4. Resultater - Institutleder til klinisk medicin - Aarhus Universitet

ki.au.dk

4. Resultater - Institutleder til klinisk medicin - Aarhus Universitet

Forord

Dette speciale er udarbejdet som en del af Den Sundhedsfaglige Kandidatuddannelse

ved Aarhus Universitet i efteråret 2005 samt foråret 2006. Opgaven var prædefineret

og fagområdet ukendt grund. Processen har imidlertid været uovertruffen, hvilket jeg

vil takke mine tre vejledere for. Endvidere en stor tak til Overlæge Anni Holmskov,

kvindeafdelingen Sygehus Viborg for altid varm velkomst samt til Overlæge Jens

Michael Hertz, Klinisk Genetisk Afdeling, Århus Sygehus for ekspertbistand.

Line Riis Jølving - 30. maj 2006


Resumé

Titel: Prænatal diagnostik i Århus og Viborg Amt - efter implementering af 1. trimester

risikovurdering.

Baggrund: Kromosom sygdomme forårsages af afvigelser i kromosom antal eller struktur.

Det har igennem en æra været muligt at fortage diagnostik på fostre. Imidlertid er

procedurerne hertil (moderkagebiopsi og fostervandsprøve) forbundet med ca. 1 % procedurer

relateret abortrisiko. Diagnostikken har således været rettet mod gravide i kendt øget risiko,

men til trods for at incidensen af den hyppigste kromosomsygdom, Down syndrom er

ekspotentielt stigende med den gravides alder, gav undersøgelser af gravide over 35 år blot en

detektionsrate på 37 % af fostrene med trisomi 21 (Down syndrom). Introduktionen af nye

screeningsparametre i form af en kombineret noninvasiv test, der integrerer maternel serum

(frit β-hCG og PAPP-A), føtal nakkefoldsscanning og alder, samt et uligevægts forhold

mellem prænatalt fund af abnormalitet og procedurer relateret abort af raske fostre, betød at

Sundhedsstyrelsen i 2004 udkom med nye retningslinjer. Retningslinjerne indbefatter tilbud

om risikovurdering til alle gravide, hvor der findes risiko for kromosomsygdom hos fostret

tilbydes invasiv diagnostik. Forventningen er øget detektion samt en reduktion af invasiv

diagnostik. I Århus og Viborg amter bygger logistikken for risikovurderingen på et

udokumenteret grundlag, idet blodprøven tages fra gestationsuge 8+0 ved den praktiserende

læge. Dette er tidligere end ved "One-Stop klinik” som praktiseres flere steder.

Formål: Kommissoriet for studiet var at opgøre effekten af implementeringen af

Sundhedsstyrelsens retningslinjer om fosterdiagnostik og risikovurdering fra 2004 i Århus og

Viborg amter.

Metode og materiale: Studiet er en retrospektiv undersøgelse af registerdata inkluderende

4243 gravide i perioden 1. juli 2005 til 31. december 2005. Data anvendt i studiet er indhentet i

tre forskellige databaser udgørende delelementerne i risikovurdering og fosterdiagnostik.

Resultater: Tilslutningen til komplet 1. trimester risikovurdering var 77 %, kun godt 2 %

havde decideret fravalgt programmet. Risikogrænsen på 1:400 gav resultater i

overensstemmelse med Sundhedsstyrelsens anbefaling, med detektionsrate på 85 % (CI: 62,11-

96,79) for trisomi 21, screen positiv rate på 4 % og falsk positiv rate 3,4 %. For andre

kromosomale anomalier var detektionsraten 75 % (CI: 42,81-94,51). Der fandtes ikke forskel

på screen positiv raten afhængig af gestationsalder på blodprøvetagningstidspunktet (p > 0,05).

Der fandtes signifikant fald i antallet af udførte prænatale karyotyper fra 2002 til 2005 i begge

amter (p < 0,05), med ca. 60 % reduktion i Viborg Amt og ca. 30 % reduktion i Århus Amt.

Hyppigheden af abnorme karyotyper detekteret prænatalt var signifikant forøget i begge amter

fra 2002 til 2005.

Konklusion: I studiepopulationen med en tilslutning på 77 % var der høj accuracy af den

kombinerede test, hvilket underbygges med signifikant reduktion af invasiv diagnostik og

øget abnorm prænatal detektion. Der var ikke forskel i screen positiv raten som funktion af

blodprøvetagningstidspunktet.


English abstract

Title: Prenatal diagnostic in Aarhus and Viborg councils - after implementation of First-

Trimester Screening.

Background: Chromosomal abnormalities are caused by defects in chromosomal number or

structure. In decades it has been possible to do an invasive diagnostic on foetus. Unfortunately

the procedures (chorion villus sample and amniocentesis) are related to a 1 % risk of abortion.

Thus the invasive diagnostic has only been offered to women with a known risk. Though the

incidence of the most common Chromosomal abnormality, Down syndrome, is expotentially

increased with age, it gave measurements of pregnant women over 35 years only a detection rate

of 37 % of the foetuses with trisomy 21 (Down syndrome). The ability of new screening

parameters of a combined non invasive test, integrating maternal biochemistry free β hCG and

PAPP-A, foetal nuchal translucency, maternal age, and the unbalanced relationship between

prenatal detection of abnormalities and procedure related abortion of unaffected foetus, resulted

in new strategies from the Danish Health Board in 2004. The guidelines for prenatal risk

assessment and diagnostic, is including an offer of risk assessment to all pregnant women in

Denmark, where the risk of chromosomal abnormality is high women are offered the invasive

diagnostic. The expectations are increased detection rates and a reduction of invasive diagnostic

procedures. In Aarhus and Viborg councils the logistic of the risk assessment is built on

undocumented evidence, where the blood sample is taken from gestational week 8+0 at the G.Ps.

This is earlier than the well documented "One-Stop Clinic”.

Aim of the study: To evaluate the efficacy of the implementation of The Danish Health Board’s

guidelines on prenatal diagnostic and risk assessment from 2004 in Aarhus and Viborg councils.

Methods and material: The study is based on registered data including 4243 pregnancies during

the period, 1st July 2005 to 31st December 2005. Data was collected from three different

databases according to the part elements in the risk assessment and diagnostic.

Results: 77 % of the pregnant women had the complete combined test and 2 % had directly

declined the programme. The cut-off at 1:400 for increased risk is according to the expectations

from the Danish Health Board thus the screen positive rate was 4 % and the false positive rate 3.4

%. The detection rate was 85% (CI: 62,11-96,79) for trisomy 21 and 75% (CI: 42,81-94,51) for

other Chromosomal abnormalities. There was no significant difference on the screen positive

rates irrespective of the gestational age at the time the blood sample was taken. There was a

significant reduction of the number of prenatal karyotypning from 2002 to 2005 in both councils

(p < 0,0001), with a 60 % reduction in Viborg council and a 30 % reduction in Aarhus council.

The frequency of abnormal karyotyping detected prenatally was increased significantly in both

councils from 2002 to 2005.

Conclusions: 77 % of the women had complete first trimester screening with high accuracy of

the test expressed by a significantly decrease in the number of prenatal karyotypning from 2002

to 2005 in both Aarhus and Viborg councils and a increased frequency of abnormal karyotyping

detected prenatally is in both councils from 2002 to 2005 which is a result of the screening.


Indhold

1. Indledning 1

1.1. Baggrund 1

1.1.2. Prænatal diagnostiske undersøgelsesmetoder 2

1.1.3. Litteraturgennemgang 4

1.1.4. Risikovurderingen 6

2. Formål 8

2.1. Effektmål 8

3. Metode og materiale 9

3.1. Metode 9

3.2. Studieperiode og data 10

3.3. Analyse og statistik 13

3.4. Etik 14

4. Resultater 14

5. Diskussion 25

5.1. Resultater 25

5.2. Studiets reliabilitet 29

5.2.1. Metode 29

5.2.2. Intern validitet 30

5.2.3. Ekstern validitet 32

6. Konklusion 32

7. Perspektivering 34

8. Referenceliste 35

9. Bilagsfortegnelse 39


1. Indledning

1.1. Baggrund

Kromosomsygdomme forårsages af afvigelser i kromosomantal eller struktur. Siden det i

begyndelsen af 1970érne blev muligt at foretage kromosomanalyser af fosterrepræsentativt

væv fra en moderkagebiopsi (chorion villus biopsi) eller fostervandsprøve (amniocentese), har

man i Danmark haft forskellige tilbud til gravide om prænatal diagnostik af alvorlige

kromosomsygdomme og medfødte misdannelser (1, 2, 3).

I 1978 fastsatte Sundhedsstyrelsen retningslinjer for prænatal diagnostik, udformet som et

forebyggelsesprogram i offentligt regi. Retningslinjerne udgjorde et tilbud til gravide over 35

år om chorion villus biopsi eller amniocentese (2). Til trods for at incidensen af den hyppigste

kromosomsygdom, Down syndrom med ca. 60 (4, 5) nye tilfælde årligt i Danmark, er

ekspotentielt stigende med den gravides alder, gav undersøgelser af gravide på > 35 år blot en

detektionsrate på 37 % af fostrene med trisomi 21 (Down syndrom) (6). Dette hovedsageligt

fordi ca. 2/3 af børnene med trisomi 21 er født af kvinder under 35 år (2, 6). Sammenholdt med

en procedurerelateret abortrisiko på ca. 1 % ved invasive indgreb, har dette resulteret i, at der

som procedurerelateret komplikation blev aborteret flere raske fostre, end der identificeredes

fostre med trisomi 21 (2). Derfor kom Sundhedsstyrelsen i september 2004 med nye

retningslinjer for fosterdiagnostik (7).

Retningslinjerne tager udgangspunkt i berettigelsen til at træffe et informeret valg, idet gravide

under offentlig svangeromsorg er omfattet af Lov om patienters retsstilling (7, 8). Hensigten er,

at tyngdepunktet i det offentlige tilbud om fosterdiagnostik skal flyttes fra automatisk visitation

efter bestemte kriterier (alder) til et bredere tilbud om information til alle gravide med henblik

på at gøre det muligt for gravide selv at tage stilling til, om de ønsker yderligere undersøgelser

der kan belyse risikoen for kromosomsygdom hos fostret (9). Samtidig med at alderskriteriet

for prænatal diagnostik falder bort, har Sundhedsstyrelsen anbefalet, at samtlige gravide

tilbydes risikovurdering (se nedenfor), således at kun gravide med øget risiko tilbydes invasiv

diagnostik. Målet med dette er dels at øge detektionsraten, forventet til ca. 90 %, og dels at

sænke antallet af invasive undersøgelser fra ca. 12 % til ca. 3 %, for derigennem at reducere

antallet af procedurerelaterede aborter (2, 10, 11). Den prænatale diagnostik indbefatter

desuden vurdering af risikoen for misdannelser som neuralrørsdefekter og hjertefejl hos fostret

(7). Undersøgelser i relation hertil foretages primært senere i graviditeten (gestationsuge 18-

20) og tages ikke i betragtning i dette studie.

Kromosomafvigelser kan involvere et af kønskromosomerne (X,Y) eller de 22 autosomer (2).

Down syndrom forårsages oftest af et helt ekstra kromosom 21, som ofte er af maternel

oprindelse og betinget af non-disjunction i den meiotiske deling, men som også ses ved

translokationer af kromosom 21 og mosaik tilstande (12). Trisomi 21 medfører Down

syndrom, som første gang blev beskrevet i 1866 af John L.H. Down (13) og er karakteriseret

ved mental retardering samt en række fænotypiske manifestationer som blandt andet lille flad

næse. Endvidere har ca. halvdelen medfødt hjertefejl, 6-11 % gastrointestinale misdannelser

1


ligesom der er øget forekomst af leukæmi blandt afficerede (2, 10). Efter trisomi 21 er trisomi

13 (Pataus syndrom), trisomi 18 (Edwards syndrom) og X0 (Monosomi X/ Turners syndrom)

de hyppigste kromosom anomalier i Danmark (2, 5). Pataus og Edwards syndrom er forbundet

med svære misdannelser og ringe overlevelse og i svangerskabets uge 12 er prævalensen 0,1-

0,2 ‰ (10). Turners syndrom, hvor afficerede er piger og som forekommer i én ud af 5000

fødsler, er blandt andet karakteriseret ved væksthæmning, dysgenesi af ovarierne og infertilitet.

Syndromet kan forblive uidentificeret til puberteten hvor de sekundære kønskarakterer ikke

udvikles. Primært piger med dysmorfe fænotypiske træk identificeres ved fødslen (2).

Morbiditetens karakter ved de pågældende kromosomsygdomme er således af stor variation,

men der er visse overensstemmelser i den prænatale diagnostik.

1.1.2. Prænatal diagnostiske undersøgelsesmetoder

Invasive undersøgelser (amniocentese og CVS)

Shuttleworth beskrev i begyndelsen af 1900 tallet en sammenhæng mellem den fødende

kvindes alder og risikoen for at få et barn med Down syndrom (14). Tilsammen udgjorde alder

og kromosomanalyse et væsentligt parameter for prænatal screening samt et vigtigt element for

retningslinjer gældende til 2005. De invasive undersøgelser som giver fosterrepræsentativt

væv, enten i form af afstødte celler fra fostret, eller celler der oprindeligt stammer fra det

befrugtede æg, foretages optimalt mellem graviditetens 15. og 17. uge for amniocentese og

mellem 10. og 11. uge for choion villus biopsi som er den undersøgelse der primært foretages

(2). Ved kromosomanalysen, karyotypning, standses celledelingen i metafasen og de homologe

kromosompar identificeres og kortlægges ved hjælp af lysmikroskopi (15).

