Indhold Kommende arrangementer i DSTH - Dansk Selskab for Trombose ...
Indhold Kommende arrangementer i DSTH - Dansk Selskab for Trombose ...
Indhold Kommende arrangementer i DSTH - Dansk Selskab for Trombose ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>DSTH</strong>Forum<br />
Medlemsblad <strong>for</strong> <strong>Dansk</strong> <strong>Selskab</strong> <strong>for</strong> <strong>Trombose</strong> og Hæmostase<br />
<strong>Kommende</strong> <strong>arrangementer</strong> i <strong>DSTH</strong><br />
BASALKURSUS I TROMBOSE OG HÆMOSTASE<br />
Dato: 2.-3. juni Tidspunkt: Start kl. 9.00 d. 2. juni Slut kl. 16.00 d. 3. juni<br />
Sted: Vejlefjord Centret, Stouby<br />
Tilmelding nødvendig på tilmeldingsblanket som er udsendt til alle medlemmer.<br />
CANCER AND THROMBOSIS - WHAT ARE THE CLINICAL IMPLICATIONS?<br />
Dato: 2. oktober Videnskabeligt møde Sted og program følger.<br />
MEDICINSK WORKSHOP<br />
Dato: 23. oktober<br />
<strong>Indhold</strong> og <strong>for</strong>m: Gennemgang af behandlingsmuligheder <strong>for</strong> patienter med<br />
tromboembolisk sygdom. Interaktiv kursusdag.<br />
Sted og program følger.<br />
<strong>Indhold</strong><br />
Formanden skriver:<br />
<strong>DSTH</strong> i 10 år<br />
Årsregnskab 2001/2002<br />
Referater:<br />
Første klubmøde om dyremodeller<br />
28th International Stroke<br />
Conference<br />
Anmeldelse:<br />
Referenceprogram <strong>for</strong> behandling<br />
af patienter med akut<br />
koronart syndrom uden ledsagende<br />
ST segmentelevation<br />
Debat:<br />
PREVENT-studiet<br />
Baggrund:<br />
Patientderiveret fibrinklæber og<br />
anden kirurgisk vævslim<br />
Mødekalender<br />
2 | 2003<br />
www.dsth.dk
BESTYRELSE KOLOFON<br />
Formand:<br />
Jørn Dalsgaard Nielsen<br />
Amtssygehuset i Gentofte, Koagulationslaboratoriet<br />
Niels Andersens Vej 65, 2900 Hellerup<br />
Telefon: 39 77 31 30<br />
E-mail: jdn@dadlnet.dk<br />
Næst<strong>for</strong>mand:<br />
Steen Elkjær Husted<br />
Århus Amtssygehus, Med. kardiologisk afd. A<br />
Tage Hansens Gade 2, 8000 Århus C<br />
Telefon: 89 49 75 75<br />
E-mail: steen.husted@aas.auh.dk<br />
Sekretær:<br />
Søren Paaske Johnsen<br />
Aarhus Universitet, Klinisk Epidemiologisk Afdeling<br />
Vennelyst Boulevard 6, 8000 Århus C<br />
Telefon: 89 42 60 83<br />
E-mail: spj@soci.au.dk<br />
Kasserer:<br />
Maja Jørgensen<br />
Amtssygehuset i Gentofte, Koagulationslaboratoriet<br />
Niels Andersens Vej 65, 2900 Hellerup<br />
Tlf: 39 77 39 77<br />
E-mail: maja.joergensen@dadlnet.dk<br />
Reg.nr.: 9570 Kontonr.: 4989104<br />
Øvrige bestyrelse:<br />
Søren Risom Kristensen<br />
Odense Universitetshospital, Afd. KKA, klinisk biokemi<br />
Søndre Boulevard 29, 5000 Odense C<br />
Telefon: 66 11 33 33<br />
E-mail: soren.risom.kristensen@ouh.fyns-amt.dk<br />
Lene Hjerrild Iversen<br />
Århus Amtssygehus, kirurgisk afdeling L<br />
Tage Hansens Gade 2, 8000 Århus C<br />
Telefon: 89 49 75 75<br />
E-mail: lene.h.iversen@dadlnet.dk<br />
Hans Rahr<br />
Odense Universitetshospital, Kirurgisk afd. A<br />
Søndre Boulevard 29, 5000 OdenseC<br />
Telefon: 66 11 33 33<br />
E-mail: rahr@dadlnet.dk<br />
Suppleanter:<br />
Jesper Stentoft<br />
Århus Amtssygehus, Med.- hæmatologisk afd. B<br />
Tage Hansens Gade 2, 8000 Århus C<br />
Telefon: 89 49 75 75<br />
E-mail: stentoft.haem.aarhusdadlnet.dk<br />
Lars Ulrik Gerdes<br />
Århus Amtssygehus, Klinisk-biokemisk afd.<br />
Tage Hansens Gade 2, 8000 Århus C<br />
Telefon: 89 49 75 75<br />
E-mail: ulrik.gerdes@dadlnet.dk<br />
<strong>DSTH</strong>-Forum – nr. 2/2003<br />
<strong>Dansk</strong> <strong>Selskab</strong> <strong>for</strong> <strong>Trombose</strong> og Hæmostase (<strong>DSTH</strong>).<br />
Grundlagt 1993.<br />
<strong>DSTH</strong>-Forum udgives af <strong>Dansk</strong> <strong>Selskab</strong> <strong>for</strong> <strong>Trombose</strong> og<br />
Hæmostase. Bladet udkommer fem gange årligt.<br />
ISSN 1602-6918<br />
Forretningsudvalg<br />
Jørn Dalsgaard Nielsen<br />
Søren Paaske Johnsen<br />
Nyhedsbrevets redaktion<br />
Bestyrelsen<br />
Videnskabelig redaktør<br />
Søren Risom Kristensen<br />
Udvalg<br />
PR/Sponsorudvalg<br />
Jørn Dalsgaard Nielsen<br />
Steen Elkjær Husted<br />
Søren Paaske Johnsen<br />
Juridisk udvalg<br />
Lene Hjerrild Iversen<br />
Søren Risom Kristensen<br />
Kursusudvalg<br />
Jørn Dalsgaard Nielsen<br />
Steen Elkjær Husted<br />
Søren Paaske Johnsen<br />
Indlæg til <strong>DSTH</strong>-Forum<br />
Alle indlæg fremsendes til <strong>DSTH</strong>, c/o Søren<br />
Paaske Johnsen, Aarhus Universitet, Klinisk<br />
Epidemiologisk Afd., Vennelyst Boulevard 6,<br />
8000 C (e-mail: spj@soci.au.dk), og <strong>DSTH</strong><br />
tilskynder alle der læser dette blad til <strong>for</strong>tsat<br />
at fremsende indlæg. Vi efterlyser især<br />
indlæg der har en generel interesse <strong>for</strong> vore<br />
medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger<br />
inden <strong>for</strong> <strong>DSTH</strong>'s interesseområder kan frit<br />
fremsendes og vil blive bragt løbende.<br />
Indlæg vedlægges i elektronisk <strong>for</strong>m sammen<br />
med et identisk print af materialet. For at<br />
lette det redaktionelle arbejde bør indlægget<br />
ikke <strong>for</strong>materes unødigt (ingen tabuleringer<br />
og manuel orddeling). Der må anvendes fed<br />
og kursiv samt variation i skriftstørrelsen <strong>for</strong><br />
at anskueliggøre ønskede fremhævelser,<br />
mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug<br />
ens markering <strong>for</strong> det samme gennem hele<br />
materialet. Redaktionen <strong>for</strong>beholder sig dog<br />
ret til at <strong>for</strong>etage typografiske tilretninger<br />
af hensyn til bladets samlede layout.<br />
Gode tegninger kan vedlægges til indscanning.<br />
Udvalgte artikler eller PowerPoint-<br />
Teknisk red./webmaster<br />
Torben Bjerregaard Larsen<br />
Søren Paaske Johnsen<br />
Redaktionel tilrettelæggelse<br />
og produktion<br />
Tuen-media/TM Infolink<br />
WEB-udvalg<br />
Torben Bjerregaard Larsen (webmaster)<br />
Jørn Dalsgaard Nielsen<br />
Søren Paaske Johnsen<br />
Uddannelsesudvalg<br />
Jørn Dalsgaard Nielsen<br />
Steen Elkjær Husted<br />
Maja Jørgensen<br />
Søren Risom Kristensen<br />
præsentationer lægges parallelt ud på <strong>DSTH</strong>’s<br />
hjemmeside (www.dsth.dk)<br />
Et grafisk element som indgår i et Word<br />
eller WP-dokument, bedes om muligt også<br />
vedlagt som EPS- eller TIFF-fil. Er dette ikke<br />
muligt, kan grafiske elementer vedlægges<br />
som print (i god kvalitet) til indscanning.<br />
Annoncein<strong>for</strong>mation – se www.dsth.dk.<br />
Deadlines 2003<br />
