I over hundrede år har man brugt nitroglycerin – dynamittens ... - Elbo

infolink2003.elbo.dk

I over hundrede år har man brugt nitroglycerin – dynamittens ... - Elbo

6 A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 6 M O L E K Y L Æ R F Y S I O L O G I Hæmoglobin og blodcirkulation Figuren viser to hypoteser for, hvordan hæmoglobin i de røde blodlegemer medvirker til at frigive NO og øge blodtilførselen under iltmangel. Ifølge SNO-hypotesen er NO bundet til aminosyren cystein hos nogle ganske få hæmoglobinmolekyler. Herfra frigives NO, når hæmoglobinet skifter sin struktur pga. et fald i iltkoncentrationen. En anden hypotese er, at nitrit optages i de røde blodlegemer, hvori det omdannes til NO af hæmoglobin når ilt niveauet er lavt. I begge tilfælde diffunderer NO ud af de røde blodlegemer og får arteriernes glatte muskulatur til at slappe af ved at aktivere enzymet guanylat cyklase. centrationen i blodet er under en milliontedel af et gram per liter. NO er dog giftigt for celler, hvis niveauet bliver højere, fordi det rammer tilfældige steder i kroppen og ødelægger enzymer, DNA og cellemembraner. Overraskende nok, udnytter kroppen denne skadelige egenskab til at bekæmpe infektioner. Visse hvide blodlegemer er i stand til at udskille store mængder NO for at dræbe bakterier. Ligesom et for højt niveau af NO er skadeligt for organismen, så er et for lavt niveau af NO også skadeligt. Ved direkte måling af NO i laboratoriet har vi fundet, at forhøjet blodtryk og kolesterol fører til, at dannelsen af NO i arterierne hæmmes, hvilket øger risikoen for komplikationer, såsom blodprop i hjertet og slagtilfælde. Derfor er NO’s koncentration nøje reguleret i levende organismer, og enzymet NOsyntase fungerer under usædvanlig streng kontrol. En blodig cocktail Et af de spørgsmål, som forskere interesserer sig for i dag, er, om NO i blodet udeluk- Rødt blodlegeme Glatmuskulatur Endothelceller Hæmoglobin S-NO NO kende stammer fra enzymet NO syntase i endothelceller, eller om det også kan dannes ad andre veje. Når blodforsyningen er nedsat, frigives NO i blodet for at få blodkarrene til at udvide sig. Nyere amerikansk forskning tyder på, at den frigivne NO ikke stammer fra endothelceller, men fra de røde blodlegemer – mere præcist fra hæmoglobin, som er det jernholdige protein, der giver blodet den røde farve. Normalt binder NO sig meget stærkt til hæmoglobinets jernatom, men ifølge nogle amerikanske forskere kan NO under visse betingelser overføres fra jernatom til cysteiner for at danne SNO-hæmoglobin, som er i stand til at frigive NO. Imidlertid har vi i samarbejde med Duke University i USA bevist, at NO kun er i stand til at binde til hæmoglobinets jernatom og ikke kan overføres til cystein-aminosyrer. Formentlig er det ikke NO som sådan, men et af dens oxidationsprodukter, sandsynligvis NO 2 eller N 2 O 3 , som danner disse særlige SNO-forbindelser. Andre amerikanske for- NO Fe 2+ NO NO GTP cGMP NO 2 - nitrit Enzymet guanylat cyklase skere påstår, at NO stammer fra reaktionen mellem hæmoglobin og nitrit (NO 2 - ), et af kroppens naturlige affaldsstoffer. Noget af blodets nitrit kunne derfor genbruges efter behov til at danne NO, og der er rigeligt af det. Nitrit fi ndes normalt i blodet i 100 til 1000 gange større koncentrationer end NO. Noget tyder på, at hæmoglobin i de røde blodlegemer ikke kun transporterer ilt, men også fungerer som en ilt-sensor ved at registrere, om vævet får ilt nok, og om blodforsyningen skal øges. Om det er nitrit, SNOhæmoglobin eller noget helt tredje, der er i stand til at generere NO i blodet under iltmangel er stadig en gåde, som vi på Aarhus Universitet arbejder for at løse. At få afklaret, hvor NO stammer fra vil fremme udviklingen af nye behandlingsmetoder mod forhøjet blodtryk eller andre hjertekarsygdomme. Måske efter mere end hundrede år på banen som medicin mod dårlig hjerte vil nitroglycerin igen kun blive brugt til at sprænge bjerge i luften. Om forfatterne Af Angela Fago er forskningslektor (Skou stipendiat) ved Zoofysiologi, Biologisk Institut. Telefon 89422591, e-mail: angela.fago@biology.au.dk Thomas Dalsgaard er specialestuderende ved Zoofysiologi, Biologisk Institut. Telefon 89422695, e-mail: thomas.dalsgaard@biology.au.dk Ulf Simonsen er professor, Farmakologisk Institut. Telefon 89421713, e-mail: us@farm.au.dk Alle er ved Aarhus Universitet Projektet er støttet af Forskningsrådet for Natur og Univers, Novo Nordisk Fonden og Hjerteforeningen. Yderligere oplysninger: Link til Nobel pris i Fysiologi og Medicin 1998, med mange gode illustrationer: http://nobelprize.org/medicine/ laureates/1998/illpres/ Singel, D.J & Stamler J.S. Blood traffi c control. Nature 430, 297 (2004) Dejam, A., Hunter, C. J., Schechter, A. N. & Gladwin, M. T. Emerging role of nitrite in human biology. Blood Cells, Mol. Dis. 32, 423-429 (2004) Fago, A., et. al. The case of the missing NO- hemoglobin: Spectral changes suggestive of heme redox reactions refl ect changes in NO- heme geometry. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 12087- 12092 (2003)

More magazines by this user
Similar magazines