NitiNol STENT

m e d i C o – p ro d u k t u dv i k l i n g
af CheffySiker JeSper Carl,
afdelingen for mediCinSk fySik,
aalborg SygehuS
og erik othel-JaCobSen, Cto,
pnnmediCal a/S
NitiNol Stent
– en platforms teknologi til præcisions strålebehandling
IndlednIng
Ud fra eksisterende data vedr. udviklingen
i antallet af kræfttilfælde estimeres
mere end 37.000 danskere at blive
ramt af kræft i de kommende år. Blandt
kræftramte har ca. 2/3 på diagnose
tidspunktet en begrænset udbredelse
af sygdommen, der gør helbredelse
mulig. I dag helbredes over halvdelen af
alle kræftpatienter. de fleste helbredes
ved operation, hvor kræftvævet fjernes.
Men næst efter operation er strålebehandling
den behandlingsform, der gør
flest patienter raske.
Moderne stråleapparat. Patienten ligger på et bevægeligt behandlingsleje.
Stråleapparatet er i opret stilling, hvor højvolt
strålen kommer ud under den del der befinder sig lige over patienten.
Strålen er i denne stilling rettet lodret ned mod patienten.
Stråleapparatet kan rotere 360 grader rundt om patienten.
I gulvet på begge sider af behandlingslejet findes røntgenrør. I
loftet over patientlejet hænger to billedplader eller detektorer,
der rammes fra hver deres røntgenrør. De to røntgen billeder
bruges til at positionere patienten før hver behandling gives.
Strålebehandling kan normalt kun gives
én gang. det skyldes risikoen for akutte
og ikke mindst blivende skader på organer
og sundt væv i patienten sætter en
øvre begrænsning for den samlede stråledosis.
Risikoen for bivirkninger som
følge af skader på normal væv afhænger
for en række organer også af hvor stor
en del af organets samlede volumen der
beskadiges.
Strålebehandling gives optimalt i små
daglig portioner i langt de fleste tilfælde.
Typisk en dosis på 2 gray per gang (definitionen
på absorberet dosis er gray
= J/kg). Mange daglige behandlinger
præsenterer nogle specielle problemstillinger
for den nøjagtighed hvormed
behandling kan gives. Kræftvævet kan
flytte sig inde i kroppen på patienten
og patienten kan ligge lidt forskelligt fra
dag til dag under stråleapparatet.
Problematikken omkring unøjagtighed
i behandlingen er tidligere løst ved
at anvende store strålefelter baseret på
anvendelse af en tilpas margin uden
om kræftvævet, der sikrer at kræften
rammes hver dag. en forudsætning for
at patienten kureres. Konsekvensen af
store strålefelter er at store mængder
normal væv medbestråles og deraf følgende
bivirkninger.
PRoSTaTaKRæfT
Kræft i prostata (blærehalskirtlen) behandles
blandt andet med strålebehandling.
Prostata kan imidlertid flytte sig op
til 2 cm fra dag til dag. Usikkerhed på
placeringen af prostata inde i kroppen,
sammenholdt med øvrige usikkerheder,
betyder at det samlede bestrålede højdosis
volumen bliver 6-8 gange større
end selve prostata’s volumen. lige over
prostata ligger blæren og bagved endetarmen.
Konsekvensen af store stråle-

felter er derfor en risiko for at store dele
af disse organer medbestråles. deraf
følger igen en øget risiko for alvorlige
permanente bivirkninger. Bivirkninger,
som for endetarmen, kan være kronisk
betændelse (inflammation), forsnævring
eller sammenbrud af vævet (nekrose).
Skader som vil betyde patienten må
leve med forstoppelse, hyppig afføringstrang,
smerter eller blødninger fra
tarmen. Sådanne bivirkninger har begrænset
den samlede stråledosis til doser
under 70 gray for teknikker der ikke
kompenserer for usikkerhed i placering
af prostata. en stråledosis, der desværre
viser ikke altid at være tilstrækkelig til
at kurere prostata kræft. de seneste års
teknologiske udvikling har imidlertid
åbnet muligheder for at begrænse det
bestrålede volumen for der igennem
at reducere bivirkningerne. en følgelig
konsekvens er mulighed for at øge stråledosis
og dermed øge chancen for at
flere patienter bliver kureret for deres
prostata kræft.