Nakkefoldscanning

Nicholaides fandt i slutningen af 80érne, at man ved ultralydsundersøgelse af fostre med

trisomi 21 kunne se en væskeophobning subcutant lokaliseret til nakken i 1. trimester (17). Der

er nu evidens for, at forstørret nakkefold (væskeophobning) er positivt korreleret med

forskellige kromosomale anomalier (2, 17, 18). Størrelsen på nakkefolden øges imidlertid både

med risikoen for kromosom anomali hos fostret og gestationsalderen. Derfor er det væsentligt

at dette mål knyttes til en normalisering i forhold til gestationsalderen, som defineres på

baggrund af fostrets længde/mål fra hoved til hale, ”crown rump length” (CRL) eller

biparietaldiameteren (BPD). Risikoberegningen kan således udføres ud fra forskellen mellem

den målte nakkefoldstykkelse og den forventede median for raske fostre med samme

gestationsalder – delta-værdien. Ultralydsscanningen udføres optimalt mellem 11+3 og 13+6

uger med detektionsrater på 70-80 % for fostre med trisomi 21 (17, 19, 20).

2


Biokemiske undersøgelser

Tripletest

Forskellige markører i gravides blod og urin har været afprøvet i screeningen for Down

syndrom, siden associationen mellem lav alfa føtoprotein og kromosom anomalier blev

beskrevet første gang i 80érne (14, 15). Endvidere fandtes at human choriogonadotropin (hCG)

koncentrationen er forhøjet hos gravide med fostre med Down syndrom og tripletesten hvor

man måler hCG, alfaføtoprotein samt østriol, implementeres i screeningen af gravide > 35 år i

graviditetens andet trimseter (14).

Dobbelttest

Blandt de biokemiske 1. trimester maternelle risikoparametre er placentamarkørerne

pregnancy-associated Protein A (PAPP-A) og choriongonadotropins frie beta-kæde (frit β-

hCG) fundet bedst til at diskriminere (17, 2). PAPP-A syntetiseres og secerneres fra

syncytiotrofoblastceller i placenta og koncentrationen stiger med gestationsalderen og er

markør for fostervækst. PAPP-A kan påvises fra ca. 7. gestationsuge. Hos gravide med fostre

med henholdsvis trisomi 21 og trisomi 13 og 18, er koncentrationen af PAPP-A er nedsat i

forhold til gennemsnitlige gravide med raske fostre med samme gestationsalder i første

trimester (21, 19). Human choriongonadotropin (hCG) er et glycoprotein, der består af en α og

en β kæde der non-covalent bundet til hinanden. Frit β-hCG synteticeres og secerneres fra

trofoblastceller, og koncentrationen stiger de første 10 uger af svangerskabet, hvorefter den

falder. Hos gravide med fostre med trisomi 21 er koncentrationen af de frie beta kæder af hCG

(frit β-hCG) gennemsnitligt forhøjet i forhold til gravide med raske fostre i graviditetens første

trimester. I modsætning hertil er koncentrationen af frit β-hCG nedsat til mindre end 40 % af

det normale hos gravide med fostre med trisomi 13 og 18 (21, 19). Den aktuelle koncentration

af de to biokemiske markører kaldet dobbelttesten, korrigeres for gestationsalderen og ses i

forhold til normalmedianen for kvinder ved samme gestationsalder. Dette er væsentligt idet der

forekommer store variationer fra dag til dag i det tidlige svangerskab. De faktiske værdier

modificeres således til ”multiple of median” – MOM værdien, som indgår i det fælles estimat

(2, 22). Som isoleret (inkluderende alder) screenings parameter for kromosom sygdom i første

trimester, er der beskrevet detektionsrater på 50-73 % for trisomi 21 og 38 % for trisomi 13 og

18 ved de maternelle serologiske parametre (10).

Kombineret test

Hver af de tre risikomål (nakkefold, PAPP-A og frit β-hCG) er indbyrdes uafhængige og

indgår sammen med kvindens a priori risiko (den aldersbestemte risiko samt eventuel tidligere

afficeret graviditet) i en samlet risikovurdering for kromosom anomali hos fostret (7, 20). Disse

undersøgelser er alle non-invasive og medfører derfor per se ingen risiko for fostret. Endvidere

er det af stor betydning for såvel den enkelte gravide som for samfundet generelt, at

undersøgelserne for kromosomsygdom hos fostre kan foretages så tidligt i svangerskabet som

3


muligt. Således finder flere studier at kvinder foretrækker første- frem for andet trimester

screening (23, 24). I et amerikansk studie sammenlignes en kombineret første trimester

screening med serologiske parametre i andet trimester og der findes, at første trimester

screening i uge 11 har en højere detektionsrate end andet trimester quadruple screening, men at

testene er ligeværdige i uge 13 (25).

Testen der integrerer de serologiske markører PAPP-A og frit β-hCG med ultralydsscanning af

fostrets nakkefold blev introduceret af Wald et al. i 1997 som den kombinerede test (26).

Studier har vist høj accuracy af den kombinerede test på et tidligt stadie i svangerskabet, med

detektions rater på 85-93 % for trisomi 21 med en falsk positiv rate på ca. 5 % (27, 28, 29, 30,

31, 32). Og detektions rater fra 75-100 % for trisomi 13 og 18 for en falsk positiv rate på 4,2 %

(33, 30). Se desuden tabel 1.

1.1.3. Litteraturgennemgang

Tabel 1 Prospektive studier af den kombinerede test i 1. trimester screening.

Forfatter Deltagere Cut-off Detektionsrate Falsk positivrate Prævalens

De Biasio et al. 1999 (34). n = 1 467 > 1:350 85 % (+21) 3,3 % P= 8,9 ‰ (+21)

Bindra et al. 2002 (27). n = 15 030 > 1:215 90,2 % (+21) 5 % P= 5,5 ‰ (+21)

Von Kaisenberg et al. 2002

(35).

n = 3 864 > 1:300 84,2 % (+21)

88,9 % ***

6,6 % P= 4,9 ‰ (+21)

P= 7,0 ‰ ***

Schuchter et al. 2002 (28). n = 4 939 > 1:250

FPR 5 %

86 % (+21) 5,0 % P= 2,8 ‰ (+21)

Spencer et al. 2003 (29). n = 11 156 > 1:300 92 % (+21)

100 % **

5,2 % P = 2,2 ‰ (+21)

P = 1,3 ‰ **

Wapner et al. 2003 (33). n = 8 216 > 1:270

(+21)

> 1:150

(+18)

85,2 % (+21)

90,9 % (+18)

9,4 % (+21)

2,0 % (+18)

P = 7,4 ‰ (+21)

P = 1,3 ‰ (+18)

Borrell et al. 2004 (36). n= 2780 > 1:250 88 % (+21)

75 % (+18)

3,3 % P = 2,9 ‰ (+21)

P= 1,4 ‰ (+18)

Stenhouse et al. 2004 (30). n = 5000 > 1:250

(ved

termin)

93 % (+21)

96 % ***

5,9 % (+21)

6,3 % ***

P = 3.0 ‰ (+21)

P = 5,2 ‰ ***

Avgidou et al. 2005 (31). n = 30 564 > 1:300 90,2 % (+21) 5 % (+21) P = 6,4 ‰ (+21)

4


Forfatter Deltagere Cut-off Detektionsrate Falsk positivrate Prævalens

Nicolaides et al. 2005 (32). n = 75 821 > 1:100* 90 % (+21) 5,2 % P = 4,3 ‰ (+21)

Narelle et al. 2005 (23). n = 10 436 > 1:300 90,6 % 3,6 % P= 3,1 ‰ (+21)

Wøjdemann et al. 2005

(19).

n = 6 441 > 1:250 91 % (+21) 2,1 % P= 1,7 ‰ (+21)

Soergel et al.. 2006 (37). n = 2497 > 1:300 87,5 % (+21) 4,0 % P = 4,0 ‰ (+21)

* Nicolaides et. al. opstiller endvidere en intermediær gruppe, hvor kvinder med risiko > 1:101 til > 1:1000

tilbydes ydereligere sonografiske undersøgelser.

** Trisomi 13 og trisomi 18

*** Alle kromosomale anomalier

Deltagere

Som det fremgår af tabellen, er der stor variation i antal deltagere for de forskellige studier.

Der indgår to multicenter studier, hvor studiet af von Kaisenberg et al. imidlertid er med en

begrænset studiepopulation (35, 32).

Risiko Cut-off

I studierne anvendes forskellig cut-off, som er den grænse der sættes for at opnå den optimale

balance mellem detektionsrate og screen positivrate. Imidlertid er cut-off afhængig af den

risiko algoritme den er underlagt hvorved grænserne i princippet ikke er komparable.

Endvidere er risikoen for kromosom anomali hos fostret større tidligt i graviditeten end ved

fødslen, da kromosomfejl og svære misdannelser kan resultere i missed abortion eller

intrauterin fosterdød (28, 10). I Danmark anbefaler Sundhedsstyrelsen at risikoestimatet

angives som risikoen ved terminen, men i flere amter angives risikoen på

undersøgelsestidspunktet. Således anvender de fleste obstetriske afdelinger i Danmark en

risikogrænse på 1:300 på undersøgelses tidspunktet, eller 1:400 ved termin. Laveste cut-off i

litteraturtabellen er 1:100 i studiet af Nicholaides et. al fra 2005. Denne grænseværdi

kombineres med en intermediær gruppe fra 1:101 til 1:1000, hvor der tilbydes yderligere

vurdering med noninvasive risikoparametre, såsom tilstedeværelse/fravær af næseben hos

fostret. Kombination af en højrisiko gruppe med lav cut-off og en intermediær gruppe har

imidlertid ikke konsekvens for detektions- og falskpositivrater i studiet i forhold til andre

inkluderede referencer.

Detektionsrater

Wøjdemann et. al. angiver separerede detektionsrater for henholdsvis nakkefoldsscanning,

doubletest og kombineret test. Det konkluderes at en den kombinerede test er at foretrække ved

en uselekteret population i forhold til andre screenings strategier (19). Detektionsraten på 91 %

(CI; 58,7-99,8) i det danske studie er sammenligneligt med andre såvel høj, som lav prævalens

5


populationer. Der opgives et bredt konfidens interval, hvilket antages at kunne henføres til lav

prævalens af Down syndrom i pågældende population. Detektionsraten er imidlertid

testspecifik og dermed principielt uafhængig af prævalens (2). I det tyske multicenter studie af

Kaisenberg et al. antages den forholdsvis lave detektionsrate af en kombineret test, at kunne

henføres til, at mange (antal ikke opgivet) af de gravide, hvor der var fundet forøget nakkefold,

valgte invasiv diagnostik forud for biokemi, hvilket har betydet en underestimering (35). I flere

studier (29, 33, 36) differentieres mellem detektionsraten for trisomi 21 og trisomi 18. Andre

skelner mellem trisomi 21 og andre kromosomale anomalier generelt (35, 30), mens de fleste

udelukkende undersøger for trisomi 21 (32, 34, 19, 23, 28).

Falsk positiv rate

Falsk positivraten angiver andelen af gravide der fejlagtigt vurderes at være i større risiko end

fastsat grænse. Gravide med falsk positiv risikovurdering varierer i studierne fra 2,1 % (19) til

9,4 % (33) for trisomi 21.

Prævalens og alder

Der ses forskelle i prævalensen af kromosom anomali i de respektive studier, hvilket

formentligt kan henføres til aldersfordelingen i studiepopulationerne.

Borrell et al. inddeler studiepopulationen i fire aldersgrupper og finder, at falsk positiv raten

varierer fra 2,1 % i den yngste gruppe (14 – 25 år) til 7,0 % i den ældste gruppe (35 – 45 år)

(36). I studiet af Biasio et al. fik 48 % af de gravide foretaget invasiv diagnostik pga. alder

(medianen var 31 år og 8 måneder), endvidere finder de, at prævalensen i studiepopulationen

var udpræget højere end forudset, idet der var i alt 13 graviditeter med trisomi 21, hvilket er 11

flere end forventet. Der konkluderes at dette kan henføres til aldersfordelingen i

studiepopulationen, idet kun tre kvinder under 35 var i gruppen med sandt positive. Der

opstilles ingen selektions kriterier (34).

1.1.4. Risikovurderingen

Sundhedsstyrelsens retningslinjer for fosterdiagnostik fra 2004 bygger på en rapport fra 2003

udarbejdet af en arbejdsgruppe under Sundhedsstyrelsen (2), hvis opgave var dels at validere

litteratur på området og dels at give anbefalinger for en ny strategi. I rapporten er der opstillet

en modelberegning for en imaginær population, der er sammenlignelig med aldersfordelingen

og prævalensen af Downs syndrom blandt danske gravide i 1998. Der opstilles en ROC kurve

med afsæt i forskellige risikovurderingsscenarier. Idet hensigten med cut-off værdierne er

størst mulig detektion, i forhold til lavest mulig falsk positiv rate, afbildes relationen mellem

detektionsrate og falsk positiv rate og således testens maksimalt opnåelige styrke.

På denne baggrund er risikovurderingen der integrerer maternel alder, føtal nakkefold og

maternel 1. trimester serologi designet således at 3- 5 % af samtlige gravide forventes at være i

risikogruppen (screen positivraten) og detektionsraten (sandt positive) at være 85 – 90 % for

trisomi 21 (38, 2, 6). Gravide der findes i risiko, tilbydes invasiv undersøgelse med henblik på

6


diagnostik. Sundhedsstyrelsen anbefaler på baggrund af evidens, beregninger og

demonstrationsstudier, at cut-off værdien for en positiv screening er ≥ 1:250 ved termin (2, 39,

16, 7). Dette med henblik på optimale prædiktive værdier af et testresultat såvel større, som

mindre end denne grænse, samt at reducerer frekvensen af utilsigtede fostertab som følge af

invasiv diagnostik (7, 10).

