Tamoxifen og endometriecancer - dokumentation - DSOG

1
Tamoxifen og endometriecancer
- dokumentation
Af: Lisbeth Nilas, Vibeke Ravn Skovlund
Version juni 2003
printside
Guideline tamoxifen
Baggrund:
Behandling med tamoxifen til patienter med brystkræft reducerer den samlede
mortalitet, men øger risikoen for endometriecancer 2-4 gange afhængig af
kumuleret dosis og behandlingsvarighed. Tamoxifen medførere desuden
benigne forandringer i endometriet hos op mod 50%. Forandringerne medfører
breddeøgning af endometriet, og dermed en ringe specificitet af
vaginalultralydsskanning samt en nedsat sensitivitet af ambulant
endometriehistologi.
Monitorering af kvinder i tamoxifenbehandling er omdiskuteret og der er ikke
enighed om monitoreringsstrategi i de forskellige nationale selskaber eller
guidelines. Der er forslået cut-off grænse for endometrietykkelse fra 6 til10 mm,
mens andre anbefaler monitorering ved hjælp af vandskanning eller
hysteroskopi. De anbefalede kontrolregime varierer fra undersøgelse kun ved
symptomer til screeningsundersøgelse hver 6. måned.
Andre SERMs (selective estrogen receptor modulators, f.eks raloxifen,
torimifen), SERDs (selective estrogen receptor downregulators) og
aromataseinhibitorer er under afprøvning til behandling af brystkræft men
omtales ikke her.
Tamoxifens virkningsmekanisme.
Tamoxifen er det første SERM præparat og virker primært ved en kompetitiv
binding til østrogenreceptorerne, men har både en østrogen og en antiøstrogen
effekt. Den østrogene effekt dominerer på knogler, lipider og vaginalepithelet,
mens den antiøstrogene effekt dominerer i mammae og CNS. Tamoxifen
medfører en mindre øgning af risikoen for DVT og lungeemboli.
Hos postmenopausale kvinder dominerer den østrogene effekt i endometriet og
medfører vækst af endometriet og et øget antal progesteronreceptorer og øget
risiko for hyperplasi, fibromer, polypper og endometriecancer.
I østrogent miljø, som hos den præmenopausale patient, synes den
antiøstrogene effekt at være mere udtalt. Præmenopausale kvinder får hyppigt
blødningsforstyrrelser, mens det er uafklaret om de har øget risiko for
endometriecancer. Bivirkninger er først og fremmest menopausale symptomer
og vaginal tørhed og flour vaginalis om opstår hos op mod 30%.
Præmenopausale kvinder synes at have en øget risiko for benigne ovariecyster.
Guidelines –blødningsforstyrrelser. Baggrund tamoxifen maj 2003 1

2
Tamoxifen og brystkræft
Tamoxifen er den mest anvendte adjuverende endokrinologiske behandling af
mammacancer i alle stadier. Behandling med tamoxifen forbedrer den samlede
overlevelse, mindsker risikoen for recidiv og for kontralateral brystcancer ved
østrogenreceptor-positiv tumor uanset menopausestatus (A). Tamoxifens plads
i den primære profylakse af brystkræft er omdiskuteret. Vanlig dosis ved
mammacancer er 20 mg dagligt i 5 år.
Tamoxifen og endometriet
Histologiske og ultrasoniske forandringer i endometriet
Hos den postmenopausale kvinde i tamoxifen behandling ses et spektrum af
benigne histologiske forandringer, der spænder fra lavt, atrofisk endometrium
over prolifererende til hyperplastisk endometrium med polypper og evt med
sekretion.
Tamoxifen medfører ofte karakteristiske histologiske forandringer (schweizerost
billede, glandulo-cystisk atrofi) og lignende forandringer er set med andre
SERM præparater. Typiske findes et relativt cellefattigt fibrøst stroma med fokal
ødem og ofte cystisk dilaterede kirtler udklædt af et fladt, atrofisk epitel og
uskarp afgrænsning imod myometriet i områder med karakter af adenomyose.