3. udgave 2003 Mandag, 4. august<br />
4. udgave 2003 Mandag, 29. september<br />
5. udgave 2003 Mandag, 1. december<br />
Hjemmesiden (www.dsth.dk)<br />
Indlæg og præsentationer fra private sendes<br />
til <strong>DSTH</strong>’s webmaster Torben Bjerregaard<br />
Larsen (webmaster@dsth.dk). Materialet vil<br />
efter vurdering af bestyrelsen kunne lægges<br />
ud på hjemmesiden. Det vil på kontraktvilkår<br />
være muligt <strong>for</strong> Industrien at få præsenteret<br />
de nyeste resultater inden <strong>for</strong> tromboseområdet.<br />
Interesserede bedes kontakte<br />
Sponsorudvalget (sponsor@dsth.dk).<br />
2 | 2003 Side 3<br />
Udvalg Indlæg til <strong>DSTH</strong>-Forum
Jørn Dalsgaard Nielsen, <strong>for</strong>mand <strong>for</strong> <strong>DSTH</strong>, skriver:<br />
<strong>DSTH</strong> i 10 år<br />
Det er i år 10 år siden, at <strong>DSTH</strong> blev stiftet. Dette blev<br />
fejret ved selskabets årsmøde i Brædstrup. Med knapt<br />
500 tilmeldte deltagere blev årsmødet et sandt tilløbsstykke.<br />
Emnet ved årsmødet var da også valgt, så der<br />
var noget <strong>for</strong> de fleste. Temaet var nemlig udviklingen<br />
inden <strong>for</strong> trombose og hæmostase set fra <strong>for</strong>skellige kliniske<br />
specialer (abstracts fra indlæggene kan ses på<br />
<strong>DSTH</strong>’s hjemmeside: www.dsth.dk/index.jsp?id=3681).<br />
Med vanlig ihærdighed havde Hans Kræmmer Nielsen,<br />
Brædstrup, sørget <strong>for</strong>, at rammerne <strong>for</strong> mødet var i<br />
orden, både hvad angik den videnskabelige del af<br />
mødet og den efterfølgende festmiddag.<br />
<strong>DSTH</strong> er et ungt selskab, men allerede gammelt nok til<br />
at have en historie. Denne blev <strong>for</strong>talt og illustreret af<br />
Peer Wille-Jørgensen, der var med til at stifte selskabet.<br />
Repræsentanter <strong>for</strong> neurologi, kardiologi, intensiv terapi,<br />
kirurgi og gynækologi og obstetrik <strong>for</strong>talte om landvindinger<br />
inden <strong>for</strong> undersøgelse og behandling af patienter<br />
med tromboemboliske og hæmoragiske hæmostase<strong>for</strong>styrrelser.<br />
Vi blev mindet om, at trombofili er et<br />
begreb, der får stadig nye facetter, men kunne også<br />
konstatere, at behandlingsmulighederne ved både tromboemboliske<br />
sygdomme og blødningstilstande er støt<br />
stigende. Nye trombocythæmmere har set dagens lys og<br />
benyttes i stigende omfang, specielt inden <strong>for</strong> det kardiologiske<br />
speciale. Ufraktioneret heparin er på næsten<br />
alle områder afløst af lavmolekylære hepariner, som nu<br />
måske afløses af syntetiske ”mikrohepariner”: <strong>for</strong>skellige<br />
pentasakkarider, som har meget længere biologiske halveringstider.<br />
Behandling af svær sepsis og dissemineret intravaskulær<br />
koagulation har i mange år været en særlig ud<strong>for</strong>dring i<br />
intensiv terapi afdelinger. Anvendelse af naturlige antikoagulantia<br />
som antitrombin har givet lovende resultater,<br />
og <strong>for</strong> to år siden blev det omsider i en fase III undersøgelse<br />
vist, at letaliteten ved svær sepsis kan nedsættes<br />
signifikant ved behandling med rekombinant aktiveret<br />
protein C. Resultatet repræsenterer et gennembrud i<br />
behandlingen af en svær trombotisk tilstand, men varsler<br />
også, at vi står over <strong>for</strong> nye behandlingsmetoder,<br />
som af sundhedsøkonomiske grunde bør anvendes<br />
restriktivt. Der er udsigt til, at vi de kommende år vil<br />
blive præsenteret <strong>for</strong> nye terapeutiske metoder, som er<br />
meget effektive, men også meget specifikke og kostbare.<br />
Ukritisk brug af disse behandlingsmetoder vil kunne<br />
ruinere sundhedsvæsenet. Det er der<strong>for</strong> nu mere end<br />
nogen sinde tidligere nødvendigt, at læger er i stand til<br />
at prioritere anvendelsen af <strong>for</strong>skellige lægemidler ved<br />
<strong>for</strong>skellige sygdomsbilleder. Dette gælder ikke mindst<br />
inden <strong>for</strong> trombose- og hæmostaseområdet, hvor stadigt<br />
flere rekombinante plasmaproteiner udvikles til terapeutisk<br />
brug.<br />
AK-behandling med vitamin K-antagonister har været i<br />
brug i over 60 år og nærmer sig således pensionsalderen.<br />
Nye lovende midler som fx trombinhæmmeren ximelagatran<br />
undersøges i øjeblikket i fase III undersøgelser,<br />
men langtidseffekten og prisen er endnu ukendt. Foreløbig<br />
trives AK-behandling i bedste velgående. I Danmark<br />
er over 40.000 patienter i AK-behandling. Nyheder om<br />
AK-behandling har der<strong>for</strong> stor interesse. Således blev også<br />
PREVENT-studiet, som blev publiceret i New England<br />
Journal of Medicine den 10. april, genstand <strong>for</strong> stor<br />
opmærksomhed og blev omtalt i <strong>DSTH</strong>Forum allerede<br />
inden publikationen. I dette nummer af <strong>DSTH</strong>Forum<br />
har Jørgen Jespersen nogle kritiske bemærkninger til<br />
studiet. Tak til Jørgen Jespersen <strong>for</strong> indlægget og også<br />
en tak til de andre medlemmer, som har sendt manuskripter<br />
til redaktionen. Med disse spontane henvendelser<br />
er <strong>DSTH</strong>Forum ved at nå målet <strong>for</strong> sin mission: at blive<br />
et diskussions<strong>for</strong>um <strong>for</strong> læger med interesse <strong>for</strong> trombose<br />
og hæmostase.<br />
Jørn Dalsgaard Nielsen<br />
Formand <strong>for</strong> <strong>DSTH</strong><br />
2 | 2003 Side 5
Side 6<br />
Årsregnskab<br />
2001/2002<br />
<strong>DSTH</strong>-Forum
Referat:<br />
Første klubmøde om Dyremodeller<br />
i <strong>Trombose</strong>- og Hæmostase<strong>for</strong>skning<br />
Af Hans B. Rahr, Kirurgisk afd. A, Odense Universitetshospital<br />
Dette det første af <strong>for</strong>håbentlig mange spændende<br />
møder <strong>for</strong> dyreinteresserede trombose- og hæmostase<strong>for</strong>skere<br />
fandt sted i Odense onsdag d. 23. april. En<br />
skygge gled kortvarigt over arrangørernes ansigter, da<br />
der med få timers varsel indløb afbud fra tre af <strong>for</strong>edragsholderne<br />
p.g.a. akut sygdom eller anden <strong>for</strong>ce<br />
majeure, men det var en trøst, at der derved blev mere<br />
tid til diskussion af de andre spændende præsentationer.<br />
Som <strong>for</strong>ud annonceret var der fokus på metodologiske<br />
aspekter såsom valg af dyreart, analysemetoder,<br />
prøvetagningsteknikker m.v.<br />
Liselotte Ebbesen fra Institut <strong>for</strong> Eksperimentel Klinisk<br />
Forskning/Klinisk Biokemisk Afd., Skejby Sygehus havde<br />
