fuldstændig nedbrudt, form<strong>en</strong>tlig på<br />
grund af apoptose, der er udløst af fejlbehæftet<br />
meiotisk parring (27). Det er et faktum,<br />
at oocytter i et 45,X-ovarie formerer sig
normalt i d<strong>en</strong> tidlige fosterudvikling, m<strong>en</strong>s<br />
apoptose bliver tydelig og accelererer i and<strong>en</strong><br />
halvdel af graviditet<strong>en</strong> (28). PoF (præmatur<br />
ovariesvigt) kan skyldes både strukturelle<br />
virkninger af X-anomalier og specifikke g<strong>en</strong>haplo-insuffici<strong>en</strong>ser.<br />
ovarie-dysg<strong>en</strong>ese har<br />
sekundære virkninger i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> på<br />
grund af reduktion af østrog<strong>en</strong>er og overproduktion<br />
af gonadotropiner (lH og FSH), der<br />
kan nedbryde neurologiske, metaboliske og/<br />
eller kardiovaskulære funktioner og føre til<br />
tidlig opstå<strong>en</strong> af osteoporose (11).<br />
Kromosomparring er nødv<strong>en</strong>dig for oocytternes<br />
levedygtighed og dermed ovariernes udvikling.<br />
Derimod resulterer monosomi i X- eller<br />
X-bundne deletions af forskellige størrelser og<br />
forskellige steder ofte i ovarie-dysg<strong>en</strong>ese. Hos<br />
kvinder, der ikke er mosaiske, resulterer både<br />
Xp- og Xq-deletions i ovarie-dysg<strong>en</strong>ese (131).<br />
På d<strong>en</strong> and<strong>en</strong> side detekteres ovarie-dysg<strong>en</strong>ese<br />
sjæld<strong>en</strong>t hos piger, der er 45,X/46,XX<br />
mosaiske, hvilket indikerer, at d<strong>en</strong>ne tilstand<br />
undgås, når oocytter indehold<strong>en</strong>de to X-kromosomer<br />
er til stede i de udvikl<strong>en</strong>de ovarier<br />
(28). Det er bestemt muligt, at individuelle<br />
X-bundne g<strong>en</strong>er bidrager specifikt til oocyt-<br />
og/eller ovarieudvikling. Da X-kromosomet er<br />
beriget i g<strong>en</strong>er, der er vigtige for reproduktion,<br />
er det sandsynligt, at PoF kan forårsages af<br />
flere g<strong>en</strong>er.<br />
DIAPH2, BMP15, FMR1<br />
DIAPH2 (diaphanous homolog 2), som skift<strong>en</strong>de<br />
undgår X-inaktivering, var tidligt impliceret<br />
i ovariesvigt, m<strong>en</strong> der er ikke fundet<br />
mutationer ved PoF. Mutationer i BMP15<br />
(knoglemorphog<strong>en</strong>etisk protein 15) og i<br />
FMR1 (fragile X m<strong>en</strong>tal retardation 1) forårsager<br />
ovarie-dysg<strong>en</strong>ese eller ovariesvigt (131).<br />
Som nævnt ov<strong>en</strong>for har USP9X også været<br />
foreslået som kandidat til ovariesvigt i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> (57).<br />
Lymfødem<br />
lymfødem opstår på grund af utilstrækkelig<br />
funktion af lymfeklapperne. I <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
indikerer tidlig opstå<strong>en</strong> sandsynlighed for et<br />
direkte bidrag af X-bundne g<strong>en</strong>er (111). lymfomer<br />
detekteres ofte prænatalt hos fostre<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Der er sandsynligvis<br />
flere g<strong>en</strong>er impliceret i d<strong>en</strong>ne fænotype, hvilket<br />
vises ved mangel på korrelation mellem<br />
specifikke Xp-deletions og tilstedeværelse af<br />
lymfødem (69).<br />
VEGFD<br />
Vaskulære <strong>en</strong>dothel-vækstfaktorer (VEGF’er)<br />
spiller <strong>en</strong> vigtig rolle i lymfangiog<strong>en</strong>ese, både i<br />
d<strong>en</strong> tidlige udvikling og hos voksne i tilstande<br />
som betændelse og cancer. Deres effekter formidles<br />
g<strong>en</strong>nem distinkte receptorer på overflad<strong>en</strong><br />
af lymfe<strong>en</strong>dothelceller (65). VEGFC<br />
viser sig at være hovedregulator for lymfangiog<strong>en</strong>ese<br />
g<strong>en</strong>nem sin bin<strong>din</strong>g ved receptor<br />
VEGFr3. VEGFD, der vises ved Xp22.31 og har<br />
høj homologi med VEGFC, koder et protein,<br />
der også binder til d<strong>en</strong>ne receptor. Undersøgelser<br />
af mus-knockout indikerer, i modsætning<br />
til VEGFC, at VEGFD ikke er afgør<strong>en</strong>de for<br />
foster-lymfangiog<strong>en</strong>ese, m<strong>en</strong> sandsynligvis<br />
deltager i betændelsesassocieret lymfangiog<strong>en</strong>ese<br />
(49). Der er dog ikke noget bevis på,<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
83
84<br />
at <strong>en</strong> <strong>en</strong>kelt kopi af VEGFD er ansvarlig for<br />
utilstrækkelig lymfangiog<strong>en</strong>ese og dermed<br />
lymfomer i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, idet hanner også<br />
har <strong>en</strong> <strong>en</strong>kelt kopi af VEGFD.<br />
IKBKG<br />
Mutationer i IKBKG (inhibitor of kappa light<br />
polypeptide g<strong>en</strong>e <strong>en</strong>hancer in B-cells, kinase<br />
gamma) resulterer i lymfødem såvel som pigm<strong>en</strong>tinkontin<strong>en</strong>s<br />
(35). Det mutante protein<br />
ødelægger signaler som reaktion på interferoner,<br />
hvilket leder til <strong>en</strong> abnorm immunreaktion.<br />
Mutationer er dødelige for hankønsfostre og<br />
medfører forskellige fænotyper i bærere af<br />
hunkøn, der ofte lider af alvorlige lymfødem.<br />
Selv om IKBKG undgår X-inaktivering i cellelinjer,<br />
skyldes overlevelse af bærere af hunkøn<br />
afvigelse i X-inaktivering til fordel for d<strong>en</strong> normale<br />
allel, der ofte opstår i løbet af de første<br />
leveår (91). Dette indikerer, at IKBKG måske<br />
ikke undgår X-inaktivering i alle væv. Der er<br />
ikke draget nog<strong>en</strong> klar forbindelse mellem<br />
IKBKG og lymfødem i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
lymfødem er ligeledes blevet kædet samm<strong>en</strong><br />
med et antal autosome sygdomme. Pati<strong>en</strong>ter<br />
med Noonan <strong>syndrom</strong>, der skyldes mutationer<br />
i PTPN11 (protein tyrosin phosphatase,<br />
non-receptor type 11), har ofte lymfødem<br />
(95). En række andre symptomer på <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> er ligeledes observeret i Noonan<br />
<strong>syndrom</strong> (f.eks. ptose, hudfold i nakk<strong>en</strong>, dyb<br />
hårgrænse i nakk<strong>en</strong>, lille statur, klinodaktyli,<br />
hønsebryst, tragtbryst). Det er muligt, at <strong>en</strong><br />
biologisk bane involverer både PTPN11 og<br />
visse X-bundne proteiner, hvilket resulterer<br />
i de fælles fænotyper. Èn kandidat er det X-<br />
bundne SH2D1A-g<strong>en</strong> (SH2 domæneprotein<br />
1A) muteret i <strong>en</strong> lymphoproliferativ sygdom,<br />
der er koblet samm<strong>en</strong> med immundefekt.<br />
SH2D1A er involveret i både T-celleudvidelse<br />
og B-cellediffer<strong>en</strong>tiering ved immunrespons<br />
(117).<br />
De trykbetingede eller obstruktive virkninger<br />
af foster lymfødem fører ofte til andre symptomer<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, f.eks. nakkefolder,<br />
pterygium colli, fedme og kong<strong>en</strong>itale kardiovaskulære<br />
defekter (f.eks. bikuspid aortaklap<br />
og coarctatio af aorta) (79). Almindelige<br />
knogledeformiteter som f.eks. korte metacarpaler,<br />
cubitus valgus såvel som craniofacial<br />
og cervical skeletal stigmata, kan også være<br />
resultat af trykbetingede effekter (96). Det oprindelige<br />
ophav til det tilbageholdte X-kromosom,<br />
Xm eller Xp, er g<strong>en</strong>tagne gange nævnt<br />
som vær<strong>en</strong>de involveret i forskellige <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>-symptomer, herunder lymfødem. En<br />
stor undersøgelse fandt dog ikke bevis på det<br />
oprindelige ophav på fysiske eg<strong>en</strong>skaber for<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (15).<br />
Kardiovaskulære misdannelser<br />
Mange pati<strong>en</strong>ter med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> lider<br />
af kardiovaskulære abnormiteter som f.eks.<br />
coarctatio af aorta, bikuspid aortaklap, udvidelse<br />
af aortarod<strong>en</strong>, atrie- og v<strong>en</strong>trikulære<br />
septale defekter (87). Faktisk er kardiovaskulær<br />
sygdom d<strong>en</strong> største årsag til primatur dødelighed,<br />
og akut dissektion opstår i <strong>en</strong> meget<br />
tidligere alder hos kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
<strong>en</strong>d hos d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e kvindelige befolkning.<br />
De trykbetingede og/eller obstruktive<br />
effekter af fosterlymfødem kan være ansvar-
lige, i det mindste delvist, for de kardiovaskulære<br />
anomalier (79). Association<strong>en</strong> mellem<br />
lymfødem og kardiovaskulære fænotyper er<br />
over<strong>en</strong>sstemm<strong>en</strong>de på tværs af forskellige Xbundne<br />
deletions i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Prænatale hjertedefekter i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er<br />
associeret med et øget niveau af VEGF med<br />
eller ud<strong>en</strong> lymfomer (16). VEGF-faktorer deltager<br />
som nævnt ov<strong>en</strong>for i <strong>en</strong>dothelvækst<br />
og i fosterets <strong>en</strong>docardial-to-mes<strong>en</strong>chymale<br />
transformation af de <strong>en</strong>docardiale ”cushions”<br />
(anlæg til hjertet). Et abnormt højt niveau af<br />
VEGF er ofte associeret med fosterødemer,<br />
abnorm <strong>en</strong>docardial cushionudvikling og efterfølg<strong>en</strong>de<br />
kong<strong>en</strong>itale hjertedefekter som<br />
det ses i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. overskyd<strong>en</strong>de VEGF<br />
i vægg<strong>en</strong> i de opsvulmede jugulare udposninger<br />
(cervical hygroma) kan bidrage til andre<br />
symptomer som f.eks. lille statur og gonadal<br />
dysg<strong>en</strong>ese (16). Det vides ikke, om det<br />
X-bundne VEGFD er involveret.<br />
Noonan <strong>syndrom</strong> har også <strong>en</strong> kardiovaskulær<br />
fænotype, der ofte påvirker højre hjertekammer,<br />
og hovedsageligt er associeret med<br />
valvulær pulmonal st<strong>en</strong>ose i modsætning til<br />
aortast<strong>en</strong>ose og coarctatio i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
(95). Mange andre autosome mutationer resulterer<br />
i <strong>en</strong> forkalket og død aortaklap. Det<br />
bør stadig undersøges, om nog<strong>en</strong> X-bundne<br />
g<strong>en</strong>er interagerer med disse kandidatg<strong>en</strong>er.<br />
Nyreabnormitet<br />
Hvilke X-bundne g<strong>en</strong>er, der understøtter nyrernes<br />
dysfunktion i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er stadig<br />
et åb<strong>en</strong>t spørgsmål. Flere X-bundne mutatio-<br />
ner er associeret med nyrefejl, der resulterer<br />
i alvorlige fænotyper hos mænd og variable<br />
symptomer hos kvindelige bærere på grund<br />
af <strong>en</strong>t<strong>en</strong> haplo-insuffici<strong>en</strong>s eller dominanteffekter.<br />
Der er ikke fundet nog<strong>en</strong> association<br />
mellem lymfomer og nyredefekter (79).<br />
OFD1<br />
Dette g<strong>en</strong> (oral-facial-digital <strong>syndrom</strong> 1), der<br />
er lokaliseret op til PAr1, undgår X-inaktivering.<br />
Mutationer i OFD1 er ansvarlige for<br />
oral-facial-digital <strong>syndrom</strong> type I (38) og for<br />
m<strong>en</strong>tal retardering (17). Polycystisk nyresygdom<br />
er id<strong>en</strong>tificeret hos <strong>en</strong> række pati<strong>en</strong>ter<br />
med OFD1-mutationer. Nyrefænotyp<strong>en</strong> ses<br />
også hos Ofd1 knockout-mus, hvor heterozygote<br />
hunner har svækket ciliedannelse og<br />
cystiske nyrer, hvilket indikerer <strong>en</strong> doseringseffekt<br />
(38).<br />
KAL1<br />
KAL1 (Kallmann <strong>syndrom</strong> 1 sekv<strong>en</strong>s) er et andet<br />
escape-g<strong>en</strong>, der er lokaliseret op til PAr1,<br />
hvis mutationer er associeret med nyreeffekter.<br />
Diagnostiske eg<strong>en</strong>skaber for Kallmann <strong>syndrom</strong><br />
omfatter hypogonadotropisk hypogonadisme<br />
og anosmi. Unilateral nyreag<strong>en</strong>ese er<br />
imidlertid ofte blevet bemærket (116). KAl1<br />
er et membranprotein, der giver <strong>en</strong> diffusionskompon<strong>en</strong>t<br />
efter proteolytisk spaltning.<br />
KAL1 mutationer påvirker hovedsageligt<br />
mænd, m<strong>en</strong> symptomatiske kvindelige bærere<br />
nævnes ofte, hvilket indikerer <strong>en</strong> doseringseffekt.<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
85
86<br />
Ganespalte<br />
TBX22 er et g<strong>en</strong>, der undgår X-inaktivering,<br />
og hvis mutationer resulterer i X-kædet ganespalte<br />
hos mænd og kvindelige bærere. Dets<br />
proteinprodukt er <strong>en</strong> transkript repressor, der<br />
forekommer specifikt i fosterets ganesider (5).<br />
Mangel på dette g<strong>en</strong> kan medføre læbe-ganespalte,<br />
der ofte ses hos 45,X fostre.<br />
M<strong>en</strong>tal funktion<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er knyttet til milde m<strong>en</strong>tale<br />
mangler med relation til rumlig g<strong>en</strong><strong>k<strong>en</strong>d</strong>else<br />
(148). Et stort antal X-bundne g<strong>en</strong>er, mange<br />
med XY-homologi, der undgår X-inaktivering,<br />
forekommer i hjern<strong>en</strong> og er således attraktive<br />
kandidater som beskrevet ov<strong>en</strong>for (105). Visuospatial<br />
opmærksomhedsmangel er rapporteret<br />
hos mus med et <strong>en</strong>kelt X-kromosom (29).<br />
Pot<strong>en</strong>tielle kognitive performance forskelle<br />
mellem individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, der<br />
har arvet deres X fra mor<strong>en</strong> eller far<strong>en</strong>, har<br />
ført til d<strong>en</strong> hypotese, at nogle af disse g<strong>en</strong>er<br />
var præget (120). Samm<strong>en</strong>ligninger mellem<br />
<strong>Turner</strong>-individer med Xp eller Xm vil hjælpe<br />
med til at løse dette problem. Mosaiske pati<strong>en</strong>ter<br />
med linjer, der indeholder små X-afledte<br />
ringkromosomer, har høj risiko for m<strong>en</strong>tal<br />
retardering, delvis på grund af abnormiteter af<br />
X-inaktivering af ringkromosomerne (174).<br />
Konklusion<br />
Konklusion<strong>en</strong> er, at kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
har reducerede proteinniveauer af PArg<strong>en</strong>er<br />
og af g<strong>en</strong>er, der undgår X-inaktivering<br />
(med eller ud<strong>en</strong> <strong>en</strong> Y-paralog) i forhold til<br />
normale kvinder. Deletion-analyser har vist,<br />
at d<strong>en</strong> korte arm på det humane X-kromosom<br />
indeholder mange af de g<strong>en</strong>er, der er vigtige<br />
for <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Alligevel er ing<strong>en</strong> af disse<br />
g<strong>en</strong>er, med undtagelse af SHOX, bekræftet<br />
at være ansvarlige for bestemte symptomer.<br />
Mangl<strong>en</strong> på X-bundne g<strong>en</strong>er i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
er sandsynligvis d<strong>en</strong> største faktor, der resulterer<br />
i fænotyperne. M<strong>en</strong> behovet for at parre<br />
to aktive X-kromosomer ved meiose er også<br />
vigtig for forståels<strong>en</strong> af ovarie-dysg<strong>en</strong>ese.<br />
Endelig kan nogle <strong>Turner</strong> fænotyper, der har<br />
relation til autoimmune sygdomme, være forårsaget<br />
af ikke-mistænkt mosaicisme for <strong>en</strong><br />
XY-cellelinje, idet de fleste Y-paraloger vides at<br />
agere som HY-antig<strong>en</strong>er. Der er stadig mange<br />
elem<strong>en</strong>ter tilbage, der bør undersøges, hvad<br />
angår id<strong>en</strong>tifikation af specifikke g<strong>en</strong>er i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. Fremkomst<strong>en</strong> af nye teknologier,<br />
der kan undersøge d<strong>en</strong> globale g<strong>en</strong> ekspression,<br />
kan blive nyttig i disse undersøgelser.
