Metaller som kobber spiller en central rolle i udviklingen af ... - Elbo

infolink2003.elbo.dk

Metaller som kobber spiller en central rolle i udviklingen af ... - Elbo

18

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 4 | 2 0 0 9

F Y S I O L O G I O G M E D I C I N

Kobber på

hjernen

Metaller som kobber spiller en central rolle i udviklingen af sygdomme som Alzheimers

og Parkinsons – både som skurk og helt. En større indsigt i de kemiske mekanismer,

kobber indgår i, kan derfor lede os på vej mod bedre behandlinger.

Af Lene Stevner og Ole Farver

De store fremskridt inden

for sundhedsforskning og medicinsk

behandling har på dramatisk

vis øget levealderen. Men

som en konsekvens er antallet

af alderdomsrelaterede hjernelidelser

som Alzheimers sygdom

og Parkinsons sygdom steget

voldsomt.

Årsagerne til de frygtede sygdomme

er ikke klarlagte, men

mistanken om at frie radikaler

spiller en aktiv rolle bliver stadig

styrket. Metaller som kobber

og jern indtager i denne

forbindelse en nøgleposition,

og derfor er det vigtigt at forstå

sammenhængen mellem omsætning

af metalioner i nerveceller,

dannelse af frie radikaler og

forbindelsen til de neurologiske

sygdomme.

Kobbers dobbelte rolle

Alle former for liv afhænger af

oxygen. Takket være biologiske

forbrændingsprocesser frigøres

store energimængder, der herefter

udnyttes til opbygning

af livsvigtige molekyler. Men

ingenting er gratis. Der er stor

risiko for at producere frie oxygen-radikaler,

som beskadiger

det biologiske materiale. Hjernen

er det organ, der opkon-

Koncentrationen af kobber er unormalt høj i hjernen hos Alzheimer-patienter.

centrerer de største mængder

kobber. Og hjernen har brug

for oxygen. Selv i (tanke)tomgang

omsættes der nok energi i

hjernen til at holde en 20 watt

pære lysende. Under energiomsætningen

dannes uundgåeligt

hydrogenperoxid (H 2 O 2 ). Hvis

der samtidig fi ndes frie kobberioner,

Cu + , kan der dannes

hydroxyl-radikaler, •OH som

indeholder en uparret elektron.

Et andet eksempel på et

radikal der stammer fra oxygen,

og kan dannes i hjernen,

er superoxid, •O 2 − . Disse radikaler

er ekstremt farlige, da de

kan forårsage forandringer i de

molekyler, som er afgørende for

overførsel af signaler mellem de

Artiklen kommer fra tidsskriftet Aktuel Naturvidenskab. Se mere på www.aktuelnaturvidenskab.dk

enkelte nerveceller.

Heldigvis fi ndes der kemiske

forbindelser, som scanner nervecellerne

og fjerner de uønskede

radikaler. Et eksempel er superoxid

dismutase (SOD), der ironisk

nok også indeholder kobber.

Så på den ene side kan kobber

som frie ioner danne radikaler;

og på den anden side sørger

Foto: Colourbox


Molekylære hovedpersoner

SOD

Molekylet SOD (Super Oxid Dismutase) katalyserer nedbrydningen af

superoxidradikalet, ·O 2 − . Enzymet indeholder to metalioner, kobber og

zink, som sidder bundet til sidekæder af aminosyren histidin i “det

aktive center” – kaldet sådan fordi det er her, radikalet forankres og

nedbrydes. Resten af proteinet tjener til stabilisering og kontrol. Kun

skelettet er vist – her som et bredt violet bånd. Denne opbygning

kaldes en beta-sandwichstruktur.

Metallothionein

Metallothionein er et svovlholdigt protein, der fi ndes i cellerne, hvor

det både fungerer som antioxidant og kan binde kobber og andre

tungmetaller. Svovlatomerne (9, gule) fra cystein-sidekæder og kobberatomerne

(7, mørkerøde) er vist. Proteinskelettet er vist som et

blågrønt bånd.

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 4 | 2 0 0 9

F Y S I O L O G I O G M E D I C I N

Alzheimer-peptidet

Alzheimer-peptidet ses som et grønt bånd, og kun sidekæden af aminosyren

tyrosin på plads nummer 10 (kaldet Tyr10) og de to kobberbindende

sidekæder af histidin er vist. Radikaler som •OH eller •O 2 −

angriber oxygenatomet (vist med rødt) på Tyr10, der hermed omdannes

til et radikal, og nu kan reagere med andre Alzheimer-peptider og

starte en kædereaktion. Læg mærke til peptidets spiralopbygning – en

såkaldt alfa-helixstruktur.