<strong>for</strong>fald, men havde fremsendt en kort skitse af sit<br />
Ph.D.-projekt, der drejer sig om patogenesen <strong>for</strong> udvikling<br />
af trombose hos rotter, der er påført hyperhomocysteinæmi<br />
ved en folinsyredepleteret diæt. Bl.a.<br />
udføres fuldblodstrombelastografi, TAT-bestemmelse,<br />
genekspressionsassays samt måling af enkelt koagulationsfaktorer.<br />
Anna-Marie Münster fra Afd. KKA, Odense Universitetshospital,<br />
fremlagde ligeledes erfaringer fra sit Ph.D.projekt,<br />
udført på Klinisk Biokemisk Afdeling i Esbjerg.<br />
Det drejer sig om en grisemodel <strong>for</strong> udvikling af akut<br />
lungeinsufficiens (ALI) efter en standardiseret skudlæsion<br />
i benet. Grisene blev skudt med riffel og efterfølgende<br />
behandlet i ”intensivafsnit” i 48 timer. Der blev taget<br />
prøver af perifert blod og af væske fra bronkoalveolær<br />
lavage (BAL). Ved hjælp af et funktionelt assay<br />
(Coa-Test®) kunne der påvises en stigning i plasmakoncentrationen<br />
af opløseligt fibrin (SF) efter traumet, men<br />
der sås ingen ændring i TAT-koncentrationen og endog<br />
et fald i vævstromboplastin (TF)-niveauet. Den fibrinolytiske<br />
aktivitet i BAL-væsken blev målt v.hj.a. et plasminspecifikt<br />
kromogent substrat. Årsager til den uændrede<br />
TAT-koncentration og den uventet faldende TF-koncentration<br />
blev diskuteret på mødet med vægt på mulige<br />
<strong>for</strong>skelle mellem arterne, både m.h.t. anvendeligheden<br />
af (muligvis artsspecifikke) immunoassays og til kvantitative<br />
og kvalitative <strong>for</strong>skelle i koagulationssystemets<br />
opbygning og reaktioner på traumer. Som en særlig<br />
metodologisk ud<strong>for</strong>dring fremhævede Anna-Marie vanskeligheden<br />
i at holde et relativt sart dyr som grisen i<br />
live i to døgn efter et svært traume.<br />
Henrik Vad er aktuelt kirurgisk kursist på Odense Universitetshospital,<br />
men har tidligere arbejdet på Institut<br />
<strong>for</strong> Eksperimentel Klinisk Forskning med en kaninmodel<br />
til undersøgelse af bl.a. koagulation og fibrinolyse efter<br />
induktion af DIC med TF. Valget af TF som mere specifik<br />
trigger <strong>for</strong> DIC end f.eks. endotoxin blev fremhævet,<br />
og problemer med artsspecifikke immunoassays blev<br />
undgået ved at bruge rent funktionelle assays. Ved at<br />
tage ganske små blodprøver lykkedes det at få repetitive<br />
målinger, selv om kaninen er et ret lille dyr. Dette sidste<br />
kunne også fremhæves som en rent praktisk <strong>for</strong>del, <strong>for</strong>di<br />
<strong>for</strong>søgsopstillingen kunne finde plads i ”et hjørne af<br />
laboratoriet”. I modsætning til Anna-Maries undersøgelser<br />
strakte observationsperioden sig kun over 6-8 timer.<br />
I en mere generel diskussion om valg af dyreart måtte<br />
det erkendes, at det ideelle valg ofte må vige <strong>for</strong> etiske,<br />
praktiske og økonomiske hensyn. I nogle situationer ville<br />
f.eks. bavianer kunne være det ideelle valg, men reelt<br />
må <strong>for</strong>søg med sådanne arter anses <strong>for</strong> umulige at gennemføre<br />
her i landet, ikke mindst af dyreetiske grunde.<br />
Desuden kan selve den eksperimentelle problemstilling<br />
have betydning <strong>for</strong> valg af dyreart. Således er små dyr<br />
som gnavere billige og nemme at have med at gøre,<br />
men det er f.eks. ikke praktisk muligt at udføre BAL<br />
som i Anna-Marie’s undersøgelse.<br />
Mødet sluttede med enighed om at mødes igen efter<br />
sommerferien og <strong>for</strong>tsætte diskussionen, ikke mindst<br />
med bidrag fra de <strong>for</strong>edragsholdere, der havde måttet<br />
melde afbud.<br />
2 | 2003 Side 7
Referat:<br />
28th International Stroke Conference i Phoenix,<br />
Arizona, 13.-15. februar 2003<br />
Gudrun Boysen og Thomas Truelsen, Neurologisk afdeling, H:S Bispebjerg Hospital<br />
Flere små studier af blodtryksøgning ved store mediainfarkter<br />
og ved intracerebrale hæmatomer viste <strong>for</strong>bedring<br />
af den neurologisk funktion.<br />
Mødet var domineret af præsentationer om <strong>for</strong>skellige<br />
aspekter af trombolyse, mere end 60 i alt. Det blev<br />
dokumenteret, at reokklusion efter trombolysebehandling<br />
optræder i op til 30% af dem, der primært opnåede<br />
rekanalisation. Reokklusion var <strong>for</strong>bundet med klinisk<br />
<strong>for</strong>værring efter en primær <strong>for</strong>bedring.<br />
En cost-utility analyse af i.v. rtPA behandling af akut<br />
iskæmisk stroke i Canada viste, at behandlingen giver en<br />
QALY (Quality Adjusted Life Year). For den initiale indlæggelse<br />
var der en øget omkostning på 2000 $ pr. patient,<br />
men efter 2 år var der en økonomisk gevinst på<br />
2000 $ pr. patient. Det blev beskrevet som en win-win<br />
situation.<br />
En opgørelse fra fire stater i USA viste, at 4,2% af patienter<br />
med akut cerebral iskæmi nu bliver behandlet<br />
med rtPA. Symptomatisk ICH optrådte hos 3,8% heraf.<br />
Analyser af eksisterende data af effekten af thrombolysebehandling<br />
til patienter behandlet inden<strong>for</strong> 3 timer,<br />
viste at effekten af thrombolyse muligvis har været<br />
undervurderet i de officielle publikationer. Baggrunden<br />
er, at <strong>for</strong>ekomsten af risikofaktorer samt apopleksisværhedsgraden<br />
i den aktivt behandlede gruppe sammenlignet<br />
med dem der fik placebo, var <strong>for</strong>skellig. Når<br />
man tog højde <strong>for</strong> disse <strong>for</strong>skelle, så det ud til, resultatet<br />
af thrombolyse inden<strong>for</strong> 3 timer efter symptomde-<br />
but havde bedre outcome end tidligere antaget.<br />
Nye generationer af trombolytica blev omtalt: Desmoteplase<br />
og Tenecteplase. Endnu er kun ganske få patienter<br />
behandlet med disse præparater.<br />
Neuroradiologi ved akut apopleksi er nu helt domineret<br />
af MR-teknik. DWI og PWI med påvisning af mismatch<br />
anses <strong>for</strong>tsat <strong>for</strong> at give indikation <strong>for</strong> trombolysebehandling.<br />
En undersøgelse viste, at patienter uden<br />
mismatch tilsyneladende ikke havde effekt af trombolysebehandling.<br />
De <strong>for</strong>delte sig på 2 grupper, hvoraf den<br />
ene var patienter med meget små lakunære infarkter,<br />
og den anden var patienter med meget store infarkter,<br />
hvor der tilsyneladende ikke var noget hjernevæv, der<br />
kunne reddes.<br />
Konferencens mest positive nyhed var resultatet af at<br />
behandle akut cerebral iskæmi med Abciximab, et<br />
glycoprotein IIb/IIIa til intravenøs anvendelse inden<strong>for</strong> 6<br />
