20.11.2013 Views

Kampen mod proteinklumperne

Kampen mod proteinklumperne

Kampen mod proteinklumperne

SHOW MORE
SHOW LESS

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.

26

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 6

M O L E K Y L Æ R B I O L O G I

Kampen mod

proteinklumperne

- kroppens forsvar mod Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom skyldes giftige klumper af protein,

som kroppen selv danner. Ved at studere kroppens

forsvarssystemer mod sådanne proteinklumper håber

forskerne at afsløre sygdommens hemmeligheder.

Af Kresten Lindorff-Larsen

Den afdøde pave Johannes

Paul II, Salvador Dali og Johnny

Cash havde den. Ja selv Adolf

Hitler havde den vist – Parkinsons

sygdom. En uhelbredelig

nervesygdom, der hvert år rammer

tusindvis af mennesker verden

over.

I Danmark anslås det, at ca.

5000 lider af sygdommen, der

typisk optræder efter 60-års

alderen. Sygdomsrisikoen stiger

med alderen: ca. 1 % for 65-75

årige og op til 3 % for de endnu

ældre. Og med en stigende levealder

i befolkningen tyder alt

på, at en endnu større andel

af os vil få Parkinsons sygdom

i fremtiden. Disse tal betyder

dog ikke, at unge kan vide sig

sikre. For sygdommen kan også

ramme langt yngre mennesker.

Skuespilleren Michael J. Fox fik

diagnosen som 30-årig og lever

stadigvæk med sin sygdom. Og

da vi stadig ikke ved, hvorfor

Skuespilleren Michael J. Fox fik

diagnosen Parkinson allerede som

30-årig. Han er 44 år i dag.

sygdommen opstår, er der lang

vej til en helbredende behandling.

Forskningen i Parkinsons sygdom

er altså stadig på det meget

fundamentale stadium, hvor det

drejer sig om at forstå, hvorfor

sygdommen overhovedet opstår.

Samtidig er det også vigtigt at

klarlægge, hvordan kroppen

forsvarer sig mod sygdommen,

fordi det kan give os et indblik

i, hvad der går galt, når dette

forsvar ikke virker. Særligt interessant

er det, at den nyeste

forskning viser, at de samme

forsvarsmekanismer måske også

virker mod en lang række andre

sygdomme såsom Alzheimers

og den menneskelige variant af

kogalskab Creutzfeldt-Jacobs

syge.

Nervecellerne dør

Selvom den engelske læge James

Parkinson opdagede sygdommen

allerede i starten af 1800-

tallet, var det først i anden

halvdel af det 20. århundrede,

at vi begyndte at få en grundlæggende

forståelse af årsagen

til Parkinsons sygdom. Specielt

viste forskningen, at en bestemt

type nerveceller i hjernen var

gået til grunde hos patienter

med sygdomen. Disse celler

producerer stoffet dopamin, der

er et vigtigt signalmolekyle i

vores nervesystem. De døde nerveceller

findes især i et område

af hjernen med det lidet flatterende

navn “den sorte substans”,

der blandt andet er vigtig for,

at vi kan bevæge os. Så på det

overordnede niveau er sagen

klar: nervecellerne i den sorte

substans dør og kan dermed

ikke producere den dopamin,

der er vigtig for at kontrollere

vore bevægelser.

Disse resultater gav forskere

og læger en oplagt vej til

behandlingen af patienter. Ved

at give dem et supplement af

dopamin (eller rettere et af dets

molekylære forstadier) og ved

at forhindre, at kroppen fjer-


A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 6

M O L E K Y L Æ R B I O L O G I

27

ner den eksisterende dopamin,

kan man modvirke mange af

symptomerne. I hvert fald i et

stykke tid.

Den italienske forbindelse

Lige så vigtig som afklaringen

af, hvad de dopaminproducerende

cellers rolle var, lige så

lidt gav disse fund klarhed over,

hvorfor sygdommen opstår. Er

det genetiske faktorer eller miljøet,

der bestemmer, eller er det

som så ofte en kombination af

disse faktorer?

Det var en lille italiensk

landsby, der skulle være grundlag

for de næste store fremskridt

i forskningen. I byen Contursi

øst for Napoli findes en familie,

der har en ekstraordinær

høj hyppighed af sygdommen.

Og ved hjælp af undersøgelser

af familiemedlemmernes DNA

fandt forskerne i 1996 frem til

det gen, der var årsag til den

uheldige familiehistorie – et

gen, der koder for et protein

kaldet alfa-synuclein.