Takkeord<br />
Dette værk er støttet af NIH-bevillingerne<br />
GM046883 og GM079537. Vi takker Xinxian<br />
D<strong>en</strong>g og Joel Berletch for nyttige komm<strong>en</strong>tarer.<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
1. Abidi, F.E., l. Holloway, C.A. Moore, D.D. Weaver, r.J. Sim<strong>en</strong>s<strong>en</strong>, r.E. Stev<strong>en</strong>son,<br />
r.C. rogers and C.E. Schwartz, 2008. Mutations in JArID1C<br />
are associated with X-linked m<strong>en</strong>tal retardation, short stature and<br />
hyperreflexia. J Med G<strong>en</strong>et 45, 787-93.<br />
2. Adler, D.A., S.l. Bressler, V.M. Chapman, D.C. Page and C.M. Disteche,<br />
1991. Inactivation of the Zfx g<strong>en</strong>e on the mouse X chromosome. Proc<br />
Natl Acad Sci U S A 88, 4592-4595.<br />
3. Akimoto, C., H. Kitagawa, T. Matsumoto and S. Kato, 2008. Spermatog<strong>en</strong>esis-specific<br />
association of SMCY and MSH5. G<strong>en</strong>es Cells<br />
13, 623-33.<br />
4. Anderson, C.l. and C.J. Brown, 1999. Polymorphic X-chromosome<br />
inactivation of the human TIMP1 g<strong>en</strong>e. Am J Hum G<strong>en</strong>et 65, 699-<br />
708.<br />
5. Andreou, A.M., E. Pauws, M.C. Jones, M.K. Singh, M. Buss<strong>en</strong>, K.<br />
Doudney, G.E. Moore, A. Kispert, J.J. Bros<strong>en</strong>s and P. Stanier, 2007.<br />
TBX22 miss<strong>en</strong>se mutations found in pati<strong>en</strong>ts with X-linked cleft palate<br />
affect DNA bin<strong>din</strong>g, sumoylation, and transcriptional repression.<br />
Am J Hum G<strong>en</strong>et 81, 700-12.<br />
6. Andres, o., T. Kellermann, F. lopez-Giraldez, J. rozas, X. Domingoroura<br />
and M. Bosch, 2008. rPS4Y g<strong>en</strong>e family evolution in primates.<br />
BMC Evol Biol 8, 142.<br />
7. Ar<strong>en</strong>zana, T.l., M.r. Smith-raska and B. reizis, 2009. Transcription factor<br />
Zfx controls BCr-induced proliferation and survival of B lymphocytes.<br />
Blood 113, 5857-67.<br />
8. Ashworth, A., S. rastan, r. lovell-Badge and G. Kay, 1991. X-chromosome<br />
inactivation may explain the differ<strong>en</strong>ce in viability of Xo<br />
humans and mice. Nature 351, 406-8.<br />
9. Bakay, M., P. Zhao, J. Ch<strong>en</strong> and E.P. Hoffman, 2002. A web-accessible<br />
complete transcriptome of normal human and DMD muscle. Neuromuscul<br />
Disord 12 Suppl 1, S125-41.<br />
10. Bassi, M.T., r.S. ramesar, B. Caciotti, I.M. Winship, A. De Grandi, M.<br />
riboni, P.l. Townes, P. Beighton, A. Ballabio and G. Borsani, 1999.<br />
X-linked late-onset s<strong>en</strong>sorineural deafness caused by a deletion Involving<br />
oA1 and a novel g<strong>en</strong>e containing WD-40 repeats. Am J Hum<br />
G<strong>en</strong>et 64, 1604-1616.<br />
11. Beck-Peccoz, P. and l. Persani, 2006. Premature ovarian failure. orphanet<br />
J rare Dis 1, 9.<br />
12. Blaschke, r.J. and G. rappold, 2006. The pseudoautosomal regions,<br />
SHoX and disease. Curr opin G<strong>en</strong>et Dev 16, 233-9.<br />
13. Bleyl, S.B., J.l. Byrne, S.T. South, D.C. Dries, D.A. Stev<strong>en</strong>son, A.F. rope,<br />
A.M. Vianna-Morgante, G.C. Scho<strong>en</strong>wolf, J.D. Kivlin, A. Brothman<br />
and J.C. Carey, 2007. Brachymesomelic dysplasia with Peters anomaly<br />
of the eye results from disruptions of the X chromosome near the<br />
SHoX and SoX3 g<strong>en</strong>es. Am J Med G<strong>en</strong>et A 143A, 2785-95.<br />
14. Bock-Marquette, I., S. Shrivastava, G.C. Pipes, J.E. Thatcher, A. Blystone,<br />
J.M. Shelton, C.l. Galindo, B. Melegh, D. Srivastava, E.N. olson and<br />
J.M. DiMaio, 2009. Thymosin beta4 mediated PKC activation is ess<strong>en</strong>tial<br />
to initiate the embryonic coronary developm<strong>en</strong>tal program<br />
and epicardial prog<strong>en</strong>itor cell activation in adult mice in vivo. J Mol<br />
Cell Cardiol 46, 728-38.<br />
15. Bondy, C.A., l.A. Matura, N. Woot<strong>en</strong>, J. Tro<strong>en</strong>dle, A.r. Zinn and V.K.<br />
Bakalov, 2007. The physical ph<strong>en</strong>otype of girls and wom<strong>en</strong> with<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e is not X-imprinted. Hum G<strong>en</strong>et 121, 469-74.<br />
16. Brand<strong>en</strong>burg, H., E.A. Steegers and A.C. Gitt<strong>en</strong>berger-de Groot, 2005.<br />
Pot<strong>en</strong>tial involvem<strong>en</strong>t of vascular <strong>en</strong>dothelial growth factor in<br />
pathophysiology of <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Med Hypotheses 65, 300-4.<br />
17. Budny, B., W. Ch<strong>en</strong>, H. omran, M. Fliegauf, A. Tzschach, M. Wisniewska,<br />
l.r. J<strong>en</strong>s<strong>en</strong>, M. raynaud, S.A. Shoichet, M. Badura, S. l<strong>en</strong>zner, A.<br />
latos-Biel<strong>en</strong>ska, et al., 2006. A novel X-linked recessive m<strong>en</strong>tal retardation<br />
<strong>syndrom</strong>e comprising macrocephaly and ciliary dysfunction<br />
is allelic to oral-facial-digital type I <strong>syndrom</strong>e. Hum G<strong>en</strong>et 120,<br />
171-8.<br />
18. Burgoyne, P.S. and T.G. Baker, 1985. Perinatal oocyte loss in Xo mice<br />
and its implications for the aetiology of gonadal dysg<strong>en</strong>esis in Xo<br />
wom<strong>en</strong>. J reprod Fertil 75, 633-45.<br />
19. Cai, G., l. Edelmann, J.E. Goldsmith, N. Coh<strong>en</strong>, A. Nakamine, J.G. reichert,<br />
E.J. Hoffman, D.M. Zurawiecki, J.M. Silverman, E. Hollander,<br />
l. Soorya, E. Anagnostou, et al., 2008. Multiplex ligation-dep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t<br />
probe amplification for g<strong>en</strong>etic scre<strong>en</strong>ing in autism spectrum disorders:<br />
Effici<strong>en</strong>t id<strong>en</strong>tification of known microduplications and id<strong>en</strong>tification<br />
of a novel microduplication in ASMT. BMC Med G<strong>en</strong>omics<br />
1, 50.<br />
20. Cantagrel, V., A.M. lossi, S. Boulanger, D. Depetris, M.G. Mattei, J.<br />
Gecz, C.E. Schwartz, l. Van Maldergem and l. Villard, 2004. Disruption<br />
of a new X linked g<strong>en</strong>e highly expressed in brain in a family with<br />
two m<strong>en</strong>tally retarded males. J Med G<strong>en</strong>et 41, 736-42.<br />
21. Carrasquillo, M.M., F. Zou, V.S. Pankratz, S.l. Wilcox, l. Ma, l.P.<br />
Walker, S.G. Younkin, C.S. Younkin, l.H. Younkin, G.D. Bisceglio, N.<br />
Ertekin-Taner, J.E. Crook, et al., 2009. G<strong>en</strong>etic variation in PCDH11X<br />
is associated with susceptibility to late-onset Alzheimer’s disease. Nat<br />
G<strong>en</strong>et 41, 192-8.<br />
22. Carrel, l. and H.F. Willard, 2005. X-inactivation profile reveals ext<strong>en</strong>sive<br />
variability in X-linked g<strong>en</strong>e expression in females. Nature 434,<br />
400-4.<br />
23. Chagnon, P., r. Schneider, J. Hebert, P.r. Fortin, S. Provost, C. Belisle,<br />
M. Gingras, V. Bolduc, C. Perreault, E. Silverman and l. Busque, 2006.<br />
Id<strong>en</strong>tification and characterization of an Xp22.33;Yp11.2 translocation<br />
causing a triplication of several g<strong>en</strong>es of the pseudoautosomal<br />
region 1 in an XX male pati<strong>en</strong>t with severe systemic lupus erythematosus.<br />
Arthritis rheum 54, 1270-8.<br />
24. Charlesworth, D., B. Charlesworth and G. Marais, 2005. Steps in<br />
the evolution of heteromorphic sex chromosomes. Heredity 95, 118-<br />
28.<br />
25. Chong, S., J. Kontaraki, C. Bonifer and A.D. riggs, 2002. A Functional<br />
chromatin domain does not resist X chromosome inactivation: sil<strong>en</strong>cing<br />
of clys correlates with methylation of a dual promoter-replication<br />
origin. Mol Cell Biol 22, 4667-76.<br />
26. Crawford, P.J., M. Aldred and A. Bloch-Zupan, 2007. Amelog<strong>en</strong>esis<br />
imperfecta. orphanet J rare Dis 2, 17.<br />
27. Cunniff, C., K.l. Jones and K. B<strong>en</strong>irschke, 1991. ovarian dysg<strong>en</strong>esis<br />
in individuals with chromosomal abnormalities. Hum G<strong>en</strong>et 86,<br />
552-6.<br />
28. Dav<strong>en</strong>port, M.l., 2008. Moving toward an understan<strong>din</strong>g of hormone<br />
replacem<strong>en</strong>t therapy in adolesc<strong>en</strong>t girls: looking through the l<strong>en</strong>s of<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Ann N Y Acad Sci 1135, 126-37.<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
87
88<br />
29. Davies, W., T. Humby, A.r. Isles, P.S. Burgoyne and l.S. Wilkinson,<br />
2007. X-monosomy effects on visuospatial att<strong>en</strong>tion in mice: a candidate<br />
g<strong>en</strong>e and implications for <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e and att<strong>en</strong>tion<br />
deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 61, 1351-60.<br />
30. De Bonis, M.l., A. Cerase, M.r. Matarazzo, M. Ferraro, M. Strazzullo,<br />
r.S. Hans<strong>en</strong>, P. Chiurazzi, G. Neri and M. D’Esposito, 2006.<br />
Maint<strong>en</strong>ance of X- and Y-inactivation of the pseudoautosomal (PAr2)<br />
g<strong>en</strong>e SPrY3 is indep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t from DNA methylation and associated<br />
to multiple layers of epig<strong>en</strong>etic modifications. Hum Mol G<strong>en</strong>et 15,<br />
1123-32.<br />
31. Dierselhuis, M. and E. Goulmy, 2009. The relevance of minor histocompatibility<br />
antig<strong>en</strong>s in solid organ transplantation. Curr opin<br />
organ Transplant<br />
32. Disteche, C.M., M. Casanova, H. Saal, C. Friedman, V. Sybert, J.<br />
Graham, H. Thuline, D.C. Page and M. Fellous, 1986. Small deletions<br />
of the short arm of the Y chromosome in 46,XY females. Proc Natl<br />
Acad Sci U S A 83, 7841-7844.<br />
33. Disteche, C.M., G.N. Filippova and K.D. Tsuchiya, 2002. Escape from<br />
X inactivation. Cytog<strong>en</strong>et G<strong>en</strong>ome res 99, 36-43.<br />
34. Ditton, H.J., J. Zimmer, C. Kamp, E. rajpert-De Meyts and P.H. Vogt,<br />
2004. The AZFa g<strong>en</strong>e DBY (DDX3Y) is widely transcribed but the<br />
protein is limited to the male germ cells by translation control. Hum<br />
Mol G<strong>en</strong>et 13, 2333-41.<br />
35. Doffinger, r., A. Smahi, C. Bessia, F. Geissmann, J. Feinberg, A. Durandy,<br />
C. Bodemer, S. K<strong>en</strong>wrick, S. Dupuis-Girod, S. Blanche, P. Wood,<br />
S.H. rabia, et al., 2001. X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia<br />
with immunodefici<strong>en</strong>cy is caused by impaired NF-kappaB signaling.<br />
Nat G<strong>en</strong>et 27, 277-85.<br />
36. Dupont, S., A. Mamidi, M. Cord<strong>en</strong>onsi, M. Montagner, l. Zacchigna,<br />
M. Adorno, G. Martello, M.J. Stinchfield, S. Soligo, l. Morsut, M.<br />
Inui, S. Moro, et al., 2009. FAM/USP9x, a deubiquitinating <strong>en</strong>zyme<br />
ess<strong>en</strong>tial for TGFbeta signaling, controls Smad4 monoubiquitination.<br />
Cell 136, 123-35.<br />
37. Esposito, T., F. Gianfrancesco, A. Ciccodicola, M. D’Esposito, r. Nagaraja,<br />
r. Mazzarella, M. D’Urso and A. Forabosco, 1997. Escape<br />
from X inactivation of two new g<strong>en</strong>es associated with DXS6974E<br />
and DXS7020E. G<strong>en</strong>omics 43, 183-190.<br />
38. Ferrante, M.I., A. Zullo, A. Barra, S. Bimonte, N. Messaddeq, M.<br />
Studer, P. Dolle and B. Franco, 2006. oral-facial-digital type I protein<br />
is required for primary cilia formation and left-right axis specification.<br />
Nat G<strong>en</strong>et 38, 112-7.<br />
39. Filippova, G.N., M.K. Ch<strong>en</strong>g, J.M. Moore, J.P. Truong, Y.J. Hu, D.K.<br />
Nguy<strong>en</strong>, K.D. Tsuchiya and C.M. Disteche, 2005. Boundaries betwe<strong>en</strong><br />
chromosomal domains of X inactivation and escape bind CTCF and<br />
lack CpG methylation during early developm<strong>en</strong>t. Dev Cell 8, 31-<br />
42.<br />
40. Fischer-Vize, J.A., G.M. rubin and r. lehmann, 1992. The fat facets<br />
g<strong>en</strong>e is required for Drosophila eye and embryo developm<strong>en</strong>t. Developm<strong>en</strong>t<br />
116, 985-1000.<br />
41. FitzPatrick, D.r., 2005. Transcriptional consequ<strong>en</strong>ces of autosomal<br />
trisomy: primary g<strong>en</strong>e dosage with complex downstream effects.<br />
Tr<strong>en</strong>ds G<strong>en</strong>et 21, 249-53.<br />
42. Fujiwara, S., Y. Yamashita, Y.l. Choi, H. Watanabe, K. Kurashina,<br />
M. Soda, M. Enomoto, H. Hatanaka, S. Takada, K. ozawa and H.<br />
Mano, 2007. Transforming activity of purinergic receptor P2Y, G<br />
protein coupled, 8 revealed by retroviral expression scre<strong>en</strong>ing. leuk<br />
lymphoma 48, 978-86.<br />
43. Galan-Caridad, J.M., S. Harel, T.l. Ar<strong>en</strong>zana, Z.E. Hou, F.K. Doetsch,<br />
l.A. Mirny and B. reizis, 2007. Zfx controls the self-r<strong>en</strong>ewal of embryonic<br />
and hematopoietic stem cells. Cell 129, 345-57.<br />
44. Gartler, S.M., r.M. liskay, B.K. Campbell, r. Sparkes and N. Gant,<br />
1972. Evid<strong>en</strong>ce for two functional X chromosomes in human oocytes.<br />
Cell Differ 1, 215-8.<br />
45. Gianfrancesco, F., T. Esposito, l. Montanini, A. Ciccodicola, S. Mumm,<br />
r. Mazzarella, E. rao, S. Giglio, G. rappold and A. Forabosco, 1998.<br />
A novel pseudoautosomal g<strong>en</strong>e <strong>en</strong>co<strong>din</strong>g a putative GTP-bin<strong>din</strong>g<br />
protein resides in the vicinity of the Xp/Yp telomere. Hum Mol G<strong>en</strong>et<br />
7, 407-14.<br />
46. Gimelbrant, A., J.N. Hutchinson, B.r. Thompson and A. Chess, 2007.<br />
Widespread monoallelic expression on human autosomes. Sci<strong>en</strong>ce<br />
318, 1136-40.<br />
47. Goudreault, M., l.M. D’Ambrosio, M.J. Kean, M.J. Mullin, B.G. lars<strong>en</strong>,<br />
A. Sanchez, S. Chaudhry, G.I. Ch<strong>en</strong>, F. Sicheri, A.I. Nesvizhskii,<br />
r. Aebersold, B. raught, et al., 2009. A PP2A phosphatase high<br />
d<strong>en</strong>sity interaction network id<strong>en</strong>tifies a novel striatin-interacting<br />
phosphatase and kinase complex linked to the cerebral cavernous<br />
malformation 3 (CCM3) protein. Mol Cell Proteomics 8, 157-71.<br />
48. Gupta, V., M. Parisi, D. Sturgill, r. Nuttall, M. Doctolero, o.K. Dudko,<br />
J.D. Malley, P.S. Eastman and B. oliver, 2006. Global analysis of Xchromosome<br />
dosage comp<strong>en</strong>sation. J Biol 5, 3.<br />
49. Haiko, P., T. Makin<strong>en</strong>, S. Keskitalo, J. Taipale, M.J. Karkkain<strong>en</strong>, M.E.<br />
Baldwin, S.A. Stacker, M.G. Ach<strong>en</strong> and K. Alitalo, 2008. Deletion<br />
of vascular <strong>en</strong>dothelial growth factor C (VEGF-C) and VEGF-D is not<br />
equival<strong>en</strong>t to VEGF receptor 3 deletion in mouse embryos. Mol Cell<br />
Biol 28, 4843-50.<br />
50. Hannappel, E., 2007. beta-Thymosins. Ann N Y Acad Sci 1112, 21-<br />
37.<br />
51. Heard, E. and C.M. Disteche, 2006. Dosage comp<strong>en</strong>sation in mammals:<br />
fine-tuning the expression of the X chromosome. G<strong>en</strong>es Dev<br />
20, 1848-67.<br />
52. Hong, S., Y.W. Cho, l.r. Yu, H. Yu, T.D. Ve<strong>en</strong>stra and K. Ge, 2007.<br />
Id<strong>en</strong>tification of JmjC domain-containing UTX and JMJD3 as histone<br />
H3 lysine 27 demethylases. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 18439-<br />
44.<br />
53. Hu, G., J. Kim, Q. Xu, Y. l<strong>en</strong>g, S.H. orkin and S.J. Elledge, 2009. A<br />
g<strong>en</strong>ome-wide rNAi scre<strong>en</strong> id<strong>en</strong>tifies a new transcriptional module<br />
required for self-r<strong>en</strong>ewal. G<strong>en</strong>es Dev 23, 837-48.<br />
54. Hughes, J.F., H. Skaletsky, T. Pyntikova, P.J. Minx, T. Graves, S. roz<strong>en</strong>,<br />
r.K. Wilson and D.C. Page, 2005. Conservation of Y-linked g<strong>en</strong>es<br />
during human evolution revealed by comparative sequ<strong>en</strong>cing in<br />
chimpanzee. Nature 437, 100-3.<br />
55. Iwase, S., F. lan, P. Bayliss, l. de la Torre-Ubieta, M. Huarte, H.H. Qi,<br />
J.r. Whetstine, A. Bonni, T.M. roberts and Y. Shi, 2007. The X-linked<br />
m<strong>en</strong>tal retardation g<strong>en</strong>e SMCX/JArID1C defines a family of histone<br />
H3 lysine 4 demethylases. Cell 128, 1077-88.<br />
56. Jamain, S., H. Quach, C. Betancur, M. rastam, C. Colineaux, I.C.<br />
Gillberg, H. Soderstrom, B. Giros, M. leboyer, C. Gillberg and T.<br />
Bourgeron, 2003. Mutations of the X-linked g<strong>en</strong>es <strong>en</strong>co<strong>din</strong>g neuroligins<br />
NlGN3 and NlGN4 are associated with autism. Nat G<strong>en</strong>et<br />
34, 27-9.<br />
57. James, r.S., B. Coppin, P. Dalton, N.r. D<strong>en</strong>nis, C. Mitchell, A.J. Sharp,<br />
D.H. Skuse, N.S. Thomas and P.A. Jacobs, 1998. A study of females<br />
with deletions of the short arm of the X chromosome. Hum G<strong>en</strong>et<br />
102, 507-16.<br />
58. J<strong>en</strong>s<strong>en</strong>, l.r., M. Am<strong>en</strong>de, U. Gurok, B. Moser, V. Gimmel, A. Tzschach,<br />
A.r. Janecke, G. Tariverdian, J. Chelly, J.P. Fryns, H. Van Esch,<br />
T. Kleefstra, et al., 2005. Mutations in the JArID1C g<strong>en</strong>e, which is<br />
involved in transcriptional regulation and chromatin remodeling,<br />
cause X-linked m<strong>en</strong>tal retardation. Am J Hum G<strong>en</strong>et 76, 227-36.<br />
59. Ji, P., S. Diederichs, W. Wang, S. Boing, r. Metzger, P.M. Schneider,<br />
N. Tidow, B. Brandt, H. Buerger, E. Bulk, M. Thomas, W.E. Berdel, et<br />
al., 2003. MAlAT-1, a novel nonco<strong>din</strong>g rNA, and thymosin beta4<br />
predict metastasis and survival in early-stage non-small cell lung<br />
cancer. oncog<strong>en</strong>e 22, 8031-41.<br />
60. Jobling, M.A., I.C. lo, D.J. <strong>Turner</strong>, G.r. Bowd<strong>en</strong>, A.C. lee, Y. Xue,<br />
D. Carvalho-Silva, M.E. Hurles, S.M. Adams, Y.M. Chang, T. Kraaij<strong>en</strong>brink,<br />
J. H<strong>en</strong>ke, et al., 2007. Structural variation on the short<br />
arm of the human Y chromosome: recurr<strong>en</strong>t multig<strong>en</strong>e deletions<br />
<strong>en</strong>compassing Amelog<strong>en</strong>in Y. Hum Mol G<strong>en</strong>et 16, 307-16.
61. Jolly, l.A., V. Taylor and S.A. Wood, 2009. USP9X <strong>en</strong>hances the polarity<br />
and self-r<strong>en</strong>ewal of embryonic stem cell-derived neural prog<strong>en</strong>itors.<br />
Mol Biol Cell 20, 2015-29.<br />
62. Jorge, A.A. and I.J. Arnhold, 2007. Anthropometric evaluation of<br />
childr<strong>en</strong> with SHoX mutations can be used as indication for g<strong>en</strong>etic<br />
studies in childr<strong>en</strong> of short stature. J Med G<strong>en</strong>et 44, e90; author<br />
reply e91.<br />
63. Joseph, M., E.S. Cantu, G.S. Pai, S.M. Willi, P.r. Pap<strong>en</strong>haus<strong>en</strong> and<br />
l. Weiss, 1996. Xp pseudoautosomal g<strong>en</strong>e haploinsuffici<strong>en</strong>cy and<br />
linear growth defici<strong>en</strong>cy in three girls with chromosome Xp22;Yq11<br />
translocation. J Med G<strong>en</strong>et 33, 906-11.<br />
64. Just, W., C. Geerk<strong>en</strong>s, K.r. Held and W. Vogel, 1992. Expression of<br />
rPS4X in fibroblasts from pati<strong>en</strong>ts with structural aberrations of the<br />
X chromosome. Hum G<strong>en</strong>et 89, 240-2.<br />
65. Karkkain<strong>en</strong>, M.J., l. Jussila, r.E. Ferrell, D.N. Finegold and K. Alitalo,<br />
2001. Molecular regulation of lymphangiog<strong>en</strong>esis and targets for<br />
tissue oedema. Tr<strong>en</strong>ds Mol Med 7, 18-22.<br />
66. Kauppi, P., T. laitin<strong>en</strong>, V. ollikain<strong>en</strong>, H. Mannila, l.A. laitin<strong>en</strong> and<br />
J. Kere, 2000. The Il9r region contribution in asthma is supported<br />
by g<strong>en</strong>etic association in an isolated population. Eur J Hum G<strong>en</strong>et<br />
8, 788-92.<br />
67. Kim, T.D., S. Shin and r. Janknecht, 2008. repression of Smad3<br />
activity by histone demethylase SMCX/JArID1C. Biochem Biophys<br />
res Commun 366, 563-7.<br />
68. Kitamura, T., N. Sato, K. Arai and A. Miyajima, 1991. Expression cloning<br />
of the human Il-3 receptor cDNA reveals a shared beta subunit<br />
for the human Il-3 and GM-CSF receptors. Cell 66, 1165-74.<br />
69. lachlan, K.l., S. Youings, T. Costa, P.A. Jacobs and N.S. Thomas, 2006.<br />
A clinical and molecular study of 26 females with Xp deletions with<br />
special emphasis on inherited deletions. Hum G<strong>en</strong>et 118, 640-51.<br />
70. lahn, B.T. and D.C. Page, 1997. Functional coher<strong>en</strong>ce of the human Y<br />
chromosome. Sci<strong>en</strong>ce 278, 675-680.<br />
71. lan, F., P.E. Bayliss, J.l. rinn, J.r. Whetstine, J.K. Wang, S. Ch<strong>en</strong>, S. Iwase,<br />
r. Alpatov, I. Issaeva, E. Canaani, T.M. roberts, H.Y. Chang, et al.,<br />
2007. A histone H3 lysine 27 demethylase regulates animal posterior<br />
developm<strong>en</strong>t. Nature 449, 689-94.<br />
72. lau, Y.F., Y. li and T. Kido, 2009. Gonadoblastoma locus and the TSPY<br />
g<strong>en</strong>e on the human Y chromosome. Birth Defects res C Embryo<br />
Today 87, 114-22.<br />
73. lee, M.G., J. Norman, A. Shilatifard and r. Shiekhattar, 2007. Physical<br />
and functional association of a trimethyl H3K4 demethylase and<br />
ring6a/MBlr, a polycomb-like protein. Cell 128, 877-87.<br />
74. leppig, K.A., V.P. Sybert, J.l. ross, C.M. Cuniff, T. Trejo, E. White, W.H.<br />
raskind and C.M. Disteche, 2004. Ph<strong>en</strong>otype and X inactivation in<br />
45,X/46,X,r(X) cases. Am. J. Med. G<strong>en</strong>et. 128, 276-284.<br />
75. li, N. and l. Carrel, 2008. Escape from X chromosome inactivation is an<br />
intrinsic property of the Jarid1c locus. Proc Natl Acad Sci U S A 105,<br />
17055-60.<br />
76. li, X., H.P. li, K. Amsler, D. Hyink, P.D. Wilson and C.r. Burrow, 2002.<br />
PrKX, a phylog<strong>en</strong>etically and functionally distinct cAMP-dep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t<br />
protein kinase, activates r<strong>en</strong>al epithelial cell migration and morphog<strong>en</strong>esis.<br />
Proc Natl Acad Sci U S A 99, 9260-5.<br />
77. ling<strong>en</strong>felter, P.A., D.A. Adler, D. Poslinski, S. Thomas, r.W. Elliott, V.M.<br />