Fokale forandringer - især polypper - findes hos op mod 50% af
postmenopausale kvinder ved flere års behandling. Polypperne
(glandulocystiske polypper) er ofte multiple og store og associeret med et
hyperplastisk endometrium. Typisk ses periglandulær stromal kondensering,
decidualisering, epiteliale metaplasier og mitoser i såvel epitel som stroma.
Polypperne kan indeholde kompleks hyperplasi men også fokale områder med
atypi og / eller karcinom. Endometriecancer i forbindelse med
tamoxifenbehandling opstår i de fleste tilfælde direkte fra endometriet eller,
karakteristisk for tamoxifen, i polypper og der synes sjældent at være den
gradvise udvikling fra hyperplasi over atypisk hyperplasi til cancer som det
hyppigt ses ved andre endometriecancere
Ultrasonisk fremstår forandringerne som et heterogent overvejende
hyperekkogent uregelmæssigt breddeøget endometrium. De ultrasoniske
forandringer inkluderer antageligt både endometriet og den inderste del af
myometriet. I nogle tilfælde ses egentlige polypper mens forandringer i andre
tilfælde er pseudopolypper som ved hysteroskopi fremstår som et glat,lyst
hypervaskulariseret endometrium der histologisk dækker over cystisk dilaterede
glandler i et ødematøst stroma.
Risikoen for endometriecancer
Postmenopausalt
Behandling med tamoxifen øger den relative risiko for endometriecancer 2-3
gange hos postmenopausale kvinder afhængig af kumuleret dosis og
behandlingsvarighed. Dette er påvist i adskillige større og mindre
Guidelines –blødningsforstyrrelser. Baggrund tamoxifen maj 2003 2

3
kohorteundersøgelser, prospektive kliniske undersøgelse og i store casekontrolundersøgelser
f.eks fra Finland (Pukkala 2002), Frankrig (Mignotte 1998)
og Holland. (Bergman 2000). Ved mere end 5 års behandling øges RR til 7-10.
Langt de fleste tilfælde af cancer opstår først efter 2-3 års behandling (Vosse
2002). Den øgede risiko for cancer synes at persistere i en årrække efter
seponering.
Præmenopausalt
Der foreligger sparsomme data om tamoxifenbehandling hos præmenopausale
kvinder, og det har været antaget at risikoen for endometriecancer er
begrænset til postmenopausale kvinder. Manglende øgning af endometriets
tykkelse præmenopausalt og en risiko for blødningsforstyrrelser på 50% (oftest
uregelmæssige blødninger, oligo- og amenorre) er tilskrevet en antiøstrogen
effekt af tamoxifen i østrogent miljø (Mourits 2001). Enkelte studier finder dog at
også yngre patienter kan udvikle endometriecancer under tamoxifen behandling
(Fisher 1994) og den Finske nationale case-kontrol undersøgelse finder en lidt
større risiko hos kvinder under 55 år end hos ældre kvinder (Pukkala 2002).
Prognosen for endometriecancer under tamoxifenbehandling
Det har været diskuteret om endometriecancere opstået under
tamoxifenbehandling har en anden prognose end andre endometriecancere.
Der synes at være en overvægt af studier, der finder dårligere prognose, højere
stadium og lavere differentieringsgrad af corpuscancer under
tamoxifenbehandling ( f.eks Bergman 2000). De cancere der opstår under
behandling med tamoxifen er ikke kun endometrioide adenocarcinomer men
inkluderer en overrepræsentation af højrisiko-typer som serøst- og clearcell
karcinom. Også sarkomer og maligne mixed mesodermale tumorer synes
overrepræsenterede.