ModeRne
STRåleBehandlIng
Grafisk fremstilling af prostata
ud fra CT scanning. Ud fra CT
scanningsbillederne er patientens
overflade, samt overfladen
af blære (gul), prostata (rød) og
endetarm orange) segmenteret.
Den tætte relation mellem
prostata og henholdsvis blære
og endetarm stiller store krav
til præcisionen i behandlingen,
hvis uønsket bestrålling af disse
to organer skal holdes på et minimum.
Udviklingen indenfor faststoffysik og
moderne computerteknologi har ført
til en mindre revolution dels indenfor
det billeddiagnostiske område og dels
indenfor både planlægning og afgivelse
af strålebehandling. Moderne computer
tomografi (CT) og magnetisk resonans
(MR) scannere anvendes i stigende
omfang i strålebehandlingen. fordelen
er en bedre anatomisk nøjagtighed i
forbindelse med dels definition af de
kræftsyge områder, som skal behandles,
og dels områder med kritisk normal væv,
såkaldte risikoorganer. Planlægning af
strålebehandling baseres i dag på avancerede
3d planlægningssystemer og
moderne stråleapparater der kan afgive
meget komplekse strålebehandlinger.
der arbejdes med mange forskellige
teknikker i forsøget på at forbedre
nøjagtigheden i strålebehandling. alle
teknikker har til fælles, at de forsøger at
gøre kræftknuden ”synlig” når patienten
ligger under stråleapparatet. en række
konkurrerende teknikker er under udvikling.
nogle af de mere avancerede
type teknikker, som stadig er under
udvikling, benytter sig af indsættelse af
f.eks. små transpondere eller sendere,
der kan detekteres via radiofrekvens signaler,
der sendes og modtages udenfor
kroppen. de teknikker, der anvendes i
den daglige kliniske rutine, er imidlertid
baseret på indsættelse en eller anden
form for røntgen markør. Som en konsekvens
heraf er stråleapparater indenfor
de sidste fem år blevet udstyret med såkaldte
stereotaktiske røntgensystemer.
disse systemer baserer sig typisk enten
på optagelse af to plane røntgen billeder
til en 3d bestemmelse (se figur) eller på
at stråleapparatet kan udføre en speciel
type CT scanning (Cone - beam CT).
RønTgenMaRKøR
den mest udbredte teknik ved behandling
af prostata baserer sig på, at der
med en lang kanyle lægges guldstykker
ind i prostata via endetarmen. guldstykkerne
anvendes som ”sigtekorn” for
stråleapparatet, Med sådanne teknikker
kan man opnå millimeters nøjagtighed.
Ulemperne ved metoden er dels at
guldstykkerne skal placeres invasivt og
dels at de ikke kan fjernes igen. der kan
opstå små blødninger så guldstykkerne
glider ud. endelig kræver det stor ekspertise
at få anbragt guldstykkerne optimalt.
hvis guldstykkerne skal anbringes
i et organ som f.eks. lungerne kan pro-
ceduren være forbundet med risiko for
skader i form af f.eks. en sammenklappet
lunge (pneumothorax).
I søgen efter og forsøget på at udvikle
en mere optimal røntgen markør
indledte onkologisk og urologisk afdeling
ved aalborg sygehus i 2003 et
samarbejde med firma pnnmedical a/S.
Pnnmedical havde urinvejssygdomme
(urologien), som sit primære ekspert
område. Pnnmedical udviklede og
solgte på det tidspunkt små metalfjedre
(stents) til afhjælpning af forsnævring
af urinrøret i f.eks. prostata. Memokath028
® prostata stent anvendes som
alternativ til en operation hos patienter
med en godartet forstørrelse af prostata
(benign hyperplasi).
nITInol
Memokath028 ® er en spiral med ydre
diameter på 8 mm viklet af en 0.65 mm
tråd fremstillet af nitinol. nitinol blev
opdaget ved et tilfælde af den amerikanske
flådes laboratorier. flåden ledte
efter umagnetiske og korrosionsfaste
materialer, til brug ved fremstilling af
demonteringsværktøjer til magnetiske
miner. nitinol er en equi-atomisk blandingslegering
fremstillet af nikkel og Titanium,
der inden for visse grænser kan
deformeres plastisk ved lav temperatur.