De medlemmer af familien,

der arver en muteret form for

synuclein-genet, får Parkinsons

sygdom, mens dem, der har

den normale form, går fri. I den

muterede form er en enkelt base

i DNA-strengen skiftet ud med

en anden. Denne mutation forårsager,

at synuclein-proteinet,

der består af flere hundrede atomer,

får sølle fire atomer ekstra.

Men disse fire atomer er nok

til at give de uheldige italienere

Parkinsons sygdom.

Denne opdagelse fik hurtigt

stor betydning for forskningsverdenen,

for ikke alene var det

et direkte bevis for, at der findes

arvelige former for Parkinson og

for, at synuclein havde en central

rolle i sygdommen. Mindst

ligeså overraskende var det, at

synuclein-proteinet tidligere

var blevet fundet i forbindelse

med patienter med Alzheimer.

Således var der måske var en

sammenhæng mellem de to sygdomme.

Giftige klumper i hjernen

Yderligere forskning har vist, at

den arvelige form for Parkinsons

sygdom fundet i Italien ikke er

særligt hyppig. Alligevel var fundet

starten på nye molekylære

Parkinsons syge

Parkinsons sygdom har navn efter

den britiske læge Dr. James

Parkinson, der i 1817 gav den

første lægelige beskrivelse af

sygdommen.

Parkinsons sygdom beskrives

i dag som en kronisk neurodegenerativ

sygdom, der medfører en

tiltagende ændring af kroppens

bevægelser.

Med sygdommen følger en

række invaliderende symptomer:

Patienten får ufrivillig rysten og

meget langsomme bevægelser.

Balanceproblemer og muskelstivhed

er også hyppige. Disse

motoriske problemer gør dagligdagen

for mange Parkinson

patienter svær. Nogle patienter

lider af alvorlige tab på essentielle

funktioner som gang,

tale, synkning, vandladning og

afføring. Depressioner og søvnforstyrrelser

forekommer også.

Ofte følges rystelserne også

af hukommelsesproblemer og

demens.

I dag har 5000 danskere Parkinsons

sygdom, og i USA lider

mindst 500.000 mennesker

af sygdommen. Gennemsnitsalderen

for diagnose er cirka 60

år. Det er sjældent, at mennesker

under 40 år får konstateret

sygdommen.

studier af, hvordan sygdommen

opstår.

Kort tid efter fandt forskere,

at der i nervecellerne hos næsten

alle Parkinson-patienter findes

store mængder af synuclein i en

speciel sammenklumpet form.

Disse sammenklumpninger, kaldet

aggregater, er kendt fra en

række andre sygdomme, heriblandt

Alzheimer. Den italienske

familie er så uheldig at have

en form af proteinet, der har en

særlig stor tendens til at klumpe

sammen. Andre Parkinsonpatienter

har fuldstændig den

samme form som raske mennesker,

men af en eller anden

årsag klumper proteinet alligevel

sammen. Måske på grund af

ydre påvirkninger – måske fordi

patienter er arveligt disponerede

på forskellige måder. Det ved vi

endnu ikke.

For at forstå sygdommen

yderligere udviklede forskere en

De små aggregater klistrer

sammen til lange fibrille r.

Fibrillierne klumper

sammen i såkaldte Lewy

legemer i nervecellerne.

Figuren viser princippet i dannelsen af de skadelige klumper af proteinet

synuclein i nerveceller, der er skyld i Parkinsons sygdom.

mus, der ikke kunne lave synuclein.

Disse mus viste ingen specielle

tegn på Parkinson eller lignende

sygdomme. Ja faktisk var

musene stort set normale. Så det

er altså ikke, fordi Parkinsonpatienter

mangler synuclein, at

de bliver syge. Derimod tyder

alt på, at de bliver syge, fordi de

har for meget protein, og når

man har for meget, så klumper

det sammen, bliver giftigt for

cellerne og slår dem ihjel.

Aggregater alle vegne

Fundet af sammenklumpninger

hos både Parkinson patienter

og Alzheimer-patienter er

bare et af mange indicier på den

sygdomsfremkaldende effekt

af proteiner. Faktisk findes der

nu en lang række sygdomme,

der alle har det tilfælles, at de

skyldes sammenklumpninger

af proteiner. Hvem husker

ikke billederne af brændende

køer i England for nogle år

siden, dengang hvor kogalskab

var på alles læber? I kogalskab

og i den menneskelige variant

af sygdommen, Creutzfeldt-

Jacobs syge, er der også sammenklumpninger

af protein i

nervecellerne. I disse sygdomme

er det ikke synuclein, men

derimod prion-proteinet, der

klumper sammen. Igen ved vi

ikke præcis, hvad der er årsagen.