Risikovurderingen udføres oftest efter "One-Stop Clinic" (OSCAR) princippet, hvor blodprøve

og nakkefoldsscanning udføres samme dag ved gestationsuge 12-13. På dette tidspunkt har

nakkefoldsscanningen størst diskriminationsevne overfor kromosom anomali. Denne logistik er

veldokumenteret (29, 40, 31). I Århus og Viborg amter har man imidlertid valgt en model, hvor

information til den gravide om tilbudet samt blodprøve, foretages hos den praktiserende læge

oftest i 8-10 gestationsuge (betegnes herefter Århus-Viborg modellen). Studier har vist, at

specielt PAPP-A har en bedre styrke som markør for kromosom anomali hos fostret, jo

tidligere i svangerskabet prøven tages, hvorimod frit β-hCG styrke sandsynligvis falder hvis

blodprøven tages tidligt i graviditeten (41, 16, 25). Logistikken som den konstituere sig i Århus

og Viborg amter er kun begrænset beskrevet (36). Der er således identificeret to studier, hvor

blodprøven udføres tidligere end gestationsuge 9, hvoraf det ene endnu ikke er publiceret og

desuden inkluderer en høj risiko population (42) og det andet ikke decideret sammenligner

screen positivrater for de respektive gestationsuger. Endvidere er studiet designet således at

biokemien fortrinsvis udføres omkring uge 10 og den sonografiske undersøgelse omkring uge

12, idet Borrell et al. ved gennemgang af retrospektivt data finder, at fostre med trisomi 21

overset i screeningen har fået foretaget blodprøve før uge 12 og nakkefoldsscanning mellem

uge 10 og 11 (36). Det er således ikke dokumenteret om Århus-Viborg modellen, har

tilsvarende accuracy som OSCAR.

I Århus-Viborg modellen praktiseres en risikogrænse på > 1:400 (termin) for anbefalet invasiv

diagnostik (43). Denne cut-off er ækvivalent med den aldersbestemte risiko for en kvinde på 35

år (2). Maternelle serologiske parametre analyseres fra gestationsalder 8+0 uge til 13+6, idet

blodprøven tages ved den praktiserende læge ved første graviditetsbesøg, analyseres i perioden

frem mod nakkefoldsscanningen, hvor værdierne indtastes i databasen og der estimeres en

samlet risiko. Fremgangsmåden for risikovurderingen i Århus og Viborg amter adskiller sig

dermed ved den logistiske opbygning og er udokumenteret i forhold til effektivitet.

Det vides ikke om risikovurdering og fosterdiagnostik i svangerskabets første trimester svarer

til forventningerne af de teoretiske beregninger der ligger til grund for Sundhedsstyrelsens

anbefaling af første trimester risikovurdering og diagnostik. I en redegørelse fra

Sundhedsstyrelsen fra april 2006 (44) beskrives det, at det grundet det begrænsede tidsinterval

endnu ikke er muligt at dokumentere detektionsraten for Down syndrom ved første trimester

risikovurdering og diagnostik. Imidlertid vil frekvenser af invasiv diagnostik kunne give en

illustration af eventuel virkning af de nye retningslinjer (44). Kommissoriet for specialet er at

belyse programmets tilslutning samt at afdække hvorvidt prænatal risikovurdering jf.

retningslinjerne anno 2004 i et lokalt "set up" (Århus-Viborg modellen), har medført den

7


teoretisk forventelige detektionsrate af fostre med kromosom anomali samt en lavere frekvens

af invasive diagnostiske undersøgelser.

Med henblik på at uddrage specifikke evalueringsgrundlag, som følge af implementeringen af

risikovurdering og fosterdiagnostik som et generelt tilbud til gravide i Danmark, tages der

udgangspunkt i data fra henholdsvis Århus og Viborg Amt. Programmet har været tilbudt

gravide i Århus Amt siden januar 2003 og gravide i Viborg Amt siden april 2004 og har været

fuldt implementeret i begge amter siden maj 2005 hvor alderskriteriet for prænatal diagnostik

bortfaldt og erstattedes af prænatal risikovurdering og diagnostik som tilbud til alle gravide.

2. Formål

Formålet med studiet er at opgøre effekten af implementeringen af Sundhedsstyrelsens

retningslinjer om risikovurdering og fosterdiagnostik fra 2004 i et lokalt regi, ud fra 5

overordnede effektmål.

2.1. Effektmål

1. Tilslutningen til risikovurdering i Århus og Viborg amter.

a. Hvor stor en andel af populationen af gravide har fået foretaget komplet risikovurdering?

b. Hvor mange tilsluttes ikke på grund af:

i. Dokumenteret fravalg af hel eller delvis risikovurdering

ii. Legitimt frafald (gemelli, abort, udenamtspatienter)

iii. Svangerskab længere end 1. trimester

iv. Mangelfuld registrering af procedurer samt indtastningsfejl

2. Screen positiv rate

a. Ved forskellige cut-off: 1:250, 1:400 og 1:1000

b. Som funktion af maters alder

c. Som funktion af blodprøvetagningstidspunkt

d. Som funktion af antallet af invasive diagnostiske undersøgelser

3. Falsk positiv rate

a. Ved forskellige cut-off: 1:250, 1:400 og 1:1000

b. Som funktion af maters alder

4. Detektion

a. Kromosom anomalier detekteret prænatalt

b. Detekterede kromosom anomalier som funktion af maters alder

c. Som funktion af antallet af fødte børn med kromosom anomali

8


5. Positiv prædiktiv værdi

a. Ved forskellige cut-off: 250, 400 og 1000

b. Som funktion af alder

3. Metode og materiale

3.1. Metode

Studiet er en retrospektiv undersøgelse af registerdata vedrørende risikovurderingen som

intervention samt udfald relateret hertil. Den primære studieperiode var 1. juli 2005 til 31.

december 2005. Sekundært inddrages reference perioder med henblik på test af delelementer i

risikovurderingen (se nedenfor). Baggrundspopulationen var i den primære studieperiode 5504

gravide der havde termin svarende til udført risikovurdering i studieperioden. Heraf havde

4243 gravide dokumenteret komplet risikovurdering og udgøre således studiepopulationen, se

desuden bilag 2. Resultaterne bygger på empiriske data indhentet med henblik på pågældende

studie.

Inklusionskriterier

- Gravide bosat i Århus og Viborg amter tilknyttet gynækologiske og obstetriske afdelinger

på Randers Centralsygehus, Silkeborg Centralsygehus, Skejby Sygehus, Sygehus Viborg

og Sygehus Nord, Thisted.

- Samtlige gravide med komplet og registret risikovurdering foretaget mellem 1. juli og 31.

december 2005.

Eksklusionskriterier

- Gravide bosat udenfor, men registret i Astraia databasen i Århus amt.

- Flerfoldsgraviditeter.

- Gravide med manglende eller delvis 1. trimester risikovurdering.

Populationen

Aldersfordelingen i populationen er testet for Gaussian fordeling ved histogram.

Middelværdierne for alder i studiepopulationen var for Århus Amt hvor 3319 gravide indgik:

mean: 29,86 år (15 – 45 år), og for Viborg Amt, hvor 924 gravide hvor indgik: mean: 29,59 år

(15 – 43 år). Dette er testet i en two-sample t-test for normalfordelte data med ens varians og

der er ikke fundet signifikant forskel i middelværdierne for alder i de to amter p = 1,1146 (CI:-

0,5975;0,06451). På baggrund af ekskludering af udenamtspatienter i Århus Amt forventes

data herfra ikke at være overrepræsenteret med gravide med svangerskabskomplikationer

hvilket kunne have været aktuelt grundet specialafdeling på Skejby Sygehus. Der er i henhold

til litteraturgennemgang ikke fundet indikation for at prævalensen af trisomi 21 eller andre

9


kromosomale anomalier skulle være forskellig i de to amter, idet middelværdien for alder er

ens og en direkte standardisering af gravide i de to amter antages.

Århus og Viborg amter

Risikovurderingen foretages efter komparable principper for såvel logistik som apparatur, det

være sig blodprøve foretaget ved praktiserende læge fra 8. gestationsuge, analyse af dobbelttest

på Klinisk Biokemisk Afdeling, Skejby Sygehus, risikogrænse for invasiv diagnostik på >

1:400 (termin) samt nakkefoldsscanning i henhold til FMF kriterier og risikoestimering i

Astraia databasen på Skejby Sygehus, Randers og Silkeborg Centalsygehuse, og Sygehus

Viborg og Sygehus Nord-Thisted.

Skejby Sygehus har siden 2003 udbudt forskellige tilbud til højrisiko gravide, hvilket kan

betyde en skævvridning af antallet af invasive diagnostik undersøgelser. Nakkefoldsscanningen

har været en integreret del af den prænatale diagnostik i såvel Århus som Viborg Amt i en

årrække. I 2002 var alderskriteriet dog fuldt gældende i Viborg Amt, hvorfor dette år antages

som referenceperiode i forhold til eventuelle forskelle i omfanget af invasiv diagnostik.

Hvormed det muliggøres at danne komparativer mellem to perioder før, respektive efter

implementeringen af Sundhedsstyrelsens retningslinjer fra 2004.

3.2. Studieperiode og data

Studieperioden er valgt til 1. juli til 31. december 2005, idet der er forventet høj

databasekomplethed samt tilslutning til programmet. Hvilket kan illustreres med nedenstående

figur der viser antallet af udførte kombinerede risikovurderinger, defineret som et samlet

estimat ud fra baggrundsrisiko, dobbelttest og nakkefolds værdier, i studieperioden i Århus og

Viborg amter jf. Astraia.

Figur 1: Udførte risikovurderinger.

Udførte risikovurderinger

700

600

500

400

300

200

100

0

Juli Aug. Sep. Okt. Nov. Dec.

Århus Amt

Viborg Amt

Antallet af udførte risikovurderinger jf. Astraia i Århus og Viborg amter (N = 4317).

10


Alderskriteriet for prænatal diagnostik ophørte i maj 2005. Studieperioden synes således at

være repræsentativ for såvel programmets tilslutning, som performance. Endvidere inkluderes

data fra første halvår af 2005 på specifikke områder, samt referenceperioden 2002. Dette med

henblik dels på øget datamængde i forhold til vurdering af biokemiske analyser og dels med

henblik på et sammenligningsgrundlag i forhold til prænatal diagnostik før og efter

interventionen. Data anvendt i studiet stammer fra tre forskellige datakilder i relation til del

elementer i risikovurderingen og fosterdiagnostikken (se nedenfor).

1. Biokemi

Blodprøver taget ved praktiserende læger i henholdsvis Århus og Viborg amter analyseres på

Klinisk Biokemisk Afdeling, Skejby Sygehus og registreres i Labka databasen. Efterfølgende

sendes resultaterne til de respektive ultralydsafsnit, hvor nakkefoldsscanning og

risikoestimering varetages. Der er kontrolleret for blodprøvegentagelser ved gennemgang af

data for cpr numre forekommende flere gange. Der blev for 2005 foretaget 8,3 % gentagelser

ud af samtlige dobbelttest analyser udført på Klinisk Biokemisk Afdelingen fra de inkluderede

amter. Fordelt på fem årsager, findes

Tabel 2 Årsager til blodprøvegentagelser i Århus og Viborg amter

Årsager til blodprøvegentagelser

Fejl relateret til prøvens udførsel (mærkning af glas, holdbarhed, laboratorium etc.) 7,4 %

Fejl relateret til beregning af gestationsalder. 66,5 %

Flere graviditeter i pågældende periode. 1,3 %

Flere rekvirenter i pågældende periode. 5,9 %

Årsag ikke opgivet. 18,9 %

Samlet oversigt over årsager til blodprøvegentagelser i Århus og Viborg amter i 2005 jf. Labka sygehuspakken, Klinisk

Biokemisk Afdeling Skejby Sygehus (N = 10 205).

På baggrund af ovenstående antages MOM værdien registret i Astraia, at være den gældende

vedrørende maternelle serologiske parametre, idet denne er knyttet til nøjagtig gestationsalder.

Til test for forskel i screen positiv raten afhængig af gestationsalder ved blodprøvetagningen

anvendes udelukkende data fra Århus Amt i studieperioden.

2. Obstetrik

Data vedrørende obstetrik er indhentet fra Astraia databasen, som er et dokumentations og

risikoberegningsprogram for undersøgelser af gravide. Databasen anvendes på størstedelen af

de obstetriske afdelinger i Danmark. På Skejby Sygehus siden efteråret 2003 og andre

afdelinger i Århus og Viborg amter siden 2004, dog senest i Thisted siden efteråret 2005.

11


Databasen er ikke tidligere anvendt i forskningsøjemed i respektive amter, hvorfor der er

foretaget en validering med henblik på at estimere andelen af gravide der er registret i

databasen. Dette på baggrund af et data sæt fra Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed,

Skejby Sygehus omfattende gravide indskrevet til fødsel på Skejby Sygehus i perioden 1. juni

til 31. august 2005. For en tilfældig stikprøve heraf (juli måned, n = 463) er CPR numre

indtastet med henblik på identificering i Astraia databasen. Hvor patienten ikke var registret i

Astraia databasen er årsagsforklaring hentet ved journal gennemgang og der fandtes 3 gravide

uden kausal årsag til manglende registrering. Karakteristika for de 3 kvinder (svarende til 0,7

%) var navne der indikerer anden etnisk herkomst end dansk. Hvorvidt dette kan henføres til et

reelt fravalg af risikovurderingen, informationsbias eller procedure relateret fejl er uvist. På

baggrund af resultatet af stikprøven antages Astraia databasen for at være et validt

dokumentations redskab og egnet til forskning.

På Sygehus Viborg er patienter registret i Astraia uden personoplysninger i form af

postnummer. Det har således ikke været muligt, at ekskludere udenamts patenter. Der er ved

gennemgang af udtræk fra sygehusets administrative system fundet 74 patienter, svarende til

ca. 6 % bosat i amter udenfor Viborg Amt registret i Kvindeafdelingen Sygehus Viborg i

perioden 1. juli til 31. december 2005. Pågældende patienter er ikke ekskluderet i materialet da

de antages at være uden betydning for resultaterne. På Viborg sygehus Nord, Thisted, er

Astraia databasen taget i brug medio oktober 2005. Forud for dette anvendtes et alternativt

risikoberegnings program, LifeCycle på Klinisk Biokemisk Afdeling, Skejby Sygehus. For

pågældende periode (1. juli – ca. 20. oktober) vedrører dette 52 patienter. Der er per se ingen

missed cases i studie perioden. Efterfølgende risikovurderinger foretaget på Thisted sygehus er

indbefattet i data fra Sygehus Viborg. I databasen for Viborg Amt er det ikke muligt at

differentiere mellem afdelingerne, da dette ikke er registret i Astraia. Imidlertid, er der kun en

person der fortager den sonografiske undersøgelse på Thisted sygehus og i audit rapporten for

"Nuchal transluency distribution" for studieperioden er der registeret 124 scanninger for

pågældende person. Dette er i overensstemmelse med antallet af udførte dobbelttestsanalyser

til afdelingen. Det kan således konkluderes at 124 patienter har fået foretaget komplet 1.

trimester screening på Sygehus Nord, Thisted i studieperioden. Hvor mange patienter der ikke

har fået 1. trimester screening var ikke muligt at identificere.