Ved efterfølgende opvarmning kan legeringen
vende tilbage til den oprindelige
form fra før deformationen. de temperaturafhængige
ændringer i materialet
sker ved en reversibel transformation
mellem to forskellige krystalstrukturer.
nitinol blandingslegeringer fremstilles
ud fra ren nikkel og titanium der smeltes
sammen i en speciel vakuumovn. en
ændring i blandingsforholdet på bare 1
% flytter transformationstemperaturen
over 200°C. Memocore legeringens
mti 3 13

transformation sker indenfor en temperaturvindue
på bare 8°C, startende ved
37,5°C.
STenT
de første stents blev udviklet til brug
med forsnævringer i kroppens rørsystemer.
I de tilfælde var det primært evnen
til at ændre form som var interessant.
Stents kunne indføres i gennem naturlige
kropsåbninger til kroppens indre
i deformeret tilstand med små fysiske
dimensioner optimalt under indsættelse.
Stents kunne bringes tilbage i den oprindelige
form med større dimensioner, når
de var på plads inde i kroppen. Pnn Medicals
specielle legering har yderligere
den feature at nedkølet til 7°C bliver
den blød som kogt spagetti. hvilket betyder
at man kan fjerne en indsat stent
med stor dimension ved at gribe med
lille tang, nedkøle og udtrække stent
som en tråd.
Indledende undersøgelser viste at
Memokath028 ® havde en række åbenlyse
fordele
Stenten giver god kontrast i både
konventionelle med også højvolt røntgen
billeder. den er MR kompatibel
med god kontrast. Stenten er et relativt
stort objekt, der giver god sikkerhed i
positionsbestemmelsen herunder også
rotation.
det første kliniske forsøg blev udført
med Memokath028 ® , indsat som røntgen
markør i prostata. dette første forsøg
viste at Memokath028 ® i gruppen
af patienter med prostata kræft var i stor
risiko for at forskubbe sig og glide op i
blæren (migration). en revision af data
viste at risikoen var stærkt korreleret til
størrelsen af prostata. Memokath028 ®
var oprindeligt udviklet til patienter med
stærkt forstørret prostata, hvor risikoen
for migration var beskrevet som værende
beskeden.
KlInISKe UndeRSøgelSeR
onkologisk afdeling og pnnmedical
indledte et udviklings arbejde med
henblik på at finde et nyt design, der
kunne sikre at risikoen for migration
blev begrænset. en første prototype
viste sig at være bedre, men ikke god
nok. Resultaterne fra den første prototype
kombineret med den oprindelige
Memokath028 ® har efterfølgende ført
frem til det design, der ligger bag den
nye stent (Memocore). Memocore er
gennem de sidste 2 år blevet afprøvet
i en klinisk undersøgelse med 100
patienter. Undersøgelsen har vist at
risikoen for migration af Memocore er
meget ringe. også partiel migration,
hvor Memocore forskubbes i forhold til
prostata, men stadig sidder i prostata,
er blevet undersøgt. alle patienter har
fået lavet en dobbelt MR scanning, dels
inden behandling og dels midtvejs i behandlingen.
Ved at sammenligne disse
MR scanninger kan selv ganske små
forskydninger (1-2 mm) af Memocore i
prostata ikke påvises. Konklusionen er
at Memocore er en god surrogat markør
for prostata.
TaRgeT
Grafisk illustration af prostata
med indsat stent. Bemærk
at stent nu er i ekspanderet
form, hvor den nederste krave
er foldet ud efter opvarmning
med varmt vand.