Chapman and C.M. Disteche, 1998. Escape from X inactivation of<br />
Smcx is preceded by sil<strong>en</strong>cing during mouse developm<strong>en</strong>t. Nat G<strong>en</strong>et<br />
18, 212-3.<br />
78. lockstone, H.E., l.W. Harris, J.E. Swatton, M.T. Wayland, A.J. Holland<br />
and S. Bahn, 2007. G<strong>en</strong>e expression profiling in the adult Down<br />
<strong>syndrom</strong>e brain. G<strong>en</strong>omics 90, 647-60.<br />
79. loscalzo, M.l., P.l. Van, V.B. Ho, V.K. Bakalov, D.r. rosing, C.A. Malone,<br />
H.C. Dietz and C.A. Bondy, 2005. Association betwe<strong>en</strong> fetal lymphedema<br />
and cong<strong>en</strong>ital cardiovascular defects in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e.<br />
Pediatrics 115, 732-5.<br />
80. luddi, A., M. Margollicci, l. Gambera, F. Serafini, M. Cioni, V. De<br />
leo, P. Balestri and P. Piomboni, 2009. Spermatog<strong>en</strong>esis in a man<br />
with complete deletion of USP9Y. N Engl J Med 360, 881-5.<br />
81. luoh, S.W., P.A. Bain, r.D. Polakiewicz, M.l. Goodheart, H. Gardner,<br />
r. Ja<strong>en</strong>isch and D.C. Page, 1997. Zfx mutation results in small<br />
animal size and reduced germ cell number in male and female mice.<br />
Developm<strong>en</strong>t 124, 2275-2284.<br />
82. lyon, M., 1961. G<strong>en</strong>e action in the X-chromosome of the mouse<br />
(Mus musculus l). Nature 190, 372-373.<br />
83. Macarov, M., M. Zeigler, J.P. Newman, D. Strich, V. Sury, A. T<strong>en</strong>n<strong>en</strong>baum<br />
and V. Meiner, 2007. Deletions of VCX-A and NlGN4: a<br />
variable ph<strong>en</strong>otype inclu<strong>din</strong>g normal intellect. J Intellect Disabil res<br />
51, 329-33.<br />
84. Marchini, A., G. rappold and K.U. Schneider, 2007. SHoX at a glance:<br />
from g<strong>en</strong>e to protein. Arch Physiol Biochem 113, 116-23.<br />
85. Martinez-Moczygemba, M., M.l. Doan, o. Elidemir, l.l. Fan, S.W.<br />
Cheung, J.T. lei, J.P. Moore, G. Tavana, l.r. lewis, Y. Zhu, D.M. Muzny,<br />
r.A. Gibbs, et al., 2008. Pulmonary alveolar proteinosis caused by<br />
deletion of the GM-CSFralpha g<strong>en</strong>e in the X chromosome pseudoautosomal<br />
region 1. J Exp Med 205, 2711-6.<br />
86. Matarazzo, M.r., M.l. De Bonis, r.I. Gregory, M. Vacca, r.S. Hans<strong>en</strong>,<br />
G. Mercadante, M. D’Urso, r. Feil and M. D’Esposito, 2002. Allelic<br />
inactivation of the pseudoautosomal g<strong>en</strong>e SYBl1 is controlled by<br />
epig<strong>en</strong>etic mechanisms common to the X and Y chromosomes. Hum<br />
Mol G<strong>en</strong>et 11, 3191-8.<br />
87. Matura, l.A., V.B. Ho, D.r. rosing and C.A. Bondy, 2007. Aortic<br />
dilatation and dissection in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Circulation 116, 1663-<br />
70.<br />
88. Migeon, B.r., 2008. X inactivation, female mosaicism, and sex differ<strong>en</strong>ces<br />
in r<strong>en</strong>al diseases. J Am Soc Nephrol 19, 2052-9.<br />
89. Mitchell, S.F. and J.r. lorsch, 2008. Should I stay or should I go?<br />
Eukaryotic translation initiation factors 1 and 1A control start codon<br />
recognition. J Biol Chem 283, 27345-9.<br />
90. Muller, U., V.G. Kirkels and J.M. Scheres, 1992. Abs<strong>en</strong>ce of <strong>Turner</strong><br />
stigmata in a 46,XYp-female. Hum G<strong>en</strong>et 90, 239-42.<br />
91. Nelson, D.l., 2006. NEMo, NFkappaB signaling and incontin<strong>en</strong>tia<br />
pigm<strong>en</strong>ti. Curr opin G<strong>en</strong>et Dev 16, 282-8.<br />
92. Nguy<strong>en</strong>, D.K. and C.M. Disteche, 2006. Dosage comp<strong>en</strong>sation of<br />
the active X chromosome in mammals. Nat G<strong>en</strong>et 38, 47-53.<br />
93. Niesler, B., r. roth, S. Wilke, F. Fujimura, C. Fischer and G. rappold,<br />
2007. The novel human SHoX allelic variant database. Hum Mutat<br />
28, 933-8.<br />
94. Noma, T., Y. Kanai, M. Kanai-Azuma, M. Ishii, M. Fujisawa, M. Kurohmaru,<br />
H. Kawakami, S.A. Wood and Y. Hayashi, 2002. Stage- and<br />
sex-dep<strong>en</strong>d<strong>en</strong>t expressions of Usp9x, an X-linked mouse ortholog of<br />
Drosophila Fat facets, during gonadal developm<strong>en</strong>t and oog<strong>en</strong>esis<br />
in mice. Mech Dev 119 Suppl 1, S91-5.<br />
95. Noonan, J.A., 2006. Noonan <strong>syndrom</strong>e and related disorders: alterations<br />
in growth and puberty. rev Endocr Metab Disord 7, 251-5.<br />
96. ogata, T., 2002. SHoX haploinsuffici<strong>en</strong>cy and its modifying factors.<br />
J Pediatr Endocrinol Metab 15 Suppl 5, 1289-94.<br />
97. ohshima, N., M. Takahashi and F. Hirose, 2003. Id<strong>en</strong>tification of a<br />
human homologue of the DrEF transcription factor with a pot<strong>en</strong>tial<br />
role in regulation of the histone H1 g<strong>en</strong>e. J Biol Chem 278, 22928-<br />
38.<br />
98. Page, D.C., M.E. Harper, J. love and D. Botstein, 1984. occurr<strong>en</strong>ce<br />
of a transposition from the X-chromosome long arm to the Y-chromosome<br />
short arm during human evolution. Nature 311, 119-23.<br />
99. Pantaleon, M., M. Kanai-Azuma, J.S. Mattick, K. Kaibuchi, P.l. Kaye<br />
and S.A. Wood, 2001. FAM deubiquitylating <strong>en</strong>zyme is ess<strong>en</strong>tial<br />
for preimplantation mouse embryo developm<strong>en</strong>t. Mech Dev 109,<br />
151-60.<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
89
90<br />
100. Patrat, C., I. okamoto, P. Diabangouaya, V. Vialon, P. le Baccon, J.<br />
Chow and E. Heard, 2009. Dynamic changes in paternal X-chromosome<br />
activity during imprinted X-chromosome inactivation in mice.<br />
Proc Natl Acad Sci U S A 106, 5198-203.<br />
101. Philp, D., A.l. Goldstein and H.K. Kleinman, 2004. Thymosin beta4<br />
promotes angiog<strong>en</strong>esis, wound healing, and hair follicle developm<strong>en</strong>t.<br />
Mech Ageing Dev 125, 113-5.<br />
102. Philp, D., S. St-Surin, H.J. Cha, H.S. Moon, H.K. Kleinman and M. Elkin,<br />
2007. Thymosin beta 4 induces hair growth via stem cell migration<br />
and differ<strong>en</strong>tiation. Ann N Y Acad Sci 1112, 95-103.<br />
103. rappold, G., W.F. Blum, E.P. Shavrikova, B.J. Crowe, r. roeth, C.A.<br />
Quigley, J.l. ross and B. Niesler, 2007. G<strong>en</strong>otypes and ph<strong>en</strong>otypes<br />
in childr<strong>en</strong> with short stature: clinical indicators of SHoX haploinsuffici<strong>en</strong>cy.<br />
J Med G<strong>en</strong>et 44, 306-13.<br />
104. rice, W.r., 1996. Evolution of the Y sex chromosome in animals:<br />
Y chromosomes evolve through the deg<strong>en</strong>eration of autosomes.<br />
BioSci<strong>en</strong>ce 46, 331-343.<br />
105. ropers, H.H., 2008. G<strong>en</strong>etics of intellectual disability. Curr opin<br />
G<strong>en</strong>et Dev 18, 241-50.<br />
106. ross, M.T., D.V. Grafham, A.J. Coffey, S. Scherer, K. Mclay, D. Muzny,<br />
M. Platzer, G.r. Howell, C. Burrows, C.P. Bird, A. Frankish, F.l. lovell,<br />
et al., 2005. The DNA sequ<strong>en</strong>ce of the human X chromosome. Nature<br />
434, 325-37.<br />
107. ross, N.l., r. Wadekar, A. lopes, A. Dagnall, J. Close, l.E. Delisi<br />
and T.J. Crow, 2006. Methylation of two Homo sapi<strong>en</strong>s-specific X-Y<br />
homologous g<strong>en</strong>es in Klinefelter’s <strong>syndrom</strong>e (XXY). Am J Med G<strong>en</strong>et<br />
B Neuropsychiatr G<strong>en</strong>et 141B, 544-8.<br />
108. ross, N.l., J. Yang, C.A. Sarg<strong>en</strong>t, C.A. Boucher, S. Nanko, r. Wadekar,<br />
N.A. Williams, N.A. Affara and T.J. Crow, 2001. Triplication of several<br />
PAr1 g<strong>en</strong>es and part of the Homo sapi<strong>en</strong>s specific Yp11.2/Xq21.3<br />
region of homology in a 46,X,t(X;Y)(p22.33;p11.2) male with schizophr<strong>en</strong>ia.<br />
J Med G<strong>en</strong>et 38, 710-9.<br />
109. Sabherwal, N., F. Bangs, r. roth, B. Weiss, K. Jantz, E. Tiecke, G.K.<br />
Hinkel, C. Spaich, B.P. Hauffa, H. van der Kamp, J. Kapeller, C. Tickle,<br />
et al., 2007. long-range conserved non-co<strong>din</strong>g SHoX sequ<strong>en</strong>ces<br />
regulate expression in developing chick<strong>en</strong> limb and are associated<br />
with short stature ph<strong>en</strong>otypes in human pati<strong>en</strong>ts. Hum Mol G<strong>en</strong>et<br />
16, 210-22.<br />
110. Santos, C., l. rodriguez-rev<strong>en</strong>ga, I. Madrigal, C. Bad<strong>en</strong>as, M. Pineda<br />
and M. Mila, 2006. A novel mutation in JArID1C g<strong>en</strong>e associated<br />
with m<strong>en</strong>tal retardation. Eur J Hum G<strong>en</strong>et 14, 583-6.<br />
111. Sav<strong>en</strong>dahl, l. and M.l. Dav<strong>en</strong>port, 2000. Delayed diagnoses of<br />
<strong>Turner</strong>’s <strong>syndrom</strong>e: proposed guidelines for change. J Pediatr 137,<br />
455-9.<br />
112. Schiebel, K., J. Meder, A. rump, A. ros<strong>en</strong>thal, M. Winkelmann, C.<br />
Fischer, T. Bonk, A. Hum<strong>en</strong>y and G. rappold, 2000. Elevated DNA<br />
sequ<strong>en</strong>ce diversity in the g<strong>en</strong>omic region of the phosphatase PPP2r3l<br />
g<strong>en</strong>e in the human pseudoautosomal region. Cytog<strong>en</strong>et Cell G<strong>en</strong>et<br />
91, 224-30.<br />
113. Schneider, K.U., N. Sabherwal, K. Jantz, r. roth, N. Muncke, W.F.<br />
Blum, G.B. Cutler, Jr. and G. rappold, 2005. Id<strong>en</strong>tification of a major<br />
recombination hotspot in pati<strong>en</strong>ts with short stature and SHoX<br />
defici<strong>en</strong>cy. Am J Hum G<strong>en</strong>et 77, 89-96.<br />
114. Schoemaker, M.J., A.J. Swerdlow, C.D. Higgins, A.F. Wright and P.A.<br />
Jacobs, 2008. Mortality in wom<strong>en</strong> with turner <strong>syndrom</strong>e in Great<br />
Britain: a national cohort study. J Clin Endocrinol Metab 93, 4735-<br />
42.<br />
115. Schroder, M., M. Baran and A.G. Bowie, 2008. Viral targeting of<br />
DEAD box protein 3 reveals its role in TBK1/IKKepsilon-mediated<br />
IrF activation. Embo J 27, 2147-57.<br />
116. Schwaderer, A.l., C.M. Bates, K.M. McHugh and K.l. McBride, 2007.<br />
r<strong>en</strong>al anomalies in family members of infants with bilateral r<strong>en</strong>al<br />
ag<strong>en</strong>esis/adysplasia. Pediatr Nephrol 22, 52-6.<br />
117. Schwartzberg, P.l., K.l. Mueller, H. Qi and J.l. Cannons, 2009. SlAM<br />
receptors and SAP influ<strong>en</strong>ce lymphocyte interactions, developm<strong>en</strong>t<br />
and function. Nat rev Immunol 9, 39-46.<br />
118. Shanske, A.l., M. Puri, B. Marshall and P. Sa<strong>en</strong>ger, 2007. Unique<br />
deletion in exon 5 of SHoX g<strong>en</strong>e in a pati<strong>en</strong>t with idiopathic short<br />
stature. Horm res 67, 61-6.<br />
119. Simpson, J.l. and A. rajkovic, 1999. ovarian differ<strong>en</strong>tiation and<br />
gonadal failure. Am J Med G<strong>en</strong>et 89, 186-200.<br />
120. Skuse, D.H., r.S. James, D.V. Bishop, B. Coppin, P. Dalton, G. Aamodt-leeper,<br />
M. Bacarese-Hamilton, C. Creswell, r. McGurk and<br />
P.A. Jacobs, 1997. Evid<strong>en</strong>ce from <strong>Turner</strong>’s <strong>syndrom</strong>e of an imprinted<br />
X-linked locus affecting cognitive function. Nature 387, 705-8.<br />
121. Smart, N., C.A. risebro, A.A. Melville, K. Moses, r.J. Schwartz, K.r.<br />
Chi<strong>en</strong> and P.r. riley, 2007. Thymosin beta4 induces adult epicardial<br />
prog<strong>en</strong>itor mobilization and neovascularization. Nature 445, 177-<br />
82.<br />
122. Smart, N., A. rossdeutsch and P.r. riley, 2007. Thymosin beta4 and<br />
angiog<strong>en</strong>esis: modes of action and therapeutic pot<strong>en</strong>tial. Angiog<strong>en</strong>esis<br />
10, 229-41.<br />
123. Stirewalt, D.l., S. Meshinchi, K.J. Kopecky, W. Fan, E.l. Pogosova-<br />
Agadjanyan, J.H. Engel, M.r. Cronk, K.S. Dorcy, A.r. McQuary, D.<br />
Hock<strong>en</strong>bery, B. Wood, S. Heimfeld, et al., 2008. Id<strong>en</strong>tification of<br />
g<strong>en</strong>es with abnormal expression changes in acute myeloid leukemia.<br />
G<strong>en</strong>es Chromosomes Cancer 47, 8-20.<br />
124. Sun, C., H. Skaletsky, B. Birr<strong>en</strong>, K. Devon, Z. Tang, S. Silber, r. oates<br />
and D.C. Page, 1999. An azoospermic man with a de novo point<br />
mutation in the Y-chromosomal g<strong>en</strong>e USP9Y. Nat G<strong>en</strong>et 23, 429-<br />
32.<br />
125. Suzuki, T., T. Sakagami, B.K. rubin, l.M. Nogee, r.E. Wood, S.l.<br />
Zimmerman, T. Smolarek, M.K. Dishop, S.E. Wert, J.A. Whitsett, G.<br />
Grabowski, B.C. Carey, et al., 2008. Familial pulmonary alveolar<br />
proteinosis caused by mutations in CSF2rA. J Exp Med 205, 2703-<br />
10.<br />
126. Tahiliani, M., P. Mei, r. Fang, T. leonor, M. rut<strong>en</strong>berg, F. Shimizu, J.<br />
li, A. rao and Y. Shi, 2007. The histone H3K4 demethylase SMCX<br />
links rEST target g<strong>en</strong>es to X-linked m<strong>en</strong>tal retardation. Nature 447,<br />
601-5.<br />
127. Taylor, D.M., P.F. ray, A. Ao, r.M. Winston and A.H. Handyside, 1997.<br />
Paternal transcripts for glucose-6-phosphate dehydrog<strong>en</strong>ase and ad<strong>en</strong>osine<br />
deaminase are first detectable in the human preimplantation<br />
embryo at the three- to four-cell stage. Mol reprod Dev 48, 442-8.<br />
128. Tiecke, E., F. Bangs, r. Blaschke, E.r. Farrell, G. rappold and C. Tickle,<br />
2006. Expression of the short stature homeobox g<strong>en</strong>e Shox is restricted<br />
by proximal and distal signals in chick limb buds and affects<br />
the l<strong>en</strong>gth of skeletal elem<strong>en</strong>ts. Dev Biol 298, 585-96.<br />
129. Toder, r., G.A. rappold, K. Schiebel and W. Schempp, 1995. ANT3<br />
and STS are autosomal in prosimian lemurs: implications for the<br />
evolution of the pseudoautosomal region. Hum G<strong>en</strong>et 95, 22-8.<br />
130. Toma, C., M. rossi, I. Sousa, F. Blasi, E. Bacchelli, r. Al<strong>en</strong>, r. Vanhala,<br />
A.P. Monaco, I. Jarvela and E. Maestrini, 2007. Is ASMT a susceptibility<br />
g<strong>en</strong>e for autism spectrum disorders? A replication study in European<br />
populations. Mol Psychiatry 12, 977-9.<br />
131. Toniolo, D. and F. rizzolio, 2007. X chromosome and ovarian failure.<br />
Semin reprod Med 25, 264-71.<br />
132. Tsuchiya, K., r. reijo, D.C. Page and C.M. Disteche, 1995. Gonadoblastoma:<br />
molecular definition of the susceptibility region on the Y<br />
chromosome. Am J Hum G<strong>en</strong>et 57, 1400-7.<br />
133. van Haaft<strong>en</strong>, G., G.l. Dalgliesh, H. Davies, l. Ch<strong>en</strong>, G. Bignell, C.<br />
Gre<strong>en</strong>man, S. Edkins, C. Hardy, S. o’Meara, J. Teague, A. Butler,<br />
J. Hinton, et al., 2009. Somatic mutations of the histone H3K27<br />
demethylase g<strong>en</strong>e UTX in human cancer. Nat G<strong>en</strong>et 41, 521-3.<br />
134. van Wanrooij, E.J., P. de Vos, M.G. Bixel, D. Vestweber, T.J. van Berkel<br />
and J. Kuiper, 2008. Vaccination against CD99 inhibits atherog<strong>en</strong>esis<br />
in low-d<strong>en</strong>sity lipoprotein receptor-defici<strong>en</strong>t mice. Cardiovasc res<br />
78, 590-6.<br />
135. Vawter, M.P., P.D. Harvey and l.E. Delisi, 2007. Dysregulation of<br />
X-linked g<strong>en</strong>e expression in Klinefelter’s <strong>syndrom</strong>e and association<br />
with verbal cognition. Am J Med G<strong>en</strong>et B Neuropsychiatr G<strong>en</strong>et<br />
144B, 728-34.
136. Vestweber, D., 2007. Adhesion and signaling molecules controlling<br />
the transmigration of leukocytes through <strong>en</strong>dothelium. Immunol<br />
rev 218, 178-96.<br />
137. Vong, Q.P., K. Cao, H.Y. li, P.A. Iglesias and Y. Zh<strong>en</strong>g, 2005. Chromosome<br />
alignm<strong>en</strong>t and segregation regulated by ubiquitination of<br />
survivin. Sci<strong>en</strong>ce 310, 1499-504.<br />
138. Watanabe, M., A.r. Zinn, D.C. Page and T. Nishimoto, 1993. Functional<br />
equival<strong>en</strong>ce of human X- and Y-<strong>en</strong>coded isoforms of ribosomal<br />
protein S4 consist<strong>en</strong>t with a role in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Nat G<strong>en</strong>et 4,<br />
268-71.<br />
139. Williams, N.A., J.P. Close, M. Giouzeli and T.J. Crow, 2006. Accelerated<br />
evolution of Protocadherin11X/Y: a candidate g<strong>en</strong>e-pair for<br />
cerebral asymmetry and language. Am J Med G<strong>en</strong>et B Neuropsychiatr<br />
G<strong>en</strong>et 141B, 623-33.<br />
140. Xu, J., P.S. Burgoyne and A.P. Arnold, 2002. Sex differ<strong>en</strong>ces in sex<br />
chromosome g<strong>en</strong>e expression in mouse brain. Hum Mol G<strong>en</strong>et 11,<br />
1409-19.<br />
141. Xu, J., X. D<strong>en</strong>g and C.M. Disteche, 2008b. Sex-specific expression of<br />
the X-linked histone demethylase g<strong>en</strong>e Jarid1c in brain. PloS oNE 3,<br />
e2553.<br />
142. Xu, J., X. D<strong>en</strong>g, r. Watkins and C.M. Disteche, 2008a. Sex-specific<br />
differ<strong>en</strong>ces in expression of histone demethylases Utx and Uty in<br />
mouse brain and neurons. J Neurosci 28, 4521-7.<br />
143. Yan, Z., S.A. Fedorov, M.C. Mumby and r.S. Williams, 2000. Pr48, a<br />
novel regulatory subunit of protein phosphatase 2A, interacts with<br />
Cdc6 and modulates DNA replication in human cells. Mol Cell Biol<br />
20, 1021-9.<br />
144. Yang, Z., W. Ch<strong>en</strong>g, l. Hong, W. Ch<strong>en</strong>, Y. Wang, S. lin, J. Han, H.<br />
Zhou and J. Gu, 2007. Ad<strong>en</strong>ine nucleotide (ADP/ATP) translocase 3<br />
participates in the tumor necrosis factor induced apoptosis of MCF-7<br />
cells. Mol Biol Cell 18, 4681-9.<br />
145. Yedavalli, V.S., N. Zhang, H. Cai, P. Zhang, M.F. Starost, r.S. Hosmane<br />
and K.T. Jeang, 2008. ring expanded nucleoside analogues inhibit<br />
rNA helicase and intracellular human immunodefici<strong>en</strong>cy virus type<br />
1 replication. J Med Chem 51, 5043-51.<br />
146. Zhang, K., l. Shan, M.S. rahman, H. Unruh, A.J. Halayko and A.S.<br />
Gounni, 2007. Constitutive and inducible thymic stromal lymphopoietin<br />
expression in human airway smooth muscle cells: role in chronic<br />
obstructive pulmonary disease. Am J Physiol lung Cell Mol Physiol<br />
293, l375-82.<br />
147. Ziegler, S.F. and Y.J. liu, 2006. Thymic stromal lymphopoietin in<br />
normal and pathog<strong>en</strong>ic T cell developm<strong>en</strong>t and function. Nat Immunol<br />
7, 709-14.<br />
148. Zinn, A.r., D. roeltg<strong>en</strong>, G. Stefanatos, P. ramos, F.F. Elder, H. Kushner,<br />
K. Kowal and J.l. ross, 2007. A <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e neurocognitive<br />
ph<strong>en</strong>otype maps to Xp22.3. Behav Brain Funct 3, 24.<br />
149. Zinn, A.r., F. Wei, l. Zhang, F.F. Elder, C.I. Scott, Jr., P. Marttila and<br />
J.l. ross, 2002. Complete SHoX defici<strong>en</strong>cy causes langer mesomelic<br />
dysplasia. Am J Med G<strong>en</strong>et 110, 158-63.<br />
t u r n e r sy n d r o m og ge n e t i k | ka p i t e l 8<br />
91
del<br />
2
Voks<strong>en</strong>liv<br />
med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>
k a p i t e l<br />
9<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
– epidemiologi<br />
KIrSTINE SToCHHolM<br />
læge, PhD<br />
Medicinsk Afdeling M<br />
Århus Universitetshospital<br />
Århus, Danmark
Hvor mange piger har <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>?<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er til stede ved ca.<br />
50 ud af 100 000 lev<strong>en</strong>defødte piger<br />
(1).<br />
Hvor mange har <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
i Danmark?<br />
I Danmark fødes ca. 60 000 lev<strong>en</strong>defødte børn<br />
om året, hvoraf halvdel<strong>en</strong> er piger. Således<br />
fødes hvert år omkring 15 piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>, og der vil være omkring 1 200 –1 300<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i Danmark. I EU regner<br />
man med, at der er omkring 110 000 –120 000<br />
piger/kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Hvordan opstår <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>?<br />
Normalt har et m<strong>en</strong>neske 44 kromosomer<br />
samt to kønskromosomer. Det er kønskromosomerne,<br />
der afgør hvilket køn man får,<br />
og de øvrige kromosomer er ud<strong>en</strong> indflydelse<br />
herpå. Kønskromosomerne kan <strong>en</strong>t<strong>en</strong> være<br />
et X-kromosom eller et Y-kromosom. En mor<br />
giver et X-kromosom, og <strong>en</strong> far giver <strong>en</strong>t<strong>en</strong> et<br />
X eller et Y kromosom. resultatet er så <strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
46,XX (<strong>en</strong> pige) eller 46,XY (<strong>en</strong> dr<strong>en</strong>g, idet tilstedeværels<strong>en</strong><br />
af et Y-kromosom under normale<br />
forhold altid vil medføre <strong>en</strong> dr<strong>en</strong>g).<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> kan opstå på forskellige måder.<br />
Samm<strong>en</strong>sætning<strong>en</strong> af kromosomerne<br />
kaldes for karyotype, og der findes mange<br />
forskellige karyotyper, der resulterer i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. D<strong>en</strong> mest <strong>k<strong>en</strong>d</strong>te er 45,X, m<strong>en</strong><br />
også Y kromosom kan være til stede hos piger<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Det kan nævnes, at<br />
karyotyp<strong>en</strong> 45,Y vanligvis ikke er for<strong>en</strong>elig<br />
med liv. Dette skyldes, at X-kromosomet indeholder<br />
langt mere g<strong>en</strong>etisk materiale <strong>en</strong>d<br />
Y kromosomet.<br />
Hvornår stilles diagnos<strong>en</strong>?<br />
Det sker ofte, at man ikke med det samme opdager,<br />
at d<strong>en</strong> nyfødte pige har <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Der kan være mange grunde hertil, blandt<br />
andet at udse<strong>en</strong>det hos <strong>en</strong> nyfødt pige med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> ikke behøver at være væs<strong>en</strong>tligt<br />