Og nyere forskning viser,

at der kan findes proteinaggregater

i patienter med en lang

række andre sygdomme, herunder

visse former for sukkersyge

og måske endda i nogle former

for stær i øjet. Fælles for disse

sygdomme er, at vi alle har de

involverede proteiner, men at

de først bliver skadelige, når de

pludselig finder på at klumpe

sammen. Så mens alle disse sygdomme

er helt forskellige på

det medicinske plan, minder de


28

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 6

M O L E K Y L Æ R B I O L O G I

om hinanden på det molekylære

niveau. Det betyder ikke

alene, at vi kan lære noget om

alle disse sygdomme, men det

peger også frem mod, at man

måske kan finde generelle helbredelsesmetoder,

der virker

mod alle sygdommene.

GroEL set fra siden.

GroEL set fra oven.

Proteinet GroEL er et eksempel på en “molekylær anstandsdame”, som kan binde til proteiner, der ikke har

den rigtige struktur. Herved kan sådanne anstandsdamer måske forhindre dannelsen af de giftige sammenklumpninger

af protein, der findes i nervecellerne hos patienter med Parkinsons sygdom.

De fire billeder viser gærceller, der laver meget store

mængder synuclein. Dette protein er klumpet sammen

og fremstår som hvide pletter på billederne.

Her ses tre billeder af gær, der laver mindre mængder

af synuclein. Her findes synuclein proteinet spredt udover

hele cellen (grønt), men især bundet til cellemembranen,

der derfor fremstår ekstra grøn.

Heldigvis har vi

anstandsdamerne

Hvis en lang række proteiner

kan indgå i disse upassende

og for cellen giftige alliancer,

så overrasker det måske ikke,

at evolutionen har udviklet

forsvarsmekanismer, der skal

beskytte os mod proteinaggregater.

Vores normale immunforsvar

er udviklet til at genkende

fremmede proteiner

fra bakterier og vira. Men i

sygdomme som Parkinsons

sygdom er det vores egne proteiner,

der gør os syge, og her

hjælper immunforsvaret ikke

meget.

Derfor har evolutionen frembragt

en serie af små molekylære

nano-maskiner, som skal

forhindre proteiner i at klumpe

sammen. Disse forsvarsproteiner,

kaldet molekylære chaperoner

(efter det engelske ord for

anstandsdamer) har som funktion

at forhindre, at der dannes

disse uheldige forbindelser. Og

hvis enkelte proteinaggregater

skulle slippe forbi chaperonernes

netværk og cellens kvalitetskontrol,

kan andre proteiner

aktivt gå ind og splitte sammenklumpningerne

ad.

Flere centrale spørgsmål står

dog stadig ubesvarede: Hvordan

fungerer disse processer? Hvordan

kan cellen finde ud af, at

et ellers fuldkomment normalt

protein er ved at indgå i skadelige

alliancer? Og hvordan kan

chaperonerne genkende disse og

skille dem ad igen?

Gær med

Parkinsons sygdom

Ved den nyoprettede gruppe

for Proteinbiologi på Institut

for Molekylær Biologi og

Fysiologi ved Københavns Universitet

forsker vi blandt andet

i de molekylære mekanismer

bag chaperonernes funktion. I

stedet for at bruge mennesker

eller andre dyr til at studere,


A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 6

M O L E K Y L Æ R B I O L O G I

29

Molekylære anstandsdamer

Om forfatteren:

Normalt

protein

Stress

Udfoldet

protein

Anstandsdame

Den generelle funktion af molekylære anstandsdamer.

Uden

anstandsdame

Med

anstandsdame

Kompleks af protein

og anstandsdamer

Aggregat af udfoldede proteiner

Normalt protein

gendannet

Efter Jesper Givskov Sørensen

Kresten Lindorff-Larsen er

adjunkt ved Institut for Molekylær

Biologi og Fysiologi,

Københavns Universitet

E-mail:

klindorff-larsen@aki.ku.dk

Tlf.: 3532 1736

Kresten Lindorff-Larsen er en

af de 24 unge forskere, der for

nyligt modtog Det Frie Forskningsråds

eliteforskerpris.

Proteiner er cellernes arbejdsheste,

der sørger for alt det

praktiske arbejde i cellerne. For

langt de fleste proteiner er forudsætningen

for, at de kan udføre

deres funktion, at den lange

kæde af aminosyrer, de består

af, er foldet på den helt rigtige

måde. Den tredimensionale

struktur af proteinet er dermed

helt afgørende for funktionen.