I Astraia differentieres mellem risikoen for trisomi 21 og risikoen for trisomi 13 og 18. Der er

en vis sammenhæng mellem de to estimater, men det primære design af programmet er rettet

mod trisomi 21, hvorfor det er risikoen for trisomi 21 der betragtes i dette studie. Samtlige af

de gravide der fandtes i risiko ved cut-off 1:400, ville være detekteret på risikoen for trisomi

21. Imidlertid var der i studieperioden en gravid der havde en samlet risikovurdering større end

1:1000 på trisomi 21, men 1:69 for trisomi 13 og 18 og blev identificeret herved.

12


3. Føtal kromosomal status

Data vedrørende invaisv diagnostik og præ- og postnatale karyotyper, er indhentet på Klinisk

Genetisk Afdeling, Århus Sygehus, hvor kromosomanalyser foretages for Århus og Viborg

amter. Dette indbefatter status af henholdsvis hurtig metode (Fish, PCR), samt inkuberet

analyse der er gold standard for diagnostik af kromosom anomali (17). Gravide der er screenet

positive jf. risikovurderingen er krydstjekket i data fra Klinisk Genetisk Afdeling med henblik

på hvorvidt der er foretaget karyotypning samt resultat heraf. Kromosom anomali der ikke er

erkendt i såvel præ- som postnatale opgørelser for studieperioden, identificeres i Astaia

databasens auditfunktion. Det forventes at kromosom anomali overset prænatalt identificeres

ved analyse på Klinisk Genetisk Afdeling senest 3 måneder efter fødsel (45). Endvidere

inddrages data fra Dansk Cytogenetisk Centralregister med henblik på at fremstille tendenser

for præ- og postnatal diagnostik af trisomi 21. Med henblik på at gøre data proportionelt med

antallet af gravide, er data relateret til antal fødsler i 2002 og 2005 i de respektive amter

jævnfør fødselsregistret under Sundhedsstyrelsen.

3.3. Analyse og statistik

Bearbejdning af data samt statistiske analyser er foretaget i Microsoft programmerne Excel og

Access samt GraphPad Prism, Version 4. Tilslutningen til programmet påvises ud fra

stikprøver i Astraia og efterfølgende journalgennemgang hvor dette var relevant. Der

differentieres i fire undergrupper for årsager til manglende registrering. Data opgives i

proportioner. En stikprøvekontrol er fundet relevant grundet omfattende datamængde og er

foretaget i begge amter med henblik på at identificere om der var forskelle i årsager til

manglende tilslutning, formålet var således ikke at identificere populationsmæssige forskelle.

Risikovurderingens performance beskrives ud fra generelt anvendte termer for pågældende

kliniske problemstilling og illustrationer og estimater opgives i proportioner. χ2 og Fishers

eksakte test, ved små datamængder, er anvendt til test af forskelle, samt til sammenligning af

hyppigheder og resultater er opgivet med p-værdier og relativ risiko med tilhørende 95 %

konfidensinterval. Statistisk signifikans er defineret på baggrund af dobbeltsiddet p-værdier


Ved gennemgang af studier, er der blandt andet lagt vægt på at risikoberegninger var foretaget

i sammenligneligt regi for apparatur og certificering af personale med henblik på

overensstemmelse med procedurer i Århus og Viborg amter. Endvidere i forhold til

fyldestgørende og uselekterede populationer. Studier fremkommet ved søgninger er primært

prospektive studier der graderes som evidens IIb med styrke B jf (46, 47). Dette henføres til at

diagnostiske sandsynligheder betegnes direkte, i modsætning til den indirekte eller

nosografiske metode, der udgår fra 2 stikprøver - en gruppe med sygdom og en gruppe uden.

Dernæst beregnes udfaldet af den diagnostiske test samt nosografiske rater (sensitivitet og

specificitet) i de to grupper (48). Der er identificeret enkelte mindre reviews (49, 50, 25) en

enkel større medicinsk teknologivurdering (16) og ingen relevante kliniske randomiserede

forsøg, der inkluderede samtlige elementer i risikovurderingen.

3.4. Etik

Studiet blev udført med udgangspunkt i eksisterende data og uden konsekvens for respektive

patientforløb, eller med offentliggørelse af personspecifikke data, hvorfor det ikke er fundet

relevant at anmelde studiet til Lokal Videnskabsetisk komité. Studiet er godkendt af

Datatilsynet J. nr. 2005-41-5931.

4. Resultater

Effektmål 1 - Tilslutningen til risikovurdering i Århus og Viborg amter

På baggrund af den estimerede terminsperiode mellem 28. december 2005 og 27. juli 2006 for

gravide der har været i gestationsuge < 14+0 i perioden mellem den 1. juli 2005 og den 31.

december 2005, findes i Astraia databasen, at 5504 gravide kunne have fået foretaget 1.

trimester risikovurdering i studieperioden i de to amter. Herefter findes andelen af gravide med

komplet dokumenteret risikovurdering, n = 4243, svarende til en 77,1 % tilslutning. Der er

således en divergens på 22,9 % mellem andelen af gravide identificeret i databasen og andelen

af gravide registret med fuld dokumenteret risikovurdering. Der foretages stikprøver med

henblik på at definere årsager hertil ud fra fire undergrupper.

14


Tabel 3 - Mangelfuld tilslutningen samlet og i 4 undergrupper.

Gravide med termin

28.12.05 - 27.07.06

N

Hel eller delvis

mangelfuld

risikovurdering

Dokumenteret

fravalg af 1. trimester

risikovurdering

Legitimt

frafald*

Gestationsalder

> 13+6

Mangelfuld 1.

trimester

risikovurdering

**

Stikprøve Århus Amt

01.09.05 - 03.09.05 &

15.09.05 - 18.09.05

Stikprøve Viborg Amt

20.10.05 - 30.10.05 &

01.09.05 - 13.09.05

255 17,1 % 2,4 % 4,4 % 3,6 % 6,7 %

239 20,2 % 2,1 % 7,1 % 5,9 % 5,1 %

Den samlede mangelfulde tilslutning til 1. trimester risikovurdering og fosterdiagnostik i Århus og Viborg Amt, samt en

differentiering ud fra fire årsager hertil, på baggrund af to stikprøver i Astraia databasen (N = 494).

* Legitimt frafald defineret som: gemelli, abort, nakkefoldsmåling ikke teknisk mulig, udenamtspatienter, tilflytning til

amtet efter 13+6. gestationsuge.

** Herunder procedurer og registrerings-fejl.

Der findes tilsvarende proportioner for andelen af gravide med hel eller delvis mangelfuld

risikovurdering ved stikprøvekontrollen for såvel Århus som Viborg amter, som ved den

fundne divergens mellem gravide med termin svarende til at have været i 1. trimester i

studieperioden og antallet af gravide med komplet registret risikovurdering. Endvidere fremgår

det af tabellen, at kun godt 2 % af gravide aktivt har fravalgt første trimester risikovurderingen.

De resterende 15-18 % med hel eller delvis mangelfuld risikovurdering, fordeler sig ligeligt på

de resterende tre årsager.

Effektmål 2 - Screen positivrate

Gravide der er screenet positiv er defineret ud fra den kombinerede risiko angivet i Astraia. I

Århus og Viborg anvendes 1:400 ved termin som risiko cut-off.

Figur 2 - Screen positivraten for trisomi 21 som funktion af cut-off værdien.

100,0

90,0

80,0

70,0

Detektionsrate (%)

60,0

50,0

40,0

30,0

20,0

10,0

0,0

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0

Screen positiv rate (%)

15


Screen positivraten for trisomi 21 som funktion af cut-off (illustreret med punkter på kurven) samt detektionsrate i

studiepopulationen (N = 4243, heraf 20 cases). Arealet under kurven er 0,79.

Af figur 2 fremgår screen positivraten for trisomi 21 i forhold til cut-off markeret med punkter

i kurven, hvor linjen indikerer detektionsraten ved de respektive cut-off. Dette med

udgangspunkt i detektionsraten for trisomi 21. På baggrund af studiepopulation illustrerer

kurven således effekten på screen positivraten som funktion af ændringer i cut-off. Ved cut-off

1:250 er 3,2 % af populationen fundet i risiko, hvor andelen er 4,0 % ved 1:400 og med en cutoff

værdi på 1:1000 findes 7,8 % i risiko. I henhold til dette, ses kun 5 % forøgelse i

detektionsraten mellem cut-off 1:250 og 1:1000.

Figur 3 - Screen positivraten som funktion af alder.

60,00%

50,00%

Screen positiv rate (%)

40,00%

30,00%

20,00%

10,00%

0,00%

18 23 28 33 38 43

Alder

Gravide screenet positiv i risikovurderingen (n = 169) grupperet efter alder ved cut-off 1:400 i studiepopulationen (N = 4243).

Af figur 3 fremgår screen positivraten blandt gravide som funktion af alder. I risikogruppen

ved cut-off 1:400, var alder 20 år for den yngste og 43 år for den ældste. Kurven viser stigende

screen positivrate ved stigende alder og afspejler således den a priori risiko der er for

kromosom anomali hos fostre med stigende maternel alder, idet aldersrisikoen indgår som et

betydeligt bidrag i risikoberegnings algoritme. I studiepopulationen var risikoen for en positiv

risikovurdering 6,13 % for en 35 årig gravid, mens den var 50 % for en 42 årig. I

studiepopulationen var 14,6 % af de gravide over 35 år.

Det er ikke dokumenteret om tidlig blodprøvetagning som det praktiseres i Århus-Viborg

modellen, har betydning for screen positivraten ved første trimester risikovurdering. Andelen

af gravide med positiv risikovurdering i de respektive gestationsuger i forhold

blodprøvetagningstidspunktet, testes derfor ved en χ2 test.

16


Tabel 4 - Screen positivrate blodprøvetagningstidspunkt.

Gestationsalder

ved prøvetagning

Screen negativ

n = 3239

Screen positiv

n = 131

8 uger 9 uger 10 uger 11 uger 12 uger 13 uger

793 1231 515 231 420 49

34 (4,1 %) 42 (3,3 %) 16 (3,0 %) 14 (5,7 %) 22 (5,0 %) 3 (5,8 %)

χ2 test P = 0,2638

Test for forskel i screen positivraten på baggrund af gestationsalder ved blodprøvetagningstidspunktet i Århus Amt i

studieperioden (n = 3370). Tallene i parentes angiver screen positivraten.

Af tabel 4 fremgår det at antallet af blodprøver er størst i gestationsuge 8 og 9. Der findes ikke

forskel i screen positivraten i forhold til gestationsalderen ved blodprøvetagningstidspunktet (p

> 0,05). Imidlertid ses en tendens til lavere screen positivrater ved tidlig blodprøvetagning.

Derfor testes for om screen positivraten for tidlig blodprøvetagning (uge 8-10 samlet) vs. sen

blodprøvetagning (uge 11-13 samlet) er forskellig.

Tabel 5 - Tidlig vs. sen første trimester blodprøvetagning.

Gestationsuge 8-10 samlet

Gestationsuge 11-13 samlet

Screen negativ n = 3239 2539 700

Screen positiv n = 131 92 (3,6 %) 39 (5,6 %)

Χ2 p = 0,025

Test for forskel mellem tidlig henholdsvis sen blodprøvetagning er forskellig, Århus Amt (n = 3370). Tallene i parentes

angiver screen positivraten.

Af tabel 5 fremgår det udfra de poolede data, at screen positivraten er signifikant lavere ved

tidlig blodprøvetagning (p < 0,05).

Invasive diagnostiske undersøgelser er primært knyttet til en positiv risikovurdering, uanset

hvilken prænatal risikovurdering der ligger til grund for denne. Antallet af invasive

undersøgelser til diagnostik vil dermed afspejle andelen af gravide i risiko. Forskelle i

hyppigheden af prænatale karyotyper på baggrund af invasiv diagnostik i 2002 og 2005 i de to

amter testes ved en χ2 test.

17


Tabel 6 - Prænatale karyotyper i Viborg Amt.

Prænatal karyotype

Ikke prænatal karyotype

2002 n = 2673

2005 n = 2557

Χ2 p < 0,0001

251 (9,4 %) 2422

105 (4,1 %) 2452

RR = 2,287 (CI: 1,833 – 2,853)

Hyppigheden af prænatale karyotyper i 2002 og 2005 i Viborg Amt (N = 5230). Tallene i parentes angiver hyppigheden af

invasiv diagnostik.

Af tabel 6 fremgår det at hyppigheden af prænatale karyotype bestemmelser er signifikant

forskellig mellem de to perioder i Viborg Amt (p < 0,05). Desuden er antallet af prænatale

karyotyper, hvilket henføres til invasive indgreb, mere end halveret fra 2002 til 2005. Antallet

af gravide i de to studieår findes sammenlignelige.

Tabel 7 - Prænatale karyotyper i Århus Amt.

Prænatal karyotype

Ikke prænatal karyotype

2002 n = 8054

2005 n = 8092

Χ2 p < 0,0001

425 (5,3 %) 7629

286 (3,5 %) 7806

RR = 1,493 (CI: 1,289 – 1,729)

Hyppigheden af prænatale karyotyper i 2002 og 2005 i Århus Amt (N = 16 146). Tallene i parentes angiver hyppigheden af

invasiv diagnostik.

Af tabel 7 fremgår det at hyppigheden af udførte prænatale karyotype bestemmelser er

signifikant forskellig mellem de to perioder i Århus Amt (p < 0,05). Tilsvarende som for

Viborg Amt ses i Århus Amt et sammenligneligt antal gravide i de to studieår.