forskelligt fra <strong>en</strong> nyfødt pige ud<strong>en</strong> <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. En opgørelse over alle danske piger<br />
med diagnos<strong>en</strong> <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har vist, at<br />
d<strong>en</strong> mediane alder på diagnosetidspunktet<br />
er ca. 15 år. Med andre ord: halvdel<strong>en</strong> af alle<br />
pigerne med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> var yngre <strong>en</strong>d<br />
15 år, da de fik stillet diagnos<strong>en</strong>, d<strong>en</strong> and<strong>en</strong><br />
halvdel var 15 år eller ældre (Figur 1) (1).<br />
Hvis pigerne med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> opdeles i tre<br />
undergrupper afhængig af karyotype, er der<br />
også forskel indbyrdes på diagnosetidspunktet.<br />
Pigerne, som mangler et X (karyotype<br />
45,X), diagnosticeres tidligst med <strong>en</strong> median<br />
alder ved diagnos<strong>en</strong> på 13 år. En and<strong>en</strong> undergruppe<br />
med <strong>en</strong> særlig kromosomsamm<strong>en</strong>sætning<br />
(isokromosom Xq) diagnosticeres<br />
med <strong>en</strong> median alder på 14 år. D<strong>en</strong> sidste<br />
undergruppe af ”øvrige” karyotyper diagnosticeres<br />
med g<strong>en</strong>nemsnitlig median alder 19<br />
år (Figur 1). At ov<strong>en</strong>stå<strong>en</strong>de fordeling er fundet<br />
kan forklares ved, at pig<strong>en</strong>, som mangler<br />
mest X-kromosom, og dermed mest g<strong>en</strong>etisk<br />
information, oftest ser mest anderledes ud og<br />
dermed diagnosticeres tidligere. En opgørelse<br />
har vist, at d<strong>en</strong> g<strong>en</strong>nemsnitlige alder på diag-<br />
95
96<br />
Figur 1<br />
Antal personer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> med <strong>en</strong> giv<strong>en</strong> alder på diagnosetidspunktet opdelt i tre undergrupper med forskellige karyotyper.<br />
CI: Confid<strong>en</strong>s interval (sikkerhedsinterval).<br />
Antal<br />
180<br />
160<br />
140<br />
120<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
0<br />
20<br />
40<br />
Median alder ved diagnose<br />
45,X 13,3 (95% CI: 12,1–14,2) år<br />
Isokromosom Xq 14,2 (12,4–16,2) år<br />
Andre karotyper: 19,1 (17,8 –21,9) år<br />
60 80<br />
Alder ved diagnose
nosetidspunktet aftager i period<strong>en</strong> fra 1970<br />
til 1999. Altså diagnosticeres pigerne nu i <strong>en</strong><br />
yngre alder <strong>en</strong>d tidligere.<br />
Som det ses af figur 1, diagnosticeres mange<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> kort tid efter fødsl<strong>en</strong>,<br />
sandsynligvis pga. medfødte ændringer i udse<strong>en</strong>det.<br />
Nedsat højde er til stede hos næst<strong>en</strong><br />
alle (ubehandlede) piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
og kan medføre diagnosticering i løbet af ungdomsår<strong>en</strong>e.<br />
Mange piger diagnosticeres omkring<br />
eller netop efter det vanlige tidspunkt<br />
for første m<strong>en</strong>struation, idet m<strong>en</strong>struation<strong>en</strong><br />
og d<strong>en</strong> almindelige pubertetsudvikling som<br />
regel udebliver hos piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Som det kan ses af figur<strong>en</strong>, stilles diagnos<strong>en</strong><br />
også i høj alder.<br />
Hvor mange får stillet diagnos<strong>en</strong>?<br />
I 1970 havde <strong>en</strong> ud af 10 født med <strong>en</strong> kromosomafvigelse<br />
som <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> fået stillet<br />
diagnos<strong>en</strong> – eller med andre ord var ni ud af<br />
ti udiagnosticerede (Figur 2). I 1999 havde<br />
<strong>en</strong> ud af to fået stillet d<strong>en</strong> korrekte diagnose.<br />
Dette betyder med andre ord, at hver and<strong>en</strong><br />
ikke var id<strong>en</strong>tificeret med diagnos<strong>en</strong> i 1999,<br />
m<strong>en</strong> var i live, og kun form<strong>en</strong>tlig vil blive diagnosticeret<br />
s<strong>en</strong>ere (1).<br />
Hvilke sygdomme?<br />
Det overordnede billede af sygdomsforekomst<strong>en</strong><br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> stammer fortrinsvis fra<br />
registerundersøgelser. I disse undersøgelser er<br />
sygelighed<strong>en</strong> fundet øget ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
vurderet ved antallet at kontakter til sundhedsvæsnet.<br />
Dette antal av kontakter er g<strong>en</strong>erelt<br />
t u r n e r sy n d r o m – e p i d e m i o l o g i | ka p i t e l 9<br />
øget samm<strong>en</strong>lignet med kvinder i baggrundsbefolkning<strong>en</strong>.<br />
Betragtes de forskellige årsager<br />
til disse kontakter, tegner der sig et billede af<br />
øget sygelighed på grund af medfødte misdannelser,<br />
stofskiftesygdomme, diabetes (sukkersyge)<br />
og hjerte-karsygdomme (1–2).<br />
Hvad med kræft – som sygdom?<br />
Det er vigtigt at nævne, at som sygdom er hyppighed<strong>en</strong><br />
af kræft som for baggrundsbefolkning<strong>en</strong>.<br />
I to forskellige undersøgelser er der<br />
påvist <strong>en</strong> øget risiko for h<strong>en</strong>holdsvis kræft i<br />
tyktarm<strong>en</strong> (3) og <strong>en</strong> nedsat risiko for at udvikle<br />
brystkræft (4). Disse to fund er ikke fundet andre<br />
steder.<br />
Hvilke dødsårsager?<br />
overordnet set findes der ind<strong>en</strong> for grupp<strong>en</strong><br />
af kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> <strong>en</strong> øget dødelighed<br />
samm<strong>en</strong>lignet med jævnaldr<strong>en</strong>de<br />
kvinder fra samme land (1–2).<br />
Ud fra <strong>en</strong> dansk undersøgelse af dødsårsager<br />
er der fundet <strong>en</strong> øget dødelighed som følge af<br />
hjertekarsygdom, medfødte misdannelser og<br />
hormonsygdomme. Disse beregninger baserer<br />
sig på 69 døde ud af 781 personer. Samme<br />
undersøgelser antyder <strong>en</strong> forbedret prognose<br />
med aftag<strong>en</strong>de dødelighed fra 1970 til 1999.<br />
En lign<strong>en</strong>de <strong>en</strong>gelsk undersøgelse har vist øget<br />
dødelighed af hjertekarsygdomme, medfødte<br />
misdannelser, diabetes, epilepsi, leversygdomme,<br />
urinvejssygdomme, <strong>en</strong>kelte tarmsygdomme<br />
og lungebetændelse. Her baseret på 296<br />
døde blandt 3 439 personer i alt.<br />
97
98<br />
Figur 2<br />
En <strong>en</strong>kelt, m<strong>en</strong> mere sjæld<strong>en</strong>, årsag til d<strong>en</strong><br />
øgede dødelighed er sygdomm<strong>en</strong> bristning af<br />
hovedpulsår<strong>en</strong> (aorta dissektion). Hovedpulsår<strong>en</strong><br />
(aorta) fordeler blodet ud i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>, efter<br />
at det er pumpet ud af hjertet. Det er <strong>k<strong>en</strong>d</strong>t, at<br />
kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har <strong>en</strong> øget risiko<br />
for, at aorta bliver uh<strong>en</strong>sigtsmæssigt større<br />
og får skader i karvægg<strong>en</strong> eller brister: aorta<br />
dissektion. Dette er pot<strong>en</strong>tielt livstru<strong>en</strong>de og<br />
optræder hos nogle med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i <strong>en</strong><br />
væs<strong>en</strong>tlig yngre alder <strong>en</strong>d i g<strong>en</strong>nemsnitsbefolkning<strong>en</strong>.<br />
Det anslås, at der for hver 100 000<br />
leveår for kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> vil optræde<br />
36 tilfælde af ødelagt hovedpulsåre.<br />
Hos baggrundsbefolkning<strong>en</strong> antages dette at<br />
ske for 6 personer per 100 000 leveår, hvoraf<br />
Antallet af personer diagnosticeret med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i forhold til forv<strong>en</strong>tet antal. Forskell<strong>en</strong> mellem forv<strong>en</strong>tet og diagnosticeret<br />
svarer til alle de personer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, hvor diagnos<strong>en</strong> <strong>en</strong>dnu ikke er stillet.<br />
Antal lev<strong>en</strong>de fødte piger med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
1600<br />
1400<br />
1200<br />
1000<br />
800<br />
600<br />
400<br />
200<br />
0<br />
Forv<strong>en</strong>tet<br />
Observeret<br />
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000<br />
År
kun hver tredje person vil være kvinde. Ydermere<br />
er d<strong>en</strong> mediane alder for aorta dissektion<br />
for kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> ca. 36 år. I<br />
baggrundsbefolkning<strong>en</strong> sker aorta dissektion<br />
typisk i 50–80 årsalder<strong>en</strong> (5).<br />
Slutteligt kan nævnes, at hos kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> findes <strong>en</strong> øget dødelighed<br />
ved karyotype 45,X i forhold til de øvrige karyotyper.<br />
Hvad med kræft – som dødsårsag?<br />
G<strong>en</strong>erelt er der ikke fundet øget risiko for død<br />
pga. kræft; faktisk viste et <strong>en</strong>gelsk studie at<br />
risiko<strong>en</strong> for brystkræft er væs<strong>en</strong>tlig mindre<br />
<strong>en</strong>d hos baggrundsbefolkning<strong>en</strong>.<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
1. Stochholm K, Juul S, Juel K, Naeraa rW, Gravholt CH. Preval<strong>en</strong>ce, incid<strong>en</strong>ce,<br />
diagnostic delay, and mortality in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. J Clin<br />
Endocrinol Metab 2006; 91(10):3897-3902.<br />
2. Schoemaker MJ, Swerdlow AJ, Higgins CD, Wright AF, Jacobs PA.<br />
Mortality in wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e in Great Britain: a national<br />
cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(12):4735-4742.<br />
3. Gravholt CH, Juul S, Naeraa rW, Hans<strong>en</strong> J. Morbidity in <strong>Turner</strong> Syndrome.<br />
Journal of Clinical Epidemiology 1998; 51(2):147-158.<br />
4. Swerdlow AJ, Hermon C, Jacobs PA et al. Mortality and cancer incid<strong>en</strong>ce<br />
in persons with numerical sex chromosome abnormalities: a<br />
cohort study. Ann Hum G<strong>en</strong>et 2001; 65(Pt 2):177-188.<br />
5. Gravholt CH, lan<strong>din</strong>-Wilhelms<strong>en</strong> K, Stochholm K et al. Clinical and<br />
epidemiological description of aortic dissection in <strong>Turner</strong>’s <strong>syndrom</strong>e.<br />
Cardiol Young 2006; 16(5):430-436.<br />
t u r n e r sy n d r o m – e p i d e m i o l o g i | ka p i t e l 9<br />
99
k a p i t e l<br />
MElISSA l. loSCAlZo<br />
læge, Assistant Professor<br />
Departm<strong>en</strong>t of Pediatrics<br />
Division of G<strong>en</strong>etics<br />
University of South Florida<br />
St. Petersburg, USA<br />
10<br />
Medfødt<br />
hjertesygdom<br />
ved <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>
Hjerte og kredsløb<br />
De mest bekymr<strong>en</strong>de og til tider livstru<strong>en</strong>de<br />
komplikationer hos piger og<br />
kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> relaterer<br />
sig til hjerte og kredsløb. Efterhånd<strong>en</strong> som d<strong>en</strong><br />
diagnostiske teknologi er blevet forbedret, har<br />
det vist sig, at de typer og sværhedsgrader<br />
af hjertesygdomme, der knytter sig til <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>, er langt mere udbredte og af<br />
større omfang <strong>en</strong>d tidligere antaget. Dette<br />
understreger vigtighed<strong>en</strong> af scre<strong>en</strong>ing for<br />
hjertekredsløbssygdom af piger og kvinder<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> g<strong>en</strong>nem hele livet.<br />
Karyotype og halsvingedannelse<br />
De mest betyd<strong>en</strong>de tegn til d<strong>en</strong> medfødte<br />
hjertesygdom ses allerede i det voks<strong>en</strong>de foster<br />
med <strong>en</strong> 45,X karyotype. Disse fostre har<br />
ofte hjertefejl kombineret med ophobning af<br />
lymfevæske i nakk<strong>en</strong>. En sådan ophobning<br />
kaldes <strong>en</strong> nakkefold (cystisk hygrom) eller<strong>en</strong><br />
halsvingedannelse, som d<strong>en</strong> kaldes efter fødsl<strong>en</strong>.<br />
Fostre med <strong>en</strong> sådan nakkefold har efter<br />
al sandsynlighed <strong>en</strong> medfødt hjertefejl, oftest<br />
placeret i d<strong>en</strong> v<strong>en</strong>stre hjertehalvdel. De hyppigste<br />
hjerteproblemer på v<strong>en</strong>stre side er d<strong>en</strong><br />
bicuspide aortaklap og hovedpulsåreforsnævring<br />
(coarctation). D<strong>en</strong> bicuspide aortaklap ses,<br />
når klapp<strong>en</strong> ud til hovedpulsår<strong>en</strong> har to flige<br />
i stedet for de sædvanlige tre. Det vides ikke<br />
sikkert, hvorfor nakkefold og hjerteproblemer<br />
ofte forekommer samtidig. En mulig årsag<br />
er, at <strong>en</strong> ophobning af lymfevæske blokerer<br />
for blodg<strong>en</strong>nemstrømning<strong>en</strong> fra hjertet på<br />
et tidspunkt, hvor det er ved at udvikle sig.<br />
Eller at mangl<strong>en</strong> på et almindeligt g<strong>en</strong> i det<br />
mangl<strong>en</strong>de X-kromosom påvirker hjertets<br />
udvikling.<br />
Kong<strong>en</strong>itale anomalier i hjertet<br />
og de store blodkar<br />
Hjertefejl<strong>en</strong>e kan være helt ud<strong>en</strong> symptomer.<br />
Derfor diagnosticeres de ofte ikke før<br />
s<strong>en</strong>t i barndomm<strong>en</strong> eller måske <strong>en</strong>dda først<br />
i voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong>. D<strong>en</strong> bicuspide aortaklap<br />
og hovedpulsåreforsnævring er de hyppigst<br />
forekomm<strong>en</strong>de hjertefejl. De forekommer hos<br />
h<strong>en</strong>holdsvis 16% og 11% af kvinder og piger<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (Figur 1).<br />
Tilstedeværels<strong>en</strong> af halsvingedannelse resulterer<br />
i <strong>en</strong> fire gange øget sandsynlighed<br />
for at have <strong>en</strong> af disse to hjertefejl. oftest<br />
giver bicuspid aortaklap, og undertid<strong>en</strong> hovedpulsåreforsnævring,<br />
ing<strong>en</strong> symptomer i<br />
barndomm<strong>en</strong>. De kan dog give komplikationer,<br />
som kan føre til symptomer. Det kan være<br />
forsnævring af aortaklapp<strong>en</strong> (aorta st<strong>en</strong>ose),<br />
bakteriel infektion på hjertets indv<strong>en</strong>dige<br />
overflade (<strong>en</strong>docarditis), eller hovedpulsåreudvidelse<br />
(aneurisme) med risiko for bristning<br />
og blødning ind i og g<strong>en</strong>nem hovedpulsår<strong>en</strong>s<br />
væg (aorta dissektion) (Figur 2).<br />
Det er derfor vigtigt at id<strong>en</strong>tificere disse og andre<br />
hjertefejl så tidligt som muligt. D<strong>en</strong> nemmeste<br />
måde er at udføre <strong>en</strong> ekkokardiografi,<br />
som er <strong>en</strong> ultralydsundersøgelse af hjertet.<br />
Undertid<strong>en</strong> er <strong>en</strong> MrI-scanning (magnetic<br />
resonance imaging) nødv<strong>en</strong>dig. Undertid<strong>en</strong><br />
101
102<br />
Figur 1<br />
Figur<strong>en</strong> viser forekomst<strong>en</strong> af bicuspide aortaklapper, hovedpulsåreforsnævring og det sted i d<strong>en</strong> ”asc<strong>en</strong>der<strong>en</strong>de”<br />
hovedpulsåre, hvor hovedpulsårebristning<strong>en</strong> oftest optræder. Desud<strong>en</strong> viser figur<strong>en</strong> d<strong>en</strong> hyppige forekomst af<br />
blodtryksforhøjelse.<br />
Blodtryksforhøjelse<br />
Hovedpulsårebristning<br />
Hovedpulsåreudvidelse<br />
er <strong>en</strong> Mr-scanning (magnetisk resonans scanning)<br />
nødv<strong>en</strong>dig; d<strong>en</strong> vil ofte finde anomalier,<br />
der ikke kan opdages ved ekkokardiografi.<br />
Faktisk har studier af de store kar i brysthul<strong>en</strong><br />
involver<strong>en</strong>de Mr-scanning af kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> vist, at det er udbredt med<br />
forandringer af disse store kar, og at ekkokardiografi<br />
kun vanskeligt eller slet ikke kan<br />
id<strong>en</strong>tificere disse. En af disse forandringer,<br />
Bikuspid<br />
aortaklap<br />
Hovedpulsåreforsnævring<br />
Normal<br />
trikuspid<br />
aortaklap<br />
Variant<strong>en</strong><br />
bikuspid<br />
aortaklap<br />
som kun er<strong>k<strong>en</strong>d</strong>es ved Mr-scanning, m<strong>en</strong><br />
som findes hos halvdel<strong>en</strong> af kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, er <strong>en</strong> forlænget og usædvanligt<br />
vinklet hovedpulsårebue (forlænget<br />
tværgå<strong>en</strong>de aortabue) (Figur 3).<br />
Defekter på det v<strong>en</strong>øse kredsløb, der transporterer<br />
blodet tilbage til hjertet, ses oftere<br />
blandt piger og kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Det kan være som <strong>en</strong> unormal returnering af
Figur 2<br />
Hovedpulsårebristning (aorta dissektion).<br />
Brachinocephalisk<br />
arterie<br />
V<strong>en</strong>stre<br />
carotisarterie<br />
V<strong>en</strong>stre<br />
subclaviaarterie<br />
det iltede blod fra lungerne (partielt anomalt<br />
v<strong>en</strong>øst tilbageløb) eller som <strong>en</strong> mangl<strong>en</strong>de<br />
tilbagedannelse af dele af fostrets tilbageløb<br />
af blod fra v<strong>en</strong>stre del af hovedet og v<strong>en</strong>stre<br />
overarm (bliv<strong>en</strong>de v<strong>en</strong>stre v<strong>en</strong>a cava). Det er<br />
ikke klarlagt, i hvilket omfang disse v<strong>en</strong>øse<br />
kardefekter medfører symptomer eller komplikationer<br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. M<strong>en</strong> forandringerne<br />
viser, at hjertekarsystemet på mange<br />
måder er unikt. Yderligere undersøgelser vil<br />
m e d f ø d t hj e r t e s y g d o m ve d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 10<br />
forhåb<strong>en</strong>tlig kunne give flere oplysninger om<br />
disse kardefekters betydning, og om årsag<strong>en</strong><br />
til deres opstå<strong>en</strong>.<br />
Komplikationer ved<br />
medfødte hjertefejl<br />
Hovedpulsår<strong>en</strong><br />
(aorta)<br />
Blødning ind i<br />
karvægg<strong>en</strong><br />
Blod i arterie<br />
D<strong>en</strong> mest ødelægg<strong>en</strong>de hjertekomplikation,<br />
der dog er sjæld<strong>en</strong>, er bristning af hovedpulsår<strong>en</strong><br />
eller blødning ind i vægg<strong>en</strong> (aorta<br />
103
104<br />
Figur 3<br />
Forlænget tværgå<strong>en</strong>de aortabue detekteret med<br />
Mr-scanning<br />
dissektion). Dette kan principielt ske for <strong>en</strong>hver<br />
pige eller kvinde med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Det er dog piger eller kvinder med medfødt<br />
hjertesygdom (som for eksempel bicuspid<br />
aortaklap eller hovedpulsåreforsnævring) eller<br />
andre risikofaktorer såsom forhøjet blodtryk,<br />
der har <strong>en</strong> særlig øget risiko for at blive ramt<br />
af disse komplikationer. Desud<strong>en</strong> vil mellem<br />
40 og 50% af piger og kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> have <strong>en</strong> udvidelse af start<strong>en</strong> af hovedpulsår<strong>en</strong><br />
(aorta asc<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s), der anses for<br />
at være <strong>en</strong> forløber for dissektion og bristning<br />
(Figur 2). Som hos personer ud<strong>en</strong> <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
forekommer d<strong>en</strong>ne udvidelse hyppigere,<br />
når der er tale om bicuspid aortaklap, hovedpulsåreudvidelse<br />
eller blodtryksforhøjelse.<br />
Graviditet øger også risiko<strong>en</strong> for dissektion.<br />
M<strong>en</strong> d<strong>en</strong> kan også forekomme af sig selv ud<strong>en</strong><br />
disse risikofaktorer. Det er muligt, at der ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> findes <strong>en</strong> tilgrundligg<strong>en</strong>de<br />
karvægssygdom, som øger risiko<strong>en</strong> for d<strong>en</strong>ne<br />
hovedpulsåre sygdom.<br />
Scre<strong>en</strong>ing og diagnose<br />
På grund af d<strong>en</strong> øgede risiko for hjertefejl, så<br />
anbefales alle piger og kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> at få foretaget <strong>en</strong> scre<strong>en</strong>ing for hjertekredsløbssygdom.<br />
Dette indledes med et<br />
besøg hos <strong>en</strong> hjertelæge (kardiolog), hvor der<br />
bør udføres <strong>en</strong> fysisk undersøgelse med hjerte-<br />
og lungestetoskopi, et hjertekardiogram (ekg),<br />
<strong>en</strong> ekkokardiografi samt <strong>en</strong> samtale om ev<strong>en</strong>tuelle<br />
andre sygdomstilstande. Selv børn, der<br />
er blevet diagnosticeret i fostertilstand<strong>en</strong>, og<br />
som der fik foretaget <strong>en</strong> ekkokardiografi, skal<br />
have undersøgels<strong>en</strong> g<strong>en</strong>taget efter fødsl<strong>en</strong>.<br />
Det er vigtigt, at hele hjertet og hele hovedpulsår<strong>en</strong><br />
visualiseres. Der er forskellige steder<br />
på hovedpulsår<strong>en</strong>, som hjertelæg<strong>en</strong> skal<br />
evaluere. Disse steder er aortaklapp<strong>en</strong>, selve<br />
rod<strong>en</strong> af hovedpulsår<strong>en</strong>, start<strong>en</strong> af hovedpulsår<strong>en</strong><br />
og det klassiske sted for hovedpulsåreforsnævring.<br />
Hvis dette ikke kan g<strong>en</strong>nemføres<br />
ved ekkokardiografi, skal udførelse af <strong>en</strong><br />
Mr-scanning overvejes, selvom d<strong>en</strong>ne ofte vil<br />
nødv<strong>en</strong>diggøre <strong>en</strong> bedøvelse hos de mindre<br />
børn. Faktisk bør alle piger og kvinder <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> have foretaget <strong>en</strong> Mr-scanning på<br />
et tidspunkt i d<strong>en</strong> tidlige ungdom, eller så<br />
snart d<strong>en</strong> kan udføres ud<strong>en</strong> bedøvelse. Mrscanning<strong>en</strong><br />
udføres bedst af <strong>en</strong> hjertelæge og<br />
<strong>en</strong> røntg<strong>en</strong>læge (radiolog), der har erfaring<br />
med vurdering af hovedpulsår<strong>en</strong>.