Parkinson-proteinet

Parkinson-proteinet består af tre

sektioner. Når de første to (vist i rødt og grønt)

forankres i membranen, dannes den karakteristiske

alfa-helixstruktur. Én kobberion bindes til histidin-sidekæden øverst

tv. Den tredje sektion (halen af proteinet; blå) har ingen fast struktur.

Her fi ndes tre tyrosin-sidekæder samt et bindingscenter for den anden

kobberion. Klippes halen af, kan molekyler af Parkinson-protein ikke

længere vokse sammen. Det viser, at tyrosin er lidt af en skurk i vor

fortælling – samtidigt med at det er udgangspunkt for dannelse af

signalstoffet dopamin.

Artiklen kommer fra tidsskriftet Aktuel Naturvidenskab. Se mere på www.aktuelnaturvidenskab.dk

19


20

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 4 | 2 0 0 9

F Y S I O L O G I O G M E D I C I N

Redoxkemi og frie radikaler

I den simpleste af alle kemiske processer udveksles én eller fl ere elektroner mellem molekylerne. Denne type

kemisk reaktion kaldes en redoxproces. De to vigtigste biologiske redoxprocesser er fotosyntese og respiration

– dvs. dannelse og udnyttelse af oxygen (ilt). I den første proces benyttes solenergien til at fjerne elektroner fra

vandmolekylet (oxidation):

2H 2 O → O 2 + 4e − + 4H +

I den omvendte reaktion vil oxygen under respirationen modtage fi re elektroner (samt fi re protoner) og danne

vand (reduktion). Men prisen for at leve i en oxygenrig atmosfære er risikoen for, at processen ikke løber helt

til ende, og der dannes frie radikaler; oxygenforbindelser som indeholder en uparret elektron. De frie radikaler

reagerer aggressivt med organisk materiale og kan forårsage en lang række skader som f.eks. celleforandringer

eller angreb på proteiner. Hydroxylradikalet kan dannes ved fl g. reaktion:

Aminosyrer og proteiner

kobber- eller jernholdige enzymer

for at fjerne dem. Hvorfor

skal det hele nu være så indviklet?

Hvorfor skal metalionerne

bindes til komplicerede kæmpemolekyler

for at være nyttige?

Balanceakt

Hemmeligheden er, at f.eks.

kobber skal pakkes ind, så det

ikke forårsager ulykker, men

ikke så tæt at det mister sin nyttige

virkning. Det er kunsten at

Cu + + H 2 O 2 → Cu 2+ + OH − + •OH

Kobberionen kan også producere det andet radikal, superoxid:

Cu + + O 2 → Cu 2+ + •O 2 −

Bemærk, at i begge radikaler symboliseres den uparrede elektron med en prik. De stærkt oxiderende molekyler,

hydrogenperoxid og de to nævnte radikaler, benævnes ofte ROS (Reaktive Oxiderende Specier).

Proteiner er lange kæder

af aminosyrer og deltager

i alle cellulære processer,

bl.a. i form af enzymer, der

katalyserer de livsvigtige

biologiske processer. Kortere

aminosyre-sekvenser kaldes

peptider. Der fi ndes omkring

20 naturligt forekommende

aminosyrer i den menneskelige

organisme.

En bestemt sekvens af aminosyrer

vil næsten altid føre til

én ganske bestemt opbygning

af proteinet, men hvis blot en

enkelt aminosyre ændres (en

mutation), risikerer proteinet

at folde på en anden måde.

Det går ofte ud over dets

naturlige funktion, og proteinet

siges at være denatureret. En

Strukturen af aminosyren tyrosin. Det oxygenatom, der er årsagen til alle ulykkerne,

er bundet som –OH gruppe til den seksledede ring, og er vist med rødt.

aminosyre af særlig interesse

for vores historie er tyrosin

(Tyr). Det er værd at bemærke,

at det også er udgangspunkt

for produktionen af dopamin,

fi nde den rette balance. Og det

er her, det kan gå forfærdeligt

galt og føre til Alzheimers og

Parkinsons. Mange metalioner

stabiliserer proteinernes specielle

foldning, samtidig med,

at de kan indgå i de aktive centre

i enzymer. Under uheldige

omstændigheder kan processerne

gå galt i byen, så defekte

proteiner afl ejres i hjernen. De

kaldes generelt “amyloid-proteiner”.

som spiller en afgørende rolle

for signaloverførsel i hjernen.