Profylakse
Behandling med gestagener til tamoxifenbehandlede kvinder medfører blødning
hos 96%, hvilket tyder på en vis østrogen priming af endometriet. Systemisk
behandling med gestagener synes ikke at påvirke hverken
endometrietykkelsen, hyppigheden af polypper eller de ultrasoniske
forandringer ved tamoxifen (Powels). Et 1-årigt randomiseret studium fandt
decidual omdannelse af endometriet og en mindsket risiko for polypper ved
behandling med gestagenspiral (Gardner).
Der foreligger ingen undersøgelser der belyser om gestagener påvirker risikoen
for endometriecancer under tamoxifenbehandling. Det antages at tamoxifens
anti-østrogene men gestagen-lignende effekt er ansvarlig for
karcinomudviklingen i uterus. På denne baggrund bør gestagenbehandling indtil
videre ikke anvendes ved tamoxifen-induceret endometriekancer (Dallenbach
1998).
MONITORERING AF ENDOMETRIET UNDER TAMOXIFENBEHANDLING
Guidelines –blødningsforstyrrelser. Baggrund tamoxifen maj 2003 3

4
Ultralydsskanning
Hos postmenopausale kvinder er endometrietykkelsen under
tamoxifenbehandling i gennemsnit 9-13 mm mod 4-5 mm hos ikke
tamoxifenbehandlede kvinder. Et endometrium over 5 mm findes hos 75-100%,
over 8 mm hos 24-60% (Tepper, Powels, Cohen) og over 10 mm hos 20%
(Gerber 2000).
Hos 90% af kvinder med et fortykket endometrium findes ultrasoniske
forandringer som umiddelbart giver mistanke om malignitet, men i de fleste
tilfælde er de hysteroskopiske forhold normale eller karakteristiske for
tamoxifenbehandling, I de fleste tilfælde indeholder ambulante
endometriebiopsier for sparsomt væv til diagnostisk vurdering. I 10-20% findes
fokale forandringer (oftest polypper evt. med hyperplasi).
Den diagnostiske sensitivitet og specificitet af UL er sammenholdt med
hyppigheden af abnormaliteter i endometriet. Både definitionen af abnorme fund
og den metode der anvendes som guldstandard varierer. Ingen studier har
tilstrækkelig power til at beregne sensitivitet og specificitet af måling af
endometrietykkelsen med endometriecancer som effekt mål.
Påvisning af et smalt endometrium under 5 mm udelukker med stor
sandsynlighed endometriepatologi Endometrietykkelse på 6, 7, 8, 9 og 10 mm
(f.eks 6 mm på baggrund af ROC kurve, Fong 2001) har været foreslået som
cut-off grænse for yderligere diagnostik– ofte bestående af hysteroskopi med
eller uden endometriediagnostik i form af biopsi eller abrasio.
Uanset hvilke cut-off grænser der anvendes, har vaginal UL en meget ringe
specificitet og en høj falsk positiv rate ( Love 1999, Gerber 1999). Langt de
fleste forandringer der påvises er benigne og UL medfører mange – afhængig
af cut-off grænsen op mod 50% - unødvendige og ofte invasive undersøgelser.
Der er få studier som har opgjort komplikationerne i forbindelse med
screeningen. Gerber (2002) finder et endometrium på over 10 mm hos 21% af
asymptomatiske kvinder i tamoxifenbefaling. Ved abrasio hos disse 21% (n=
52) opstod perforation hos fire – og Gerber et al. 2002 konkluderer på baggrund
af den lave risiko for cancer og den øgede iatrogene morbiditet ved
udredningen, at ultralydsskanning hos asymptomatiske kvinder i
tamoxifenbehandling.ikke kan anbefales anbefales
Vandscanning og hysteroskopi
Vandskanning (kontrastultralyd, SHG) kan skelne mellem diffuse forandringer
og fokale intrauterine processer, men kan ikke skelne mellem benigne og
maligne forandringer og kan ikke erstattet histologi. Vandskanning er fundet
mere sensitiv (80%) men ikke mere specifik end vaginal ultralyd (Fong 2001)
Resultatet af vandskanning kan have betydning for planlæggelse af den videre
kontrol med histologisk undersøgelse og/eller hysteroskopi.