Hyppigheden af prænatale karyotyper var i 2005 3,5 % i Århus Amt sammenlignet med 4,1 %

for Viborg Amt, og afviger ikke imellem de to amter jf. χ2 test, p = 0,18.

Det fremgår endvidere af data, at hyppigheden af prænatale karyotyper, i 2002 var 9,4 % for

Viborg Amt og 5,3 % for Århus Amt, hvilket er en signifikant afvigelse i hyppigheden amterne

imellem, χ2 test, p < 0,0001.

18


Effektmål 3 - Falsk positiv rate

Der opstilles en ROC kurve på baggrund af estimerede detektionsrater ved forskellige cut-off

inkluderende respektive proportioner for et falsk positivt test resultat.

Figur 4 - ROC kurve.

ROC

+21 Andre

100,0

90,0

80,0

70,0

Detektionsrate (%)

60,0

50,0

40,0

30,0

20,0

10,0

0,0

0,0 2,0 4,0 6,0 8,0

Falsk positiv rate (%)

ROC kurve af falsk positivraten som funktion af detektionsraten i studiepopulationen (N = 4243, heraf 32 cases).

Af ROC kurven fremgår det at ved cut-off 1:250 var falsk positiv raten i populationen 2,6 %

ved aktuelle cut-off i de inkluderede amter, på 1:400 var falsk positiv raten 3,4 % mens en cutoff

på 1:1000 ville betyde en falsk positiv rate på 7,2 %. Arealet under kurven er 0,80.

Figur 5 - Falsk positivrate som funktion af alder.

40,00%

35,00%

Falsk positiv rate (%)

30,00%

25,00%

20,00%

15,00%

10,00%

5,00%

0,00%

18 23 28 33 38 43

Alder

19


Sandsynligheden for et falsk positivt test resultat ved cut-off 1.400 jf. studiepopulationen som funktion af alder (N = 4243).

Af figur 5 fremgår falsk positivraten af gravide som funktion af alder i populationen ved cutoff

1:400. Alder repræsenteret i risikogruppen var 20 år for den yngste og 43 år for den ældste.

Der ses at falsk positiv raten var 4,88 % for en 20 årig, 4,29 % for en 35 årig, mens den var

37,50 % for henholdsvis 41 og 42 årige, hvorefter der ses et fald til 14,29 % for 43 årige.

Kurven er behæftet med væsentlig usikkerhed, idet den bygger på få data, specielt for kvinder

over 35 år, men også her ses a priori aldersrisikoen at have betydning i form af stigende falsk

positivrate med stigende alder.

Effektmål 4 - Detektion

Tabel 8 Diagnostiske rater ved risikovurderingen.

Cut-off Detektionsrate trisomi 21 Detektionsrate andre kromosomale

anomalier

Falsk positivrate

1:250 85 % (CI: 62,11 % - 96,79 %) (17/20) 66,7 % (CI: 34,89 % - 90,08 %) (8/12) 2,6 %

1:400 85 % (CI: 62,11 % - 96,79 %) (17/20) 75 % (CI: 42,81 % - 94,51 %) (9/12) 3,4 %

1: 1000 90 % (CI: 68,30 % - 98,77 %) (18/20) 83,3 % (CI: 51,59 % - 97,91 %) (10/12) 7,2 %

< 1: 1000 2 2 -

Diagnostiske rater af kromosom anomali i studiepopulationen (N = 4243).

Af tabel 8 fremgår detektionsrater samt falsk positivrater på baggrund af komplet kombineret

risikovurdering af 4243 gravide. Prævalensen var for trisomi 21, P 4,7 ‰ og P = 2,8 ‰ for

andre kromosomale anomalier. Ved cut-off 1:250 var 17 af de 20 trisomi 21 cases i studiet

identificeret, først mellem cut-off 1:750 og 1:1000 ville yderligere et afficeret foster med

trisomi 21 være detekteret. Imidlertid er 3 af de 20 trisomi 21 cases identificeret postnatalt, idet

de ikke var fundet i risiko jf. anvendte cut-off grænse. For andre kromosomale anomalier var 8

af de 12 cases detekteret ved cut-off 1:250, yderligere 1 ved cut-off 1:400 svarende til en

detektionsrate på 75 %. Yderligere ved en cut-off på 1:1000 ville 10 af de 12 cases

identificeredes svarende til en detektionsrate på 83,3 %. Til trods for en risiko < 1:1000 for

trisomi 21, blev en af de 3 i gruppen af andre kromosomale anomalier detekteret i forbindelse

med risikovurderingen, idet et abnormt nakkefoldsfund gav anledning til invasiv diagnostik,

hvor anomali blev verificeret. De resterende cases i denne gruppe blev detekteret ved rutine

undersøgelser senere i svangerskabet.

20


Figur 6 - Sand positiv risikovurdering.

12

10

8

Cases

6

4

2

0

20-24 år 25-29 år 30-34 år 35-39 år 40-43 år

+21 Andre

Gravide med sand positiv risikovurdering (cut-off 1:400) grupperede i 5 aldersgrupper (n = 26). 20-24 år: 11,5 %, 25-29 år: 7,7

%, 30-34 år: 38,5 %, 35-39 år: 38,5 %, 40-43 år: 3,8 %

Af figur 6 fremgår fordelingen af gravide med sand positiv risikovurdering i absolutte tal i fem

aldersgrupper på baggrund af cut-off 1:400.

Det ses at de to grupper inkluderende fra 30 år til og med 39 år udgør 20 af de i alt 26 sandt

positive cases. Også i denne figur er de ældste kvinder underrepræsenteret, hvorfor en stigende

tendens for trisomi 21 forekomsten ikke kan verificeres.

Et succeskriterium for effekt af risikovurderingen, er en øget hyppighed af afficerede fostre

detekteret prænatalt. Der er imidlertid stor usikkerhed forbundet med at estimere dette såvel

generelt i Danmark, som i aktuelle population på baggrund af begrænset tidsinterval og qua

dette få cases jf. skrivelse fra Sundhedsstyrelsen (44). Forventeligt er det endvidere, at andelen

af positive/abnorme prænatale karyotyper bør være stigende ved sufficient risikovurdering.

Derfor testes for forskelle i karyotype udfald (abnorm/normal) for 2002 og 2005 i de

inkluderede amter.

Tabel 9 - Prænatal karyotype status, Viborg Amt.

Abnorm prænatal karyotype

Normal prænatal

karyotype

2002 n = 251

2005 n = 105

7 (2,8 %) 244

12 (11,4 %) 93

Fishers eksakt test, p = 0,0029 RR = 0,2440 (CI: 0,09881 – 0,6027)

21


Hyppigheden af prænatale abnorme fund i Viborg Amt i år 2002 og 2005 (N = 156). Tallene i parentes angiver

sand positivraten.

Af tabel 9 fremgår det, at der er signifikant forskel i hyppigheden af abnorme prænatale fund

mellem de to perioder og at det samlede antal undersøgelser er reduceret fra 251 i 2002 til 105

i 2005 (p < 0,05). Der er således tale om en stigning af sand positiv raten på ca. 400 % for

prænatale abnorme fund fra 2002 til 2005 i Viborg amt, sammenholdt med et fald i det samlede

antal analyser på ca. 60 %.

Tabel 10 - Prænatal karyotype status, Århus Amt.

Abnorm prænatal karyotype

Normal prænatal karyotype

2002 n = 425

2005 n = 286

Fishers eksakt test, p = 0,0006

30 (7,1 %) 395

44 (15,4 %) 242

RR = 0,4588 (CI: 0,2957 – 0,7119)

Hyppigheden af prænatale abnorme fund i Århus Amt i år 2002 og 2005 (N = 711).

Tallene i parentes angiver sand positivraten.

Af tabel 10 fremgår det, at der er signifikant forskel i hyppigheden af abnorme prænatale fund

mellem de to perioder (p < 0,05). Stigningen i sand positiv raten er således ca. 200 % fra 2002

til 2005, med et fald i antal af analyser på ca. 30 %

Sammenholdt Viborg og Århus amter ses den største reduktion i det totale antal prøver i

Viborg Amt, hvilket er fundet signifikant ved p = 0,0006

Figur 7 - Præ- og postnatal diagnostik af trisomi 21 i Århus Amt.

22


20

18

16

14

12

10

Levende fødte

Prænatal diagnosticeret

8

6

4

2

0

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Figur af udviklingen af henholdsvis prænatal og postnatal diagnostik af trisomi 21 i Århus Amt fra 1996 til 2005 (N = 176).

Antal pr. år vs. Fødselsår.

Af figur 7 fremstår en kurve over præ- og postnatalt diagnosticerede trisomi 21. Der ses en

betydelig forøgelse i antallet af prænatalt diagnosticerede tilfælde og samtidig en faldende

tendens i antallet af levende fødte børn med Down syndrom.

Effektmål 5 - Positiv prædiktiv værdi

Sandsynligheden for et afficeret foster ved en positiv test, er afhængig af cut-off grænsen.

Vælges en lav risiko cut-off eksempelvis ved 1:1000, vil kun en lille del af de gravide som

screenes positiv have et afficeret foster, Omvendt vælges et højrisiko cut-off vil en stor del af

de screen positive gravide have et afficeret foster. Sammenhængen for studiepopulationen er

beskrevet nedenfor.

Figur 8 - Positiv prædiktiv værdi ved forskellige cut-off.

23


70,00%

60,00%

50,00%

PV+ (%)

40,00%

30,00%

20,00%

10,00%

0,00%

Cut-off 1:5 Cut-off 1:10 Cut-off 1:20 Cut-off 1:50 Cut-off 1:100 Cut-off 1:250 Cut-off 1:400 Cut-off 1:750 Cut-off 1:1000

Positiv prædiktiv værdi ved forskellige cut-off i studiepopulationen (N = 4243).

Af figur 8 fremgår det at den prædiktive værdi af en positiv test for en cut-off på 1:250 er

18,4%, 1:400 15,4 % og ved 1:1000 8,4 % i pågældende kliniske situation. Ved cut-off 1:20

ses det at andelen af gravide med en positiv test der har et afficeret foster er 44,1 %. Der ses

imidlertid at hældningen udlignes omkring cut-off 1:100 til cut-off 1:1000, hvilket primært kan

henføres til få cases i pågældende interval.

Figur 9 - Positive prædiktive værdier som funktion af alder ved cut-off 1:400.

24


35%

30%

25%

PV+ (%)

20%

15%

10%

5%

0%

20-24 år 25-29 år 30-34 år 35-39 år 40-43 år

PV+

Til trods for at estimaterne er behæftet med væsentlig usikkerhed som konsekvens af lille

datamængde, ses det, at den prædiktive værdi for en positiv test divergere med 0,4 % mellem

aldersgruppen 25-29 år og aldersgruppen 40-43 år. Imidlertid er gruppen af 25-29 årige i et

større omfang repræsenteret i studiepopulationen hvor middelværdi for alder var 29,8 år. Dette

kan henføres til den øgede aldersbetingede risiko.

5. Diskussion

5.1. Resultater

Idet risikovurderingens fundament er det informerede samtykke er dette også forudsætningen

for at blodprøven tages ved den praktiserende læge i forbindelse med tidlig

svangerskabsundersøgelse. Fund i studiet viser qua 77 % tilslutning til komplet

risikovurdering, at Århus modellen hvor dette er logistikken fungerer i stort omfang. Af de fire

opstillede undergrupper vil der formentligt altid være gravide der helt eller delvist fravælger

tilbud i offentligt svangeromsorgs regi uagtet om undersøgelserne er invasive og forbundet

med risici, eller om de er noninvasive. Ud fra stikprøverne, fandtes at netop et decideret fravalg

var gældende for ca. 2 %. Det er imidlertid uvist hvor stor en andel af de gravide der er længere

end 13+6 i svangerskabet ved første registrering jf. undergruppe 3, der kan henføres til et

fravalg. Her kunne fokusgruppe interviews eller spørgeskemaundersøgelser afdække årsagerne,

da det findes problematisk hvis årsagen eksempelvis er manglende information som jo netop er

fundamentet i programmet.

Ved journal gennemgang af stikprøven for Århus Amt, fandtes, at 4 patienter der havde første

registrering i Astraia ved en gestationsalder over 13+6, havde navne der indikerede anden

etnisk herkomst end dansk, at 1 patient fravalgte 2. trimester screening, hvilket givetvis kan

henføres til et udokumenteret fravalg af 1. trimester risikovurdering. Der er ikke identificeret

25


studier efter OSCAR princippet, hvor årsager til manglende tilslutning er beskrevet. Det kunne

imidlertid være relevant at undersøge om et bredere tidsperspektiv for undersøgelser jf. Århus-

Viborg modellen medfører større tilslutning, eller om gravide "tabes" til fordel for delvis

risikovurdering grundet flere undersøgelses dage.

Fjerde undergruppe kan givetvis også forbedres idet den mangelfulde "tilslutning" formentligt

kan henføres til procedurer fejl i forbindelse med dokumentation af risikovurdering og betyder

en underestimering i forhold til tilslutningen, hvilket fordrer at udarbejdede kliniske

retningslinjer for indtastning i databasen følges. Ved stikprøvegennemgang i Viborg Amt,

fandtes, at samtlige patienter med mangelfuld registrering var tilknyttet Sygehus Nord Thisted

(defineret ved identificering af personale/sonograf), som var i implementeringsfasen med

Astraia. Dette kan betyde en underestimering af den reelle tilslutning til risikovurderingen i

Viborg Amt og at problemet ikke var aktuelt på Sygehus Viborg. Konsekvensen af

indtastningsfejl kan resultere i misklassifikation og således om den gravide vurderes i risiko.

Endvidere vil der være gravide for hvem den kombinerede risikovurdering ikke er aktuel, men

hvor delelementer samt andre parametre kan tages i betragtning jf. 2. undergruppe med legitimt

frafald i stikprøverne. I denne gruppe findes også de gravide der er ekskluderet fra nærværende

studie. Antages delvis risikovurdering jf. undergruppe 2 og 4, at være tilslutning, ville ca. 90 %

af de gravide således have været tilsluttet programmet.