Det er i øvrigt et kobberholdigt

enzym, som katalyserer denne

reaktion.

Årsagen til mange aldersbetingede

nervesygdomme skyldes

altså en anormal vekselvirkning

mellem metalioner og biologisk

materiale. Især kobber spiller en

meget vigtig rolle i både Alzheimers

og Parkinsons.

Kobber og Alzheimers

Der er et overvældende antal

undersøgelser, der viser, at koncentrationen

af kobber er unormalt

høj i hjernen hos Alzhei-

Artiklen kommer fra tidsskriftet Aktuel Naturvidenskab. Se mere på www.aktuelnaturvidenskab.dk

mer-patienter. Desuden er det

bemærkelsesværdigt, at disse

patienter også har et forhøjet

indhold af kobber i blodet. Det

betyder, at balancen af metalioner

generelt er påvirket.

Ved Alzheimers sygdom afl ejres

klumper af defekt protein i

hjernen. Dette protein stammer

fra sammenvoksede peptider

(her kaldet Alzheimer-peptidet),

som bliver klippet ud af et

større protein, APP. Sidstnævnte

spiller en vigtig rolle i metaliontransport

ind og ud af cellerne.

Man kender endnu ikke

alle de mekanismer, som fører

til Alzheimers, men der ses en

klar forbindelse til afl ejring af

Alzheimer-peptidet i hjernebarken.

Arveligt betingede mutationer

af APP øger desuden produktion

af Alzheimer-peptidet.

Både længden og sammensætningen

af peptidet anses for at

være af stor betydning for sygdomsudviklingen.

Kobber kompleksbindes

stærkt til Alzheimer-peptidet.

Ved normal pH er komplekset

letopløseligt, men ved pH lavere

end 6 sker der en sammenfi ltring

af de enkelte peptider.

Molekyler, der binder kobber

som f.eks. det svovlholdige protein

metallothionein, der fi ndes

i alle celler – kan hjælpe til at

genopløse de afl ejrede depoter

af Alzheimer-peptidet. Så der er

næppe tvivl om, at kobber spiller

en væsentlig rolle for sammenkobling

af Alzheimer-peptiderne.

Men det drejer sig ikke kun

om opløselighed. Komplekset

af kobber og Alzheimer-peptid

er redoxaktivt og katalyserer

produktion af hydrogenperoxid

(H 2 O 2 ) ud fra O 2. Hydrogenperoxid

angriber nu en tyrosinsidekæde

på peptidet under

dannelse af et radikal. Det starter

en kædeproces som fører til

den nævnte sammenvoksning af

Alzheimer-peptiderne

Oxidative skader

Meget tyder på, at hydrogenperoxid

spiller en rolle som

“skadevolder” ved Alzheimers

sygdom; både fordi det i sig selv

er stærkt oxiderende og fordi

det let omdannes til •OH radikalet.

Det viser sig nemlig, at de


skadelige virkninger af ophobninger

af Alzheimer-peptidet,

kan begrænses af et enzym, der

netop katalyserer nedbrydning

af hydrogenperoxid til oxygen

og vand.

Man ser også infl ammatoriske

(betændelseslignende) forandringer

i hjernen ved Alzheimers

sygdom, der antyder oxidative

angreb.

Man ved ikke med sikkerhed

hvilket molekyle, der medvirker

til dannelsen af hydrogenperoxid

sammen med komplekset

af kobber og Alzheimer-peptid.

En oplagt kandidat er dog kolesterol,

som fi ndes i alt humant

væv, men i særlig stor koncentration

i hjernen. Kolesterol binder

til komplekset og katalyserer

reduktionen af O 2 til hydrogenperoxid.

Det er derfor vigtigt at

prøve at forstå kemien bag disse

funktioner, idet de sandsynligvis

er årsag til andre sygdomme

som skyldes oxidative skader i

vævet.

Der er ingen tvivl om, at

opklaringen af den detaljerede

mekanisme for, hvordan kobber

og Alzheimer-peptid katalyserer

sammenbinding af peptiderne er

helt afgørende for forståelsen af

Alzheimers-sygdommens dybere

årsag. I forhold til behandling af

sygdommen vil det være centralt

at udvikle molekyler, der kan

binde kobber, og som kan modvirke

den skadelige redoxkemi.

