Serotonerg farmakologi - Aarhus Universitet

Serotonerg farmakologi (kap.10,38)
Nils E. Magnusson, Cand. Scient., PhD, Farmakologisk Institut,
Aarhus Universitet
HO
CH 2 CH 2
NH
2
Serotonin
5-hydroxytryptamine
N
H
•Neurotransmiter 5-HT
•Receptorers transmission
•Sygdomme relateret til 5-HT

Serotonerg farmakologi
• Serotonin (kap 10)
– Lokalisation, syntese og nedbrydning
– Serotonerge receptorer
– Serotonins effekter
– Lægemiddelgrupper med virkning på serotonins
dannelse eller signalveje
• Migræne (kap 38)
– Patofysiologi
– Farmakologisk behandling
• Anfaldskuperende
• Profylaktisk

Serotonin/sygdomme
• Psykiske lidelser
– depression, angst, aggressivitet, smerte...
• Obesitas
• Migræne
• Alkoholisme (SSRI mindsker indtag)
• Kvalme / opkastning
• Gastro-intestinal hypomotilitet (5-HT øger
motilitet)
• Carcinoide tumorer (neuroendokrine)

Lokalisation af serotonin
• Central nervesystemet
neurotransmitter
• Perifert-lokalt
hormon
– Blodplader
– Tarmen:
• Enterokromafine
celler i tarm epithel
• Interneuroner
•Lokaliseret i nervebundter
(ganglier) som innerverer til
målområder i hjernen,
b.la. cortex, hypothalamus

Serotonins syntese og nedbrydning
monoaminoxidase
(5-HIAA)
Urine

Serotonerge receptorer
• Syv forskellige receptor typer 5-HT1 - 5-HT7
• 15 kendte undertyper
• 5-HT1 A-F subtyper
• 5-HT2 A,B,C subtyper
•5-HT5-7 ukendt funktion

Serotonerge receptorer
5-HT 5-HT 1
5-HT
5HT 2A, B, C
a b g
AC
cAMP
5-HT 5-HT 4, 6 & 7
a b g
IP 3
PLC
Ca 2+
a b g
AC
cAMP
5-HT
Forsk g-proteiner giver forsk signal
- Intracellulært signal transduktion system
Na+/K + 5-HT 3
AC: Adenyl cyclase, PLC: Phospholipase C

Serotonins effekter i CNS
• Mange funktioner, 14 ud af 15 5-HT receptorer er
forekommende i CNS og der er formodentlig flere
typer på samme nerve
• appetit
• søvn/vågen tilstand, døgnrytme
• indlæring og hukommelse
• seksuel aktivitet
• hormon sekretion
• følesans
• smerteopfattelse
• temperatur regulering
• motorisk aktivitet (jvf. 8-OHDPAT)

Serotonins kardiovaskulære effekter
– Injektion af serotonin giver et tre-faset
blodtryksrespons
• Blodtryk , Bezold-Jarisch refleks, 5-HT3 receptor
• Blodtryk , kontraktion af kar, 5-HT2 receptor
• Blodtryk , vasodilation af kar i skeletmuskulatur,
5-HT1 receptor på endothel

Serotonins effekt på hjertet
Bezold-Jarisch refleks (koronar kemorefleks)
• stimulering af 5-HT 3 receptorer på afferente fibre
associerede med kemo-sensitive nerve-ender
• medfører øget parasympatisk og nedsat sympatisk
tonus og medfører nedsat hjertefrekvens.
• medfører udtalt bradykardi og hypotension
– dominerer over serotonins direkte effekter på hjertet
CNS
5-HT
Øget Ach frisætning
Hjerte
5-HT3 receptor

Serotonins effekter på karsystemet
• Vasokonstriktion af arterier og vener
• lungekar og nyrekar er mest følsomme
• effekten medieres via 5-HT 2 receptoreren
• serotonin virker synergistisk med andre kontraherende stoffer
(f.eks. nordadrenalin og angiotensin II)
• Vasodilation (koronarkar, kar i skeletmuskel)
• mekanismen er en stimulering af endotelceller og frigivelse af
stoffer (fx NO), der virker afslappende på de glatte muskelceller i
karvæggen
• i kar med beskadiget endotel
virker serotonin kontraherende