timer til cerebral iskæmi, nu undersøgt hos 400 patienter.<br />
Der var en tendens til bedre neurologisk funktion,<br />
om end undersøgelsen var <strong>for</strong> lille til at give et sikkert<br />
resultat. En større fase 3 undersøgelse er planlagt.<br />
Inden<strong>for</strong> det endovaskulære område var der spændende<br />
resultater med coiling af aneurismer og stenting af<br />
stenoser i arteria carotis interna. Også ekstraktion af<br />
tromber fra intrakranielle arterier blev præsenteret.<br />
En session kaldet ”the cold front” gennemgik resultaterne<br />
inden<strong>for</strong> hypotermi-behandling, hvor nedkøling<br />
efter hjertestop gav positivt resultat, mens der ikke var<br />
2 | 2003 Side 9
Side 10<br />
Referat af 28th International Stroke Conference i Phoenix, Arizona…<br />
effekt af nedkøling ved svære kranietraumer. Ved<br />
apopleksi var flere studier igang, bl.a. Nordic Cooling<br />
Project.<br />
Vedrørende postmenopausal hormonbehandling med<br />
konjugeret ekvint østrogen og progesteron blev det<br />
fremført, at dette medførte øget risiko <strong>for</strong> apopleksi.<br />
Der var ingen berettigelse <strong>for</strong> brug af postmenopausal<br />
hormonbehandling til <strong>for</strong>ebyggelse af karsygdomme.<br />
WEST undersøgelsen: 1 mg østradiol 17 beta gav en<br />
tendens til højere risiko <strong>for</strong> recidiv af apopleksi.<br />
Hos kvinder var dødeligheden af apopleksi større end<br />
af cancer mammae, også i yngre aldersgrupper (North<br />
Manhattan).<br />
Det blev endnu engang konstateret, at migræne med<br />
aura er en risikofaktor <strong>for</strong> apopleksi hos yngre kvinder.<br />
Rygning og P-piller <strong>for</strong>øger denne risiko.<br />
Plasma homocystein som risikofaktor blev dokumenteret,<br />
ikke alene <strong>for</strong> apopleksi, men også <strong>for</strong> Alzheimers<br />
sygdom og vaskulær demens.<br />
Indtagelse af fisk et par gange om måneden var <strong>for</strong>bundet<br />
med nedsat risiko <strong>for</strong> iskæmisk apopleksi.<br />
Ved apopleksi uden kendt årsag var åbentstående <strong>for</strong>amen<br />
ovale ikke <strong>for</strong>bundet med <strong>for</strong>øget risiko.<br />
Forhøjet antifosfolipid antistoffer og apopleksi: Hos<br />
denne gruppe fandtes ikke <strong>for</strong>skel på behandling med<br />
ASA og AK-behandling. Dvs. der er ikke evidens <strong>for</strong><br />
AK-behandling af disse patienter.<br />
Dosis af acetylsalicylsyre til trombocythæmmende<br />
behandling er altid et emne <strong>for</strong> diskussion. Det noteres,<br />
at FDA i USA anbefaler ASA dosis fra 50 mg til<br />
325 mg daglig. Der menes ikke at være nogen dosiseffekt<br />
relation.<br />
Patienter i behandling med ASA, som får en iskæmisk<br />
apopleksi, har signifikant højere risiko <strong>for</strong> recidiv end<br />
patienter, der ikke tidligere har fået ASA. For disse<br />
patienter var det ikke en <strong>for</strong>del at få AK-behandling.<br />
Dette er et vigtigt resultat af WARSS undersøgelsen.<br />
Tidligere har der i Danmark været en tilbøjelighed til<br />
at sætte sådanne patienter i AK-behandling. Den<br />
optimale behandling kendes ikke.<br />
Vedrørende genoptræning efter apopleksi var der<br />
<strong>for</strong>tsat mangel på evidensbaseret dokumentation <strong>for</strong><br />
effekt af fysioterapi og ergoterapi. Der var dog studier,<br />
der viste, at mere fysioterapi var bedre end mindre,<br />
samt at delvis vægtbæring og samtidig gangtræning<br />
på gangbånd kunne bedre gangfunktionen.<br />
I Tyskland og Østrig var man i gang med en ny<br />
undersøgelse af carotis endarterektomi versus stent<br />
ved stenosegrad på mere end 70%. Et stort randomiseret<br />
studie, kaldet SPACE, er i gang.<br />
Novo Nordisk’ internationale dosisbestemmende studie<br />
af muligheden <strong>for</strong> at hindre vækst af hæmatom<br />
ved ICH med koagulationsfaktor 7 blev præsenteret.<br />
Der var 4 danske præsentationer ved mødet.<br />
Dagen før kongressen var der et 1-dags symposium<br />
<strong>for</strong> apopleksisygeplejersker.<br />
<strong>DSTH</strong>-Forum
Side 12<br />
Anmeldelse:<br />
Referenceprogram <strong>for</strong> behandling af patienter<br />
med akut koronart syndrom uden ledsagende<br />
ST segmentelevation i ekg’et<br />
Peter Clemmensen, Hjertecentret, Rigshospitalet<br />
Referenceprogrammet er udgivet af Sekretariatet <strong>for</strong><br />
Referenceprogrammer under Læge<strong>for</strong>eningen, dog<br />
således at SfR er et selvstændigt projekt finansieret af<br />
Center <strong>for</strong> Evaluering af Medicinsk Teknologivurdering<br />
(CEMTV). Programmet er udarbejdet af en<br />
arbejdsgruppe, nedsat af SfR, der i <strong>for</strong>ordet erklærer<br />
uafhængighed af økonomiske interesser. In<strong>for</strong>mation<br />
om baggrunden <strong>for</strong> udarbejdelsen af referenceprogrammer<br />
kan hentes på hjemmesiden www.sfr.dk.<br />
Kort <strong>for</strong>talt er baggrunden <strong>for</strong> at udarbejde referenceprogrammer<br />
som ovennævnte at sikre en ensartet høj<br />
kvalitet, der lever op til det europæiske AGREE –<br />
samarbejde (Assessment of Guidelines, Research and<br />
Evaluation). Helt centralt i dette er, at arbejdsgruppen<br />
tager stilling til evidens-grundlaget <strong>for</strong> de enkelte<br />
behandlingsvejledninger, baseret på en systematisk litteratursøgning<br />
og kritisk gennemgang af de enkelte<br />
delstudiers metodologi.<br />
Referenceprogrammet <strong>for</strong> behandling af patienter med<br />
akut koronart syndrom uden ledsagende ST-elevation i<br />
ekg, dvs. de patienter, der indlægges akut med ustabil<br />
angina pectoris, og hvor nogle efterfølgende diagnosticeres<br />
som non-Q AMI, baseret på en stigning i biokemiske<br />
infarktmarkører, er yderst velskrevet og koncist.<br />
Introduktionen beskriver sufficient den tilgrundliggende<br />
metode samt inddeling i publikationstyper,<br />
hvor evidensen rangeres fra det højeste 1A, baseret på<br />
meta-analyser med systematisk oversigt til den laveste<br />
evidens IV, og der er tale om mindre serier, ekspertvurdering,<br />
m.v. Styrken i de enkelte anbefalinger graderes<br />
fra A til D, således at f.eks. rekommendationer, der<br />
baseres på et enkelt randomiseret klinisk studie, vil falde<br />
fra styrke A til B.<br />
Kapitel 1 giver estimat over patientgruppens størrelse<br />
samt nødvendigheden <strong>for</strong> risikostratificering samt<br />
definerer referenceprogrammets målgruppe (bred), og<br />
slutter af med et <strong>for</strong>søg på at afgrænse opgaven.<br />
Kapitel 2 gennemgår den akutte behandling systematisk<br />