Tyrosin igen på spil

Næst efter Alzheimers er Parkinsons

sygdom den mest udbredte

neurodegenerative sygdom. Parkinsons

er karakteriseret ved

muskelstivhed og rysten samt

nedsatte og langsomme bevægelser.

Sygdommen kan ikke

helbredes, men den kan effektivt

holdes nede i mange år med

medicin.

Parkinsons sygdom skyldes

mangel på et signalstof (dopamin)

i hjernen. Dopamin dannes

ud fra aminosyren tyrosin

(som vi allerede har mødt) i

nogle dybtliggende centre kaldet

basale ganglier, som er knuder

indeholdende nerveceller med

deres udløbere. Hjernen skal

hele tiden bruge dopamin til

kontrol af bevægelse – det dannes

og nedbrydes derfor kon-

Hjernens effektive udsmider

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 4 | 2 0 0 9

F Y S I O L O G I O G M E D I C I N

Næst efter Alzheimers er Parkinsons sygdom den mest udbredte neurodegenerative sygdom. Parkinsons er

karakteriseret ved muskelstivhed og rysten samt nedsatte og langsomme bevægelser.

Naturen har sørget for, at vi er udstyret med en såkaldt

blod-hjerne-barriere, der beskytter og opretholder det

kemiske miljø omkring hjernecellerne. Det betyder, at

hjernen er ekstremt selektiv i forhold til, hvilke stoffer

den slipper ind – kun udvalgte kemiske forbindelser får

lov til at passere.

Barrieren består af blodkar. Men blodkarrerne adskiller

sig fra kroppens øvrige, fordi cellerne er bundet så

fast sammen, at der ikke er den mindste pore eller

sprække i mellem dem.

En særlig udfordring i forbindelse med udvikling af

Alzheimers sygdom, og andre lidelser med rod i centralnervesystemet,

er således at fi nde effektive lægemiddelstoffer,

der kan passere barrieren uhindret.

Tegningerne viser et udsnit fra hjernen:

Blod-hjerne barrieren består af et normalt blodkar,

omgivet af et tæt endothelcellelag og uden på igen

støtteceller, såkaldte gliaceller.

stant. Ved Parkinsons sygdom

nedsættes produktionen, mens

nedbrydningen fortsætter som

normalt, hvorfor der efter et

stykke tid skabes et underskud

af signalstoffet.

Nye undersøgelser peger på,

at udbrud af Parkinsons skyldes

nedbrydning af de ovennævnte

Gliacelle

Blodkar

Endothelcelle

basale ganglier, på grund af

ophobning af et defekt protein,

som vi her kan kalde Parkinson-proteinet.

Kobberioner er

i stand til at accelerere sammenklumpning

af dette protein

med det resultat, at cellerne

mister evnen til at producere

dopamin. Parkinson-protei-

Gliacelleudløbere

Blodkar

Artiklen kommer fra tidsskriftet Aktuel Naturvidenskab. Se mere på www.aktuelnaturvidenskab.dk

Blodlegeme

net består af 140 aminosyrer,

og normalt kan det indtage

en række forskellige former

uden en veldefi neret opbygning.

Men ved vekselvirkning

med membraner og kobberioner

undergår det en dramatisk

strukturændring og former højt

organiserede amyloid-agtige

Foto: Colourbox

21


22

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 4 | 2 0 0 9

F Y S I O L O G I O G M E D I C I N

Ole Farver foran acceleratoren, der bruges i forbindelse med et apparatur til såkaldt puls-radiolyse, hvor man

er i stand til på brøkdele af et mikrosekund at producere frie radikaler og følge deres angreb på proteiner.

fi bre. Der er observeret høje

koncentrationer af kobber i

Parkinson-patienters hjernevæske.

Parkinson-proteinet binder

to kobberioner, og ved tilstedeværelse

af hydrogenperoxid

vokser molekylerne af Parkinson-protein

sammen. Sandsynligvis

er Alzheimer-peptidet

ansvarligt for produktion af

peroxid eller andre reaktive

molekyler med oxygen. Spørgsmålet

er nu, hvorfor kobberbinding

til Parkinson-proteinet

forstærker tendensen til sammenvoksning.

