Farmakologisk og anden påvirkning af frakturheling
Farmakologisk og anden påvirkning af frakturheling
Farmakologisk og anden påvirkning af frakturheling
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Farmakol<strong>og</strong>isk</strong> <strong>og</strong> <strong>anden</strong><br />
<strong>påvirkning</strong> <strong>af</strong> <strong>frakturheling</strong><br />
Hans Gottlieb<br />
Reservelæge, ph.d.<br />
Ortopædkirurgisk <strong>af</strong>deling T<br />
Herlev hospital
Præsentationen omfatter<br />
• Baggrund<br />
• NSAID<br />
• Trombose profylakse<br />
• <strong>Farmakol<strong>og</strong>isk</strong> øget kn<strong>og</strong>leformation<br />
2
Dagligt klinisk problem<br />
Hvilke kn<strong>og</strong>lemetaboliske bivirkninger har de medikamenter,<br />
som anvendes til behandling <strong>af</strong> patienter med kn<strong>og</strong>letraumer ?<br />
3
Interaktioner under kn<strong>og</strong>leheling<br />
Oste<strong>og</strong>ene celler<br />
Ruder<br />
Konceptet<br />
Osteokonduktive strukturer<br />
Mekaniske forhold Vækstfaktorer<br />
Giannoudis, P.V. et al. (2007) Injury; 38S4: S3-S6<br />
4
Frakturheling<br />
• Figur A: Den inflammatoriske fase (timer til dage).<br />
• Dannelsen <strong>af</strong> et frakturhæmatom, iskæmiske kn<strong>og</strong>le<br />
ender <strong>og</strong> bløddele. Initiering <strong>af</strong> et systemisk<br />
inflammatorisk respons.<br />
• Figur B: Den regenerative fase (dage til uger).<br />
• Cellulær differentiation and deling. Direkte<br />
intramembranøs ossifikation <strong>og</strong> indirekte endokondral<br />
ossifikation resulterende i en zoneopdelt callus med<br />
hårdt kn<strong>og</strong>le- <strong>og</strong> blødt bruskholdigt væv.<br />
• Figur C: Remoduleringsfasen (uger til måneder).<br />
• Et modsatrettet samarbejde mellem osteoclaster <strong>og</strong><br />
osteoblaster, som medfører et øget kn<strong>og</strong>leturnover <strong>og</strong><br />
gendanner den originale kn<strong>og</strong>learkitektur langs stress<br />
Cortical bone<br />
Periostium<br />
Fracture<br />
hematoma<br />
Marrow space<br />
linier under belastning <strong>af</strong> ekstremiteten. Callus<br />
A<br />
Intact periostium<br />
Callus<br />
Marrow space<br />
B<br />
Intact periostium<br />
Marrow space<br />
Marrow space<br />
BC<br />
Cortical bone<br />
Periostium<br />
Necrotic bone<br />
Bone<br />
fragments<br />
Vital bone<br />
New bone<br />
Cartilage anlage<br />
New bone<br />
Cartilage anlage<br />
5
Faktorer med indflydelse på <strong>frakturheling</strong><br />
• Fraktur type<br />
• Diastase<br />
• Dislokation<br />
• Operativ teknik<br />
• Utilstrækkelig reposition<br />
• Mekanisk stabilitet<br />
• Infektion<br />
• Nekrotisk væv i frakturen<br />
• Omfanget <strong>af</strong> bløddelsskade<br />
• Perfusion<br />
• Rygning<br />
• Ernæringsmæssig tilstand<br />
• Alder<br />
• Køn<br />
• Tidlig mobilisering<br />
• Co-morbiditet<br />
• Medicinsk behandling<br />
6
Præsentationen omfatter<br />
• Baggrund<br />
• NSAID<br />
• Trombose profylakse<br />
• <strong>Farmakol<strong>og</strong>isk</strong> øget kn<strong>og</strong>leformation<br />
7