Hysteroskopiske forandringer findes hos op mod 80% af kvinder i langvarig
tamoxifen behandling. Der mangler systematiske studier der beregner den
diagnostiske sensitivitet og specificitet for hysteroskopi ved endometriecancer
Guidelines –blødningsforstyrrelser. Baggrund tamoxifen maj 2003 4

5
under tamoxifenbehandling. Desuden er betydningen af hysteroskopierfaring for
vurdering af endometriet under tamoxifenbehandling ikke belyst.
Hos omkring hver 4. kvinde i tamoxifenbehandling kan ambulant hysteroskopi
ikke gennemføres på grund af cervikalstenose (Cohen 1999, Fong 2001). Dette
er hyppigere end hos ikke – tamoxifenbehandlede postmenopausale kvinder
og er med til at vanskeliggøre ambulant monitorering af endometriet i
forbindelse med tamoxifenbehandling.
Endometriehistologi.
På grund af den store forekomst af fokale processer under tamoxifen
behandling er der ringe sammenhæng mellem endometrietykkelse og
endometriehistologi. Ved tamoxifenbehandling er der ikke den gradvise
udvikling fra hyperplasi til karcinom. Læsionerne er ofte fokale og blind biopsi
medfører højere falsk negativ rate end hos ubehandlede (Cohen 1997, Suh-
Bergman 1999).
Et studium har systematisk fulgt 159 tamoxifenbehandlede patienter med
halvårlig ambulant biopsi - i alt 635 biopsier. (Barakat 2000). Der fandtes benign
histologi i 544 (86%), 82(12,9%) var insufficiente og 9 abnorme – heraf ingen
cancere. Hos 12,6% var det nødvendigt med abrasio og 3 blev hysterektomeret
i forbindelse med screeningen – heraf en på grund af kompleks hyperplasi.
Screening før start af tamoxifen:
Fra Belgisk side er det foreslået at foretage en initial vurdering af endomtriet før
tamoxifenbehandling. Unormale forhold behandles og disse kvinder anbefales
årlig kontrol under tamoxifenbehandling. Ved normale initiale forhold anbefales
først screening efter 3 års tamoxifen behandling (Berliere 1998, Vosse 2001).
Der er relativ sparsom dokumentation for dette regime:
Berliere et al 1998 finder en forekomst af asypmptomatiske forandringer i
endometriet – oftest benigne polypper - hos 17% (46/264) før
tamoxifenbehandling. Efter fjernelse af forandringerne havde denne gruppe
kvinder efter 3 års tamoxifenbehandling en højere forekomst af atypiske
forandringer i endometriet: 3/9 versus 1/51 med normal screening.
Vosse, 2001 finder endometrieforandringer hos 9% af patienter med
brystcancer før tamoxifen (identisk med hyppigheden hos patienter uden
brystkræft). I løbet af 2 år udvikler 50% endometrieforandringer og 5% blødning.
Matrialet er for begrænset til at afklare betydningen af pre-treatment screening.
Longitudinelle studier
Næste alle studier om tamoxifen og UL af endometriet er tværsnitsstudier med
kun sparsomme data til belysning af den prognostiske betydning af en vækst af
endometriet. Et enkelt studium antyder at risikoen for forandringer i endometriet
er større ved vækst af endometriet (Cohen 2002), men det er uafklaret om der
er sammenhæng med risikoen for endometriecancer
Guidelines –blødningsforstyrrelser. Baggrund tamoxifen maj 2003 5

6
Vaginalblødning
De fleste tilfælde af vaginalblødning hos postmenopausale kvinder i
tamoxifenbehandling skyldes blødning fra et svagt østrogenstimuleret og
ustabilt endometrium og er ikke udtryk for maligne forandringer. Hyppigheden af
blødning er omkring 5% postmenopausalt, men der er få opgørelser.