For piger og kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og<br />
medfødte hjertefejl, bør der i samråd med hjertelæg<strong>en</strong><br />
ske <strong>en</strong> nøje planlægning af hyppighed<strong>en</strong><br />
og karakter<strong>en</strong> af d<strong>en</strong> videre opfølgning.<br />
Trods normalt blodtryk og fravær af hjertefejl<br />
i barndomm<strong>en</strong>, så bør alle g<strong>en</strong>undersøges<br />
ved overgang<strong>en</strong> fra barndom til voks<strong>en</strong>livet,<br />
hvilket r<strong>en</strong>t praktisk regnes som overgang<strong>en</strong><br />
fra opfølgning hos børnelægerne til voks<strong>en</strong>lægerne.<br />
En komplet hjerteevaluering er også<br />
vigtig forud for overvejelser om graviditet på<br />
grund af risiko<strong>en</strong> for hovedpulsårebristning.<br />
Hvis der opstår <strong>en</strong> blodtryksforhøjelse (hypert<strong>en</strong>sion),<br />
bør hjertelæg<strong>en</strong> foretage <strong>en</strong> fornyet<br />
vurdering. Ellers bør der foretages scanning<br />
hvert 5. til 10. år for at overvåge hovedpulsår<strong>en</strong>s<br />
størrelse og struktur.<br />
Selv om hovedpulsårebristning kun forekommer<br />
sjæld<strong>en</strong>t, er det vigtigt, at alle med<br />
diagnosticeret <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> samm<strong>en</strong> med<br />
<strong>en</strong> eller flere risikofaktorer overvåges tæt for<br />
at opdage <strong>en</strong> ev<strong>en</strong>tuel udvikling af d<strong>en</strong>ne<br />
frygtede komplikation. risikofaktorerne<br />
er: blodtryksforhøjelse, bicuspid aortaklap,<br />
hovedpulsåreforsnævring, hovedpulsåreudvidelse<br />
og graviditet (Figur 4). Hovedpulsårebristning<br />
kan dog opstå, selv om disse<br />
risikofaktorer ikke er til stede. Mellem 10 og<br />
25% af de personer, der oplever hovedpulsårebristning,<br />
har faktisk ing<strong>en</strong> <strong>k<strong>en</strong>d</strong>te risikofaktorer<br />
udover deres underligg<strong>en</strong>de diagnose<br />
som hav<strong>en</strong>de <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Derfor<br />
skal hovedpulsår<strong>en</strong>s størrelse følges, og hvis<br />
d<strong>en</strong> bliver større, skal hjertelæg<strong>en</strong> indlede<br />
forebygg<strong>en</strong>de medicinsk tablet behandling<br />
(eksempelvis med beta-blokkere).<br />
m e d f ø d t hj e r t e s y g d o m ve d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 10<br />
Graviditet<br />
Cardiovaskulære vurderinger er især vigtige,<br />
før man tager beslutning om, hvorvidt pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
bør blive gravid eller ej. Som nævnt<br />
er graviditet i sig selv <strong>en</strong> betydelig risikofaktor<br />
for aortadissektion og ruptur. risiko<strong>en</strong> for, at<br />
dette opstår, er yderligere øget hos personer,<br />
der også har andre risikofaktorer. Derfor<br />
bør personer med <strong>en</strong> kong<strong>en</strong>ital hjerteanomali<br />
som f.eks. BAV eller coarctatio, tidligere<br />
hjerteoperation, er<strong>k<strong>en</strong>d</strong>t aortadilatation eller<br />
hypert<strong>en</strong>sion sandsynligvis vælge at undlade<br />
graviditet.<br />
Fysisk aktivitet og medicinsk<br />
behandling<br />
Disse risikofaktorer bør også overvejes grundigt<br />
ved valg af fysiske aktiviteter. Almindelig<br />
moderat aerobic-aktivitet (f.eks. cykling eller<br />
hjertestyrkeøvelser) anbefales g<strong>en</strong>erelt som<br />
<strong>en</strong> del af <strong>en</strong> aktiv livsstil. Personer med <strong>Turner</strong><br />
Figur 4<br />
Risikofaktorer for<br />
aortadissektion<br />
graviditet<br />
forhøjet blodtryk<br />
bicuspid aortaklap<br />
Hovedpulsåreforsnævring<br />
Hovedpulsåreudvidelse<br />
105
106<br />
<strong>syndrom</strong>, der har <strong>en</strong> dilateret aorta, skal dog<br />
undgå aktiviteter som for eksempel isometriske<br />
øvelser (vægttræning) og meget anstr<strong>en</strong>g<strong>en</strong>de<br />
eller konkurr<strong>en</strong>ceprægede sportsgr<strong>en</strong>e.<br />
Sådanne aktiviteter kan øve for stort pres på<br />
<strong>en</strong> allerede presset aortavæg, hvilket kan resultere<br />
i yderligere udvidelse, dissektion eller<br />
ruptur. Derfor bør man kun deltage i konkurr<strong>en</strong>cesport,<br />
hvis man for nylig har fået taget<br />
et komplet billede af aorta, helst med <strong>en</strong> ny<br />
MrI-scanning. Hvis man er i tvivl, bør man<br />
konsultere cardiolog<strong>en</strong> for at få råd om det<br />
anbefalede øvelsesniveau.<br />
Unormal intra-cardiel ledning –<br />
<strong>en</strong> and<strong>en</strong> livslang anomali<br />
Ikke al<strong>en</strong>e har kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
strukturelle hjerteanomalier, de kan også opleve<br />
<strong>en</strong> række forskellige elektrocardiografiske<br />
forandringer, hjerterytmeanomalier. Af<br />
disse kan nævnes accelereret ledning fra de<br />
øverste kamre (atria) til de nederste (v<strong>en</strong>trikler)<br />
i hjertet eller forlænget QTc-interval (unormale<br />
elektriske strømme i hjertemuskulatur<strong>en</strong>). Tachycardi<br />
eller accelereret hjerterytme er ligeledes<br />
almindelig og ses <strong>en</strong>dda allerede hos<br />
fostret. Dette indikerer, at piger og kvinder<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> måske har <strong>en</strong> underligg<strong>en</strong>de<br />
anormalitet i d<strong>en</strong> del af nervesystemet,<br />
der styrer funktioner som hjertefrekv<strong>en</strong>s, temperatur,<br />
smerte og frygtreaktioner, dvs. det<br />
autonome nervesystem. Vi ved ikke, om disse<br />
rytmeforandringer er signifikante. M<strong>en</strong> det<br />
er vigtigt, at personer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
jævnligt får foretaget EKG’er. Hvis QTc er steget<br />
på EKG’et, er det bedst at undgå visse<br />
medikam<strong>en</strong>ter, der vil forøge dette interval<br />
yderligere. Disse medicintyper kan forårsage<br />
hjerterytmeanomalier hos bestemte individer<br />
med eller ud<strong>en</strong> <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> med forøget<br />
QTc. Din læge kan rådgive dig vedrør<strong>en</strong>de<br />
medicin, som du skal undgå, og om hvor ofte<br />
du skal have foretaget et EKG.<br />
Perspektiv<br />
Der er <strong>en</strong>dnu meget at lære om kong<strong>en</strong>itale<br />
hjerteproblemer, der rammer piger og kvinder<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. I de komm<strong>en</strong>de år<br />
håber vi, at vi får <strong>en</strong>dnu større forståelse for<br />
de kong<strong>en</strong>itale og erhvervede hjerteproblemer<br />
og deres kliniske signifikans, så vi kan<br />
forbedre overvågning og behandling. I mellemtid<strong>en</strong><br />
er det vigtigt at være <strong>en</strong>dnu mere<br />
opmærksom og at følge bevidst op på vores<br />
undersøgelser for at undgå pot<strong>en</strong>tielt alvorlige<br />
komplikationer.<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
1. Bondy, C. A., M. l. loscalzo, et al. (2006). “Spectrum of cardiovascular<br />
abnormalities in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e.” International Congress Series<br />
Wellness for Girls and Wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> Syndrome. Procee<strong>din</strong>gs<br />
of the Cons<strong>en</strong>sus Confer<strong>en</strong>ce - April 6-9, 2006, National Institute of<br />
Child Health and Human Developm<strong>en</strong>t, National Institute of Health,<br />
Bethesda, Washington DC, U.S.A. 1298: 111-116.<br />
2. Bondy, C. A. and The <strong>Turner</strong> Syndrome Cons<strong>en</strong>sus Study Group (2007).<br />
“Care of Girls and Wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> Syndrome: A Guideline of the<br />
<strong>Turner</strong> Syndrome Study Group.” J Clin Endocrinol Metab 92(1): 10-<br />
25.
k a p i t e l<br />
11<br />
Aorta sygdom<br />
ved <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong><br />
CArolYN A. BoNDY<br />
læge<br />
leder, Developm<strong>en</strong>tal Endocrinology Branch,<br />
National Institute of Child Health and Human<br />
Developm<strong>en</strong>t<br />
National Institutes of Health<br />
Bethesda, USA
Introduktion<br />
Aorta er d<strong>en</strong> store legemspulsåre, der<br />
bringer frisk, iltet blod fra hjertet<br />
ud i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>. Blodet pumpes ud af<br />
hovedhjertekammeret og passerer g<strong>en</strong>nem<br />
aortaklapp<strong>en</strong> ud i aorta. Aorta stiger op i d<strong>en</strong><br />
øverste del af brysthul<strong>en</strong> og løber op mod<br />
hovedet og afgiver gr<strong>en</strong>e, der bringer blodet<br />
op til hovedet og ud i arm<strong>en</strong>e (Figur 1). D<strong>en</strong><br />
bøjer sig derefter nedad og strækker sig langs<br />
med rygsøjl<strong>en</strong> og ned i bughul<strong>en</strong>, hvor d<strong>en</strong><br />
afgiver gr<strong>en</strong>e, som forsyner de indre organer<br />
med blod. Til slut deler aorta sig i de to hovedarterier<br />
til b<strong>en</strong><strong>en</strong>e. Aortaklapp<strong>en</strong> og aorta<br />
udvikles i løbet af de første par måneder af<br />
fostertilstand<strong>en</strong>. G<strong>en</strong>effekter kan i fosterudvikling<strong>en</strong><br />
forårsage anatomiske abnormiteter<br />
af hjerte og kredsløb, der er tilstede<br />
ved fødsl<strong>en</strong>, og som b<strong>en</strong>ævnes<br />
“kong<strong>en</strong>ital” hjertesygdom. I<br />
dette kapitel g<strong>en</strong>nemgås defekter<br />
i aortaklapp<strong>en</strong> og aorta, som forekommer<br />
hos piger og kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, baseret på vores<br />
erfaringer i evaluering af mere<br />
<strong>en</strong>d 400 pati<strong>en</strong>ter med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> over de sidste 5 år ved<br />
National Institute of Health (NIH)<br />
i Bethesda, Maryland. Hver deltager<br />
g<strong>en</strong>nemgik <strong>en</strong> omfatt<strong>en</strong>de<br />
hjerteevaluering, herunder lægekonsultationer<br />
og undersøgelser,<br />
ekkokardiografi, Mr-scanning af<br />
hjertet og andre hjerteundersøgelser<br />
efter behov. Find mere de-<br />
taljerede oplysninger i de s<strong>en</strong>este artikler med<br />
redegørelserne på vores NIH-website: http://<br />
turners.nichd.nih.gov/. (Figur 1)<br />
Defekter i aortaklapp<strong>en</strong><br />
Defekter i aortaklapp<strong>en</strong>s udvikling udgør d<strong>en</strong><br />
hyppigst forekomm<strong>en</strong>de form for medfødt<br />
hjertesygdom i d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e befolkning; de<br />
findes hos 1–2%. De forekommer dog meget<br />
hyppigere hos individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
hvor ca. 30% rammes. Aortaklapp<strong>en</strong> dannes<br />
normalt som tre separate blade eller flige, der<br />
udgår fra <strong>en</strong> ring af sejt bindevæv, som samler<br />
hjertets udløbsdel til d<strong>en</strong> asc<strong>en</strong>der<strong>en</strong>de aorta.<br />
Når hjertemuskl<strong>en</strong> trækker sig samm<strong>en</strong>, tvinges<br />
blodet ud g<strong>en</strong>nem d<strong>en</strong> åbne klap. Når de<br />
Figur 1<br />
Aorta<br />
asc<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s<br />
Aorta<br />
desc<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s<br />
Abdominal<br />
aorta<br />
Arcus aorta,<br />
aortabu<strong>en</strong><br />
Aortaklap<br />
109
110<br />
tre blade åbner sig separat, er der <strong>en</strong> bred<br />
trekantet åbning til blodudstrømning<strong>en</strong>. M<strong>en</strong><br />
i fosterets udvikling kan to af de tre blade<br />
undertid<strong>en</strong> forblive samm<strong>en</strong>smeltede <strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
delvist lige fra klapp<strong>en</strong>s rod, måske halvvejs<br />
til spids<strong>en</strong> eller fuldstændigt (Figur 2). Dette<br />
medfører, at de to blade forbliver fikserede<br />
samm<strong>en</strong>, og at de vil fungere som et <strong>en</strong>kelt<br />
blad. Dermed bliver åbning<strong>en</strong> mere som <strong>en</strong><br />
slids <strong>en</strong>d som <strong>en</strong> trekant. I tilfælde af delvis<br />
samm<strong>en</strong>smeltning vil abnormitet<strong>en</strong> blive b<strong>en</strong>ævnt<br />
som “funktionel” bikuspid aortaklap.<br />
Med fuldstændig samm<strong>en</strong>smeltning af to<br />
flige kaldes tilstand<strong>en</strong> blot bikuspid aortaklap.<br />
D<strong>en</strong>ne defekt giver sædvanligvis ing<strong>en</strong><br />
symptomer hos børn og unge, og d<strong>en</strong> overses<br />
nemt ved rutinemæssig ekkokardiografi. For<br />
at sikre, at du eller dit barn har fået <strong>en</strong> pass<strong>en</strong>de<br />
vurdering med h<strong>en</strong>blik på abnormiteter i<br />
aortaklapp<strong>en</strong>, skal hjertelæg<strong>en</strong> grundigt have<br />
visualiseret alle tre aortaklapflige og have set,<br />
at de fungerer uafhængigt af hinand<strong>en</strong>. Hvis<br />
aortaklapp<strong>en</strong> ikke visualiseres tilfredsstill<strong>en</strong>de<br />
ved ekkokardigrafi, vil Mr-scanning normalt<br />
give svaret (læs mere om Mr-scanning af hjertet<br />
i det følg<strong>en</strong>de).<br />
Det er vigtigt at <strong>k<strong>en</strong>d</strong>e struktur<strong>en</strong> i aortaklapp<strong>en</strong><br />
hos individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, fordi<br />
der med tid<strong>en</strong> er <strong>en</strong> risiko for forringelse af<br />
d<strong>en</strong> bikuspide aortaklaps funktion. Hvis tilstand<strong>en</strong><br />
ikke opdages og behandles korrekt,<br />
kan det betyde uoprettelige skader på hjertet.<br />
Dette gælder både d<strong>en</strong> fulde bikuspide aortaklap<br />
og d<strong>en</strong> delvise eller funktionelle bikuspide<br />
aortaklap. Blodstrømm<strong>en</strong> g<strong>en</strong>nem d<strong>en</strong><br />
uregelmæssige bikuspide aortaklap er ofte<br />
urolig og kan frembringe <strong>en</strong> ruml<strong>en</strong>de lyd, der<br />
kan høres med stetoskop. Med tid<strong>en</strong> kan turbul<strong>en</strong>s<strong>en</strong><br />
skade klapp<strong>en</strong>, så d<strong>en</strong> bliver utæt og<br />
tillader blodet at sive tilbage til hjertet (aorta<br />
insuffici<strong>en</strong>s eller utæt aortaklap). Hvis <strong>en</strong> betydelig<br />
mængde blod løber tilbage til hjertet<br />
i stedet for fremad i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s blodkredsløb,<br />
vil det resultere i belastning af hjertepump<strong>en</strong>.<br />
Aldring eller bakteriel betændelse (<strong>en</strong>docarditis)<br />
kan medføre, at klapp<strong>en</strong> bliver klæb<strong>en</strong>de<br />
eller stiv, så d<strong>en</strong> ikke længere kan åbne sig ord<strong>en</strong>tligt<br />
og lade <strong>en</strong> tilstrækkelig mængde blod<br />
passere ig<strong>en</strong>nem for at forsyne <strong>krop</strong>p<strong>en</strong> med<br />
Figur 2<br />
Normal og bikuspid aortaklap. Det er også livsnødv<strong>en</strong>digt<br />
at <strong>k<strong>en</strong>d</strong>e status for aortaklapp<strong>en</strong> hos piger<br />
og kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, fordi tilstedeværels<strong>en</strong><br />
af <strong>en</strong> bikuspid aortaklap er tæt knyttet til <strong>en</strong><br />
abnorm aorta og til risiko for komplikationer i aorta<br />
som f.eks. aortaaneurisme eller dissektion. Se afsnittet<br />
“Aortaaneurisme eller dilatation” ned<strong>en</strong>for.<br />
Fra http://www.med.yale.edu/intmed/cardio/<br />
echo_atlas/<strong>en</strong>tities/aortic_st<strong>en</strong>osis_bicuspid.html.<br />
Find yderligere information om problemer, der er<br />
relateret til bikuspid aortaklap med nogle fremrag<strong>en</strong>de<br />
illustrationer på adress<strong>en</strong>: http://www.teamt.<br />
us/Bicuspid_Aortic_Valve.htm<br />
Normal<br />
aortaklap<br />
Bikuspid<br />
aortaklap
lod. Dette kaldes aortast<strong>en</strong>ose og kan give<br />
symptomer som kortåndethed, brystsmerter,<br />
hjertebank<strong>en</strong> eller besvimelsesanfald. Vid<strong>en</strong><br />
om tilstedeværelse af <strong>en</strong> abnorm aortaklapstruktur<br />
giver pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> mulighed for at blive<br />
fulgt af <strong>en</strong> hjertelæge, der er fortrolig med<br />
klapsygdomme, og med regelmæssig evaluering<br />
vurdering af v<strong>en</strong>trikelfunktion, og tidligt<br />
indgreb for at korrigere problemer, før der<br />
sker perman<strong>en</strong>t skade. D<strong>en</strong> medicinske teknologi<br />
til behandling af klapdefekter udvikler<br />
sig hurtigt, og det er sandsynligt, at stadig<br />
flere tilfælde med tid<strong>en</strong> kan behandles ud<strong>en</strong><br />
brug af åb<strong>en</strong> hjertekirurgi.<br />
Coarctatio af aorta<br />
D<strong>en</strong>ne defekt involverer <strong>en</strong> forsnævring af<br />
aorta (coarctation), der hæmmer blodstrømning<strong>en</strong><br />
fremad g<strong>en</strong>nem d<strong>en</strong>ne forsnævring<br />
Figur 3<br />
Coarctatio og Aneurisme<br />
Coarctatio Aneurisme<br />
a o r ta sy g d o m ve d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 11<br />
(Figur 3a). En meget kraftig forsnævring er<br />
normalt tydelig tidligt i livet på grund af højt<br />
blodtryk i over<strong>krop</strong>p<strong>en</strong> og lavt blodtryk med<br />
dårlig blodcirkulation i under<strong>krop</strong>p<strong>en</strong>. Hvis det<br />
ikke korrigeres, vil d<strong>en</strong> alvorlige hovedpulåreforsnærving<br />
medføre forstørrelse af hjertet<br />
og med tid<strong>en</strong> hjertesvigt. Behandling<strong>en</strong> består<br />
normalt af <strong>en</strong> kirurgisk fjernelse af d<strong>en</strong><br />
forsnævrede del og fornyet forbindelse af de<br />
normale aortasegm<strong>en</strong>ter. Undertid<strong>en</strong> bruges<br />
et transplantat (et kunststofrør fremstillet af<br />
Dacron eller et lign<strong>en</strong>de materiale) til at forbinde<br />
de to <strong>en</strong>der af aorta eller til at omgå<br />
coarctatio<strong>en</strong> (Figur 3).)<br />
Hvis <strong>en</strong> coarctation af aorta er meget alvorlig,<br />
skal d<strong>en</strong> opereres allerede i spædbarnealder<strong>en</strong><br />
og derefter korrigeres <strong>en</strong> eller flere gange i<br />
takt med, at barnet vokser. I isolerede tilfælde,<br />
der ikke er associeret med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, er<br />
der blevet b<strong>en</strong>yttet ballonudvidelse af d<strong>en</strong> forsnævrede<br />
aortaregion, m<strong>en</strong> d<strong>en</strong>ne behandling<br />
er ikke etableret for piger med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. En operationelt behandlet coarctation<br />
bør overvåges med undersøgelser som<br />
Mr-angiografi med regelmæssige mellemrum,<br />
fordi udvidelser eller forsnævringer undertid<strong>en</strong><br />
opstår i relation til d<strong>en</strong> bortopererede<br />
coarctation. Desud<strong>en</strong> associeres coarctation<br />
ofte med andre abnormiteter såsom bikuspid<br />
aortaklap, som også skal overvåges løb<strong>en</strong>de<br />
med kardiologi. (Figur 4).<br />
Aortaaneurisme eller dilatation<br />
Ent aneurisme er <strong>en</strong> ballonlign<strong>en</strong>de udvidelse<br />
eller bule i <strong>en</strong> arterie (Figur 3b). Aneurismer<br />
kan være tilstede ved fødsl<strong>en</strong> eller udvikle sig<br />
111
112<br />
s<strong>en</strong>ere i livet. Nogle lader til at dannes på<br />
grund af <strong>en</strong> indre svaghed i vægstruktur<strong>en</strong> i <strong>en</strong><br />
arterie (såsom aorta) – dette er tilfældet ved<br />
Marfan <strong>syndrom</strong>. Dette <strong>syndrom</strong> kompliceres<br />
af aortadilatation eller med samtidige problemer<br />
med lidelser i muskler, knogler eller øjne.<br />
D<strong>en</strong>ne sygdom forårsages af <strong>en</strong> mutation eller<br />
deletion af et eller flere g<strong>en</strong>er, der er vigtige<br />
for arterievægg<strong>en</strong>s normale struktur. Aorta<br />
ser normal ud ved fødsl<strong>en</strong>, m<strong>en</strong> efterhånd<strong>en</strong><br />
som barnet med Marfan <strong>syndrom</strong> bliver ældre,<br />
vil d<strong>en</strong> asc<strong>en</strong>der<strong>en</strong>de aorta i stig<strong>en</strong>de grad eller<br />
udvides med det resultat at vægg<strong>en</strong> bliver<br />
stadig tyndere og svagere. Specifik medicin,<br />
Figur 4<br />
En moderat coarctation (hvid pil) er påvist med<br />
Mr-scanning af hjertet ved brug af gadolinium<br />
som kontraststof (Mr-angiografi). D<strong>en</strong>ne kvinde<br />
havde kraftigt forhøjet blodtryk i mange år, m<strong>en</strong><br />
coarctation<strong>en</strong> blev ikke påvist ved ekkokardiografi,<br />
og blodtrykket i h<strong>en</strong>des b<strong>en</strong> blev aldrig undersøgt,<br />
før hun blev vurderet med Mr-scanning på National<br />
Institute of Child Health and Human Developm<strong>en</strong>t.<br />
bl.a. beta-blokkere (f.eks. metoprolol) og de<br />
nyere angiot<strong>en</strong>sin system blokkere (f.eks. losartan)<br />
kan ved Marfan <strong>syndrom</strong> hæmme eller<br />
<strong>en</strong>dda standse <strong>en</strong> fremadskrid<strong>en</strong>de hovedpulsåreudvidelse.<br />
M<strong>en</strong> mange individer med<br />
Marfan <strong>syndrom</strong> vil være nød til at g<strong>en</strong>nemgå<br />
operation for at korrigere aorta aneurismet for<br />
at og forhindre dissektion (rifter i aortavægg<strong>en</strong>)<br />
eller ruptur.<br />
Aorta aneurismer opstår desud<strong>en</strong> hos mange<br />
pati<strong>en</strong>ter med <strong>en</strong> bikuspid aortaklap, og dette<br />
ser ud til at også at være gæld<strong>en</strong>de i <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong>. Det er således vigtigt at <strong>k<strong>en</strong>d</strong>e status<br />
for aortaklapp<strong>en</strong>. Hvis d<strong>en</strong> er abnorm, skal<br />
d<strong>en</strong> asc<strong>en</strong>der<strong>en</strong>de aortas diameter vurderes<br />
grundigt. rutinemæssig ekkokardiografi har<br />
ofte problemer med at fremstille brysthul<strong>en</strong>s<br />
aorta i hele d<strong>en</strong>s forløb, og det er ikke tilfredsstill<strong>en</strong>de<br />
kun at vurdere diameter<strong>en</strong> af<br />
“aortarod<strong>en</strong>”, der er d<strong>en</strong> lavest lokaliserede<br />
del af aorta. D<strong>en</strong> region, der bliver dilateret<br />
hos pati<strong>en</strong>ter med bikuspid aortaklap, er d<strong>en</strong><br />
“asc<strong>en</strong>der<strong>en</strong>de aorta” (Figur 1), der ligger adskillige<br />
c<strong>en</strong>timeter højere i brysthul<strong>en</strong> og nemt<br />
kan vurderes med Mr-scanning af hjertet.<br />
Børnehjertelæger er eksperter i at fortolke<br />
størrels<strong>en</strong> af aorta i forhold til et barns <strong>krop</strong>sstørrelse.<br />
De fleste voks<strong>en</strong>hjertelæger overvejer<br />
ikke dette problem, m<strong>en</strong> det er meget<br />
relevant hos meget små voksne, dvs. voksne<br />
kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, der er mindre<br />
<strong>en</strong>d 152 cm høje. Aorta er proportional med<br />
<strong>krop</strong>sstørrels<strong>en</strong>, og individer med lille statur<br />
har normalt små aortaer. Det “normale” interval<br />
for aortadiameter er h<strong>en</strong>tet fra <strong>en</strong> undersøgelse<br />
af g<strong>en</strong>nemsnitsmænd og -kvinder<br />
med <strong>en</strong> kombineret højde på ca. 170 cm.