fra smertebehandling gennem de enkelte stofgrupper<br />
fra anti-iskæmisk medicin til antitrombotisk<br />
medicin.<br />
Kapitel 3 og 4 definerer behovet <strong>for</strong> anden adjuverende<br />
medicinsk behandling (statiner og ACE-hæmmere)<br />
og (tidlig) invasiv undersøgelse.<br />
Kapitel 5 og 6 gennemgår grundigt nødvendigheden<br />
af opfølgende behandling, herunder non-farmakologisk<br />
behandling (rehabiliteringsprogrammer).<br />
Kapitel 7 gennemgår summarisk sundhedsøkonomiske<br />
overvejelser.<br />
Er der så slet ingen <strong>for</strong>behold over<strong>for</strong> et sådant referenceprogram.<br />
Jo, naturligvis!<br />
For at starte med slutningen, er det naturligvis utilfredsstillende,<br />
at et så stort sundhedsmæssigt problem<br />
<strong>for</strong> hele den vestlige verden, sundhedsøkonomisk alene<br />
kan beskrives med ”overvejelser”. Arbejdsgruppen<br />
erkender selv disse begrænsninger, hvad enten der er<br />
tale om cost-effectiveness eller cost-utility-analyser.<br />
Konklusionerne bliver da også yderst vage pga. den<br />
manglende evidens, og nærværende anmelder kan kun<br />
finde 2 dominante terapi<strong>for</strong>mer, nemlig acetylsalicylsyre<br />
(ikke vurderet i rapporten) og rygestop/afvænning.<br />
Metodologien har naturligvis også sine begræns-<br />
<strong>DSTH</strong>-Forum
Side 14<br />
Anmeldelse<br />
ninger. Bl.a. er arbejdsgruppen loyal over<strong>for</strong> det<br />
internt medicinske/kardiologiske paradigme og læner<br />
sig stærkt opad Cochrane-analyser, der af nogle<br />
opfattes som kontroversielle. Selv om udgangspunktet<br />
er klinisk evidens, tillader man alligevel positive<br />
markeringer <strong>for</strong> ”god klinisk praksis”.<br />
I afsnittet om akut behandling burde vigtigheden af<br />
betablokker tydeliggøres, bl.a. <strong>for</strong> patienter med<br />
nedsat venstre ventrikel pumpefunktion, selv om der<br />
kompenseres <strong>for</strong> denne detalje i et senere kapitel.<br />
Et par særlige kritikpunkter og interesser <strong>for</strong> dette<br />
videnskabelige selskab er beskrivelsen af FRISC 2<br />
undersøgelsen, hvor man konkluderer, at langtidsbehandling<br />
med dalteparin i mere end 45 dage er<br />
uden signifikant effekt, hvilket baseres på en retrospektiv<br />
analyse af data samt at behandling med clopidogrel<br />
”bør” gives, mens glykoprotein IIb/IIIa<br />
receptorhæmmere, som arbejdsgruppen selv indrømmer<br />
et højere evidens og styrkeniveau, kun ”kan<br />
……… supplere” den øvrige behandling.<br />
Den største kritik af sådanne referenceprogrammer<br />
må være manglen på vejledning i den praktiske<br />
gennemførelse af rekommendationerne. Antallet af<br />
præparater, der skal gives til denne patientgruppe,<br />
disses bivirkningsprofil og interaktioner, er langt fra<br />
trivielt. Lidt frækt kunne man spørge, om ikke resuméet<br />
af anbefalingerne, der både er trykt i rapporten<br />
og senere udgivet i A4-<strong>for</strong>mat, er alt nok, idet<br />
den omgivende tekst kun tjener som støtte til de<br />
efterfølgende referencer. Altså, man kunne savne et<br />
par simple skemaer til <strong>for</strong>slag til praktisk implementering<br />
på de enkelte afdelinger.<br />
Konklusion<br />
På trods af ovennævnte kritikpunkter er denne<br />
anmelder imponeret over det store, grundige arbejde,<br />
der ligger til grund <strong>for</strong> dette velskrevne referenceprogram.<br />
For at understøtte kvaliteten kan det nævnes, at<br />
programmet også har undergået peer review ved<br />
professor Lars Wallentin, Sverige og overlæge Jan-<br />
Erik Otterstad, Norge.<br />
Der er ingen tvivl om, at referenceprogrammet bør<br />
være udgangspunktet <strong>for</strong> lokale behandlingsvejledninger<br />
på alle danske medicinske afdelinger. Man<br />
kan håbe, at dette instrument kan bidrage til evidensbaseret<br />
behandling af danske patienter, måske pga.<br />
udefrakommende pres fra pårørende og advokater<br />
samt auditører, der har nem adgang til referenceprogrammet.<br />
Manglende implementering af referenceprogrammer<br />
som nærværende, er desværre blevet<br />
højaktuelt, f.eks. gennem det amerikanske<br />
CRUSADE-projekt, der har vist øget mortalitet <strong>for</strong><br />
denne patientgruppe på institutioner, hvor referenceprogrammer<br />
ikke blev efterlevet. Referenceprogrammet<br />
er kun gyldigt til januar 2004, hvor arbejdsgruppen/Sekretariatet<br />
<strong>for</strong> Referenceprogrammer<br />
lover, at det vil blive taget op til revision. Jeg håber<br />
dette vil ske, så vi <strong>for</strong>tsat kan sikre en tidssvarende<br />
og evidensbaseret behandling af patienter med<br />
koronarsyndrom.<br />
<strong>DSTH</strong>-Forum
Side 16<br />
Debatindlæg vedrørende ‘Klip fra litteraturen’:<br />
„Langtidsbehandling med lavdosis warfarin<br />
mod retrombose – PREVENT studiet“<br />
Jørgen Jespersen, Klinisk biokemisk afdeling, Centralsygehuset i Esbjerg, og afdeling <strong>for</strong><br />
trombose<strong>for</strong>skning, Syddansk universitet<br />
I <strong>DSTH</strong>Forum (nr. 1, 2003) omtales under den nye<br />
rubrik ”Klip fra litteraturen”, der i øvrigt er en glimrende<br />
ide, et studium af Paul M. Ridker og medarbejdere<br />
”Long-Term, Low-Intensity Warfarin Therapy <strong>for</strong><br />
the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism”,<br />
der vil blive publiceret i New England Journal<br />
of Medicine, 10. april 2003. Imidlertid har redaktionen<br />
ved tidsskriftet konkluderet, at resultaterne er så<br />
overbevisende, at det har retfærdiggjort en præpublikation,<br />
der er tilgængelig elektronisk. Det er denne<br />
elektroniske version, som Torben Bjerregaard Larsen<br />
refererer i <strong>DSTH</strong>Forum.<br />
I notatet om PREVENT-studiet omtaler Bjerregaard<br />
Larsen studiet med særlig vægt på, at designet og<br />
resultaterne er interessante med henblik på <strong>for</strong>ebyggelse<br />
af recidiverende venøs trombose ved anvendelse<br />
af lavdosis af antikoagulansbehandling i <strong>for</strong>m af en<br />
vitamin-K antagonist.<br />
Jeg er helt enig i, at Ridker og medarbejderes undersøgelse<br />
overbevisende demonstrerer værdien af langtidsbehandling<br />
med warfarin med henblik på <strong>for</strong>ebyggelse<br />
af recidiv af venøs trombose hos patienter, som<br />
allerede har været i behandling med vitamin-K antagonisten<br />
warfarin i mere end 6 måneder. Imidlertid<br />
kan der rejses berettiget tvivl om, hvorvidt <strong>for</strong>fatterne<br />
kan påberåbe sig, at disse resultater rent faktisk er<br />
opnået på baggrund af anvendelse af en lavere end<br />