Sundhedsstyrelsen opgiver ikke en forventet tilslutning til programmet, men relateret til

generel screening antages tilslutningen god (51).

Proportionen af gravide der screenes positivt øges som konsekvens af øget cut-off grænse jf.

figur 2. Screen positiv raten bør sammenholdes med detektionsraten, som i studiepopulationen

stagnerer mellem cut-off 1:250 og 1:750 på 85 %, til trods for at screen positiv raten er

henholdsvis 3,2 % ved 1:250 og 7,8 % ved 1:1000. Spencer beskriver, at kvinders ønske om

invasiv diagnostik er associeret til omfanget af risiko, således at kvinder med et samlet risiko

estimat på 1:50 hyppigere vil vælge invasiv diagnostik end eksempelvis en kvinde med en

risiko på 1:200. Hermed betones væsentligheden i at risiko estimaterne er valideret (22).

Endvidere sammenholdes i studiet mean værdierne for de forskellige estimerede risici og

prævalensen og der findes en correlations coefficient på r=0,9995 (22). Også i det australske

studie findes i gruppen af høj risiko patienter (>1:300), en øget hyppighed af invasion ved

risiko > 1:50 (88 %) end i gruppen af gravide med risiko 1:100-1:300 ( 62 %) (23). Nicolaides

et al. finder ligeledes at frekvensen af invasiv diagnostik øges ekspotentielt med øget

risikoestimat og det konkluderes at gravide kvinder er i stand til anvende sofistikeret

information om screening til en videnskabelig og etisk rationel beslutning omkring invasiv

diagnostik (24). Et hollandsk kohorte studie finder at 90 % af de inkluderede gravide mener at

information om prænatal screening var relevant, samt at de herefter var kompetente i forhold til

at træffe informeret valg (52). Dette kan ekstrapoleres til gravide som generel population af

unge, primært raske der søger information og træffer informerede valg og fordrer desuden at

risikogrænser er såvel klinisk relevante, som relevante for gravide.

Risikogrænse er associativt til omfanget af invasiv diagnostik, hvilket er væsentligt idet den

invasive diagnostik er forbundet med en procedurerelateret abort risiko på ca. 1 % (53). Ved en

26


cut-off grænse på 1:400 fandtes 4 % af populationen i risiko, hvilket er i overensstemmelse

med forventningerne til designet af programmet. Dette skal imidlertid sammenholdes med

falsk positivraten som var 3,4 % og andelen af sandt positive gravide således 0,6 %.

Risikoen for en positiv screening, som funktion af alder illustreres med en venstreskæv kurve

hvilket givetvis er udtryk for at yngre kvinder i populationen generelt har mindre risiko for et

positivt testresultat ud fra antagelsen om normalfordeling af alder. Som konsekvens for alders

betydning i risikoalgoritmen, antages det forventeligt at kurven vil stige som funktion af alder,

idet a priori risikoen som det eneste af de fire hovedparametre (Aldersrisiko, MoM værdier af

PAPP-A og frit beta hCG, og MoM værdi af nakkefold) der indgår i det samlede risikoestimat

er afhængig af alder og således kan få kurven til at stige. Middelværdierne for alder af screen

positive gravide var i Viborg Amt mean: 34,2 år (CI: 32,74 – 35,63). Og i Århus Amt mean:

32,6 (CI: 31,73 – 33,51). Den høje risiko på 50 % for en 42 årig antages at skyldes en

tilfældighed, idet der ialt var 8 gravide i populationen på 42 år, heraf blev de 4 fundet i risiko

ved risikovurderingen. I modsætning hertil var der 7, 43 årige i populationen, hvoraf kun 1

fandtes i risiko, hvilket illustreres af knækket på kurven. Den markante stigning for 42 årige

kvinder ville formentligt være udlignet ved en større population.

Det findes at der ikke er signifikant forskel i screen positiv raten afhængigt af gestationsalder

ved blodprøvetagningstidspunkt vurderet ud fra enkelte gestationsuger. Imidlertid er der

tendens til at antallet af blodprøver er størst i 8 og 9 uge, hvilket kan være et udtryk for at det

er tidspunktet hvor gravide henvender sig til den praktiserende læge. Der fandtes ved poolede

data, at screen positiv raten er signifikant lavere ved tidlig blodprøvetagning i forhold til sen.

Hvorvidt dette er et udtryk for at gravide i øget risiko (ældre) henvender sig senere end yngre

og derfor vil påvirke screen positiv raten er uvist. Endvidere bør dette testes ved en subgruppe

analyse med henblik på om der er forskel i falsk positiv raten ved tidlig versus sen

blodprøvetagning.

For invasive undersøgelser, udtrykt ved prænatal karyotype bestemmelser, fandtes en betydelig

reduktion på ca. 60 % for Viborg Amt og ca. 30 % for Århus Amt, hvor den relative risiko for

invasiv diagnostik hverken var, RR=1 i Viborg eller Århus Amt, hvorfor hypotesen om ingen

effekt kan falsificeres. Stærkest association fandtes i Viborg Amt, hvor den relative risiko var

2,287 (CI: 1,833;2,853). Endvidere var der en signifikant afvigelse amterne imellem i 2002.

Dette kan sandsynligvis henføres til blandede tilbud om screening til gravide i Århus Amt på

daværende tidspunkt. Dette underbygges af, at den stærkeste association fandtes ved data fra

Viborg, i overensstemmelse med antagelsen om "rene" data fra 2002, hvor alderskriteriet var

bestemmende for antallet af invasive diagnostik undersøgelser. Dette er en kraftig indikation på

at forventningen om en reduktion af antallet af invasive diagnostiske undersøgelser jf.

Sundhedsstyrelsen er en realitet som følge af implementeringen af retningslinjerne.

Usikkerheden på dette estimat er dels at referencegruppen er antallet af fødsler og ikke antallet

af graviditeter og dels de gravide der trods øget risiko fravælger invasiv diagnostik. Det

antages dog at referencerne er sammenlignelige på begge områder.

27


Som pendant til Sundhedsstyrelsens imaginære ROC kurve (2), findes i studiet tilsvarende

resultater. De to kurver er dog ikke direkte sammenlignelige, idet Sundhedsstyrelsens

beregninger er foretaget med afsæt i aldersfordelingen og prævalensen af Down sydrom blandt

gravide i 1998, hvor der på baggrund af statistiske fordelinger af markørværdier blev defineret

en gruppe afficerede og en gruppe ikke afficerede på et hypotetisk plan. Denne kurve kan

dermed være såvel over, som underestimeret i forhold til prævalensen af Down syndrom tidligt

i graviditeten på en selekteret population.

Generelt illustrerer ROC kurver sammenhængen mellem korrekt diagnosticering af afficerede

og ukorrekt diagnosticering af uafficerede for en kontinuert diagnostisk test. En diagonal linje

fra nederste venstre hjørne til øverste højre hjørne angiver en test uden diskriminations evne.

En diagnostisk test med god diskriminations evne vil illustreres af en kurve nær øverste venstre

hjørne. Diskriminations evne - testens accuracy, kan endvidere estimeres ved beregning af

arealet under kurven, hvor et areal på 1 angiver den optimale test. I studiet findes arealet under

kurven at være 0,80. Sammenholdt med kurvens form antages således at testen har en god

diskriminations evne.

I studiet fandtes at der yderligere detekteredes et foster med kromosom anomali mellem den af

Sundhedsstyrelsen anbefalede cut-off 1:250 og den aktuelt anvendte på 1:400 i populationen.

Imidlertid betød dette en øget falsk positivrate på 0,8 %. For trisomi 21 ville der i intervallet

mellem Cut-off 1:400 og 1:1000 være detekteret yderligere et afficeret foster, dette ville, om

samtlige screen positive fik foretaget invasiv diagnostik, betyde ca. 1-2 procedurer relaterede

aborter som konsekvens af øget screen positiv rate. Dette indikerer et væsentligt etisk dilemma,

der desuden markeres i tidligere nævnte rapport, idet arbejdsgruppen under Sundhedsstyrelsen

efterlyser øget klarhed over det egentlige formål med et prænatalt tilbud i overensstemmelse

mellem såvel samfundsmæssige normer som den enkeltes integritet. Et sufficient alternativ til

ændringer i cut-off grænser kunne være, at inddrage yderligere parametre i risikovurderingen

af såvel serologisk, som sonografisk karakter. Dette er aktuelt i studiet af Nicolaides et al. hvor

en risikogrænse på 1:100 udvides med en intermediær gruppe mellem 1:101 og 1:1000 hvor

der undersøges yderligere med non-invasive parametre forud for potentiel diagnostik (32).

Dette i henhold til, at sandsynligheden for et afficeret foster ved en positiv test, afhænger

væsentligt af cut-off.

Prænatal karyotype status findes som en central indikator for at der har været effekt af

risikovurdering i forhold til reduktion af udført invasiv diagnostik og højere detektion. Dette

dels på baggrund af en signifikant reduktion i det totale antal prøver for Viborg Amt, svarende

til ca. 60 %, mens reduktionen i Århus Amt var ca. 30 %. Der fandtes desuden en signifikant

øget sand positiv rate for begge amter (p < 0,05). Det kan således konkluderes at testen har stor

accuracy, idet der i højere omfang udføres invasiv diagnostik på gravide med afficerede fostre.

At hele år for såvel 2002, som 2005 inddrages kan betyde en underestimering af det reelle

resultat, idet alderskriteriet til dels var bestemmende for invasiv diagnostik i 2005.

Usikkerheden på estimatet er prævalensen i de to perioder. Forventeligt må denne være højest i

2005, som en konsekvens af generel screeningsproblematik, idet tidlig undersøgelse vil betyde

fund af afficerede fostre der naturligt kunne være aborteret før en eventuel sen undersøgelse.

28


Data vedrørende postnatal diagnostik af kromosom anomali er behæftet med væsentlige

usikkerheder i forhold til at kunne tilskrive en effekt af risikovurderingen grundet det

begrænsede tidsinterval med interventionen. Der er imidlertid en klar tendens til reduktion i

antallet af børn født med Down syndrom ekspotentielt med en stigning i prænatal diagnostik af

fostre med trisomi 21 i Århus Amt. En sådan tendens kurve er kun relevant i Århus Amt, hvor

man gennem en årrække har haft blandede tilbud til gravide, men med udgangspunkt i

ovenstående fund vedrørende signifikant forøgelse i abnorme karyotyper detekteret prænatalt

og reduktion i udførte analyser, vil lignende resultater kunne findes i Viborg Amt med tiden.

Alder findes gennem resultatafsnittet at have en væsentlig betydning dels for risikoen for en

positiv screening - såvel sand som falsk, og dels for validiteten af data, idet der var få ældre

gravide i populationen. I studiet af Borrell et al.(36) inddeles studiepopulation i fire

aldersgrupper og der findes en variation i falsk positiv raten, som er konsistent med fund i dette

studie, idet falsk positivraten stiger som funktion af alder. Der er dog ikke en tendens til at

ophævelsen af alderskriteriet for prænatal diagnostik har haft konsekvenser for de gravide der

tidligere ville have fået tilbudt diagnostik, idet den aldersbestemte a priori også indgår centralt i

nuværende retningslinjer for prænatal diagnostik. I nærværende studie fandtes 15 sandt

positive gravide under 35 år, mens 11 var 35 eller derover.

5.2. Studiets reliabilitet

5.2.1. Metode

Studiet beror på sekundære data, der indgår som dokumentationsredskab i den daglige kliniske

praksis. Data blev akkumuleret i det omfang de ansås for relevante i forhold til opstillede

effektmål. Fordelen ved at data vedrørende invasiv diagnostik stammer fra Klinisk Genetisk

Afdeling, er at materialet udelukkende indbefatter invasive undersøgelser foretaget med

henblik på bestemmelse af karyotype. Modsat hvis data var hentet via Astraia databasen, da

ville der potentielt have forekommet invasive procedurer udført med anden indikation end

karyotype bestemmelse. Imidlertid er der en vis forsinkelse på indregistrering af data i Klinisk

Genetisk Afdelings database. Dette betyder at et fåtal af udførte karyotyper ikke er registret i

december måneds opgørelse, i disse tilfæle er karyotypen identificeret i Astraia. Der var 3

graviditeter i populationen, hvor der var foretaget komplet risikovurdering, men hvor de

gravide ikke var i øget risiko og kromosomsygdommen først identificeredes postpartum (alle

trisomi 21). Hvorvidt dette kan henføres til simple tilfældigheder eller affektion af

programmets design, kan kun tiden afklare. Således kan der principielt forekomme yderligere

"missed cases" i studiepopulationen, da ikke alle gravide per se er nedkommet. Dette kan have

konsekvens for estimerede detektionsrater og dermed risikovurderingens diskriminationsevne.

29


At studiet metodemæssigt udelukkende inkluderede gravide med komplet risikovurdering har

betydet en underestimering af effekten af programmet, idet der vil forekomme gravide hvor et

delelement i risikovurderingen er så abnormt, at det er indikation for invasiv diagnostik. Ved

inkludering af gravide med delvis risikovurdering, ville yderligere 32 gravide have været i

screen positiv gruppen, indbefattende 4 "cases". Endvidere har begrænsningen til en samlet

betragtning af risikoen for trisomi 21 medført en teoretisk underestimering, idet en gravid i

studiet med en samlet risiko mindre end 1:1000 for trismomi 21, identificeredes med et foster

med trisomi 18 grundet abnorm nakkefold og høj risiko (1:69) for trismi 13 og 18. Således

skulle detektionsraten for andre kromosomale anomalier være 41,6 %, i modsætning til 33,3 %

ved cut-off 1:100. Det er således væsentligt at enkelte elementer i den samlede risikovurdering

betragtes i den kliniske praksis. Spørgsmålet er om en højere detektionsrate på en komplet

risikovurdering er mulig?

Ved ekskludering af hel eller delvis mangelfuld risikovurdering, er 1261 graviditeter, svarende

til 22,9 % ekskluderet. I denne population er der per se ingen missed cases, men jf.

ovenstående diagnosticeret 4 cases prænatalt som følge af positiv risikovurdering udfra

delelementer i risikovurderingen. Der har i studieperioden ikke været cases blandt gravide uden

registrering i Astraia, svarende til de 0,7 % jf. validering af databasen.