Det, der af mange anses for at være <strong>en</strong> normal<br />
aortadiameter for grupp<strong>en</strong> af d<strong>en</strong>ne størrelse,<br />
kan faktisk repræs<strong>en</strong>tere et aneurisme<br />
for nog<strong>en</strong> på omkring 140 cm. For at tage<br />
forskelle i <strong>krop</strong>sstørrelse hos voksne pati<strong>en</strong>ter<br />
med i betragtning har vi beregnet et aortastørrelsesindeks,<br />
der tager aortas diameter i<br />
cm (på et niveau for d<strong>en</strong> lungearteri<strong>en</strong>, der er<br />
bestemt ved Mr-scanning af hjertet) og dividerer<br />
d<strong>en</strong> med person<strong>en</strong>s <strong>krop</strong>soverfladeareal.<br />
I et af vore studier havde ing<strong>en</strong> af de raske<br />
kontrolkvinder <strong>en</strong> aortastørrelse over 2,4 cm/<br />
m 2 , m<strong>en</strong> det havde ca. 10% af voks<strong>en</strong>grupp<strong>en</strong><br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e , og flere af disse<br />
individer havde svære komplikationer med<br />
relation til hovedpulsåre bristning. Vi betragter<br />
således individer med et aortastørrelsesindeks<br />
på mere <strong>en</strong>d 2,4 for at være i høj risiko<br />
for komplikationer og for at have behov for<br />
tæt overvågning, medicinsk behandling og<br />
muligvis kirurgiske indgreb, hvis diameter<strong>en</strong><br />
øges yderligere. Individer med et aortastørrelsesindeks<br />
på mere <strong>en</strong>d 2 cm/m 2 fortj<strong>en</strong>er<br />
ligeledes tæt overvågning og muligvis medicinsk<br />
behandling med angiot<strong>en</strong>sin system<br />
blokkere. (1)<br />
Behandling af aortadilatation<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
D<strong>en</strong> bedste behandling af individer med<br />
aortadilatation eller aneurisme, altså hovedpulsåreudvidlese,<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er p.t.<br />
u<strong>k<strong>en</strong>d</strong>t. Aktuelle lægemiddelforsøg fokuserer<br />
på hvorvidt medicinering med f.eks. metopropol<br />
eller losartan kan være nyttig i d<strong>en</strong>ne<br />
tilstand, m<strong>en</strong> resultaterne er ikke <strong>k<strong>en</strong>d</strong>t <strong>en</strong>dnu.<br />
Pati<strong>en</strong>ter med Marfan <strong>syndrom</strong> klarer sig ge-<br />
a o r ta sy g d o m ve d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 11<br />
nerelt godt med forebygg<strong>en</strong>de kirurgi, der erstatter<br />
deres aorta aneurisme med et syntetisk<br />
transplantat for at forhindre dissektion eller<br />
ruptur. Dette er ikke prøvet med individer med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, fordi man ikke ved, hvilk<strong>en</strong><br />
grad af dilatation der skal give anledning til<br />
indgreb, eller hvorvidt transplantation<strong>en</strong> vil<br />
lykkes. Dette er det bedste råd, vi kan give i<br />
øjeblikket til pati<strong>en</strong>ter med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og<br />
klare aortaabnormiteter.For personer med:<br />
Bikuspid aortaklap med normal aortadia-<br />
• meter – følg d<strong>en</strong> bikuspide aortas funktion<br />
og aortas diameter hvert eller hvert<br />
andet år hos hjertelæg<strong>en</strong>. Voksne skal<br />
følges i <strong>en</strong> klinik for voksne med medfødt<br />
hjertesygdom, hvor personalet er eksperter<br />
i disse hjertedefekter, og hvor der også<br />
er fyldig pati<strong>en</strong>tundervisning og støtte til<br />
rådighed.<br />
Normal aortaklap med dilateret asc<strong>en</strong>de-<br />
• r<strong>en</strong>de aorta, dvs. et aortastørrelsesindeks<br />
på mere <strong>en</strong>d 2 cm/m 2 . Aggressiv kontrol<br />
af blodtryk med målet 110/70 mm Hg er<br />
nødv<strong>en</strong>dig. Jeg foretrækker angiot<strong>en</strong>sin<br />
receptor blokkere med tilføjelse af calcium<br />
kanal blokkere efter behov. Jeg anbefaler<br />
opfølgning hos <strong>en</strong> kardiolog hvert hele<br />
eller halve år for at vurdere aortadim<strong>en</strong>sion<strong>en</strong>s<br />
stabilitet. Hvis d<strong>en</strong> er stabil over<br />
<strong>en</strong> periode på nogle år, kan hyppighed<strong>en</strong><br />
justeres efter hjertelæg<strong>en</strong>s skøn.<br />
Bikuspid aortaklap og dilateret asc<strong>en</strong>de-<br />
• r<strong>en</strong>de aorta – d<strong>en</strong>ne situation har d<strong>en</strong><br />
højeste risiko for pot<strong>en</strong>tielle aortakomplikationer.<br />
Anbefalingerne omfatter:<br />
113
114<br />
a) Pati<strong>en</strong>t- og familieundervisning i tegn<br />
og symptomer på aortadissektion (bryst- eller<br />
rygsmerter, følelse af at have et slagtilfælde,<br />
koldsved) med behov for øjeblikkelig behandling<br />
i et stort medicinsk c<strong>en</strong>ter (aortadissektioner<br />
kan normalt afhjælpes kirurgisk, hvis de<br />
diagnosticeres ind<strong>en</strong> for 24 timer efter deres<br />
opstå<strong>en</strong>).<br />
b) Bær <strong>en</strong> medaljon eller et armbånd<br />
med tekst<strong>en</strong> ”aorta aneurisme” – det kan<br />
hjælpe skadestuepersonalet, så de straks kan<br />
bestille d<strong>en</strong> korrekte test (Mr- eller CT-scanning<br />
af aorta) for at stille d<strong>en</strong> rette diagnose.<br />
c) regelmæssig statusundersøgelse<br />
hvert eller hvert halve år (eller hyppigere ved<br />
behov) hos specialister i medfødt hjertesygdom.<br />
d) Medicinsk behandling med angiot<strong>en</strong>sin<br />
receptor blokkere for pot<strong>en</strong>tielt at beskytte<br />
aorta og bevare et blodtryk på omtr<strong>en</strong>t 110/70<br />
mm Hg.<br />
Hvis d<strong>en</strong> bikuspide aortaklaps funktion bliver<br />
forværret til et punkt, hvor kirurgisk indgreb<br />
forv<strong>en</strong>tes, skal <strong>en</strong> operation af aorta aneurism<strong>en</strong><br />
samtidig overvejes.<br />
MR-scanning af hjertet<br />
Mr-scanning af hjertet giver mange fordele<br />
i forhold til ekkokardiografi. For det første<br />
visualiserer d<strong>en</strong> hele forløbet af aorta i brysthul<strong>en</strong><br />
og alle de store blodkar. ofte er det<br />
fuldstændig tydeligt, når man ser på hele<br />
aortabu<strong>en</strong>, at d<strong>en</strong> asc<strong>en</strong>der<strong>en</strong>de del er dila-<br />
teret i forhold til rest<strong>en</strong> af struktur<strong>en</strong>, og dette<br />
overblik kan opnås ikke med ekkokardiografi.<br />
For det andet kan umistænkte abnormiteter<br />
i aortabu<strong>en</strong> og d<strong>en</strong> desc<strong>en</strong>der<strong>en</strong>de aorta detekteres<br />
(såsom coarctation, som vist i Figur 4).<br />
For det tredje har ca. 15% af piger og kvinder<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> abnorme lungekar, der<br />
kan kræve kirurgisk indgreb, og disse opdages<br />
sjæld<strong>en</strong>t med ekkokardiografi. Sidst, m<strong>en</strong> ikke<br />
mindst, kan aortaklapp<strong>en</strong> ses klart i de fleste<br />
tilfælde, og klapp<strong>en</strong> kan undersøges for tegn<br />
på abnorm blodstrømning. Ulemperne er, at<br />
det er både dyrere og langsommere at få fat<br />
i billederne. M<strong>en</strong> det er absolut ess<strong>en</strong>tielt at<br />
få <strong>en</strong> god Mr-scanningsevaluering af hjertet<br />
for at få at vide, hvad man er oppe imod.<br />
Efterfølg<strong>en</strong>de opfølgning af f.eks. bikuspid<br />
aortaklapfunktion eller aortas diameter kan<br />
sædvanligvis ledsages af et ekkokardiogram.<br />
Computertomografi af hjertet leverer <strong>en</strong> anatomisk<br />
løsning og tilsvar<strong>en</strong>de detaljer, m<strong>en</strong><br />
d<strong>en</strong> giver også <strong>en</strong> betydelig røntg<strong>en</strong>strålingsmængde,<br />
så d<strong>en</strong> er reserveret til nødstilfælde<br />
eller til pati<strong>en</strong>ter, der ikke kan tåle<br />
Mr-scanning.<br />
Forekomst af medfødt<br />
hjertesygdom<br />
I undersøgelsespopulation<strong>en</strong> på National Institute<br />
of Child Health and Human Developm<strong>en</strong>t<br />
i USA har 30% af de ca. 400 studiedeltagere<br />
<strong>en</strong> unormal aortaklap. Kun ca. halvdel<strong>en</strong> af<br />
dem med bikuspid aortaklap har også <strong>en</strong> dilateret<br />
asc<strong>en</strong>der<strong>en</strong>de aorta. Af dem med <strong>en</strong><br />
normal aortaklap har ca. 10% <strong>en</strong> dilateret<br />
aorta. Af hele grupp<strong>en</strong> har ca. 50% <strong>en</strong> vis<br />
hjertekredsløbsanomali, der får os til at m<strong>en</strong>e,
at det hjertekarsystem er påvirket af mangl<strong>en</strong><br />
på g<strong>en</strong>er ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. For d<strong>en</strong> and<strong>en</strong><br />
halvdels vedkomm<strong>en</strong>de kan vi ikke finde tegn<br />
på sådanne abnormiteter, selv efter d<strong>en</strong> mest<br />
omfatt<strong>en</strong>de scanning og undersøgelse. Vi følger<br />
hele grupp<strong>en</strong> over tid, så vi om 5–10 år<br />
vil have <strong>en</strong> bedre ide om, hvorvidt de ikkepåvirkede<br />
er fortsat med deres tilsynelad<strong>en</strong>de<br />
normale kurs. Nogle af case-rapporterne om<br />
hovedpulsårebristning hos kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> har nævnt, at man ikke vidste, at pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
havde medfødt hjertesygdom. Nogle<br />
forskere har således konkluderet, at der kan<br />
opstå aortadissektion hos individer, der ikke<br />
har medfødt hjertesygdom. Dette er ikke <strong>en</strong><br />
korrekt konklusion, idet rutineevaluering for<br />
medfødt hjertesygdom i mange af de off<strong>en</strong>tliggjorte<br />
historik-cases kun involverede fysisk<br />
undersøgelse, og nyere cases kun involverede<br />
ekkokardiografi udført på sygehus ud<strong>en</strong> specialvid<strong>en</strong><br />
om medfødt hjertesygdom). Dette er<br />
efter vores erfaring oftest meget uinformativt<br />
og udelukker bestemt ikke tilstedeværels<strong>en</strong><br />
af signifikant kong<strong>en</strong>ital hjertesygdom. Det<br />
er sandsynligt, at risiko<strong>en</strong> for alvorlige aortakomplikationer<br />
påvirker kvinder med et underligg<strong>en</strong>de<br />
abnormt hovedpulsåre udse<strong>en</strong>de.<br />
Alle syv nye, veldokum<strong>en</strong>terede tilfælde, som<br />
jeg har et omfatt<strong>en</strong>de <strong>k<strong>en</strong>d</strong>skab til, havde<br />
klare forud eksister<strong>en</strong>de aortadefekter.<br />
Aktivitetsbegrænsninger<br />
Individer med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, der har medfødt<br />
hjertesygdom, rådes til at begrænse deres<br />
aktiviteter på samme måde som individer med<br />
Marfan <strong>syndrom</strong>. Hjertegavnlige øvelser er<br />
blandt andet ”aerobe” aktiviteter, der får hjer-<br />
a o r ta sy g d o m ve d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 11<br />
tet til at pumpe hurtigere og virker på mange<br />
af <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s muskler på <strong>en</strong> afbalanceret måde.<br />
Samtidig bør man med sunde øvelser undgå<br />
at overstresse skeletstruktur<strong>en</strong> for at forhindre<br />
skader og <strong>en</strong> accelereret udvikling af slidgigt<br />
og arthritis, der for tidligt sætter <strong>en</strong> stopper<br />
for de sunde øvelser. Således bør forældre<br />
opmuntre til fri leg med aktiviteter, der fremmer<br />
fysisk aktivitet, og med hobbyer der fremmer<br />
strukturerede og overvågede øvelser og<br />
holdsport, som i højere grad er for sjov <strong>en</strong>d<br />
for konkurr<strong>en</strong>c<strong>en</strong>s skyld. Alle typer dans er<br />
gode øvelser og kan være gavlige for de sociale<br />
evner og for selvtillid<strong>en</strong>. Svømning, friske<br />
gåture, lejrliv, cykling, golf og t<strong>en</strong>nis er også<br />
sikre og gavnlige sportsgr<strong>en</strong>e.<br />
Anstr<strong>en</strong>g<strong>en</strong>de aktiviteter, der giver højt tryk<br />
i brysthul<strong>en</strong>, bør undgås: vægtløftning, redskabsgymnastik,<br />
langr<strong>en</strong>d, sky-diving og visse<br />
krigslege. Hårdt belast<strong>en</strong>de og kollisionsrisikofyldte<br />
sportsgr<strong>en</strong>e samt int<strong>en</strong>s konkurr<strong>en</strong>cesport<br />
bør ligeledes frarådes.<br />
Graviditet<br />
Graviditet resulterer i et stærkt pres på hjerte<br />
og kredsløb, hvilket kan være farligt for kvinder<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Forekomst<strong>en</strong> af<br />
aorta dilatation øges tydeligt under graviditet,<br />
og der er rapporteret om <strong>en</strong> række livsfarlige<br />
aorta dissektioner i de s<strong>en</strong>ere år. Efter min m<strong>en</strong>ing<br />
bør kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> kompliceret<br />
af <strong>en</strong> <strong>k<strong>en</strong>d</strong>t hjertekredsløbsdefekt ikke<br />
forsøge at blive gravid, fordi risiko<strong>en</strong> er for høj<br />
for <strong>en</strong> fatal eller ødelægg<strong>en</strong>de komplikation,<br />
der kan gøre kvind<strong>en</strong> ude af stand til at være<br />
mor for sit barn. For de kvinder, der ikke har<br />
115
116<br />
nog<strong>en</strong> klare kong<strong>en</strong>itale defekter efter <strong>en</strong> omfatt<strong>en</strong>de<br />
evaluering, herunder Mr-scanning af<br />
hjertet, er der stadig <strong>en</strong> forøget risiko for højt<br />
blodtryk, diabetes og svangerskabsforgiftning,<br />
hvilket indikerer, at graviditet kun forsøges<br />
efter omhyggelig overvejelse og drøftelse med<br />
famili<strong>en</strong>s medlemmer.<br />
Tak<br />
Dette værk er støttet af det intramurale forskningsprogram<br />
NICHD, NIH.<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
1. Bondy CA. Aortic dissection in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Curr<strong>en</strong>t opinion in<br />
Cardiology. 2008;23(6):519–526
k a p i t e l<br />
Blodtryks-<br />
forhøjelse<br />
KrISTIAN H. MorTENSEN<br />
læge<br />
Medicinsk afdeling M<br />
Århus Universitetshospital<br />
Århus, Danmark<br />
12
Det forhøjede blodtryk ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
Et forhøjet blodtryk ses oftere ved <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> <strong>en</strong>d blandt andre piger og<br />
kvinder. omtr<strong>en</strong>t <strong>en</strong> ud af tre unge piger<br />
og <strong>en</strong> ud af to voksne kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> har <strong>en</strong> behandlingskræv<strong>en</strong>de blodtryksforhøjelse<br />
(hypert<strong>en</strong>sion).<br />
Grænser for blodtryksforhøjelse<br />
Blodtryksforhøjelse er til stede ved isoleret forhøjelse<br />
af det høje blodtryk (systolisk blodtryk),<br />
det lave blodtryk (diastolisk blodtryk) eller ved<br />
høje værdier af begge disse blodtryk (Figur 1).<br />
Klassifikation med blodtryksforhøjelse vil ofte<br />
kræve g<strong>en</strong>tagne målinger for at sikre rigtighed<strong>en</strong><br />
af forhøjels<strong>en</strong>, så risiko<strong>en</strong> for fejlagtig<br />
påbegyndelse af behandling elimineres.<br />
Græns<strong>en</strong> for forhøjet blodtryk er 140/90 mm<br />
Hg. Ved blodtryk højere <strong>en</strong>d dette anbefales<br />
medicinsk behandling for at udgå skadevirkningerne<br />
af blodtrykssygdomm<strong>en</strong>. Er<br />
hjertekredsløbssygdom (inklusive legemspulsåreudvidelse),<br />
diabetes eller nyresygdom, så<br />
anbefales iværksættelse af blodtrykssæn<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e<br />
tiltag ved lavere blodtryksværdier.<br />
risikofaktorer for hjertekredsløbssygdom<br />
såsom tobaksrygning, forhøjet kolesteroltal<br />
eller forekomst af hjertekarsygdom i famili<strong>en</strong><br />
gør også, at behandling kan anbefales ved<br />
værdier under 140/90 mm Hg.<br />
Årsag<strong>en</strong> til blodtryksforhøjelse<br />
Årsag<strong>en</strong> til det forhøjede blodtryk ved <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> er u<strong>k<strong>en</strong>d</strong>t. M<strong>en</strong> blodtrykssygdomm<strong>en</strong><br />
anses som udløst af samme årsager, som<br />
udløser blodtryksforhøjelse g<strong>en</strong>erelt i befolkning<strong>en</strong>,<br />
hvor ing<strong>en</strong> specifik udløs<strong>en</strong>de årsag<br />
(ess<strong>en</strong>tiel eller primær hypert<strong>en</strong>sion) er <strong>k<strong>en</strong>d</strong>t.<br />
Ser man på alle, uanset tilstedeværels<strong>en</strong> af<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> eller ej, så ses d<strong>en</strong>ne form<br />
blandt mere <strong>en</strong>d ni ud af ti personer med<br />
blodtryksforhøjelse.<br />
D<strong>en</strong> sjældnere form, hvor blodtryksforhøjels<strong>en</strong><br />
skyldes andre sygdomme (sekundær<br />
hypert<strong>en</strong>sion), er heller ikke almindelig ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Disse specifikke årsager kan<br />
være nyresygdomme, hormonelle forstyrrelser<br />
eller svulster. Dog <strong>k<strong>en</strong>d</strong>es én muligt udløs<strong>en</strong>de<br />
sygdom oftere ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, da hovedpulsåreforsnævring<br />
(coarctation) øger risiko<strong>en</strong><br />
for blodtryksforhøjelse ud<strong>en</strong> at årsag<strong>en</strong> hertil<br />
er klarlagt.<br />
Der mangler altså fortsat præcis vid<strong>en</strong> om d<strong>en</strong><br />
udløs<strong>en</strong>de mekaniske for blodtryksforhøjelse<br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Selvom <strong>en</strong> udløs<strong>en</strong>de årsag<br />
til blodtrykssygdomm<strong>en</strong> indtil videre ikke<br />
er <strong>k<strong>en</strong>d</strong>t ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, så adskiller d<strong>en</strong><br />
sig fra lign<strong>en</strong>de sygdom blandt andre piger og<br />
kvinder. Dette skyldes, at det forhøjede blodtryk<br />
ikke al<strong>en</strong>e optræder hyppigere, m<strong>en</strong> også<br />
i betydeligt yngre aldersgrupper <strong>en</strong>d i d<strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>erelle befolkning. Yderligere er blodtryksforhøjels<strong>en</strong><br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> oftere til stede<br />
i det lave blodtryk (diastolisk hypert<strong>en</strong>sion).<br />
Samtidig er evn<strong>en</strong> til at variere blodtrykket<br />
ved overgang<strong>en</strong> fra nat til dag er nedsat ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Dette kan skyldes <strong>en</strong> ændret<br />
119
120<br />
funktion af det autonome nervesystem, som<br />
regulerer ubevidste processer i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong> såsom<br />
hjerterytme og fordøjelse. Forstyrrelse i<br />
dette nervesystems funktion antages ligeledes<br />
at forårsage <strong>en</strong> g<strong>en</strong>nemsnitligt højere puls<br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>. Både d<strong>en</strong> højere puls og<br />
d<strong>en</strong> nedsatte evne til spontant at reducere det<br />
natlige blodtryk kan være tegn på <strong>en</strong> forhøjet<br />
risiko for hjertekredsløbssygdom.<br />
Typer af blodtryksforhøjelse<br />
Der skelnes mellem to former for blodtryksforhøjelse:<br />
• D<strong>en</strong> b<strong>en</strong>igne hypert<strong>en</strong>sion.<br />
D<strong>en</strong> langt hyppigste<br />
form, også ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>,<br />
med <strong>en</strong> moderat forhøjelse af blodtrykket<br />
som oftest udvikles langsomt. D<strong>en</strong>ne blodtrykssygdom<br />
medfører risiko for komplikationer<br />
over <strong>en</strong> tidshorisont på måneder<br />
til år. Blodtrykket bør sænkes til normalt<br />
niveau i løbet af uger for at undgå skadevirkninger.<br />
oftest vil blodtryksforhøjels<strong>en</strong><br />
ikke kunne mærkes, m<strong>en</strong> til tider vil der<br />
være uspecifikke symptomer som træthed<br />
eller svimmelhed. Ved langvarig ubehandlet<br />
blodtryksforhøjelse kan der dog opstå<br />
symptomer på grund af skadevirkningerne<br />
på hjerte og kredsløb.<br />
• Malign hypert<strong>en</strong>sion.<br />
D<strong>en</strong> sjældnere form,<br />
som er mere fremskred<strong>en</strong> og viser sig som<br />
<strong>en</strong> svær forhøjelse af blodtrykket. Blodtrykkes<br />
bør sænkes under indlæggelse,<br />
da forhøjels<strong>en</strong> på kort sigt kan medføre<br />
varige skader. En sådan alvorlig blodtrykssygdom<br />
kan vise sig som hovedpine, søv-<br />
Figur 1<br />
G<strong>en</strong>erelt om blodtrykket.<br />
Blodtrykket<br />
når v<strong>en</strong>stre hjertehalvdel trækker<br />
sig samm<strong>en</strong>, pumpes iltet blod ud<br />
i kredsløbet. dette danner et tryk,<br />
som driver blodet ud til <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s<br />
væv. Trykket varierer g<strong>en</strong>nem<br />
hjertecyklus. Trykket er højest lige<br />
efter hjertepump<strong>en</strong> har pumpet<br />
blodet ud i kredsløbet (føles som<br />
pulsslaget) og lavest under hjertets<br />
fyldningsfase, hvor blodet<br />
strømmer ind i v<strong>en</strong>stre hjertehalvdel<br />
fra lungekredsløbet.<br />
alle m<strong>en</strong>nesker har et blodtryk,<br />
som defineres ud fra et højeste<br />
tryk (systolisk blodtryk) og et laveste<br />
tryk (diastolisk blodtryk). det<br />
højeste tryk udgør topp<strong>en</strong> af trykudvikling<strong>en</strong>,<br />
når blodet drives ud<br />
i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>, m<strong>en</strong>s det laveste tryk<br />
er det mindste tryk i forbindelse<br />
med hjertets fyldning. blodtrykket<br />
skrives som det høje tryk over<br />
det lavere og angives i mm Hg –<br />
for eksempel 120/80 mm Hg.<br />
de væs<strong>en</strong>tligste afgør<strong>en</strong>de faktorer<br />
for blodtrykket er kraft<strong>en</strong>,<br />
hvormed hjertemuskl<strong>en</strong> trækker<br />
sig samm<strong>en</strong>, og d<strong>en</strong> modstand<br />
som kredsløbet yder mod blodets<br />
transport g<strong>en</strong>nem blodkarr<strong>en</strong>e<br />
på vej fra hjertet og ud til<br />
organerne.