Der er udbredt enighed om, at et hvert tilfælde af vaginalblødning eller
pletblødning hos den postmenopausale kvinde i tamoxifenbehandling bør
udredes, men der er sparsomme data om risikoen for cancer ved blødning og
om blødning kan anvendes som markør for cancer.
Gerber 2000: finder 1 cancer blandt 250 asypmtomatiske (for at finde dette ene
tilfælde udførtes 1250 ultralydskanninger), mod 2 tilfælde ud af 16 med
vaginalblødning (de øvrige fund var 5 atrofi, 5 polypper, 4 hyperplasi).
I et af de største studier havde 32 af 36 med invasiv cancer under
tamoxifenbehandling vaginalblødning (Personlig meddelelse – Editorial J Clin
Endocrinol 2000:18: 3457-8) og alle blev påvist i stadium I. (Fischer 1988)
Omvendt er der i flere screeningsundersøgelser påvist cancer hos
asymptomtiske kvinder i tamoxifenbehandling. (f.eks 3/5 i Vosse 2001).
Asymptomatisk endomeriecancer findes tilsvarende hos 0.1-1% af ubehandlede
postmenopausale kvinder. Det forekommer sandsynligt at risikoen for at få
vaginalblødning hos patienter med endometiecancer under
tamoxifenbehandling er identisk med sandsynligheden hos ikketamoxifenbehandlede
kvinder – men der foreligger ikke dokumentation for dette.
Under tamoxifenbehandling udvikler ca. 50% af præmenopausale kvinder
blødningsforstyrrelser i form af uregelmæssige blødninger, oligomenorre eller
amenorré. På grund af disse hyppigt forekommende blødningsforstyrrelser er
der vanskeligt at identificere kvinder med mulig øget risiko for patologi i
endometriet.
De absolutte risiko for endometriecancer
Patienter med brystcancer har på forhånd en øget risiko hor endometriecancer
(RR ca 1,2) på grund af fælles risikofaktorer for de 2 sygdomme. Hos
asymptomatiske raske kvinder er risikoen for endometriecancer 1,7 af 1000
kvinder per år. Med en relativ risiko på 3 vil den teoretiske risiko for
endometriecancer ved tamoxifenbehandling være ca. 5/1000 kvinder/ år eller
1:40 ved 5 års behandling.
Den finske16 årige kohorteundersøgelse finder at kun 0,4% af 9000
tamoxifenbehandlede kvinder udvikler endometriecancer der kan tilskrives
tamoxifen (Pukkula 2002).
I et review af randomiserede undersøgelser findes over 10 år en
overdødelighed af endometriecancer på 1-2/1000 (svarende til en årlig
mortalitet på 0,2/1000) – med en ikke signifikant tendens til flere
endometriecancer dødsfald med øget behandlingstid (Coll Group 1998).
Guidelines –blødningsforstyrrelser. Baggrund tamoxifen maj 2003 6

7
Under tamoxifenbehandling findes således en mindre overdødelighed af
endometriecancer, men den stærkt reducerede dødelighed af mammacancer
medfører er positiv nettogevinst med hensyn til overlevelse.
Anbefalet monitorering af patienter i tamoxifenbehandling
Der er ikke konsensus om overvågningen af endometriet hos patienter i
tamoxifenbehandling. Hos postmenopausale kvinder er der uenighed om både
metoden, hyppigheden og anvendeligheden af kontrol og uenighed om
anbefaling af screening før behandlingen startes. Hos præmenopausale kvinder
findes ingen brugbare anbefalinger.
Ved screening skal ulemper stå i rimeligt forhold til gevinsten. Ofte overses de
ulemper der er ved screening i form af omkostninger, risiko og ubehag –
herunder at det ofte er nødvendige med invasive undersøgelser ved positivt
screeningsfund. Ingen studier har påvist bedre prognose eller tidligere stadier af
endometricancer der opdages ved screening i forhold til ved symptomer.