Ikke alle gravide der findes i øget risiko for kromosom anomali hos et foster vælger at få

foretaget invasiv diagnostik. Der har i studieperioden ikke været cases heriblandt, men en

enkelt gravid med et barn med trisomi 21 valgte at fortsætte graviditeten. Dette betyder

imidlertid en usikkerhed på ROC kurven, idet ikke alle risikovurderinger kan knyttes til et

dikotomt diagnostisk udfald. Imidlertid anses dette for ikke at have betydning idet fravalg

formentligt altid vil forekomme i henhold til ovennævnte studier, hvor opfattet risikos

korrelation med invasiv diagnostik beskrives. Tilsvarende studer findes relevant på en dansk

population, men vil forudsætte en større datamængde.

Som resultat af studiet ville inddragelse af data vedrørende frekvensen af utilsigtede fostertab

relateret til invaisv diagnostik være et godt effektmål som følge af interventionen. I

pågældende studie ville dette formentligt angå få data grundet lille population. Endvidere er det

som resultat af implementeringen væsentligt at betragte hvorvidt der har været en øget

provokeret abort frekvens som effekt af den signifikante ændring i abnorme prænatale

karyotype bestemmelser, hvilket imidlertid er fundet uden for tidsrammen.

5.2.2. Intern validitet

Selektions bias

Den valgte studieperiode for risikovurderingens effekt er begrænset, men ud fra antagelsen om

høj database komplethed, samt optimal tilslutning i forhold til implementering i maj måned

2005 og tidsmæssig begrænsning af studiet er perioden sufficient. En længere studieperiode

ville imidlertid have betydet flere cases og mere valide resultater. Endvidere er studiet præget

af mangelfuld follow-up, idet ikke alle gravide i studiepopulationen endnu er nedkommet og

30


der kan potentielt forekomme missed cases. Dette fordrer krydstjek med Dansk Cytogenetisk

Centralregister ultimo oktober 2006, hvor eventuelle kromosomale anomalier vil være

identificeret og registret (45). I gruppen af gravide der er screenet negative kan der være

forekommet missed abortion og intrauterin fosterdød, hvor der ikke er foretaget karyotype

bestemmelse. Dette er en mangel ved studiet og samme problematik er fundet i studiet af

Borrell et al.(36). At studiet inkluderer gravide fra to forskellige regioner i landet er en fordel,

idet der kan være sociodemografiske forskelle mellem de to amter og en skævvridning af

uidentificerede confoundere minimeres. Endvidere muliggøre inddragelse af 2002, primært for

Viborg amts vedkommende, som reference periode for gold standard af prænatal diagnostik,

eksplicitering af en effekt der kan direkte henføres til interventionen. Imidlertid er der en

begræsning i forhold til reference til antallet af udførte kayotyper, idet antallet af fødsler

anvendes. Dette er fundet sufficient, idet det er vanskeligt at estimere antallet af graviditeter,

dels fordi nogle ikke når at opdage svangerskabet (tidlig spontan abort) og dels på grund af

manglende registrering forud for fødsel. Imidlertid antages de to perioder at være

sammenlignelige i såvel antal, som aldersfordeling.

Ved at ekskludere gravide med manglende, eller delvis risikovurdering, ekskluderes implicit

flerfoldsgraviditeter. Denne population er karakteriseret ved at være gennemsnitligt ældre end

enfolds gravide og baggrunds risikoen for kromosom anomali er dermed større.

Med henblik på hvorvidt resultater kan tilskrives interventionen og ikke er associeret til andre

eksponeringer, kunne der potentiel have været ekskluderet patienter med blødning før

risikovurdering, graviditeter med donor oocyter, gravide med diabetes mellitus, tidligere

afficerede graviditeter etc. Målet med risikovurderingen er et bredt populationsbaseret tilbud

og det her ikke været en del af formålet med studiet, at betragte gravide med øget, eller

potentielt øget risiko.

Informations bias

Data bygger på dokumentation af den daglige kliniske praksis og er ikke etableret til studiets

formål hvilket anses for en fordel i pågældende sammenhæng. En begrænsning ligger

imidlertid i stikprøvekontrollerne, hvor differentieringen i de fire undergrupper bygger på

dokumentation i Astraia, samt journaler. Optimalt skulle gravide adspørges med henblik på

plausible årsager til manglende tilslutning.

Effektmål

Usikkerhed i klassifikation af de 5 opstillede effektmål anses for lille. Ud fra generelle termer

anvendt til beskrivelse af diagnostike tests, findes de relevante og objektive.

Bias

En potentiel systematisk skævvridning kan være aktuel for såvel blodprøve analyse, som

nakkefoldsscanning. Apparatur til analyse af blodprøver, er underlagt en trunkering for

risikoestimeringen, for at validiteten af denne opretholdes udføres kalibrering af maskinellet.

Idet samtlige analyser for studiepopulationen varetages på Klinisk Biokemisk Afdeling, Skejby

Sygehus, antages en potentiel systematisk skævhed for ubetydelig for den interne konsistens af

31


studiet. Imidlertid er trunkering af apparatur et væsentligt element ved ekstrapolering af

resultater. Endvidere kan vanskelige oversigtsforhold, eksempelvis grundet adipositas ved

scanningen have betydning for måling af nakkefold. Estimater for legitimt fra fald ved

stikprøvekontrol, kan indikere en skævvridning idet årsagen knyttes til 4,4 % i Århus Amt

mens tallet er 7,1 % i Viborg Amt. Hvorvidt dette eksempelvis skyldes øget tendens til

adipositas i Viborg Amt, eller forskelle blandt sonografer i de rspektive amter er uvist. Som en

del af certificeringskriterierne for sonografer, auditeres såvel inter- som intraobservatør

variationer, hvorfor usikkerheden på målene forventes minimale.

Confundere

Væsentligste potentielle confounder for øget ricisi for kromosom anomali hos et foster, er

alder. Det har imidlertid været hensigten at betragte den samlede population af gravide, hvorfor

der ikke er ekskluderet i forhold til alder, eller stratificeret herfor i analyser. Endvidere er

middelværdien for alder harmonisk med gennemsnitsalderen for fødende i Danmark 2005 på

30,7 år (54). Og middelværdierne for alder var den samme i de to amter. Endvidere er

homogenitet i studiepopulationen søgt opnået ved restriktion af gravide med delvis

risikovurdering, idet en af årsagerne hertil kunne være svært abnorme fund ved delelementer af

risikovurderingen, som medførte direkte invasiv diagnostik. Nyere studier viser at forhøjet

BMI hos den gravide kan medføre lave PAPP-A og frit β-hCG værdier, og at parametrene er

signifikant influeret af BMI (55). Der er imidlertid korrigeret for den gravides vægt på

blodprøvetagningstidspunktet i risikoberegningen.

5.2.3. Ekstern validitet

Den eksterne validitet af studiet, er blandt andet afhængig af studiets interne validitet som

antages tilfredsstillende.

Ovenstående begrænsninger ved nærværende studie har ikke betydelig konsekvens for

konsistensen til andre studier, idet flere af de i litteratur tabellen refererede studier ligeledes

ekskludere flerfoldsgraviditeter, samt gravide med kun delvise undersøgelser i

risikovurderingen. Det begrænsede tidsinterval med en veletableret prænatal diagnostisk

intervention, samt studiets tidsbegrænsning, har imidlertid betydning, da follow-up ikke er

optimal, idet ikke samtlige gravide i populationen endnu er nedkommet, således kan der

forekomme yderligere missed cases i såvel screen positiv, som screen negativ gruppen.

6. Konklusion

Kommissoriet for specialet var en tidlig vurdering af en potentiel effekt af et bredt tilbud om

prænatal risikovurdering til alle gravide. Herunder tendenser vedrørende prænatal diagnostik i

Århus og Viborg amter, der kan henføres til implementeringen af Sundhedsstyrelsens

retningslinjer for prænatal risikovurdering og fosterdiagnostik fra 2004.

32


Den første forudsætning for effekt er at gravide vil programmet - at der i højt omfang er

tilslutning. Dette viser sig at være indfriet, idet 77 % af studiepopulationen på 4243 gravide,

var registeret med komplet 1. trimester risikovurdering. Der er imidlertid berettiget grund til at

tro, at tilslutningen som den er defineret i nærværende studie dels er underestimeret, idet

henholdsvis 5,1 % for Viborg Amt og 6,7 % for Århus Amt havde mangelfuld risikovurdering

relateret til procedurer fejl i implementeringsfasen. Desuden ville tilslutningen være væsentligt

forøget hvis gravide med delvis risikovurdering var inkluderet. Et decideret fravalg af hel, eller

delvis 1. trimester risikovurdering er kun fundet til ca. 2 %.

Screen positivraten ændredes markant som funktion af ændringer i cut-off. Den jævnfør

Sundhedsstyrelsen optimale screen positiv rate på ca. 4 % er indfriet ved en risikogrænse på

1:400. Der fandtes ikke forskel i screen positivraten med udgangspunkt i gestationsalderen ved

blodprøvetagningstidspunktet, dog fandtes signifikant lavere screen positivrate ved tidlig

blodprøvetagning (gestationsugerne 8, 9 og 10) i forhold til sen blodprøvetagning

(gestationsugerne 11, 12 og 13) (p = 0,025).

Som et udtryk for høj accuracy af interventionen, fandtes signifikant færre prænatale karyotype

bestemmelser i såvel Århus, som Viborg Amt. Stærkest var associationen i Viborg Amt, RR =

2,287 (CI: 1,833 - 2,853), hvilket underbygger hypotesen om rene data fra Viborg i 2002, hvor

det således var alderskriteriet, der var bestemmende for invasiv diagnostik. Endvidere fandtes,

at der var signifikant flere prænatale abnorme fund i 2005 end i 2002 (p < 0,05), i begge amter.

Der fandtes således en stigning i sand positiv raten på ca. 400 % for prænatale abnorme fund

fra 2002 til 2005 i Viborg Amt, sammenholdt med et faldende antal analyser på ca. 60 %. Også

i Århus Amt var sand positiv raten øget med ca. 200 % fra 2002 til 2005, med et fald i det

samlede antal analyser på ca. 30 %. Dette kan henføres til at diagnostik af kromosom anomali i

højere grad foretages præ- imodsætning til postnatalt og på reelle risikogravide.

Af ROC kurven kan det konkluderes, at en risikogrænse på 1:400 er forbundet med en

detektionsrate på 85 % (CI: 62,11 % - 96,79 %) for en falsk positivrate på 3,4 % for trisomi 21,

hvilket er i overensstemmelse med Sundhedsstyrelsens forventninger. For andre kromosomale

anomalier var detektionsraten jf. første trimester risikovurderingen 75 % (CI: 42,81 % - 94,51

%), svarende til 9 af 12 cases, imidlertid blev samtlige cases identificeret prænatalt, dels på

grundlag af misdannelsesscanning i 19. svangerskabs uge og dels som grundlag af abnorm

nakkefold som enkeltstående parameter i første trimester risikovurderingen hvilket betyder at

detektionsraten er falsk for lav i et generelt prænatalt perspektiv. For gravide med foretaget

risikovurdering i studieperioden, er der født 3 børn med Down Syndrom, hvilket kan betegnes

som missed cases, idet samtlige tre kvinder har fået foretaget komplet risikovurdering med

falsk negativt resultat. Idet risikovurderingen kun i en begrænset tidsperiode har været

veletableret, er det ikke muligt at konkludere om dette kan henføres til usikkerheder ved

programmet eller simple tilfældigheder, hvorfor studiet fordres gentaget i et større tids- og

populationsmæssigt perspektiv.

33


7. Perspektivering

Flere studier viser at detektionsraten for prænatal risikovurdering og fosterdiagnostik kan øges,

hvis eksisterende kombinerede test integreres med yderligere noninvasive parametre. Dels på

det sonografiske område hvor det fænotypiske karakteristika lille flad næse ved Down syndrom

inddrages. Idet manglende næseben vurderet på nakkefoldscanningstidspunktet et stærkt

korreleret til trisomi 21. Endvidere er doppler undersøgelser af ductus venosus flow og

tricuspidal insufficiens nu veldokumenteret som screeningsmetoder for Down syndrom (37, 20,

55). På det biokemiske område, er ADAM 12 som er en transmembran metalloproteinase, der

blandt andet er udtrykt i placenta, et potentielt supplement til frit β-hCG og PAPP-A, men er

imidlertid endnu ikke beskrevet i prospektive studier (14). Med disse forudsætninger, vil det

således være muligt at øge risiko cut-off uden at påvirke invasiv raten og på et tidligt stade af

graviditeten.

34


8. Referenceliste

1. Nielsen K.B. Forebyggelse og genetisk rådgivning. In: Kamper-Jørgesen F, Almind G,

editors. Forebyggende sundhedsarbejde 3. udgave, 3. oplag. Munksgaard, København,

2000: 270-277.

2. Fosterdiagnostik og risikovurdering – Rapport fra en arbejdsgruppe.

Sundhedsstyrelsen, marts 2003.

3. Mikkelsen M. Prænatal diagnostik i Danmark, udvikling nuværende stade og

fremtidsudsigter. Nordisk medicin 1990;105: 5-7.

4. Dansk Cytogenetisk Central Register

http://www.sundhed.dk/wps/portal/_s.155/1923?_ARTIKEL_ID_=290905111510294

9&_ARTIKELGRUPPE_ID_=1044050606093228&contextfolderids=104405060609

4632%2C1044050606094632 27-05-2006.

5. Tabor A.

http://www.rigshospitalet.dk/rh.nsf/0/da8e43dd58cad00dc125709d002ec5f4?OpenDo

cument. 27-05-2006.

6. Larsen SO. et al. Prænatal diagnostik af Downs syndrom i Danmark 1980-1998 og

perspektiver for den fremtidige udvikling. Ugeskr Læger 2002;164: 4532-4536.

7. Retningslinjer for fosterdiagnostik – prænatalinformation, risikovurdering, rådgivning

og diagnostik. Sundhedsstyrelsen, september 2004.