Måling af blodtrykket<br />
blodtrykket måles på overarm<strong>en</strong> efter anbringelse af <strong>en</strong> oppustelig blodtryksmanchet.<br />
det er ikke ualmindeligt at finde forskel i blodtrykket på de to arme, m<strong>en</strong><br />
ved betydelig forskel bør mulighed<strong>en</strong> for hovedpulsåreforsnævring (coarctation)<br />
udelukkes. På grund af d<strong>en</strong> naturligt forekomm<strong>en</strong>de mindre forskel, så udføres d<strong>en</strong><br />
første blodtryksmåling på begge sider. Herefter udføres alle kontroller på arm<strong>en</strong>, der<br />
til start havde d<strong>en</strong> højeste måling.<br />
Visse omstændigheder kan påvirke blodtrykket (stress, koffein, <strong>krop</strong>sstilling, målemetode<br />
og lign<strong>en</strong>de.) derfor er det vigtigt at måling<strong>en</strong> udføres under de rigtige<br />
omstændigheder og i tvivlstilfælde flere gange. Korrekt blodtryksmåling kan være<br />
vanskelig, hvorfor det må anbefales at der med regelmæssige mellemrum udføres<br />
målinger af uddannet sundhedspersonale.<br />
der skelnes mellem forskellige former for blodtryksmålinger:<br />
• Blodtryksmåling, hvor der i konsultation<strong>en</strong> udføre g<strong>en</strong>tagne målinger af blodtrykket<br />
efter <strong>en</strong> kortere hvileperiode. disse <strong>en</strong>keltstå<strong>en</strong>de målinger kan pege på blodtrykkets<br />
niveau, m<strong>en</strong> vil ikke altid kunne af- eller bekræfte <strong>en</strong> blodtryksforhøjelse. der<br />
kan dog være tilfælde, hvor <strong>en</strong>keltstå<strong>en</strong>de målinger afslører så betyd<strong>en</strong>de forhøjelser,<br />
at der umiddelbart bør foranlediges blodtrykssæn<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e tiltag. m<strong>en</strong> oftest<br />
vil diagnostik af blodtryksforhøjelse med d<strong>en</strong>ne metode kræve g<strong>en</strong>tagne forhøjede<br />
målinger ved forskellige lejligheder.<br />
• Hjemmeblodtryksmåling, hvor man selv måler blodtrykket ig<strong>en</strong>nem døgnets vågne<br />
timer. d<strong>en</strong>ne målemetode anv<strong>en</strong>des udbredt til at undersøge forekomst<strong>en</strong> af <strong>en</strong><br />
blodtryksforhøjelse. metod<strong>en</strong> har dog d<strong>en</strong> ulempe at d<strong>en</strong> ikke er anv<strong>en</strong>dt i forbindelse<br />
med fastsættelse af grænserne for blodtryksforhøjelser eller i d<strong>en</strong> lægevid<strong>en</strong>skabelige<br />
forskning. dette kan gøre d<strong>en</strong> vanskelig at anv<strong>en</strong>de i det kliniske arbejde.<br />
ydermere måles al<strong>en</strong>e blodtryk i dagtimerne og ikke om natt<strong>en</strong>.<br />
• Døgnblodtryksmåling, hvor et automatiseret apparat måler blodtrykket med faste<br />
intervaller g<strong>en</strong>nem et helt døgn, såvel nat som dag, og under dagligdags gøremål.<br />
d<strong>en</strong>ne metode anses for yderst pålidelig og optimal. derfor anv<strong>en</strong>des d<strong>en</strong> ofte til<br />
bekræftelse af <strong>en</strong> mistænkt blodtryksforhøjelse og til opfølgning på behandlingstiltag.<br />
b l o d t r y k s f o r h ø j e l s e | ka p i t e l 12<br />
121
122<br />
nighed, forvirring, prikk<strong>en</strong> i hænder eller<br />
fødder, næseblod, hovedpine eller svær<br />
ånd<strong>en</strong>ød.<br />
Risiko ved blodtryksforhøjelse<br />
Blodtrykket bør kontrolleres med regelmæssige<br />
mellemrum, da et normalt blodtryk over<br />
tid kan blive forhøjet. Konstateres <strong>en</strong> forhøjelse,<br />
så er det nødv<strong>en</strong>digt at fokusere på effektivt<br />
at nedbringe blodtrykket til normalt<br />
niveau, fordi et ubehandlet forhøjet blodtryk<br />
belaster kredsløb og hjerte. og netop ved <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> er det vigtigt at hindre udvikling<br />
af hjertekredsløbssygdomme, i det disse ses<br />
oftere og i yngre aldersgrupper <strong>en</strong>d ellers.<br />
Blodtryksforhøjels<strong>en</strong> spiller <strong>en</strong> rolle for d<strong>en</strong><br />
ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> forhøjede risiko for:<br />
lemspulsåreudvidelse med risiko for<br />
• bristning<br />
Blodpropper eller blødninger i hjern<strong>en</strong><br />
• Blodpropper i hjertet<br />
• Påvirket hjertepumpefunktion.<br />
•<br />
Samtidig øger forhøjelse af blodtrykket risiko<strong>en</strong><br />
for:<br />
Nyresygdom<br />
• Åreforkalkning i kredsløbet (vindueskig-<br />
• ger<strong>syndrom</strong>)<br />
• Øj<strong>en</strong>sygdom.<br />
Tidshorisont<strong>en</strong> for udvikling af disse følgesygdomme<br />
er oftest år. Det er dog vigtigt at sætte<br />
forebygg<strong>en</strong>de ind, før blodtrykssygdomm<strong>en</strong><br />
medfører skader som følge af <strong>en</strong> årelang uheldig<br />
påvirkning af hjerte og kredsløb (Figur 2).<br />
Skaderne på øjne, nyrer, kar og hjerne er ofte<br />
uoprettelige. S<strong>en</strong> behandling kan begrænse<br />
d<strong>en</strong> videre udvikling, m<strong>en</strong> skadevirkningerne<br />
af <strong>en</strong> langvarig ubehandlet blodtryksforhøjelse<br />
forsvinder altså ikke og udgør derfor <strong>en</strong><br />
bliv<strong>en</strong>de risiko for symptomgiv<strong>en</strong>de sygdom.<br />
Selvom selve blodtryksforhøjels<strong>en</strong> hyppigt er<br />
ud<strong>en</strong> symptomer, så kan skadevirkningerne<br />
være afgør<strong>en</strong>de i forhold til livskvalitet og levetid.<br />
Derfor er det vigtigt at få målt blodtrykket<br />
regelmæssigt, så behandling kan begyndes,<br />
ind<strong>en</strong> der tilstøder komplikationer.<br />
Tiltag ved blodtryksforhøjelse<br />
Visse faktorer øger risiko<strong>en</strong> for blodtryksforhøjelse.<br />
Disse inkluderer t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s til forhøjet<br />
blodtryk i famili<strong>en</strong>, overvægt, tobaksrygning,<br />
alkoholmisbrug, kost rig på fedt og salt, underskud<br />
af motion, sukkersyge, nyresygdom<br />
og visse typer af medicin. Derfor kan man<br />
selv hjælpe med at bringe blodtrykket ned<br />
g<strong>en</strong>nem:<br />
rygestop<br />
• Vægttab<br />
• Motion<br />
• Nedbringelse af alkoholoverforbrug<br />
• Sund kost (fattig på salt og fedt).<br />
•<br />
I de fleste tilfælde vil det dog være nødv<strong>en</strong>digt<br />
at supplere d<strong>en</strong> personlige indsats med blodtrykssæn<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e<br />
behandling. Der er forskellige<br />
grupper af blodtrykssæn<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e medicin – disse<br />
inddeles i: 1) ACE-hæmmere og angiot<strong>en</strong>sion<br />
receptor blokkere, 2) beta-blokkere, 3) vanddriv<strong>en</strong>de,<br />
4) kalcium kanal blokkere, og: 5) øvrige<br />
mindre almindeligt anv<strong>en</strong>dte. overordnet<br />
har disse grupper <strong>en</strong> samm<strong>en</strong>lignelig effektivitet<br />
i forhold til at sænke blodtrykket, m<strong>en</strong>
virkningsmekanismerne er forskellige. Derfor<br />
er bivirkningerne forskellige, ligesom andre<br />
effekter <strong>en</strong>d d<strong>en</strong> direkte blodtrykssæn<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e<br />
effekt varierer, så d<strong>en</strong> individuelle behandling<br />
vælges efter alder og mulig and<strong>en</strong> sygdom<br />
eller andet medicinindtag.<br />
Det er ofte nødv<strong>en</strong>digt med mere <strong>en</strong>d et præparat<br />
for at sænke blodtrykket tilstrækkeligt<br />
for at nedbringe risiko<strong>en</strong> for komplikationer<br />
til det forhøjede blodtryk. Blodtrykssygdom er<br />
Figur 2<br />
Forandringer i<br />
øj<strong>en</strong>baggrund<strong>en</strong><br />
Hovedpulsåreudvidgelse<br />
og bristning<br />
Nyrepåvirkning<br />
hyppigst et livsvarigt fænom<strong>en</strong>. Derfor tolkes<br />
et blodtryk behandlet til et optimalt niveau som<br />
et tegn på effektiv behandling frem for som<br />
et tegn til at sygdomm<strong>en</strong> er ved at forsvinde.<br />
Hvor meget et forhøjet blodtryk bør sænkes<br />
er individuelt, som involverer <strong>en</strong> vurdering af<br />
ev<strong>en</strong>tuelle skadevirkninger af blodtrykket og<br />
andre faktorer som legemspulsåreudvidelse,<br />
hjertesygdom eller nyresygdom. Som sådan<br />
findes der ing<strong>en</strong> grænser for hvor meget<br />
blodtrykket skal sænkes, m<strong>en</strong> for kraftig be-<br />
Slagtilfælde som følge af<br />
blødning eller blodprop<br />
Åreforkalkning med<br />
risiko for slagtilfælde<br />
Kranspulsåreforkalkning<br />
med risiko for<br />
hjerteblodprop og<br />
hjertesvigt<br />
Åreforkalknig med<br />
vindueskigger<strong>syndrom</strong><br />
b l o d t r y k s f o r h ø j e l s e | ka p i t e l 12<br />
123
124<br />
handling vil hyppigst vise sig som svimmelhed<br />
og træthed, hvilket betyder at behandling<strong>en</strong><br />
kan gøre mindre int<strong>en</strong>siv g<strong>en</strong>nem nedsættelse<br />
af dosis eller antallet af præparater. G<strong>en</strong>erelt<br />
tilstræbes dog sænkning af blodtrykket<br />
til under græns<strong>en</strong> for blodtryksforhøjelse og<br />
gerne yderligere.<br />
Ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er der ing<strong>en</strong> studier af<br />
d<strong>en</strong> bedste blodtrykssæn<strong>k<strong>en</strong>d</strong>e behandling.<br />
Derfor er de fire typer behandlinger som<br />
sådan lige gode. M<strong>en</strong> nyere forskning har<br />
antydet, at behandling med angiot<strong>en</strong>sion<br />
receptor blokkere mere effektivt nedbringer<br />
risiko<strong>en</strong> for at udvikle hovedpulsårebristning.<br />
Derfor anbefales d<strong>en</strong>ne behandling ofte ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> og særligt ved udvidelser af<br />
hovedpulsår<strong>en</strong>. Det er håbet, at der kommer<br />
ny vid<strong>en</strong> om d<strong>en</strong> bedst mulige behandling ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i løbet af de næste år.<br />
Blodtrykskontroller<br />
risiko<strong>en</strong> for at udvikle blodtryksforhøjelse<br />
nødv<strong>en</strong>diggør kontrol af blodtrykket, når <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> diagnosticeres og herefter med<br />
jævne mellemrum g<strong>en</strong>nem hele livet. Derved<br />
forhindres skadevirkninger af d<strong>en</strong> uopdagede<br />
og ubehandlede blodtryksforhøjelse.<br />
Det er vigtigt at fastholde jævnlige kontroller,<br />
selvom blodtrykket er velbehandlet. Det<br />
kan stige over tid trods behandling. Udover<br />
kontrol af blodtrykket, så bør disse kontroller<br />
involvere <strong>en</strong> kontrol for ev<strong>en</strong>tuelle skader af<br />
blodtryksforhøjels<strong>en</strong> (Figur 2). Disse planlægges<br />
i samarbejde med d<strong>en</strong> behandl<strong>en</strong>de læge<br />
og kan involvere blodprøver, elektrokardio-<br />
gram, urinprøver, hjertescanninger, øj<strong>en</strong>undersøgelse<br />
eller andet. Samtidig vil der ved<br />
kontrollerne være fokus på andre risikofaktorer<br />
for hjertekarsygdom såsom kolesteroltal<br />
og rygning.<br />
Suppler<strong>en</strong>de<br />
læsning<br />
Blood pressure and <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Nathwani<br />
NC et al. Clinical Endocrinology 2000.<br />
(Undersøgelse af blodtrykket blandt piger og<br />
unge kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>)<br />
Cardiac malformations and hypert<strong>en</strong>sion,<br />
but not metabolic risk factors, are common<br />
in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. lan<strong>din</strong>-Wilhelms<strong>en</strong> K et<br />
al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism<br />
2001. (Undersøgelse af blodtrykket<br />
blandt voksne med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>)<br />
Nocturnal hypert<strong>en</strong>sion and impaired sympathovagal<br />
tone in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Gravholt CH<br />
et al. Journal of Hypert<strong>en</strong>sion, 2006. (Undersøgelse<br />
af blodtrykket og det autonome nervesystem<br />
hos voksne med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>)<br />
Care of girls and wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e:<br />
A guideline of the <strong>Turner</strong> Syndrome Study<br />
Group. Bondy CA et al. Journal of Clinical<br />
Endocrinology and Metabolism 2007.
(Retningslinjer for håndtering af de forskellige<br />
aspekter omkring sundhed og sygdom ved<br />
<strong>Turner</strong> sydrom)<br />
2007 Guidelines for the Managem<strong>en</strong>t of Arterial<br />
Hypert<strong>en</strong>sion: The Task Force for the<br />
Managem<strong>en</strong>t of Arterial Hypert<strong>en</strong>sion of the<br />
European Society of Hypert<strong>en</strong>sion (ESH) and<br />
of the European Society of Cardiology (ESC).<br />
Mancia G et al. Journal of Hypert<strong>en</strong>sion 2007.<br />
(Retningslinjer for håndtering af blodtryksforhøjelse<br />
i befolkning<strong>en</strong> g<strong>en</strong>erelt)<br />
b l o d t r y k s f o r h ø j e l s e | ka p i t e l 12<br />
125
k a p i t e l<br />
Sygdom i<br />
13<br />
thyroidea ved<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
KErSTIN lANDIN-WIlHElMSEN<br />
læge, PhD, Professor<br />
Section for Endocrinology,<br />
Departm<strong>en</strong>t of Internal Medicine<br />
Sahlgr<strong>en</strong>ska University Hospital<br />
Göteborg, Sverige
Thyroidea<br />
(skjoldbruskkirtl<strong>en</strong>)<br />
Grundlægg<strong>en</strong>de om thyroidea<br />
Thyroidea sidder på forsid<strong>en</strong> af hals<strong>en</strong> (Figur<br />
1), og kirtl<strong>en</strong> producerer hormoner, der regulerer<br />
<strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s stofskifte. Alle celler påvirkes af<br />
disse hormoner. Man kan betragte thyroidea<br />
som <strong>en</strong> termostat til regulering af temperatur,<br />
tarm<strong>en</strong>s bevægelighed og hjertets, nyrernes,<br />
lever<strong>en</strong>s og nervernes funktion. Processer<br />
som betinges af thyroideahormonerne kaldes<br />
i daglig tale ”metabolisme”. Navn<strong>en</strong>e på<br />
disse hormoner er thyroxin (T4) og<br />
triiodothyronin (T3). Thyroidea er<br />
selv under påvirkning af det thyroidstimuler<strong>en</strong>de<br />
hormon (TSH),<br />
der dannes i hypofys<strong>en</strong>. Hypofys<strong>en</strong><br />
ligger i hjern<strong>en</strong> og producerer<br />
mange forskellige hormoner<br />
(Figur 2).<br />
regulering af thyroideahormonerne<br />
er baseret på et feedbacksystem,<br />
så når konc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong> af<br />
T4 øges, vil TSH sænke d<strong>en</strong> ig<strong>en</strong><br />
for at dæmme op for både produktion<strong>en</strong><br />
og frigivels<strong>en</strong> af mere<br />
T4 fra thyroidea. Dette kaldes et<br />
negativt feedback-system, og på<br />
d<strong>en</strong>ne måde bliver de fleste af<br />
<strong>krop</strong>p<strong>en</strong>s øvrige hormoner reguleret<br />
(Figur 3).<br />
Når thyroidea ikke producerer tilstrækkelig<br />
meget T4, vil TSH øge mængd<strong>en</strong> med det formål<br />
at styre produktion<strong>en</strong> af T4. Hvis thyroidea<br />
ikke kan producere tilstrækkeligt med T4, vil<br />
der efterhånd<strong>en</strong> udvikle sig <strong>en</strong> primær hypothyroidisme.<br />
D<strong>en</strong> kaldes også myxødem eller<br />
hypothyroidisme eller ”lavt stofskifte” (Figur<br />
4). omv<strong>en</strong>dt, hvis T4 øges, vil TSH falde til næst<strong>en</strong><br />
umærkelige niveauer, og stimulering<strong>en</strong><br />
af TSH fra hypofys<strong>en</strong> er helt forsvundet. ofte<br />
bliver thyroidea dog selvstyr<strong>en</strong>de og begynder<br />
at producere stadig højere niveauer af T4<br />
og T3. Dette kaldes hyperthyroidisme eller i<br />
daglig tale ”højt stofskifte”.<br />
T4 og T3 transporteres af blodet bundet til<br />
proteiner virker når de bindes til receptorer i<br />
målcellerne i <strong>krop</strong>p<strong>en</strong>. Undertid<strong>en</strong> begynder<br />
Figur 1<br />
lokalisering af thyroidea (rød) under larynx (strubehovedet) på forsid<strong>en</strong> af hals<strong>en</strong><br />
og omgivet af de store blodkar. G<strong>en</strong>givet med v<strong>en</strong>ligt samtykke fra Professor<br />
Ernst Nyström Editor, Nycomed AB and Media c<strong>en</strong>ter TVB AB in Tyroideasjukdomar<br />
hos vuxna 2007.<br />
A Carotis communis<br />
A Tyreoida superior<br />
A Tyreoida inferior<br />
A Subclavia<br />
V Jugularis<br />
interno<br />
Thyroid gland<br />
127
128<br />
Figur 2<br />
lokalisering af hypofys<strong>en</strong> og d<strong>en</strong>s reguler<strong>en</strong>de hormoner. Fra Acromegaly, Editor A Harris, Sandoz Pharma ltd, Basle 1991.<br />
thyroidea at vokse, når TSH prøver at øge produktion<strong>en</strong><br />
af T4-hormon (hypothyroidisme),<br />
eller hvis T4 øges på selvstyr<strong>en</strong>de vis (hyperthyroidisme),<br />
og <strong>en</strong> struma (forstørret thyroidea)<br />
udvikler sig. Det er vigtigt at understrege, at<br />
der kan forekomme struma i forbindelse med<br />
begge typer (hypo- og hyperthyroidisme) såvel<br />
som med <strong>en</strong> fuldstændig normal funktion af<br />
thyroidea.<br />
Anterior<br />
pituitary<br />
FSH<br />
LH PRL<br />
Posterior<br />
pituitary<br />
Primær hypothyroidisme/<br />
myxødem/”lavt stofskifte”<br />
Hypothalamus<br />
TSH ACTH GH Vp PRL<br />
Primær hypothyroidisme er d<strong>en</strong> almindeligste<br />
sygdom i thyroidea hos d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e befolkning.<br />
D<strong>en</strong> rammer 2–5%, overvej<strong>en</strong>de kvinder<br />
(i forhold til mænd 4:1) (1). Sygdomm<strong>en</strong><br />
er ofte arvelig og findes derfor hyppigt hos<br />
flere medlemmer af d<strong>en</strong> samme familie (2).<br />
Sygdomm<strong>en</strong> kan være arvelig, skyldes <strong>en</strong> alvorlig<br />
jodmangel, autoimmun sygdom, opstå<br />
efter kirurgisk fjernelse af kirteln, behandling<br />
med radioaktivt jod, ekstern stråling, medicin<br />
såsom lithium (der bruges mod depression) og<br />
amiodaron (der bruges mod hjertesygdomme)
TSH<br />
Figur 3<br />
Feedback-regulering af thyroideahormoner fra hypofys<strong>en</strong> til thyroidea. TSH:<br />
Thyroidstimuler<strong>en</strong>de hormon, TrH: Thyroidfrigør<strong>en</strong>de hormon.<br />
T3<br />
Perifer<br />
dejodering<br />
Figur 5<br />
T4<br />
T3,T4<br />
TRH<br />
(+)<br />
(T3)<br />
T4<br />
(-)<br />
(-)<br />
Dopamin<br />
(-)<br />
Andre faktorer<br />
(+/-)<br />
Hypofys<strong>en</strong><br />
TSH<br />
(+)<br />
Thyroidea<br />
regulering af thyroideahormoner i thyroideacell<strong>en</strong>. Tg: Thyreoglobulin, TPo:<br />
Thyroidperoxidase.<br />
Blodkar<br />
NIS<br />
Proteinsyntese<br />
Celle-kerne<br />
Tg<br />
T3<br />
T4 Nedbrydning<br />
TPO<br />
Follikellum<strong>en</strong><br />
P<strong>en</strong>drin<br />
jodering<br />
Tg<br />
TPO<br />
T4, T3<br />
Endocytos<br />
s y g d o m i th y r o i d e a ve d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 13<br />
Figur 4<br />
Hypothyroidisme hos <strong>en</strong> ung kvinde. G<strong>en</strong>givet<br />
med v<strong>en</strong>ligt samtykke fra Professor Ernst<br />
Nyström Editor, Nycomed AB and Media c<strong>en</strong>ter<br />
TVB AB in Tyroideasjukdomar hos vuxna 2007.<br />
Fra publikation<strong>en</strong>: ord, WM. omhandl<strong>en</strong>de<br />
myxødem, <strong>en</strong> betegnelse, der dækker <strong>en</strong><br />
væs<strong>en</strong>tlig tilstand ind<strong>en</strong> for d<strong>en</strong> “kretinoide”<br />
sygdom, der undertid<strong>en</strong> ses hos midaldr<strong>en</strong>de<br />
kvinder. Medico-Chirurgical Trans 1878, 57–61.<br />
Sund kvinde,<br />
21 år<br />
D<strong>en</strong> samme kvinde<br />
7 år s<strong>en</strong>are<br />
129
130<br />
såvel som andre sygdomme. Thyroid peroxidase<br />
(TPo) på celleoverflad<strong>en</strong> katalyserer produktion<strong>en</strong><br />
af T4 og T3 (Figur 5). Jod er vigtig<br />
for produktion af T4 og T3, m<strong>en</strong> for store doser<br />
jod kan også give problemer. Der er mere om<br />
dette s<strong>en</strong>ere.<br />
D<strong>en</strong> mest almindelige form for hypothyroidisme<br />
er autoimmun thyreoditis (hashimotos<br />
thyroiditis). Tilstand<strong>en</strong> starter med <strong>en</strong> ofte<br />
stum betændelse af thyroidea, som pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong><br />
slet ikke registrerer. Når T4-cellerne er ødelagt,<br />
har der udviklet sig autoantistoffer mod TPo.<br />
Niveauet af TPo-antistoffer (refer<strong>en</strong>ce
måde vænner mange pati<strong>en</strong>ter sig til <strong>en</strong> tilstand<br />
med reduceret thyroidea funktion, måske<br />
fordi funktion<strong>en</strong> falder ganske langsomt.<br />
Nogle pati<strong>en</strong>ter oplever tør hud, tørt hår, forstoppelse,<br />
kuldefornemmelser, vægtstigning,<br />
mangl<strong>en</strong>de initiativ og dårligt humør, depression<br />
osv., alt i varier<strong>en</strong>de grad. Symptomerne<br />
Figur 6<br />
Nogle eksempler på symptomer for hypo- og hyperthyroidisme. rækkefølg<strong>en</strong> er uafhængig af frekv<strong>en</strong>s<strong>en</strong>.<br />
Hypothyroidisme Hyperthyroidisme<br />
Træthed Øget aktivitet<br />
Kuldefornemmelse Varmefornemmelse<br />
Vægtøgning Vægttab<br />
forstoppelse diaré<br />
depression, dårligt<br />
humør, hukommelses- og<br />
konc<strong>en</strong>trationsbesvær<br />
s y g d o m i th y r o i d e a ve d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 13<br />
irritation, aggression,<br />
konc<strong>en</strong>trationsbesvær<br />
muskelsvaghed muskelsvaghed, osteoporose<br />
bradycardi, lav pulsfrekv<strong>en</strong>s Tachycardi, hjertebank<strong>en</strong><br />
Tørt hår og tør hud Hårtab, tynde negle<br />
Hævelse omkring øjn<strong>en</strong>e<br />
struma struma<br />
udstå<strong>en</strong>de øjne, røde og irriterede<br />
øjne<br />
Øget serumkolesterol reduceret serumkolesterol<br />
fald<strong>en</strong>de blodsukker stig<strong>en</strong>de blodsukker<br />
forsvinder ved korrekt behandling (Figur 6).<br />
Ubehandlet hypothyroidisme kan føre til<br />
stigning i serum kolesterol, der falder ig<strong>en</strong>,<br />
når thyroxinbehandling<strong>en</strong> er pass<strong>en</strong>de. Der<br />
kan udvikle sig <strong>en</strong> hurtigere fremadskrid<strong>en</strong> af<br />
hypothyroidisme efter <strong>en</strong> subakut thyroiditis,<br />
hovedsageligt efter <strong>en</strong> fødsel. Thyroiditis-pa-<br />
131
132<br />
Figur 7<br />
ti<strong>en</strong>t<strong>en</strong> kan have symptomer såsom hævet og<br />
smertefuld thyroidea, periodevis problemer<br />
med at synke samt nogle influ<strong>en</strong>zalign<strong>en</strong>de<br />
symptomer.<br />
Symptomer på hyperthyroidisme<br />
Diagnos<strong>en</strong> øget thyroideastofskifte er ofte<br />
nemmere at registrere. Pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> føler sig varm,<br />
kan have hjertebank<strong>en</strong>, tachycardi, vægttab,<br />
søvnproblemer og øget aktivitet g<strong>en</strong>erelt,<br />
hvilket kan føre til træthed. Der kan udvikle<br />
sig struma og øj<strong>en</strong>symptomer. Det er tegn på<br />
Graves’ sygdom med ophtalmopati som udstå<strong>en</strong>de,<br />
røde og irriterede øjne, (Figur 6).<br />
Forekomst af hypothyroidisme hos kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> 49 år (n=171). Proc<strong>en</strong>tdel<strong>en</strong> af kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> med forhøjet<br />
TPo (thyroidperoxidase-antistoftiter (TPo) står i hver sin søjle (10).<br />
%<br />
50<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
TPO<br />
TPO<br />
TPO<br />
49 år<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
Sygdom i thyroidea<br />
(skjoldbrusskirtl<strong>en</strong>)<br />
Hypothyroidisme af autoimmun oprindelse<br />
er d<strong>en</strong> mest almindelige <strong>en</strong>dokrine sygdom<br />
hos kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, når man<br />
ser bort fra utilstrækkelig ovariefunktion.<br />
Blandt alle kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har<br />
20–50% sygdomm<strong>en</strong>, og d<strong>en</strong> forekommer<br />
også i barndomm<strong>en</strong> (3–9). I <strong>en</strong> undersøgelse<br />
sås hypothyroidisme fra 7-årsalder<strong>en</strong> (8), og<br />
50% var yngre <strong>en</strong>d 18 år i <strong>en</strong> and<strong>en</strong> (5), m<strong>en</strong>s<br />
antallet af nye tilfælde af hypothyroidisme<br />
blev højere g<strong>en</strong>nem<br />
hele voks<strong>en</strong>alder<strong>en</strong> hos kohort<strong>en</strong><br />
af voksne pati<strong>en</strong>ter med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> med <strong>en</strong> årlig stigning<br />
på 3% (9–10) (Figur 7). HrT har<br />
sandsynligvis ikke nog<strong>en</strong> indflydelse<br />
på udvikling<strong>en</strong> af hypothyroidisme,<br />
fordi små børn ikke fik<br />
østrog<strong>en</strong> (8), og HrT var stabil og<br />
uændret hos de voksne <strong>Turner</strong>kvinder<br />
(10). Hypothyroidisme har<br />
normalt autoimmun oprindelse,<br />
og 40–50% af de hypothyreotiske<br />
kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
har forøgede TPo-niveauer (4;<br />
9–11) (Figur 7). M<strong>en</strong> som i alle<br />
andre persongrupper er det ikke<br />
alle piger og kvinder med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> med fuldt udviklet hypothyroidisme<br />
der har udviklet<br />
forøget TPo antistoffer (8–10).