NSAID:<br />
Risiko for pseudoartrose<br />
• NSAID hæmmer den posttraumatiske<br />
inflammation, hvilket medfører en<br />
teoretisk hæmning <strong>af</strong> kn<strong>og</strong>leheling.<br />
• N<strong>og</strong>le studier viser:<br />
- NSAID hæmmer kn<strong>og</strong>leformation,<br />
<strong>frakturheling</strong> <strong>og</strong> indvækst omkring<br />
implantater.<br />
• Flere studier viser:<br />
- At NSAIDs negative effekt på kn<strong>og</strong>le<br />
formation er dosis <strong>og</strong> tids- <strong>af</strong>hængigt.<br />
• Effekt <strong>af</strong> uspecifikke NSAID <strong>og</strong> COX-2hæmmere<br />
ved spine-fusion-studier:<br />
- Helingen ved rygoperationer hæmmes<br />
<strong>af</strong> uspecifikke NSAID-præp.<br />
- COX-2-hæmmere havde ikke samme<br />
negative effekt på kn<strong>og</strong>leheling ved<br />
spine-fusion-studier<br />
VS<br />
8
NSAID:<br />
Risiko for pseudoartrose<br />
• Association mellem lav kvalitet <strong>af</strong> studierne<br />
<strong>og</strong> rapporteret risiko for pseudoartrose ved<br />
NSAID behandling.<br />
• Rørkn<strong>og</strong>lestudier, viser en association<br />
mellem NSAID <strong>og</strong> pseudoartrose.<br />
• Spine-fusion-studier, viser ingen øget risiko<br />
for psuedoartrose ved anvendelse <strong>af</strong> NSAID.<br />
• Problem:<br />
- Spine-studierne er <strong>af</strong> bedre kvalitet end rørkn<strong>og</strong>lestudierne.<br />
Skuldes forskellen da<br />
studiekvaliteten eller traumets karakter?<br />
• Studier <strong>af</strong> høj kvalitet:<br />
- Ingen øget risiko for pseudoartrose ved NSAID<br />
administration i kort tid, ej heller ved høj<br />
dosis.<br />
- Øget risiko for pseudoartrose <strong>af</strong>hængigt <strong>af</strong><br />
behandlingsperiodens længde.<br />
VS<br />
9
NSAID:<br />
Risiko for pseudoartrose<br />
Tro: NSAID hæmmer kn<strong>og</strong>leheling<br />
Viden: Man kan ikke konkludere at<br />
NSAID-præp. hæmmer kn<strong>og</strong>leheling<br />
Behov for prospektive kliniske kontrollerede randomiserede<br />
forsøg, som omfatter flere typer <strong>af</strong> kn<strong>og</strong>leskader.<br />
10
Præsentationen omfatter<br />
• Baggrund<br />
• NSAID<br />
• Trombose profylakse<br />
• <strong>Farmakol<strong>og</strong>isk</strong> øget kn<strong>og</strong>leformation<br />
11
Antitrombotisk behandling <strong>og</strong> kn<strong>og</strong>leheling<br />
• Der findes ingen kliniske humane forsøg, som<br />
<strong>af</strong>dækker antitrombotiske medikamenters effekt på<br />
kn<strong>og</strong>leheling.<br />
• Antitrombotisk behandling med heparin, warfarin <strong>og</strong><br />
acetylsalicylsyre medfører osteoporose <strong>og</strong> osteopeni<br />
<strong>og</strong> dermed øget risiko for fraktur.<br />
• Effekten <strong>af</strong> LMH på kn<strong>og</strong>leheling er modstridende i<br />
<strong>frakturheling</strong>smodeller i dyr.<br />
• Reduktionen <strong>af</strong> kn<strong>og</strong>levolumen <strong>og</strong> -mekaniske<br />
egenskaber ved heparin <strong>og</strong> LMH, dokumenteret i<br />
kn<strong>og</strong>lemetaboliske studier. Heparin har 3 -4 gang<br />