traditionel warfarin dosering og opnåelse af en INR<br />
værdi imellem 1,5-2,0.<br />
Det, der med andre ord kan sættes spørgsmålstegn<br />
ved, er valg af laboratoriekontrol og laboratoriekalibrering<br />
i de 52 centre, som er involveret i undersøgelsen.<br />
I stedet <strong>for</strong> anvendelsen af en konventionel protrombintid,<br />
dvs. bestemmelse i plasma af de K-vitamin<br />
afhængige koagulationsfaktorer II, VII og X, baseret<br />
på anvendelsen af det af WHO etablerede system til<br />
at udtrykke protrombintiden i INR, har <strong>for</strong>fatterne<br />
anvendt et patientnært apparatur med hurtig INR<br />
svarafgivelse (CoaguChek (Roche)), og anvendelse af<br />
fuldblod.<br />
I de senere år er der publiceret en række undersøgelser,<br />
der kan indicere, at anvendelse af patientnært<br />
apparatur kan være en <strong>for</strong>nuftig vej at betræde i <strong>for</strong>bindelse<br />
med kontrol af behandling med vitamin-K<br />
antagonister, og evt. suppleret med et computer<br />
doseringsstøtte system.<br />
Problemet i undersøgelsen er imidlertid, at der ikke<br />
<strong>for</strong>eligger klar og entydig beskrivelse af den af WHO<br />
rekommanderede procedure <strong>for</strong> kalibrering af udstyrene<br />
og etablering af International Sensitivity Index<br />
(ISI). Til dokumentation <strong>for</strong> at INR i undersøgelsen<br />
har ligget imellem 1,5-2,0 påberåber <strong>for</strong>fatterne sig<br />
anvendelsen af et vævstromboplastin med ISI værdien<br />
2,0. Der <strong>for</strong>eligger ingen dokumentation <strong>for</strong>, hvordan<br />
denne ISI-værdi er sikret i de enkelte centre, og dermed<br />
også sikring af variation imellem apparaturerne.<br />
Der <strong>for</strong>eligger heller ikke dokumentation <strong>for</strong>, hvordan<br />
pålideligheden af de enkelte apparaturer er sikret,<br />
f.eks. ved et eksternt kvalitetssikring program.<br />
Indtil <strong>for</strong> nylig har der kun været én tilgængelig<br />
metode med henblik på kalibrering af patientnært<br />
apparatur, og denne procedure er temmelig kompleks<br />
og <strong>for</strong>holdsvis vanskelig at gennemføre. Denne procedure<br />
blev beskrevet af Tripodi og medarbejdere i 1993<br />
og kræver, at ISI fastlægges ved gennemførelse af en<br />
multicenter undersøgelse med mindst 5 centre, som<br />
dokumenteret i regi af ”European Concerted Action<br />
on Anticoagulation (ECAA)”, der er et EU støttet projekt,<br />
bl.a. omfattende et patientnært monitor projekt<br />
inden <strong>for</strong> EU’s ”Standardisation, Measurement, and<br />
Testing Programme”. I ECAA projektet er det <strong>for</strong> nylig<br />
vist, at der kan gennemføres en pålidelig, men mere<br />
simpel ISI kalibrering, bl.a. <strong>for</strong> CoaguChek ved anvendelse<br />
af certificerede lyophiliserede plasmaer.<br />
CoaguChek anvender kanin vævstromboplastin i teststrimlerne.<br />
Det gælder også i PREVENT undersøgelsen,<br />
men <strong>for</strong>fatterne godtgør ikke, hvorvidt der er anvendt<br />
samme lot-nr. af teststrimler ved de 52 centre over<br />
den knapt 4-årige periode, som undersøgelsen løb.<br />
Det kan ikke udelukkes, at der er gennemført en så<br />
exceptionelt stor produktion af samme lot-nr., men<br />
næppe realistisk på grund af overskridelse af udløbsdato.<br />
Så der har næppe været anvendt det samme<br />
lot-nr. i hele undersøgelsesperioden. Imidlertid varierer<br />
ISI fra det ene lot-nr. til det andet. Således har en<br />
<strong>DSTH</strong>-Forum
ække ECAA studier vist, at den gennemsnitlige ISIværdi<br />
<strong>for</strong> <strong>for</strong>skellige lots svinger fra 1,51-2,11. Et klart<br />
udtryk <strong>for</strong> nødvendigheden af kalibrering af de enkelte<br />
lots.<br />
I ét af ECAA’s multicenter studier gav et lot nr. med<br />
ISI-værdien 1,75 lavere gennemsnit INR-værdi med<br />
CoaguChek sammenlignet med ”en sand” INR- værdi<br />
opnået med konventionel WHO kalibrering. Det er således<br />
meget tænkeligt, at apparatur INR- værdi mellem<br />
1,5-2,0 snarere repræsenterer ”en sand” INR- værdi<br />
mellem 1,65-2,15. Hvis INR bestemmelsen er baseret på<br />
et lot-nr. med en ISI-værdi på 1,51 vil INR-værdien<br />
være væsentligt højere. Dette <strong>for</strong>hold understreger, at<br />
ved anvendelse af <strong>for</strong>skellige lots af teststrimler er det<br />
nødvendigt at gennemføre ISI kalibreringer af hvert<br />
produceret lot.<br />
Andre multicenter undersøgelser inden <strong>for</strong> ECAA har<br />
dokumenteret, at såfremt der ikke gennemføres en optimal<br />
ISI kalibrering, vil den gennemsnitlige INR- værdi<br />
afvige betydeligt fra den ”sande” INR- værdi bestemt med<br />
en veldefineret manuel teknik og anvendelse af WHO’s<br />
internationale reference vævstromboplastin præparationer.<br />
ECAA har <strong>for</strong>søgt at vise nye veje med henblik på at sikre<br />
optimal anvendelse af patientnært apparatur. Det er<br />
nødvendigt, idet det i øjeblikket ikke med de tilgængelige<br />
patientnære apparaturer er muligt at opnå en tilstrækkelig<br />
analysekvalitet, - først og fremmest på grund af<br />
kalibreringsusikkerheden og den deraf afledte bias, men<br />
også upræcision. Hvad disse <strong>for</strong>hold angår, adskiller<br />
CoaguChek sig ikke fra andet patientnært apparatur,<br />
eksempelvis ved bestemmelse af B-Glucose, som <strong>for</strong><br />
nyligt omtalt i Ugeskrift <strong>for</strong> Læger.<br />
Det skal endelig anføres, at den gennemsnitlige warfarin<br />
dosis på 4 mg i undersøgelsen ikke er en urealistisk<br />
dosis <strong>for</strong> opnåelse af INR intervallet 2,0–3.0 i de fleste<br />
patient populationer!<br />
Det kan konkluderes, at vel er Paul M. Ridker og medarbejderes<br />
undersøgelse interessant, og den anviser nye<br />
veje med henblik på <strong>for</strong>ebyggelse af recidiv af venøs<br />
trombose. Undersøgelsen dokumenterer desværre ikke,<br />
om kvalitetssikring og ISI- kalibrering er gennemført<br />
med henblik på sikring af et terapeutisk INR- interval, -<br />
imellem 1,5-2,0.<br />
Ovennævnte <strong>for</strong>hold vil blive drøftet nærmere i <strong>for</strong>bindelse<br />
med SSC mødet i Birmingham i tilslutning til ISTH<br />
kongressen i juli.<br />
Supplerende litteratur<br />
1. Tripodi A, Arbini AA, Chantarangkul V, Bettega D, Mannucci PM. Are capillary whole blood coagulation monitors suitable <strong>for</strong> the control of oral anticoagulant treatment<br />
by the International Normalized Ratio? Thromb Haemost 1993;70:921-4.<br />
2. Poller L, Keown M, Chauhan N et al. European Concerted Action on Anticoagulation. Minimum number of centres <strong>for</strong> reliable International Sensitivity Index calibration<br />