Da den absolutte risiko for endometriecancer er ringe, asymptomatiske
læsioner er hyppige og den prædiktive værdi af både ultralydsskanning og
endometriebiopsi er ringe, anbefaler flere forfattere kun undersøgelse af
symptomatiske patienter (Assisiki jordan, Love, Barrack)
Tilsvarende er anbefalingen fra ACOG (ACOG comittee opinion 1996) årlig
gynækologisk undersøgelse inklusiv cervixsmear men endometriehistologi ved
hver blødningsepisode. Det overlades til den enkelte gynækolog at vurdere
behov for yderligere screening eller diagnostik. Hvis der opstår atypisk
hyperplasi anbefales tamoxifen seponeret og hyperplasien
behandlet/kontrolleret. Ønskes fortsat tamoxifenbehandling anbefales
hysterektomi, hvorefter tamoxifenbehandlingen kan genoptages.
I Europa er der generel enighed om at patienterne skal overvåges omhyggeligt,
men ingen enighed om hvordan eller hvor ofte.
Fra belgisk side (Vergote 1998, Neven 1998) anbefales initial screening og
differentieret kontrol afhængig af det initial fund startende efter 2-3 års
tamoxifenbehandling hos kvinder med normal screening.
Anvendes ultrasonisk kontrol vil der være indikation for supplerende ofte
invasive undersøgelser hos op mod 50% - afhængigt af metode og cut-off
grænser. Heri kommer at kompliance ved fastsatte udredningsalgoritmer kan
være så ringe som 50% (Vosse 2001).
Selv om de fleste kvinder finder diagnostiske metoder som vaginal
ultralydsskanning hver 6 måned acceptable, angiver f.eks hver 4. kvinde med
Guidelines –blødningsforstyrrelser. Baggrund tamoxifen maj 2003 7

8
brystkræft nervøsitet før gynækologisk kontrol (Demytteraere 2000, se
dokumentation)
Referencer:
ACOG comittee opinion: Tamoxifen and endometrial cancer. Int J Gyn Obs 1996; 53: 197-99
Barakat RR, Gilewski TA, Almadrones L et al Effect of adjuvant tamoxifen on the endometrium
in women with breast cancer: A prospective study using office endometrial biopsy J Clin Oncol
2000;18:3459-63.
Beliere M, Galant A, Donnez J: Uterine side effects of tamoxifene: a need for systematic pretreatment
screening. Obstet Gynecol 1998: 91:40-44
Bergman L, Beelen ML, Galee MP et al Risk and prognosis of endometrial cancer after
tamoxifen for breast cancer. Lancet 2000; 356:881-9
Bergman L, Beelen MLR, Gallee MPW et al. Risk and prognosis of endometrial cancer after
tamoxifen for breast cancer Lancet 2000, 356: 881-88
Cheng WF, Lin HH, Thorng PL et al. Comparison of endometrial changes among symptomatic
tamoxifen-treated and nontreated prenemopausal and postmenopausal breast cancer patients.
Gynecol Oncol 1997; 66: 233-7
Cohen I, Beyth Y, Azaria R et al. Ultrasonograhic measures of endometrial changes following
discontinuation of tamoxifen treatment in postmenopausal breast cancer patientes BJOG,
2000, 107,1083-87
Cohen I, Altaras MM, Shapiral J et al Different coestisting endometrial histological features in
asympmatic postmenopausal women treated with tamoxifen Gynecol Obstet Invest 1997: 43:
60-63
Cohen IR, Azaria R, Snyder J e al The use of Transvaginal ultrasound and saline infusion
sonohysterography for the evaluation of asymptomatic postmenopausal breast cancer patients
om tamoxifen Ultrasound Obstet Invest 1998: 11: 48-53
Cohen I, Azaria R, Shapira J et al Significance of secondary ultrasonographic endometrial
thickening in postmenopausal Tamoxifen-treated women Cancer 2002;94:3101-6
Early Breast Cancer Trialist´ Collaboration Group. Tamoxifen for early breast cancer: an
overview of the randomised trials. Lancet 1998, 351: 1451-67
Demyttenaere K, Gheldof M, Enzlin P psycological impact of endometrial monitoring in
tamoxifen treated postemenopausal breast caner patients J Psychosym Obstet Gynecol 2000;
21: 225-33)
Fisher B, Contantino JP, Wickerham DL et al. Amixifen for prevention of breast cancer. Report
of the national surgical adjuvant breast and bowel paoject P-1 study J Natl Cancer Inst
1988:90:1371-88
Fisher B, Constatino JP, Redmond CK: Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer
patients: finding from the national Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. J Natl Cancer
Insiti 1994:86:527-37.