Hvis en celle udsættes for

stress – f.eks. høje temperaturer

– kan proteinerne imidlertid

begynde at folde sig ud igen og

dermed miste deres funktion.

Hvad værre er, har sådanne delvist

udfoldede proteiner også let

ved at klumpe sig sammen i aggregater,

der er direkte skadelige

for cellen. Cellernes værn mod

en sådan upassende opførsel af

proteiner er en gruppe proteiner

kaldet molekylære chaperoner

– hvor ordet chaperone på engelsk

betyder anstandsdame.

En del af disse proteiner kaldes

også ofte for varmechok-proteiner,

fordi fl ere af dem aktiveres,

når cellen stresses ved at blive

udsat for høje temperaturer.

Alpha-Synuclein adskiller sig

fra de fl este andre proteiner i

cellen ved ikke at have nogen

veldefi neret tredimensional

struktur. Hvordan det udfører

sin – indtil nu ukendte – funktion

i cellen uden at have en

specifi k struktur er noget, vi

endnu ikke forstår. Men ligesom

almindelige proteiner kan

synuclein klumpe sig sammen i

aggregater, der er giftige for cellen.

Hvad der fremkalder denne

proces ved vi endnu ikke. Fordi

synuclein-proteinet altid er udfoldet

har det en større tendens

til at klumpe sig sammen end

normalt foldede proteiner, og

derfor er det vigtigt for cellen

at beskytte sig mod dannelsen

af giftige synuclein-aggregater.

Derfor benytter cellen sandsynligvis

også chaperone-proteiner

til at forhindre aggregering af

synuclein-proteinet, samt af

de mange andre proteiner, der

er involveret i lignende aggregeringssygdomme.

Men fordi

synuclein-proteinet er udfoldet

selv under normale fysiologiske

betingelser, er det ikke klart,

hvordan chaperonerne kan se

forskel på protein, der opfører

sig normalt, og protein, der er

ved at aggregere.

Artiklen er en redigeret version

af artiklen “Kroppens

kamp mod Parkinsons sygdom”

bragt i Universitetsavisen nr.

3-2006.

hvorledes chaperonerne forhindrer

synuclein i at danne

disse aggregater, har vi overtalt

almindeligt bagegær til at

danne aggregater, der minder

om dem i Parkinsons sygdom.

Selv om gærceller på mange

måder adskiller sig fra de dopaminproducerende

nerveceller

i mennesker, kan gær bruges

som et fantastisk modelsystem

til at studere de molekylære

detaljer i fænomenerne. For

eksempel kan vi få gærceller til

at dø ved at få dem til at producere

store mængder synuclein.

Og ved at koble synuclein

til et protein, der lyser

op, kan vi se direkte ind i cellerne

og følge processen, mens

den forløber. Her kan vi tydeligt

se, at i gær – som i mennesker

– er det dannelsen af proteinaggregater,

der får cellerne

til at dø.

Det næste skridt bliver at se,

i hvor stor grad, vi kan kurere

gærcellerne ved hjælp af de

molekylære chaperoner.

Et multidisciplinært

forskningsprojekt

For at komme tættere på et svar

er vi i gruppen nødt til at bruge

en tværfaglig tilgang. Vi kan

gennem cellebiologien finde

frem til de relevante proteiner

og studere deres aktivitet inde

i levende celler. Med disse studier

som udgangspunkt kan

vi foretage biokemiske og biofysiske

målinger, der kan give

os en kvantitativ forståelse af

den molekylære genkendelse:

hvordan, hvorfor, hvor hurtigt

og hvor meget? Og endeligt

benytter vi moderne computersimuleringsmetoder

til at forstå,

hvordan atomerne i proteinerne

vekselvirker med hinanden

– f.eks. for at forstå, hvorfor

fire atomer ekstra kan give

ophav til en arvelig sygdom.

Eller for at forstå, hvordan

cellens anstandsdamer kan

genkende de giftige sammenklumpninger

og sørge for at

skille dem ad i tide. Og måske

forstå, hvorfor disse processer

nogle gange ikke fungerer og

dermed kan give anledning til

for eksempel Parkinsons sygdom.


Læs videre.

www.parkinson.dk

www.ninds.nih.gov

Biokemien bag kogalskab.

Aktuel Naturvidenskab nr.

2/2000.

Dørvogtere og faldgruber – om

proteinfoldning og Alzheimers

sygdom. Aktuel Naturvidenskab

nr. 2/2001.

Bananfl uer og stress – evolution

i ugunstige miljøer.

Aktuel Naturvidenskab nr.

1/2001.

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!