Mekanismen er

sandsynligvis en redoxproces,

og der er stærk evidens for proteinsammenvoksning

(igen)

på grund af oxidativt angreb

på tyrosin-sidekæder. Hermed

synes Parkinsons nært beslægtet

med Alzheimers.

På vej mod mere effektiv

behandling

Der er en klar sammenhæng

mellem metal-baserede redoxprocesser

i hjernen og produktion

af skadelige stoffer, som

fører til de frygtede hjernesygdomme.

Men ét er at forstå

mekanismerne, noget andet er

at kunne forhindre sygdommenes

opståen eller egentlig

helbredelse. Udvikling af metalbindende

molekyler, der speci-

fi kt fjerner overskud af kobber

uden at røre de livsnødvendige

kobberholdige enzymer, synes

lovende; bl.a. ved kobling til

nanopartikler, som kan føre

molekylerne over blod-hjernebarrieren.

En anden mulig

fremgangsmåde er at nedsætte

det oxidative stress i hjernen ved

hjælp af passende antioxidanter.

Kliniske undersøgelser bliver

allerede foretaget, men stadig

mest i cellekulturer. Endelig

udvikles molekyler, som skal

forhindre misfoldning af proteinerne

og dermed sammenklumpning.

Alt i alt er vi med den stigende

forståelse af de forskellige

årsager til hjernesygdommenes

udvikling på vej mod mere rationelle

og effektive behandlingsformer.

Hold metalbalancen

med antioxidanter

Selvom kobber optræder som

lidt af en skurk i denne artikel,

betyder det selvfølgelig ikke,

at man bør undgå kobber. Vi

skal indtage 1,5 - 3 mg kobber

om dagen. Og det er normalt

ikke noget problem, for der er

kobber i alt, hvad vi spiser. En

genetisk defekt hos nogle få

personer bevirker, at der ikke

optages tilstrækkeligt kobber

– Menkes sygdom. Den fører

til stærk retardering og tidlig

død. Omvendt kendes en anden

lidelse, Wilsons sygdom, hvor

et overskud af kobber ikke bliver

udskilt. Så det gælder om at

holde sig på den smalle sti mellem

over- og underskud.

I alle cellerne fi ndes proteiner

og andet godt, der binder

kobber meget stærkt og sørger

for den rette balance – bl.a. det

svovlholdige protein metallothionein.

Men hvis svovlatomerne

oxideres af frie radikaler, kan

de ikke længere binde kobber.

Tungmetaller vil også gå ind og

binde til de molekyler, der ellers

varetager kobberbalancen.

Der er ingen tvivl om, at

antioxidanter holder de frie

radikaler nede. Foruden vitamin-C

og -E fi ndes en lang

række naturligt forekommende

stoffer, der fjerner oxiderende

molekyler. Alle de røde farvestoffer

(polyphenoler eller

antho cyaniner), der fi ndes i

frugt, er effektive antioxidanter.

Rødvin kan anbefales, og

for nylig er det rapporteret at

moderat indtagelse af kaffe (der

også indeholder antioxidanter,

samtidig med at koffein stabiliserer

blod-hjerne barrieren)

synes at mindske risikoen for at

få Alzheimers.

Artiklen kommer fra tidsskriftet Aktuel Naturvidenskab. Se mere på www.aktuelnaturvidenskab.dk

Foto: Eran Gilad

Om forfatterne

Lene Stevner er B.Sc. og ansat

som GCP-koordinator på

Institut for Human Ernæring,

Københavns Universitet.

Tlf.: 3533 2371

E-mail: less@life.ku.dk

Ole Farver er dr. scient. og

professor emeritus på Inst. for

Farmaci og Analytisk Kemi,

Københavns Universitet samt

professor ved afdelingen for

Immunologi, The Weizmann

Institute of Science, Israel.

E-mail: of@farma.ku.dk

Videre læsning

H.R. Hansen & O. Farver:

Metals in Medicine: Inorganic

Medicinal Chemistry, side

151-172. Textbook of Drug

Design and Discovery. Taylor

& Francis, 2009

O. Farver & I. Pecht: Elucidation

of electron-transfer pathways

in copper and iron proteins

by pulse radiolysis experiments,

side 1-78. Progress in

Inorganic Chemistry. J. Wiley

& Sons, 2007

R.R. Crichton & R.J. Ward:

Metal-based neurodegeneration.

J. Wiley & Sons, 2006

More magazines by this user