Guidelines –blødningsforstyrrelser. Baggrund tamoxifen maj 2003 8

9
Fong K, Kung R, Lytwyn A et al Endometrial evaluation wit transvaginal US and
hysterosonography in asumptomatic postmenopausal postmenopausal women with breast
cancer recieving Tamoxifen Radiology 2001;220: 766
Gardner J, Konje JC, Abrams KR et al, Endometrial protection from tamoxifen-stimulated
changes by a levonorgestrel-releasing intrauterine system: a randomised controlled trial. Lancet
2000, 356, 1711-1717
Gerber B , Krause A, Muller H et al Effects of adjuvant tamoxifen on the endomtrium in
postmenopausal women with breast cancer: a prospective long-term study using vaginal
ultrasound J Clin Oncol 1999; 74: 222-226, 2000;18:3663-70
Ito T, Katagiri C, Murata Y et al Indication for histological examination of endometrium in breat
cancer patient receiving tamoxifen theraphy. J Obstet Cycaecol Res 2001:27:141-5.
Love CDB, Muir BB, Scrimgenour KB t al. Investigation og endometrial abnormalities in
asymptomatic women treated with tamoxifen and an evaluation of the role of endometrial
screening. J Clin Oncol 1999;17:2050-54
Mignotte H, Lasset C, Bonadona V et al. Iatrogenic risks of endometrial carcinoma after
treatment for breast cancer in a large French case-control study. Int J Cancer 1998; 76:325-30.
Mourits MJE, De Vries EGE, Willemse PHB et al Tamoxifen treatment and gynecologic side
effects: A review. Obstet Gynecol 2001, 97: 855-66
Neven P, Vergote I: Should Tamixofen users be screened for endometrial lesions? Lancet
1998;351:155-7
Neven P, Vernaeve H. Guidelines for monitoring patients taking tamoxifen treatment. Drug
safety 2000, 1: 1-11
Powles TJ, Bourne T, Athanasiou S et al. The effects of norethisterone on endometrial
abnormalities identified by transvaginal ultrasound screening of healthy post-menopausal
women on tamoxifen or placebo..Br J Cancer 1998, 78: 272-5.
Pukkala E, Kyyrönen P, Sankila R, Holli K: Tamoxifen anf Torimifene treatment of breast cancer
and risk of subsequent endometeial cancer: A population based case-control study Int J
Cancer. 2002: 100: 337-341
Tepper R, Beyth Y, Altaras MM et al . Value of sonohysterography in asymptomatic
postmenopausal tamoxifen-treated patients. Gyn Oncol 1997; 64: 386-91
Schwartz LB, Krey L, Demopoulos R et al. Alterations in steriod hormone receptors in the
tamoxifen-treated endometrium. Am J Obstet Gynecol 1997;176:129-37
Suh-Bergman EJ, Goodman A: Suveillance of endometrial caner in women recieving tamoxifen.
An Intern Med 1999; 131:127-63
Vergote I, Neven P: Tamoxfen and the Uterus (editorial) Eur J Cancer 1998: 34 suppl 4: S1-67.
Vosse M, Renard F, Ciobion M: Endometrial disorders in 406 breast cancer patients on
tamoxifen: the case for less intensive mitoring. Eur J Obstet Gynecol 2002;101:58-63
Guidelines –blødningsforstyrrelser. Baggrund tamoxifen maj 2003 9