8. Lov om patienters retsstilling. www.retsinfo.dk 1998.

9. Notat vedr. nye retningslinjer for fosterdiagnostik. Kbh.: Sundhedsstyrelsen, 10.

oktober 2003.

10. Wøjdemann KR. Screening for Down’s Syndrome in the first trimester A prospective

study of 9,941 women. Ph.d.thesis 2002.

11. Wøjdemann KR. et al. Quality assessment in prospective nuchal tranlucency screening

for Down syndrome. Ultrasound Obstetrics and Gynecology 2001;18: 641-644.

12. Patterson D. et al. Downs syndrome and genetics – a case of linked histories. Nat Rev

Genet. 2005;6(2): 137-147.

13. Down JL. Observations on the classification of idiots. In Ment Retard 1995;33: 54-56.

14. Friis-Hansen L. Indførelse af 1. trimester screening med dobbelt-test. Klinisk Biokemi

i Norden. 4. udgave, 2005;17: 18-28.

15. Hertz JM. Undervisningsmateriale, den biomedicinske linje, Den Sundhedsfaglige

Kandidatuddannelse 2005.

16. Wald NJ. et al. First and second trimester antenatal screening for Down’ syndrome:

the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health

Technology Assessment 2003;7(11).

17. Nicolaides KH. The 11-13+6 weeks scan. Fetal Medicine Foundation, London 2004.

18. Souka et al. Increased nuchal translucency with normal karyotype. American Journal

of Obstetrics and Gynecology 2005;192: 1005-21.

35


19. Wøjdemann KR. et al. Improved first-trimester Down syndrome screening

performance by lowering the false-positive rate: a prospective study of 9941 low-risk

women. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2005;25: 227-233.

20. Nicolaides KH. First-Trimester Screening for Chromosomal Abnormalities. Seminars

in Perinatology 2005;29: 190-194 © 2005 Elsevier Inc.

21. Spencer K. et al. Screening for chomosomal anormalies in the first trimester: does

repeat maternal serum screening improve detection rates? Prenatal Diagnosis 2002;22

(10): 903-906.

22. Spencer K. Accuracy of Down syndrome risks produced in a first-trimester screening

programme incorporating fetal nuchal translucency thickness and maternal serum

biochemistry. Prenatal Diagnosis 2002;22: 244-246.

23. Narelle C. et al. Community-based screening for Down’s Syndrome in the first

trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry. BJOG: an International

Journal of Obstetrics and Gynaecology 2005;112: 1561-1564.

24. Nicolaides KH. et al. Evidence-based obstetric ethics and informed decision-making

by pregnant women about invasive diagnosis after first-trimester assessment of risk

for trisomy 21. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005;193: 322-326.

25. Fergal D. et al. First-Trimester or Second-Trimester Screening, or Both, for Down’s

Syndrome. The New England Journal of Medicine 2005;353;19: 2001-2011.

26. Wald NJ. et al. Antenatal screening for Down’s syndrome. Journal of Medical

Screening 1997;4: 181-247.

27. Bindra R. One-stop clinic for assessment of risk for trisomi 21 at 11-14 weeks: a

prospective study of 15 030 pregnancies. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology

2002;20: 219-225.

28. Schuchter K. et al. The first trimester ‘combined test’ for the detection of Down

syndrome pregnancies in 4939 unselected pregnancies. Prenatal Diagnosis 2002;22:

211-215.

29. Spencer K. et al. Screening for chomosomal abnormalities in the first trimester using

ultrasound and maternal serum biochemistry in a one-stop clinic: a review of three

years prospective experience. BJOG: an International Journal of Obstetrics and

Gynaecology 2003;110: 281-286.

30. Stenhouse EJ. First-trimester combined ultrasound and biochemical screening for

Down syndrome in routine clinical practice. Prenatal Diagnosis 2004;24: 774-780.

31. Avgidou K. et al. Prospective first-trimester screening for trisomy 21 in 30,564

pregnancies. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2005;192: 1761-1767.

32. Nicolaides KH. et al. Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in

75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual riskorientated

two-stage first-trimester screening. Ultrasound in Obstetrics and

Gynecology 2005;25: 221-226.

36


33. Wapner R. et al. First-Trimester Screening for Trisomies 21 and 18. The New England

Journal of Medicine 2003;349: 1405-1413.

34. De Biasio P. et al. First-trimester Screening for Down Syndrome Using Nuchal

Transluency Measurement with Free β-hCG and PAPP-A Between 10 and 13 Weeks

of Pregnancy – the Combined Test. Prenatal Diagnosis 1999;19: 360-363.

35. von Kaisenberg CS. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal

translucency and maternal serum biochemistry at 11-14 weeks: a German multicenter

study. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2002;12: 89-94.

36. Borrell A. et al. First-trimester screening for trisomy 21 combining biochemistry and

ultrasound at individually optimal gestational ages. An interventional study. Prenatal

Diagnosis 2004;24: 541-545.

37. Soergel P. Screening for Trisomy 21 with Maternal Age, Fetal Nuchal Translucency

and Maternal Serum Biochemistry at 11-14 Weeks: A Regional Experience from

Germany. Fetal Diagnosis and Therapy 2006;21: 264-268.

38. Tabor A, Uldbjerg N. Et nyt tilbud til alle gravide: screening for Downs syndrom og

medfødte misdannelser. Ugeskr Læger 2005;167: 1399.

39. Risikovurdering og fosterdiagnostik – Information til gravide. Sundhedsstyrelsen og

Komiteen for Sundhedsoplysning. 1. udgave, 1. oplag, 2004.

40. Nicolaides KH. et al. One-stop clinic for assessment of risk of chromosomal defects at

week 12 of gestation. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2002;12:

9-18.

41. Christiansen M. et al. Total pregnancy-associated plasma protein A- a first trimester

maternal marker for Down’s syndrome: clinical and technical assessment of a polymonoclonal

enzyme immunoassay. Scand J Clin Lab Invest 2003;63: 407-416.

42. Schiøtt KM. et al. The ”Consecutive Combined test” – using Double Test from week

8+0 and Nuchal Transluency Scan, for first trimester screening for Down Syndrome.

Upubliceret materiale.

43. Uldbjerg N. Undervisnings materiale, Prænatal diagnostik.

http://www.sundhed.dk/Images/alle/amt_aarhus/pdf/Skejby_Sygehus/Afdelinger/Beha

ndlingsafdelinger/Gynaekologisk_Obstetrisk_Afdeling_Y/uddannelse_praenatal_diag

nostik.pdf. 30-10-2005.

44. Saugmann-Jensen P.

http://www.sst.dk/upload/tilsyn/biomedicin/fosterdiagnostik/down-born.pdf

45. Hertz JM. Faglig samtale med Overlæge dr. med Jens Michael Hertz, Klinisk Genetisk

Afdeling, Århus Sygehus.

46. Matzen P. et al. Evidensbaseret medicin. In: Hansen NE, Haunsø S, Schaffalitzky de

Muckadell OB, editors. Medicinsk kompendium bind 1. København: Nyt Nordisk

Forlag Arnold Busck, 2004: 12-23.

47. Juul S. Epidemiologi og evidens. 1 ed. Kbh.: Munksgaard, 2005.

37


48. Wulff HR, Gøtzsche PC. Diagnosebeslutningen. Rationel Klinik. København:

Munksgaard Danmark, 2002: 88-123.

49. Benn PA. Advances in prenatal screening for Down syndrome: II first trimester

testing, integrated testing, and future directions. Clinica Chimica Acta 2002;324: 1-11

50. Alderson P. Prenatal Screening, Ethics and Down´s Syndrome: a literature review.

Nursing Ethics 2001;8: 4.

51. Screening - en redegørelse - Det Etiske Råd 1999. 1999. Udgivet af Det Etiske Råd

April 1999, www.etiskraad.dk.

52. Moira A. et al. Women’s opinions on the offer and the use of nuchal translucency

screening for Down syndrome. Prenatal Diagnosis 2006;26: 105-111.

53. Tabor A. et al. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk

women. Lancet 1986: 1287-1293.

54. Fødselsregistret 2005 (foreløbig opgørelse). Nye tal fra Sundhedsstyrelsen 2006:3.

Sundhedsstyrelsen. www.sst.dk/publ/tidsskrifter/nyetal/pdf/2006/03_06.pdf. 03-04-

2006.

55. Wøjdemann KR. et al. First trimester Down syndrome screening: Distribution of

markers and comparison of assays for quantification of pregnancy-associated plasma

protein-A. Scand J Clin Lab Invest 2006;66: 101-112.

56. Cicero S. et al. Maternal serum biochemistry at 11-13+6 weeks in relation to presence

or absence of the fetal nasal bone on ultrasonograghy in chromosomally abnormal

fetuses: an updated analysis of integrated ultrasound and biochemical screening.

Prenatal Diagnosis 2005;25: 977-983.

57. http://www.sst.dk/Informatik_og_sundhedsdata/Download_sundhedsstatistik/Foedsler

_fertilitetsbehandling_og_abort/foedsler4.aspx. 13-11-2005.

58. Fødsler 1973- - Amt = (Viborg amt) & År = (2002-2005). Sundhedsstyrelsen.

http://sbank.sst.dk/cgi-bin8/broker_dsn.exe. 21-04-2006.

59. Fødsler 1973- - Amt = (Århus amt) & År = (2002-2005). Sundhedsstyrelsen.

http://sbank.sst.dk/cgi-bin8/broker_dsn.exe. 21-04-2006.

60. Wald NJ. et al. SURUSS in perspective. Seminars in perinatology 2005;29: 225-235.

61. Cuckle H. et al. Down Syndrome Screening in the First and/or Second Trimester:

Model Predicted Performance Using Meta-Analysis Parameters. Seminars in

perinatology 2005;29: 252-257.

62. Wapner RJ. First Trimester Screening: The BUN study. Seminars in perinatology

2005;29: 236-239.

63. Snijders RJM. et al. UK muliticenter project on assessment of risk of trisomi 21 by

maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. The

Lancet 1998;352: 343-346.

64. Rud B. Mål for diagnostiske tests ydeevne. Ugeskrift for læger 2005; 167: 3018-3022.

65. Greenberg RS. et al. Medical Epidemiology. 3 ed. Lange Medical Books/McGraw-

Hill, 2001.

38


9. Bilagsfortegnelse

Bilag 1:

Bilag 2:

Bilag 3:

Bilag 4:

Søgestrategi

Flowdiagram for baggrunds- og studiepopulation

Termer der anvendes til at beskrive en tests accuracy, samt 2 X 2 tabel

med fund i studiet

Ordforklaring

39


Bilag 1

Søgestrategi

Inklusions- &

eksklusionskriterier

Inklusionskriterier • Prospektive studier, metaanalyser, reviews, klinisk randomiserede undersøgelser og

followup studier.

• Engelsk og nordisk-sprogede publikationer fra 1999-2006.

• Studier vedrørende den kombinerede test for prænatal screening.

Eksklusionskriterier • Dyre eksperimentelle forsøg

Databaser Søgestrategi Antal hits

Medline/PubMed

Søgeord:

”First-trimester screening”

”First-trimester screening [MeSH] AND combined test”

“First-trimester screening for trisomi 21”

“Combined first trimester screening for trisomy 21”

“Prenatal screening [MeSH] AND combined test”

222 hits - 16 relevant

10 hits

59 hits - 9 relevant

14 hits - 1 relevant

1521 hits

The Cochrane Library “Screening for down syndrome” 26 hits - 0 relevant

“First trimester screening”

“Prenatal screening”

29 hits - 1 relevant

112 hits - 3 relevant

Den danske artikelbase

Sundhedsstyrelsen Fødselsregistret 2002-2005

Retsinfo

Lov om patienters retsstilling


Bilag 2

Flowdiagram over studiepopulationen


Bilag 3

Termer der anvendes til at beskrive en tests accuracy

Risikovurderingen…

Afficeret

Ikke afficeret

Positiv test a (sand positiv) b (falsk positiv) a + b

Negativ test c (falsk negative) d (sand negativ) c + d

a + c b + d n

Detektionsrate (sensitivitet):

Specificiteten:

Falsk positivraten:

Screen positivraten:

Prædiktiv værdi af en positiv test:

Andelen af afficerede gravide med en positiv test i

risikovurderingen. a / (a + c) X 100

Andelen af gravide med ikke afficerede fostre med

en negativ test i risikovurderingen. d / (d + b) x 100

Andelen af gravide med ikke afficerede fostre med

en positiv test i risikovurderingen. b / ( b + d) x 100

Andelen af gravide med en positiv test i

risikovurderingen. ( a + b) / n

Andelen af gravide med afficerede fostre der har en

positiv test. a / (a + b) x 100

Fund i studiet ved cut-off 1:400 (N = 4243)…

+ Kromosom

anormali

- Kromosom

anormali

+ Positiv test 26 143 169

- Negativ test 6 4068 4074

32 4211 4243


Bilag 4

Ordforklaring

Accuracy:

Dobbelttest:

DR:

FMF:

MOM:

OSCAR:

Rate:

Translokation:

Udtryk for en tests træfsikkerhed/ diskriminationsevne.

2 maternelle serologiske parametre, PAPP-A og frit β-hCG som kan måles

i første trimester.

Detektionsrate, den andel af de afficerede undersøgte der tester positivt.

Den af Sundhedsstyrelsen anvendte/anbefalede term for sensitivitet.

The Fetal Medicine Foundation. Organisering af kvalitetssikring af

nakkefoldsscanning.

Multiple of the Median, aktuel værdi af en biologisk markør hos en gravid,

divideret med den mediane værdi af markøren hos uafficerede gravide med

samme gestationsalder.

One-Stop Clinic for Assessment of Risk. Undersøgelser i risikovurderingen

foretages ved et klinikbesøg.

Hyppigheden af en begivenhed i relation til en risikotid, samt et

proportionsudtryk.

Udveksling af genetisk materiale mellem to kromosomer.

Quadruple test: Anden trimester test baseret på alfafotoprotein, østriol, frit β-hCG (eller

total hCG) inhibitor A samt maternel alder.

More magazines by this user
Similar magazines