Aldringens molekylærbiologi - Viden (JP)

viden.jp.dk

Aldringens molekylærbiologi - Viden (JP)

6

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 1 | 2 0 0 4

G E R O N T O L O G I

En japansk kvinde med Werner

syndrom. På billedet til venstre er

hun 14 år og på billedet til højre

ses hun som 48 årig.

celle der ikke kan erstattes af en

ny celle. Det er derfor vigtigt,

at cellens DNA holdes intakt

og som følge deraf har cellerne

udviklet en lang række reparations-systemer,

der fjerner forskellige

former for DNA-skader.

DNA reparationssystemerne

er dog ikke i stand til at fjerne

100% af skaderne, og derfor

ophobes fejl i DNA med alderen.

På cellulært plan betyder

det, at jo ældre organismen bliver

jo fl ere skader vil der være

ophobet i cellernes DNA – og

jo dårligere vil cellerne fungere.

Og jo dårligere cellerne fungerer,

jo dårligere vil kroppen og

dens organer, muskler, hjerne

og knogler fungere. Således kan

ophobning af DNA-skader altså

Telomerteori

Telomer

Centromer

Telomer

DNA

Kromatid

Kromosom

Basepar

Der sidder telomerer for enden

af alle vores kromosomer.

Telomererne, der består af en

bestemt repeteret DNA sekvens

samt specifi kke proteiner,

danner en struktur der beskytter

vores genetiske materiale

(kromosomerne) mod nedbryd-

Telomer

føre til at vi ældes.

Til støtte for teorien, om at

akkumulering af DNA-skader

medfører aldring, har adskillige

studier vist, at der er en sammenhæng

mellem pattedyrs

evne til at udføre DNA-reparation

og deres gennemsnitslevealder.

Førtidige

aldringssyndromer

Det er klart, at en regulering af

aldringsprocessen må afhænge

af mange og ikke bare et enkelt

gen. Nogle få mennesker opnår

en meget høj levealder på 120

år eller derover. Vi kender

endnu ikke til de særlige genetiske

eller molekylære forhold,

der gør sig gældende hos disse

individer. Til gengæld kender vi

en række genetiske sygdomme,

hvor patienterne gennemgår

en førtidig aldringsproces. Fællestrækkene

for patienter med

disse førtidige aldringssyndromer

er, at de i en meget ung

alder ser gamle ud med gråt hår

og rynker, og de har i denne

unge alder en stærkt forøget

risiko for at udvikle en række

sygdomme som kræft, hjertekar

sygdomme, type II sukkersyge

og grå stær, som vi nor-

ning. Flere studier har vist, at telomerene

bliver kortere med alderen.

Til venstre er vist en skematisk tegning

af, hvordan telomeren sidder

i enden af kromosomet. Til højre

er vist et computerprogram, som

forskere i DCMG benytter sig af, til

at bestemme længden af telome-

malt forbinder med aldring.

Forskere har længe interesseret

sig for disse sygdomme,

da disse førtidige aldringssyndromer

kan bruges som modelsystemer

for, hvad der sker ved

normal aldring. Hvis man kan

identifi cere, hvad det er for cellulære

defekter i disse patienter,

der fører til den førtidige aldring

og de alderdoms-associerede

sygdomme, så kan denne

viden med stor sandsynlighed

overføres til, hvad der sker i

normal aldring.

Eksempler på førtidige aldringssyndromer

er: Hutchinson-Gilford

progeria, Werner

Syndrom, Cockayne syndrom,

Trichothiodystrophy og Ataxia

Telangiectasia (se boks). Et fællestræk

for celler fra patienter

med de forskellige førtidige aldringssyndromer

er, at de alle har

øget genomisk instabilitet, sammenlignet

med celler fra raske

mennesker.

De defekte gener, der forårsager

de nævnte førtidige aldringssyndromer,

er nu alle blevet

identifi ceret, hvilket gør det

muligt at foretage detaljerede

studier af proteinerne og de cellulære

processer, som proteinerne

er involverede i.

rene på menneskets 23 kromosom-par.

De 23 kromosom-par

er vist i forskellige farver og

baseret på intensiteten af de

lysende prikker i enderne af

kromosomerne kan længden af

telomerene bestemmes.

Werner syndrom er nok det

førtidige aldringssyndrom, der

har fl est ligheder med normal

aldring. Sygdommen skyldes

mutationer i Werner-genet.

Dette gen koder for Wernerproteinet,

som er et enzym, der

både kan vikle DNA-strenge

fra hinanden, og nedbryde

enderne på DNA-strenge. Werner-proteinet

har vist sig at

være involveret i mange forskellige

cellulære processer,

såsom DNA-reparation, transskription

(budbringning fra

DNA’et), replikation (kopiering

af DNA’et), rekombination

(omrokering imellem

DNA-strenge) samt vedligeholdelse

af telomererne. Werner-proteinet

synes dog ikke

at være essentielt for nogle af

disse processer, men den overordnede

nedsatte effektivitet af

disse mange forskellige processer

giver tilsammen ophav til

genomisk instabilitet.

Mutationer i to forskellige

gener kaldet CSA og CSB, kan

give ophav til Cockayne syndrom.

De proteiner, som disse

gener koder for (CSA- og CSBproteinerne),

er i lighed med

Werner-proteinet involveret i en

række vigtige cellulære processer

som DNA-reparation, transskription

og celledød. CSA- og

CSB-proteinerne er dermed

også vigtige for opretholdelsen

af genomisk stabilitet.

Først for ganske nyligt har

man fundet ud af, at mutationer

i Lamin A genet giver

ophav til Hutchinson-Gilford

progeria. Lamin A er et strukturelt

protein i cellekernen uden

enzymatisk aktivitet. Endnu

er der ingen der rigtigt forstår,

hvordan defekten i netop dette

protein kan give ophav til det

komplekse sygdomsbillede som

Hutchinson-Gilford progeria

har.

Fremtidsperspektiver

Mutationer i et enkelt, eller få,

af de mange hundrede gener der

er involverede i opretholdelsen

af genomisk stabilitet kan altså

føre til et sygdomsbillede, der

på mange måder ligner normal

aldring. Hvis defekter i opretholdelse

af genomisk stabilitet

fører til førtidige aldringssyn-

More magazines by this user
Similar magazines