of CoaguChek and TAS point-of-care whole blood monitors. Thromb Res 2002;107:61-66.<br />
3. Poller L, Keown M, Chauhan N et al. European Concerted Action on Anticoagulation. The use of plasma samples to derive International Sensitivity Index of whole blood<br />
Prothrombin Time Monitors. Clin Chem 2002;48:255-260.<br />
4. Shiach CR, Campbell B, Poller L, Keown M, Chauhan N. Reliability of point-of-care prothrombin time testing in a community clinic: a randomised crossover comparison<br />
with hospital laboratory testing. Brit J Haemat 2002;119:370-375.<br />
5. Poller L, Keown M, Chauhan N, van den Besselaar AMHP, Tripodi A, Shiach C, Jespersen J. Evaluation of a method <strong>for</strong> International Sensitivity Index calibration of two<br />
point-of-care prothrombin time (PT) monitoring systems (CoaguChek Mini and TAS PT-NC) with fresh plasmas based on whole blood equivalent PT. Clin Chem 2002;<br />
48:1672-80.<br />
6. Poller L, Keown M, Chauhan N, van den Besselaar AMHP, Tripodi A, Shiach C, Jespersen J. International Normalised Ratio variability of CoaguChek and TAS point-of-care<br />
testing whole blood prothrombin time monitors. Thromb Haemost 2002; 88: 992-5.<br />
7. Poller L, Keown M, Chauhan N, van den Besselaar AMHP, Tripodi A, Shiach C, Jespersen J. An assessment of lyophilised plasmas <strong>for</strong> ISI calibration of CoaguChek and<br />
TAS whole blood prothrombin time monitors. J Clin Pathol 2003; 56:114-9.<br />
8. Poller L, Keown M, Chauhan N, van den Besselaar AMHP, Tripodi A, Jespersen J, Shiach C. Minimum numbers of ECAA lyophilised plasmas <strong>for</strong> ISI calibration of Coagu-<br />
Chek and TAS point-of-care whole blood prothrombin time monitors. Am J Clin Pathol 2003; 119: 232-40.<br />
9. Poller L, Keown M, Chauhan N, van den Besselaar AMHP, Tripodi A, Shiach C, Jespersen J. Reliability of International Normalised Ratios (INR) from CoaguChek Mini and<br />
TAS PT-NC whole blood point-of-care test monitor systems (fremsendt).<br />
10. Poller L, Keown M, Chauhan N, van den Besselaar AMHP, Tripodi A, Shiach C, Jespersen J. An assessment of a method <strong>for</strong> ISI calibration of two whole blood point-ofcare<br />
PT monitor systems based on lyophilised plasmas using whole blood equivalent PT. J Thromb Haemost (i trykken).<br />
11. Poller L, Shiach CR, MacCallum PK., Johansen AM, Münster AM, Magalhäes A, Jespersen J, on behalf of the European Concerted Action on Anticoagulation. Multicentre<br />
randomised study of computerised anticoagulant dosage. Lancet 1998; 352: 1505-9.<br />
12. Borch-Johnsen K, Beck-Nielsen H, Christiansen JS, Heickendorff L, Brandslund I, Faber JO, Olivarius NF. Vejledning i diagnostik af type 2-diabetes. Ugeskr Læger 2003;<br />
165: 1558-61.<br />
2 | 2003 Side 17
Side 18<br />
Patient-deriveret fibrinklæber og<br />
anden kirurgisk vævslim<br />
Henrik Kåre Kjærgård, Thoraxkirurgisk afdeling, Amtssygehuset i Gentofte<br />
Der er i dag stor interesse <strong>for</strong> kirurgisk vævslim ikke<br />
kun til hæmostase, men også til at binde væv sammen<br />
og <strong>for</strong> de biologiske vævslimes vedkommende<br />
som et middel til at fremme sårhelingen (1-3).<br />
Syntetisk vævslim (Bio-Glue®: www.cryolife.com)<br />
består af bovint serum albumin, der bliver krydsbundet<br />
af glutaraldehyd. <strong>Indhold</strong>sstofferne er således ikke<br />
er naturligt <strong>for</strong>ekommende i organismen, og vævslimen<br />
er der<strong>for</strong> ikke nedbrydelig. Glutaraldehyd er toksisk,<br />
og Bio-Glue anvendes næsten udelukkende ved<br />
højrisiko operationer som aortadissektion og aortaaneurysmer.<br />
Bio-Glue sprøjtes ind imellem lagene af<br />
aorta, der limes sammen. Bio-Glue er stærkere end<br />
fibrinklæber og <strong>for</strong>andrer ydermere vævet, så det bliver<br />
læderagtigt og holder bedre og der<strong>for</strong> er lettere at<br />
sy i. Det er tillige indiceret at anvende Bio-Glue<br />
omkring anastomosen mellem karprotesen og aorta,<br />
men her kan fibrinklæber også anvendes.<br />
Fibrinklæber (Tisseel®: www.tissuesealing.com) findes<br />
i Danmark i en frossen <strong>for</strong>m (Tisseel Duo®) bestående<br />
af en dobbeltløbet sprøjte indeholdende 2 eller<br />
5 ml fibrinogenkoncentrat og en sprøjte indeholdende<br />
et tilsvarende volumen humant thrombin i en steril<br />
pakning. Den frosne fibrinklæber tages ud af fryseren<br />
og tøs op i operationsstuen på ca. 15 min. Når luftboblen<br />
bevæges frit i fibrinogenopløsningen (den<br />
mest viskøse del) er fibrinklæberen klar til brug. Tisseel<br />
appliceres med en nål eller et trykluft spray system,<br />
hvorved en større overflade f.eks. en lungeresektionsflade<br />
kan dækkes. Fibrinklæberen kan ikke stoppe<br />
arteriel blødning og anvendes bedst profylaktisk på en<br />
tør overflade, f.eks. til <strong>for</strong>segling af en anastomoselinje<br />
eller luftutætheder i lungen.<br />
Patient-deriveret fibrinklæber (Vivostat®:<br />
www.vivolution.dk). Fremstillingen er baseret på<br />
enzymet batroxobin. Der udtages 120 ml af patientens<br />
blod til fremstilling af fibrinklæberen, som <strong>for</strong>egår<br />
ved en fuldautomatisk, mikroprocessorkontrolleret<br />
proces på ca. 30 min. Batroxobin virker på patientens<br />
fibrinogen, hvorved fibrinopeptid A fraspaltes. Batrox-<br />
obinet er bundet til biotin, og batroxobin-biotin<br />
kompleksbindes til avidin-agarose, som filtreres bort,<br />
så batroxobinet ikke går ind i patienten. Når fibrinklæberen<br />
skal anvendes tilsættes en pH10 buffer, og<br />
koagulationskaskaden <strong>for</strong>tsætter ved neutralt pH.<br />
Endogent prothrombin omdannes til thrombin.<br />
Fibrinopeptid B fraspaltes og faktor XIII aktiveres,<br />
hvorved der dannes en fibrin II opløsning, som polymeriserer<br />
og er en klinisk anvendelig fibrinklæber.<br />
Vivostat kan kun appliceres med en spray. <strong>Indhold</strong>sstofferne<br />
i Vivostat er patientens egne. Der tilsættes<br />
ikke thrombin eller aprotinin, og der er ikke beskrevet<br />
bivirkninger til anvendelsen af Vivostat (1).<br />
Diskussion<br />
De kirurgiske vævslime, der findes på markedet i Danmark,<br />
er alle særdeles velegnede og har <strong>for</strong>skellige<br />
specifikke indikationsområder, således at de supplerer<br />
hinanden og alle indgår i et komplet kirurgisk armatur.<br />
På grund af prisen, der <strong>for</strong> ingen af vævslimenes<br />
vedkommende er under 1500 kr., har de ikke fundet<br />
rutinemæssig anvendelse i Danmark. Der er i dag evidens<br />
<strong>for</strong> effekt af vævslim ved en lang række operationer,<br />