I den netop overståede kliniske undersøgelse
blev Memocore anvendt til
indledningsvist at fastlægge behandlings
område. almindeligvis anvendes CT
scanning til planlægning af strålebehand-
ling. Prostata er imidlertid svært afgrænselig
mod andre bløddele på en CT scanning.
MR scanning har derimod en god
kontrast i bløddele, der gør det muligt
at afgrænse prostata præcist. da Memocore
afbilledes på begge scanninger,
kan afbildningen af stenten benyttet til at
sammenkæde de to scanninger med stor
præcision (co-registrering). de præcise
informationer om prostata’s afgrænsning
blev efterfølgende overført fra MR scanningen
til planlægnings CT scanningen.
I forbindelse med de daglige behandlinger
er det, som nævnt indledningsvist,
vigtigt at prostata er placeret
korrekt i relation til stråleapparatet.
den korrekte position sikres ved at lave
en stereo optagelse med et sæt plane
røntgenbilleder (se figur). Ud fra de to
optagelser bestemmes afvigelsen mellem
patientens dagsaktuelle position og
positionen, som var forudsat ved planlægningen
af strålebehandlingen baseret
på CT scanningen. forskelle udlignes
ved at lejet patient ligger på automatisk
forskydes, roteres og vippes indtil fuldstændig
overensstemmelse er opnået.
Test har vist at den opnåelige nøjagtighed
ligger indenfor få tiendedele af en
millimeter. en nøjagtighed som dog forringes
til millimeter på grund af små interne
og eksterne bevægelser i løbet af
de ca. 10 minutter behandlingen varer.
BIlledanalySe
hvis en større nøjagtighed ønskes vil
det kræve at positionen af Memocore
kan overvåges kontinuert mens behandling
foregår (tracking). det vil kræve at
Memocore automatisk kan identificeres
i røntgen eller højvolt billeder. Billeder
der optages kontinuert under behandling.
et samarbejde etableredes tidligt i
forløbet med Computer Vision and Media
Technology laboratory (CVMT) på
aalborg Universitet. Samarbejdet førte
til udvikling af en unik algoritme, der var
i stand til automatisk og med stor sikkerhed
at detektere en stent i røntgenbilleder.
algoritmen virker også i højvolt
billeder, der har en væsentlig ringere
kontrast end konventionelle røntgen billeder.
algoritmen er hurtig og vil være

i stand til at følge de før omtalte bevægelser,
der forringer nøjagtigheden i behandlingen.
Samarbejdet med aalborg
universitet er fortsat. Sammen med institut
for sundhedsteknologi planlægges
udviklet metoder og algoritmer, der kan
sikre en automatiseret co-registrering af
CT og MR, som et led i planlægningen
af strålebehandling.
foRBedReT nøJagTIghed
de tekniske muligheder for at overvåge
og følge bevægelser under behandling
eksisterer i dag. et firma (Cyberknife®)
tilbyder et stråleapparat monteret på en
industrirobot. Robotten kan følge bevægelser
under behandling. det er dog
ikke en option på langt hovedparten
af stråleapparater i daglig klinisk brug.
Men der er ingen tvivl om, at fleste leverandører
af stråleapparater formodentlig
arbejder intenst på at løse de tekniske
problemer, der er forbundet med at
kunne udføre tracking. en række firmaer
tilbyder dog en alternativ løsning i form
af slags ’frysning’ af bevægelserne (gating).
gating er dog indtil nu primært
anvendt ved behandling af bryst- og
lungekræft. det kan lade sig gøre fordi
cykliske bevægelser her introduceres af
vejrtrækningen. det er derfor muligt at
definere, at behandling kun skal finde
sted på bestemte tidspunkter i cyklus
under vejrtrækning. gating har sin begrænsninger,
dels fordi bevægelsen skal
være cyklisk og dels fordi den effektive
behandlingstid reduceres kraftigt.
endnU fæRRe BIVIRKnIngeR
når tracking bliver en mulighed vil anvendelsen
af Memocore i prostata åbne
op for en række nye muligheder. dels
vil behandling af mindre dele (subvolumina)
af prostata blive en mulighed
og dels kan man forestille sig dosis til
urinrøret i prostata vil kunne reduceres.