større negativ effekt end LMH.<br />
12
Antitrombotisk behandling <strong>og</strong> kn<strong>og</strong>leheling<br />
• Jo tidligere den antitrombotiske behandling<br />
påbegyndes, des større risiko for hæmmet<br />
kn<strong>og</strong>leheling.<br />
• Temporal effekt <strong>af</strong> antitrombotisk<br />
behandling:<br />
• Maksimal trabekulært kn<strong>og</strong>letab efter 8 dage.<br />
• Maksimal ændring i antallet <strong>af</strong> osteoblaster <strong>og</strong><br />
–claster efter 16 dage<br />
• Maksimal reduktion i BMD efter 4 uger<br />
• Reduceret torsionsstyrke <strong>og</strong> stivhed efter 21<br />
dage<br />
• Heparin i lave doser stimulerer<br />
osteoblaster, mens høje doser inhiberer.<br />
13
Antitrombotisk behandling <strong>og</strong> kn<strong>og</strong>leheling<br />
• Optimering <strong>af</strong> antitromobtisk behandling<br />
omfatter:<br />
• Temporal præcision <strong>af</strong> igangsætning <strong>og</strong><br />
administration <strong>af</strong> farmakol<strong>og</strong>isk behandling.<br />
• Overvejelse <strong>af</strong> en kombination <strong>af</strong> mekanisk <strong>og</strong><br />
farmakol<strong>og</strong>isk behandling.<br />
• Overvejelse <strong>af</strong> lavdosis heparin til stimulation<br />
<strong>af</strong> osteoblaster i den regenerative fase<br />
• Anvendelse <strong>af</strong> et mere kn<strong>og</strong>lemetabolisk<br />
skånsomt pentasaccharide som Fondaparinux<br />
(Arixtra®) i stedet for LMH<br />
• På den lange bane:<br />
• Individuel behandling udfra genetisk profil<br />
(pharmac<strong>og</strong>enomics)<br />
14
Præsentationen omfatter<br />
• Baggrund<br />
• NSAID<br />
• Trombose profylakse<br />
• <strong>Farmakol<strong>og</strong>isk</strong> øget kn<strong>og</strong>leformation<br />
15
<strong>Farmakol<strong>og</strong>isk</strong>stimuleret posttraumatisk kn<strong>og</strong>leheling<br />
• Bisfosfonater:<br />
• Øger Bone Mineral Denisty (BMD)<br />
• Hæmmer frakturrisiko ved øget osteoklast-apoptose.<br />
• Statiner:<br />
• Øger BMP2 (bone morph<strong>og</strong>enic protein 2 – en oste<strong>og</strong>en vækstfaktor) –<br />
sekretionen fra osteoblaster.<br />
• Hæmmer osteoklast differentieringen, hvilket giver øget kn<strong>og</strong>leformation.<br />
• Reducerer hoftefraktur risiko ved øget BMD i kn<strong>og</strong>ler omkring hofterne.<br />
• Østr<strong>og</strong>en <strong>og</strong> Anabolske-andr<strong>og</strong>ene steroider:<br />
• Hæmmer osteoclastformation <strong>og</strong> stimulerer osteoblast formation,<br />
differentiering, proliferation <strong>og</strong> funktion.<br />
• Heparin:<br />
• Lav dosis stimulerer osteoblastsyntesen<br />
• Vækstfaktorer:<br />
• FGF, TGFβ, IGF-1, BMP-2 <strong>og</strong> VEGF. Kun BMP2 har været testet i kliniske<br />
studier.<br />
• Parathyroidea hormon:<br />
• Efter dannelsen <strong>af</strong> en oste<strong>og</strong>en-bridging <strong>af</strong> frakturen, pga. manglende effekt<br />
på den tidligere kondr<strong>og</strong>ene del <strong>af</strong> den endokondrale ossifikation.<br />
16
Tak for opmærksomheden<br />
17
Change language