når konventionelle metoder ikke virker; profylaktisk<br />
mod blødning og mod udsiven af liquor, lymfe<br />
eller luft (1). Det kræver en vis indlæring at anvende<br />
vævslim ligesom <strong>for</strong> andre typer af kirurgiske hjælpemidler.<br />
En klinisk anvendelig fibrinklæber har et fibrinindhold<br />
på 20-40 mg/ml. Ved lavere koncentrationer, f.eks.<br />
ved tilsætning af thrombin til plasma, dannes en gelé,<br />
der ikke har karakter af et koagel. Ved meget høje<br />
koncentrationer af fibrin bliver koaglet hårdt og ueftergiveligt.<br />
Tisseel indeholder næsten dobbelt så<br />
meget fibrin (ca. 35 mg/ml i den færdige lim) som<br />
Vivostat (ca. 20 mg/ml), og Tisseel er der<strong>for</strong> stærkere,<br />
mens Vivostat er mere elastisk, og en vis elasticitet er<br />
ønskelig, specielt når fibrinklæberen anvendes på<br />
bevægelige organer som hjerte og lunger. Dannelsen<br />
af Vivostat initieres af en pH-ændring (neutralisering),<br />
og adhæsionen til vævet er instantan, i modsætning<br />
til Tisseel, hvor fibrinogenet skal omdannes til fibrin<br />
<strong>DSTH</strong>-Forum
af thrombin, og den enzymatiske proces er lidt langsommere.<br />
For begge fibrinklæberes vedkommende<br />
opnås størst styrke, når fibrinet har polymeriseret i et<br />
par minutter (1).<br />
Patientens fibrinogenindhold kan variere (2-6 mg/ml),<br />
som følge af fysiologiske eller patologiske <strong>for</strong>hold, men<br />
slutresultatet af Vivostat fremstillingprocessen er en<br />
fibrinklæber med en konstant koncentration på ca. 20<br />
mg/ml, så kirurgen kan regne med at få en vævslim<br />
med samme styrke og egenskaber hver gang (4). Til<br />
gengæld varierer volumenet af fibrinklæber (gennemsnit<br />
4,5 ml) fra under 4 ml, hvis patienten har et lavt<br />
fibrinogenindhold til over 5 ml ved et højt fibrinogenindhold.<br />
For at undgå uønskede virkninger af thrombin, bør<br />
thrombinkoncentrationen i konventionelle fibrinklæbere<br />
være så lav som mulig, og det er <strong>for</strong>mentlig aldrig indiceret<br />
med en koncentration over 500 IU/ml. Der findes<br />
en ”langsomt virkende” fibrinklæber med en lav thrombinkoncentration<br />
(4 IU/ml), således, at man kan nå at<br />
massere fibrinklæberen ind i en karprotese <strong>for</strong> at tætne<br />
den eller tilsætte antibiotika, vækstfaktor eller andet til<br />
fibrinklæberen, inden den størkner. Risikoen ved anvendelse<br />
af Tisseel (fremstillet af poolet donorplasma) anses<br />
i dag <strong>for</strong> minimal, <strong>for</strong>di virusinaktiveringsmetoderne er<br />
<strong>for</strong>bedrede, og man er gået over til at bruge humant<br />
thrombin.<br />
Tisseel er tilsat en fibrinolysehæmmer, aprotinin<br />
(bovint), der stabiliser koaglet og <strong>for</strong>sinker nedbrydningen<br />
i organismen, men alle <strong>for</strong>mer <strong>for</strong> fibrinklæber er<br />
nedbrydelige og resorberes efter nogle uger afhængig<br />
af den fibrinolytiske aktivitet i vævet. Fibrinklæber stimulerer<br />
væksten af fibroblaster og er ikke <strong>for</strong>bundet<br />
med en øget risiko <strong>for</strong> sårinfektion eller adhærencedannelse.<br />
Den eneste gode grund til ikke at anvende<br />
fibrinklæber er prisen. Men der er i dag evidens <strong>for</strong>, at<br />
<strong>for</strong>segling af lungeresektionsfladen efter en lungeoperation<br />
medfører afkortet dræn- og indlæggelsestid, således<br />
af der er en besparelse af hente ved disse operationer<br />
(5). I øvrigt er der kun få cost-benefit studier, og<br />
fibrinklæber bør der<strong>for</strong> indtil videre kun anvendes, når<br />
konventionelle metoder ikke er tilstrækkelige, men så er<br />
det til gengæld også indiceret, <strong>for</strong> at minimere mængden<br />
af blodtransfusioner (1,2). Den relativt lange<br />
præparationstid gør logistikken <strong>for</strong> anvendelsen kompleks.<br />
Når der er et blødningsproblem, og der peroperativt<br />
træffes beslutning om at anvende et lokalt virkende<br />
hæmostatikum, kan kirurgen ikke altid vente i 15-30<br />
min på at fibrinklæberen bliver klar til brug. Fibrinklæberen<br />
præpareres der<strong>for</strong> ofte før højrisikooperationer,<br />
f.eks. reoperationer, aneurysmer m.m., hvor der <strong>for</strong>ventes<br />
betydende blødning. Fibrinklæber anses at have et<br />
stort potentiale til fremme af sårhelingen, og fibrinklæberen<br />
kan tillige fungere som en matrix <strong>for</strong> stoffer<br />
der frigøres lokalt f.eks. værksthormon eller antibiotika<br />
(3, 6).<br />
Referencer<br />
1. Kjærgård H K. Patient-derived fibrin sealant: clinical, preclinical and biophysical aspects. Læge<strong>for</strong>eningens Forlag. København 2003.<br />
2. arless PA, Anthony DM, Henry DA. Systematic review of the use of fibrin sealant to minimize perioperative allogeneic blood transfusion. Br J Surg 2002; 89: 695-703.<br />
3. Currie LJ, Sharpe JR, Martin R. The use of fibrin glue in skin grafts and tissue- engineered skin replacements: a review. Plast Reconstr Surg 2001;108:1713-1726.<br />
4. Velada J L, Hollingsbee D A. Physical characteristics of Vivostat patient-derived sealant. Implications <strong>for</strong> clinical use. Eur Surg Res 2001; 33: 399-404.<br />
5. Fabian T, Federico J A, Ponn R A. Fibrin glue in pulmonary resection: a prospective, randomized, blinded study. Ann Thorac Surg 2003; 75: 1587-1592.<br />
6. Wong C, Inman E, Spaethe R, Helgerson S. Fibrin-based biomaterials to deliver human growth factors. Thromb Haemost 2003; 89: 573-582.<br />
2 | 2003 Side 19
Side 22<br />
Kalender – Eksterne møder<br />
XIX Congress of the International Society<br />
on Thrombosis and Haemostasis<br />
Birmingham, England<br />
12.-18. juli, 2003<br />
http://www.isth2003.co.uk<br />
European Thrombosis Research Organisation<br />
10th advanced Teaching Course in Thrombosis<br />
Blankenberge, Belgien<br />
25.-31. oktober, 2003.<br />
http://www.kuleuven.ac.be/mcm/EurThrombosis/<br />
The American Society of Hematology<br />
45th Annual Meeting And Exposition<br />
2003 ASH Annual Meeting<br />
San Diego, Cali<strong>for</strong>nien, USA<br />
6.-9. december, 2003<br />
http://www.hematology.org/meeting/<br />
XX Congress of the International Society on<br />
Thrombosis and Haemostasis<br />
Sydney, Australia<br />
5.-13. august, 2005<br />
President, C.N. Chesterman<br />
http://www.pharm.ox.ac.uk/bsht/<br />
XXI Congress of the International Society on<br />
Thrombosis and Haemostasis<br />
Geneva, Switzerland<br />
7.-13. juli, 2007<br />
President, H. Bounameaux<br />
http://www.med.unc.edu/isth/welcome<br />
<strong>DSTH</strong>-Forum