Specielt det sidste vil muligvis kunne
reducere de akutte bivirkninger, som
mange patienter oplever i forbindelse
med strålebehandlingen. Bivirkninger
som forårsages af forbrændinger i urinrørets
slimhinde.
lUngeKRæfT
Metoden med at anvende en stent
som røntgenmarkør indeholder et stort
udviklingspotentiale. Principperne, i
undersøgelsen omhandlende patienter
med kræft i blærehalskirtlen, kan overføres
til andre kræftformer. Kræft i lungerne
udgør et specielt problem fordi
vejrtrækningen introducerer relativt
store bevægelser. omkring eller tæt på
mellemgulvet kan bevægelserne være
adskillige centimer. hidtidige forsøg på
at indsætte røntgenmarkører i lungerne
har været forbundet med stor risiko for
pneumothorax. I et samarbejde mellem
pnnmedical, onkologisk og lungemedicinsk
afdelign på aalborg sygehus er
principperne for anvendelsen af Memocore
i prostata forsøges overført til patienter
med lungekræft. en indledende
prototype blev i foråret 2008 testet i en
lille gruppe af gøttingen mini-grise. de
indledende forsøg viste at det var muligt
at indsætte Memocore stent i lungerne
og anvende den til dels at planlægge
og afgive strålebehandling med stor
præcision. Selve procedurerne omkring
anlæggelsen og fjernelsen af Memocore
i lungerne præsenterede dog en del nye
problemstillinger. Problemstillinger som
krævede nye tekniske løsninger. disse
er godt på vej og den første kliniske test
på patienter forventes på nuværende
tidspunkt at kunne starte i slutningen af
2009 eller starten på 2010.
fReMTIdIg anVendelSe
I princippet kan en stent anlægges i alle
rørformede strukturer i kroppen. andre
dedikerede spiraler indgår i nye forskningsprojekter
til behandling af andre
kræft sygdomme, f.eks. kræft i lever,
bugspytkirtel, livmoder og livmoderhals.
Stent kan tænkes anvendt i forbindelse
med andre behandlingsmetoder f.eks.
kirurgi. Ved at indsætte en stent inden
avancerede billeddiagnostiske undersøgelser
udføres kan stenten efterfølgende
fungere som en reference for
f.eks. en robot, der skal fjerne sygt væv.
l forbindelse med forsnævringer i hjertekranspulsårerne
anvendes i dag stents
nitinol
– et unikt materiale
Stenten, Memokath028®, er en spiral med
ydre diameter på 8 mm viklet af en 0.65
mm tråd fremstillet af nitinol. Nitinol blev
opdaget ved et tilfælde af den amerikanske
flådes laboratorier. Flåden ledte efter umagnetiske
og korrosionsfaste materialer, til brug
ved fremstilling af demonteringsværktøjer
til magnetiske miner. Nitinol er en equi-atomisk
blandingslegering fremstillet af nikkel
og titanium, der inden for visse grænser kan
deformeres plastisk ved lav temperatur. Ved
efterfølgende opvarmning kan legeringen
vende tilbage til den oprindelige form fra
før deformationen. De temperaturafhængige
ændringer i materialet sker ved en reversibel
transformation mellem to forskellige
krystalstrukturer. Nitinol blandingslegeringer
fremstilles ud fra ren nikkel og titanium der
smeltes sammen i en speciel vakuumovn.
En ændring i blandingsforholdet på bare 1
% flytter transformationstemperaturen over
200°C. Memocore-legeringens transformation
sker indenfor et vindue på bare 8°C,
startende ved 37,5°C.
med depot (coatning) af forskellige
slags medicin som afgives kontrolleret
til omgivelserne. Tilsvarende kan man
forestille sig stents til kræftbehandling,
der er coated med stoffer eller nano
partikler, der aktivt medvirker i behandlingen
af kræftsygdomme.
Nitinol stent monteret på fiberskop før
indsættelse. Stenten er uekspanderet.
mti 3 15