En karyotype skal kontrolleres, og man bør<br />
have mistanke om <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> hos børn<br />
med hypothyroidisme, hvis de er små og har<br />
høreproblemer og/eller hjerteanomalier. Hos<br />
voksne skal <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> overvejes, hvis<br />
der udvikler sig hypothyroidisme hos kvinder<br />
med sekundær am<strong>en</strong>orrhoea eller præmatur<br />
ovariesvigt, og især hvis der er flere <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> stigmata (12–13).<br />
Hypothyroidisme er også <strong>en</strong> af de mest almindelige<br />
hormonelle dysfunktioner hos kvinder<br />
i d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e befolkning. D<strong>en</strong> rammer 2–5<br />
% af d<strong>en</strong> voksne befolkning og indikerer et<br />
link med selve X-kromosomet (1). En positiv<br />
familiehistorik øger risiko<strong>en</strong> for hypothyroidisme<br />
hos kvinder (2). Wilson et al. fandt øget<br />
TPo hos både <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> pati<strong>en</strong>ter og<br />
deres mødre (11). M<strong>en</strong> der blev ikke fundet<br />
<strong>en</strong> positiv historik i <strong>en</strong> sv<strong>en</strong>sk undersøgelse af<br />
voksne med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (9).<br />
Det har været antaget, at der er <strong>en</strong> tilfældig<br />
relation mellem afvigelser af X-kromosomet,<br />
især hos kvinder med isokromosom X, og risiko<strong>en</strong><br />
for autoimmun hypothyroidisme (4;<br />
7; 11; 14). Pigerne med 45,X/46,XX mosaik<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> afveg ikke fra kontrolpigerne<br />
(4). Andre forfattere fandt ikke nog<strong>en</strong> forskel<br />
mellem forekomst<strong>en</strong> af hypothyroidisme hos<br />
kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> med h<strong>en</strong>holdsvis<br />
45,X- og 45,X/46,XX-mosaicisme, analyseret<br />
med h<strong>en</strong>holdsvis konv<strong>en</strong>tionel kromosomanalyse<br />
og med Fluoresc<strong>en</strong>ce In Situ Hybridization<br />
(FISH), der er <strong>en</strong> mere avanceret metode til<br />
at undersøge kromosomer (5; 7; 9). Hverk<strong>en</strong><br />
væksthormon eller HrT påvirkede forekomst<strong>en</strong><br />
af hypothyroidisme (4–5).<br />
s y g d o m i th y r o i d e a ve d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 13<br />
Der var øget TPo hos 30% af alle med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> samm<strong>en</strong>lignet med 7% i d<strong>en</strong> alm<strong>en</strong>e<br />
kvindelige befolkning (15) og 37% af alle med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> med hypothyroidisme i én<br />
undersøgelse (9). Efter 5 års opfølgning udviklede<br />
<strong>en</strong>dnu 15% hypothyroidisme, hvilket<br />
giver <strong>en</strong> årlig forekomst på 3%. I alt havde<br />
45% hypothyroidisme i d<strong>en</strong> g<strong>en</strong>nemsnitlige<br />
alder på 38 år. Hos kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
over 50 år havde 50% hypothyroidisme<br />
Figur 8<br />
Metaboliske og andre hormonelle afvigelser, der kan<br />
kobles til hypothyroidisme i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Hypothyroidisme<br />
koblet til andre<br />
afvigelser<br />
i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
fedme<br />
abdominal fedt-fordeling<br />
svækket finmotorisk funktion<br />
mangel på<br />
Vitamin b12<br />
Cøliaki<br />
diabetes mellitus<br />
Øget antal lever<strong>en</strong>zymer<br />
Øget antal blodlipider<br />
133
134<br />
Figur 9<br />
(10) (Figur 7). Således vil næst<strong>en</strong> hver and<strong>en</strong><br />
kvinde med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> sandsynligvis<br />
udvikle hypothyroidisme, og de kvinder med<br />
øgede TPo-niveauer har d<strong>en</strong> højeste risiko.<br />
Hypothyroidisme og andre<br />
autoimmune og metaboliske<br />
sygdomme hos pati<strong>en</strong>ter med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
Autoimmune sygdomme er g<strong>en</strong>erelt mere almindeligt<br />
forekomm<strong>en</strong>de hos kvinder <strong>en</strong>d hos<br />
mænd. Autoimmun hypothyroidisme bliver<br />
normalt koblet samm<strong>en</strong> med andre autoimmune<br />
tilstande som f.eks. vitamin B12-mangel<br />
på grund af perniciøs anæmi, cøliaki (glut<strong>en</strong>al-<br />
lergi), diabetes type I, primær binyremangel<br />
(kaldet Addisons sygdom, mangl<strong>en</strong>de evne til<br />
at producere cortisol) og skaldethed (hårtab,<br />
som kan være delvist eller fuldstændigt). Næst<strong>en</strong><br />
alle disse tilstande har autoantistoffer for<br />
deres cellereceptorer eller <strong>en</strong>zymer. Nogle af<br />
de mest almindelige bin<strong>din</strong>ger af hormonelle<br />
og metaboliske afvigelser ved <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
er vist i Figur 8. D<strong>en</strong> finmotoriske funktion<br />
var lavere hos kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
med hypothyroidisme <strong>en</strong>d hos kvinder ud<strong>en</strong><br />
(16). Diabetes mellitus i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> er<br />
hovedsageligt type II, og muligvis kan hypothyroidisme<br />
føre til øget <strong>krop</strong>svægt og derved<br />
give anledning til diabetes.<br />
Forekomst i frekv<strong>en</strong>sord<strong>en</strong> af forskellige hormonelle og metaboliske afvigelser hos kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> i Sverige ved<br />
baseline og efter 5 års opfølgning.<br />
elevated liver <strong>en</strong>zymes<br />
Hyperthyroidism<br />
Vitiman b12 defici<strong>en</strong>cy<br />
obesity<br />
diabetes mellitus type ii<br />
Celiac disease<br />
2<br />
2<br />
3<br />
3,5<br />
10<br />
11<br />
15<br />
16<br />
22<br />
31<br />
36<br />
53<br />
% Start<br />
After 5 years
I d<strong>en</strong> sv<strong>en</strong>ske kohorte af voksne med <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong> var der positiv korrelation mellem<br />
TSH og lever<strong>en</strong>zymer, der ig<strong>en</strong> var positivt og<br />
uafhængigt korreleret med serum kolesterol.<br />
Næst<strong>en</strong> halvdel<strong>en</strong> af d<strong>en</strong> voksne sv<strong>en</strong>ske<br />
population med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> udviklede<br />
for høje lever<strong>en</strong>zymer såvel som hypothyroidisme<br />
under <strong>en</strong> opfølgning efter fem år (17)<br />
(Figur 9).<br />
Pleje og behandling af<br />
hypothyroidisme i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
I det sv<strong>en</strong>ske akademi for <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
har vi udstukket nationale retningslinjer for<br />
pleje og behandling af børn og voksne med<br />
Figur 10<br />
s y g d o m i th y r o i d e a ve d tu r n e r sy n d r o m | ka p i t e l 13<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> sid<strong>en</strong> 1993. Man følger <strong>en</strong><br />
særlig plan med h<strong>en</strong>syn til de mest almindelige<br />
undersøgelser for <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> (Figur<br />
10). Disse anbefalinger ligner de internationale<br />
retningslinjer, der blev besluttet af The<br />
<strong>Turner</strong> Syndrome Cons<strong>en</strong>sus Study Group ved<br />
<strong>Turner</strong> Cons<strong>en</strong>sus-mødet i 2006 (10; 18). Som<br />
vist i Figur 8 kontrolleres thyroideahormoner<br />
hvert år efter overgang<strong>en</strong> fra børneklinikk<strong>en</strong>.<br />
Mange af tilfæld<strong>en</strong>e med hypothyroidisme er<br />
subkliniske, med TSH 2–4 mU/l, m<strong>en</strong> substitution<strong>en</strong><br />
sættes tidligt i gang for at undgå yderligere<br />
vægtforøgelse og forhåb<strong>en</strong>tlig for at<br />
mindske risiko<strong>en</strong> for udvikling af faktorerne i<br />
det metaboliske <strong>syndrom</strong> (Figur 8). Det er ikke<br />
klart, om der udvikler sig forøgede lever<strong>en</strong>-<br />
retningslinjer for overgang<strong>en</strong> fra pædiatrisk behandling til voks<strong>en</strong>klinik og opfølgning af piger og kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
hos Swedish <strong>Turner</strong> Academy på alle universitetshospitaler i Sverige.<br />
Specialist År <br />
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
gynækolog <br />
audiogram <br />
blodtryk <br />
echocardiogram <br />
Thyroidfunktion <br />
Knoglemineral<br />
d<strong>en</strong>sitet <br />
135
136<br />
Figur 11<br />
Fostrets kredsløb under graviditet<strong>en</strong> påvirker thyroidea via hCG (human<br />
chorion gonadothropin). Der er behov for mere thyroxin fra moder<strong>en</strong>s<br />
blod. G<strong>en</strong>givet med v<strong>en</strong>ligt samtykke fra Professor Ernst Nyström Editor,<br />
Nycomed AB and Media c<strong>en</strong>ter TVB AB in Tyroideasjukdomar hos vuxna<br />
2007.<br />
T4<br />
(T3)<br />
-<br />
-<br />
Tyreoidea<br />
Hypothalamus<br />
Hypofyse<br />
+<br />
TSH<br />
hCG<br />
Figur 12<br />
Biopsi af d<strong>en</strong> forstørrede thyroidea, struma. G<strong>en</strong>givet med v<strong>en</strong>ligt samtykke<br />
fra Professor Ernst Nyström Editor, Nycomed AB and Media c<strong>en</strong>ter TVB AB<br />
in Tyroideasjukdomar hos vuxna 2007.<br />
zymer, hvis hypothyroidism<strong>en</strong> ikke behandles,<br />
m<strong>en</strong> det kan ikke udelukkes, idet korrelation<strong>en</strong><br />
mellem lever<strong>en</strong>zymer og TSH var positiv<br />
(17). Desud<strong>en</strong> korrelerede forøgede lever<strong>en</strong>zymer<br />
med serum kolesterol uafhængigt af<br />
andre faktorer. Pathog<strong>en</strong>es<strong>en</strong> kunne være <strong>en</strong><br />
non-alkoholisk leversteatose, der også kaldes<br />
”fedtleverinfiltration”.<br />
HrT bruges i dag af >90% af kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> fra pubertet<strong>en</strong>s indtræd<strong>en</strong> og<br />
fremefter. Østrog<strong>en</strong> og oral antikonception<br />
øger TBG og mængd<strong>en</strong> af detekterbar fri T4.<br />
Dette kan forklare, hvorfor mange kvinder<br />
med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har forøget TSH, m<strong>en</strong><br />
temmelig ofte har bevaret normale frie T4konc<strong>en</strong>trationer.<br />
Behandling af hypothyroidisme i<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
Doserne af thyroxin substitution svarer til de<br />
anbefalede hos forsøgspersoner, der ikke har<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>, med <strong>en</strong> startdosis på 25–50<br />
μg dagligt og <strong>en</strong> forøgelse i løbet af det første<br />
år. D<strong>en</strong> <strong>en</strong>delige dosis er ofte 100–150 μg<br />
pr. dag. Nogle kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
skal have doser op til 200 μg dagligt. TSHkonc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong><br />
skal være ca. 0,1–1 mU/l og<br />
de frie T4-niveauer omkring 20 pmol/l.<br />
Hypothyroidismeog graviditet i<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
Hypothyroidisme hos gravide kvinder med<br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> skal behandles på samme<br />
måde som hos kvinder ud<strong>en</strong> <strong>Turner</strong> syndorm.<br />
Thyroxindosis justeres, så TSH-niveauerne er
138<br />
Refer<strong>en</strong>cer<br />
1. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW,<br />
Sp<strong>en</strong>cer CA, Braverman lE. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies<br />
in the United States population (1988 to 1994): National Health and<br />
Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab<br />
2002;87:489-499.<br />
2. Strieder TG, Tijss<strong>en</strong> JGP, W<strong>en</strong>zel BE, Endert E, Wiersinga WM. Prediction<br />
of progression to overt hypothyroidism or hyperthyroidism in<br />
female relatives of pati<strong>en</strong>ts with autoimmune thyroid disease using<br />
the Thyroid Ev<strong>en</strong>ts Amsterdam (THEA) Score. Arch Intern Med<br />
2008;168:1657-1663.<br />
3. Sylvén l, Hag<strong>en</strong>feldt K, Bröndrum-Niels<strong>en</strong> K, von-Schoultz B. Middleaged<br />
wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong>´s <strong>syndrom</strong>e. Medical status, hormonal treatm<strong>en</strong>t,<br />
and social life. Acta Endocrinol 1991;125:359-365.<br />
4. Ivarsson S-A, Ericsson U-B, Nilsson Ko, Gustafsson J, Hag<strong>en</strong>äs l, Häger<br />
A, Moell C, Tuvemo T, Westphal o, Albertsson-Wikland K, Åman<br />
J. Thyroid autoantibodies, <strong>Turner</strong>’s <strong>syndrom</strong>e and growth hormone<br />
therapy. Acta Pediatr 1995;84:63-65.<br />
5. radetti G, Mazzanti l, Paganini C, Bernasconi S, russo G, rigon F,<br />
Cacciari E. Frequ<strong>en</strong>cy, clinical and laboratory features of thyroiditis<br />
in girls with <strong>Turner</strong>´s <strong>syndrom</strong>e. The Italian study Group for <strong>Turner</strong>´s<br />
Syndrome. Acta Paediatr 1995;84:909-912.<br />
6. Gravholt CH, Juul S, Naeraa rW, Hans<strong>en</strong> J. Morbidity in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e.<br />
J Clin Epidemiol 1998;51:147-158.<br />
7. Elsheikh M, Wass JAH, Conway GS, Autoimmune thyroid <strong>syndrom</strong>e in<br />
wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong>’s <strong>syndrom</strong>e - the association with karyotype. Clin<br />
Endocrinol 2001;55:223-226.<br />
8. livadas S, Xekouki P, Fouka F, Kanaka-Gant<strong>en</strong>bein C, Kaloum<strong>en</strong>ou<br />
I, Mavrou A, Constantinidou N, Dacou-Voutetakis C. Preval<strong>en</strong>ce of<br />
thyroid dysfunction in <strong>Turner</strong>´s <strong>syndrom</strong>e: a long-term follow-up study<br />
and brief literature review. Thyroid 2005;9:1061-1066.<br />
9. El-Mansoury M, Bryman I, Berntorp K, Hanson C, Wilhelms<strong>en</strong> l, lan<strong>din</strong>-Wilhelms<strong>en</strong><br />
K. Hypothyroidism is common in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e:<br />
results of a five-year follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2131-<br />
2135.<br />
10. lan<strong>din</strong>-Wilhelms<strong>en</strong> K, El-Mansoury M, Bryman I, Berntorp K, Hanson<br />
C, Wilhelms<strong>en</strong> l. How many ev<strong>en</strong>tually develop hypothyroidism? A<br />
5-year follow-up of <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. International Congress Series<br />
1298, Elsevier Publishing 2006; 168-173.<br />
11. Wilson r, Chu CE, Donaldson MD, Thompson JA, McKillop JH, Connor JM.<br />
An increased incid<strong>en</strong>ce of thyroid antibodies in pati<strong>en</strong>ts with <strong>Turner</strong>’s<br />
<strong>syndrom</strong>e and their first degree relatives. Autoimmunity 1996;25:47-<br />
52.<br />
12. lan<strong>din</strong>-Wilhelms<strong>en</strong> K, Bryman I, Hanson C, Hanson l. Spontaneous pregnancies<br />
in a <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e woman with Y-chromosome mosaicism.<br />
J Ass reprod G<strong>en</strong>et 2004;21: 229-230.<br />
13. El-Mansoury M, Barr<strong>en</strong>äs M-l, Bryman I, Hanson C, larsson C, Wilhelms<strong>en</strong><br />
l, lan<strong>din</strong>-Wilhelms<strong>en</strong> K. Chromosomal mosaicism mitigates<br />
stigmata and cardiovascular risk factors in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Clin Endocrinol<br />
2007;66:744-751.<br />
14. de Kerdanet M, lucas J, lemee F, lecornu M. <strong>Turner</strong>´s <strong>syndrom</strong>e with<br />
X-isochromosome and Hashimoto´s thyroiditis. Clin Endocrinol<br />
1994;41:673-676.<br />
15. Betterle C, Callegari G, Presotto F, Zanette F, Pe<strong>din</strong>i B, rampazzo T, Slack<br />
rS, Girelli ME, Busnardo B. Thyroid antibodies: A good marker for<br />
the study of symptomless autoimmune thyroiditis. Acta Endocrinol<br />
(Cop<strong>en</strong>h) 1987;114:321-327.<br />
16. El-Mansoury M, Barr<strong>en</strong>äs M-l, Bryman I, Hanson C, lan<strong>din</strong>-Wilhelms<strong>en</strong><br />
K. Impaired body balance, fine motor function and hearing in wom<strong>en</strong><br />
with <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e. Clin Endocrinol 2008;in press.<br />
17. El-Mansoury M, Berntorp K, Bryman I, Hanson C, Innala E, Karlsson A,<br />
lan<strong>din</strong>-Wilhelms<strong>en</strong> K. Elevated liver <strong>en</strong>zymes in <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>e<br />
during a 5-year follow-up study. Clin Endocrinol 2008;68:485-90.<br />
18. Bondy CA for the <strong>Turner</strong> Syndrome Cons<strong>en</strong>sus Study Group. Clinical<br />
Practice Guidelines. Care of girls and wom<strong>en</strong> with <strong>Turner</strong> Syndrome:<br />
A guideline of The <strong>Turner</strong> Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol<br />
Metab 2007;92:10-25.
k a p i t e l<br />
14<br />
Osteoporose<br />
og <strong>Turner</strong><br />
<strong>syndrom</strong><br />
GErArD S. CoNWAY<br />
læge, Consultant Endocrinologist<br />
Departm<strong>en</strong>t of Endocrinology<br />
University College london Hospitals<br />
london, England
Baggrund og definitioner<br />
Knogler består af <strong>en</strong> kombination af<br />
calcium og mineraler samm<strong>en</strong> med<br />
<strong>en</strong> proteinmatrix, der hovedsageligt<br />
består af collag<strong>en</strong>. osteoporose beskriver d<strong>en</strong><br />
situation, hvor mængd<strong>en</strong> af både calcium og<br />
collag<strong>en</strong> i knogl<strong>en</strong> er reduceret, hvilket øger<br />
risiko<strong>en</strong> for fraktur.<br />
To celletyper bidrager til knogl<strong>en</strong>s styrke.<br />
osteoblaster, der opbygger collag<strong>en</strong>-matrix,<br />
og <strong>en</strong>zymet basisk phosphatase, der styrer<br />
opbygning af calcium. osteoclaster nedbryder<br />
gammelt knoglevæv, og d<strong>en</strong>ne nedbrydning<br />
av knogle giver mulighed for, at knogl<strong>en</strong><br />
kan g<strong>en</strong>dannes. Knogl<strong>en</strong>s styrke over tid vil<br />
afhænge af balanc<strong>en</strong> mellem opbygning af<br />
nyt knoglevæv og nedbrydning af gammel<br />
knogle. Skelettet når et højdepunkt i “knoglemasse<br />
“ i alder<strong>en</strong> mellem 25 og 35 år. Da der<br />
mistes knoglevæv med alder<strong>en</strong>, vil mængd<strong>en</strong><br />
af calcium i <strong>en</strong> giv<strong>en</strong> mængde knogler falde.<br />
Mængd<strong>en</strong> af calcium i <strong>en</strong> knogle måles som<br />
d<strong>en</strong>sitet<strong>en</strong> af knoglevæv ved hjælp af røntg<strong>en</strong>,<br />
<strong>k<strong>en</strong>d</strong>t som DEXA- eller DXA-scanning.<br />
Figur 1 viser <strong>en</strong> DEXA-scanning af knogled<strong>en</strong>sitet<br />
for <strong>en</strong> kvinde med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> med<br />
individuel måling af rygsøjl<strong>en</strong> og hoft<strong>en</strong> stillet<br />
op imod et refer<strong>en</strong>ceinterval for kvinder ud<strong>en</strong><br />
<strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong>.<br />
Knoglefrakturer i <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong><br />
Hovedårsag<strong>en</strong> til, at osteoporose er så vigtig,<br />
er at d<strong>en</strong> udgør <strong>en</strong> af de væs<strong>en</strong>tligste risici for<br />
brud på knogler. D<strong>en</strong> and<strong>en</strong> store risikofaktor<br />
for knoglefraktur er t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>s<strong>en</strong> til fald. Fald<br />
kan forekomme hyppigere hos kvinder med<br />
lav muskelstyrke eller hos kvinder, der tager<br />
medicin som for eksempel berolig<strong>en</strong>de midler<br />
eller piller, der sænker blodtrykket.<br />
Fraktur af hoft<strong>en</strong> kan være <strong>en</strong> voldsom akut<br />
hændelse hos <strong>en</strong> ældre person og kan resultere<br />
i behov for indoperation af <strong>en</strong> ny hofte.<br />
Fraktur af <strong>en</strong> hvirvel kan resultere i krum ryg,<br />
tab af højde og akutte smerter på grund af<br />
indeklemte nerver.<br />
Kvinder med <strong>Turner</strong> <strong>syndrom</strong> har øget risiko<br />
for knoglefraktur (1), selv om visse undersøgelser<br />
har vist, at frakturfrekv<strong>en</strong>s<strong>en</strong> ikke er<br />
stig<strong>en</strong>de med pass<strong>en</strong>de østrog<strong>en</strong>tilførsel (2).<br />
I g<strong>en</strong>nemsnit er risiko<strong>en</strong&g