Serotonins effekter på karsystemet
5-HT1
5-HT
Endotel celle
Dilation
NO, PG
Muskel celle
5-HT2
Kontraktion
5-HT

Serotonins effekt på blodplader
• Den initiale aggregation medfører frisætning af 5-HT
• Binding af 5-HT til 5-HT 2A receptorer medfører yderligere
aggregation
• Sammen med den kontraherende effekt af 5-HT på
blodkar med beskadiget endothel, bevirker det
aggregation og hæmostase

Virkning af 5-HT på luftveje
• Bronkier
• kontraktion
– Forværring af astmasymptomer.
– 5-HT2 Receptor

Serotonins virkning på mavetarmkanal
• Tarmkanalen
– Fremmer motilitet og øget tonus (diaré)
• Enterokromaffine celler
– frisætning af 5-HT 5-HT3
– hæmning af 5-HT frisætning 5-HT4
• Ganglieceller (presyn.)
– frisætning af ACh 5-HT4
– hæmning af ACh frisætning 5-HT1P & 1A
• Ganglieceller (postsyn.)
– hurtig depolarisering 5-HT3
– langsom depolarisering 5-HT1P
• Glat muskelcelle kontraktion:
– tarm, mave & spiserør 5-HT2A, 2B & 4

Farmakologisk påvirkning af serotonins
dannelse eller signalveje
p-klorfenylalanin -
tryptofan
Autoreceptor
fenfluramin –
anoreksikum
Reserpin
5-HTP
5-HT
MAO-A hæmmer
5-HIAA (5-hydroxyendoleddikesyre)
5-HT
Na +
SSRI (citalopram, fluoxetin)
(selective serotonine reuptake inhibitors)
TCA (amitryptilin)
(Tricycliske antidepressiva)
receptorligander
Postsynaptiske receptorer (5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 )

Jvf Tabel 10.1
Lægemiddelgrupper med virkning på
serotonins dannelse eller signalveje
• Antidepressiva
• Selektive serotonin uptake inhibitors (SSRI) fx citalopram
• Tricykliske antidepressiva (TCA) fx amitryptiline
• Appetithæmmende mod obesitas
– Sibutramin hæmmer uptake af 5-HT (og NA)
• Anxiolytika
– Partielle 5-HT 1A agonister (fx buspiron)
• Antiemetika (kvalmestillende)
– 5-HT 3 antagonister, virker centralt og på neuroner i mave-tarm
kanalen (fx odansetron). Metoklopramid blokerer også D 2
receptorer
• Lægemidler til behandling af migræne

Hvad er migræne?

Migræne
• Anfaldsvis hovedpine, oftest ensidig, ledsaget af
fono- og fotofobi samt kvalme og opkastninger.
– Tidlige symptomer (humørsvingninger, trang til søde
sager m.m.)
– Migræne med aura (”klassisk migræne) (MA)
• Aura: Fokale neurologiske symptomer som optræder i
umiddelbar tilslutning til anfaldet (f.eks. sensoriske /
motoriske forstyrelser)
– Migræne uden aura (”almindelig migræne”) (MO)
• Særlige former for hovedpine
– Klyngehovedpine (Cluster headache)/Hortons
hovedpine

Klassifikation
• Migræne med aura
– 2 anfald der opfylder nedenstående
• 3 af de 4 følgende punkter skal være opfyldt:
– Mindst et reversibelt aura symptom, fx lydfølsomhed
– Et aura symptom udvikles gradvist over mindst 4 min.
– Ingen aura-symptomer varer mere end 60 min.
– Aura efterfølges af hovedpinen inden 60 min.

• Migræne uden aura
Klassifikation
– 5 anfald der opfylder nedenstående
• Hovedpinens varighed (4-72 timer)
• To af følgende punkter:
– Unilateral lokalisation (halvsidig)
– Pulserende
– Moderat til svær smerte
– Forværring ved fysisk aktivitet
• En af følgende punkter:
– Opkast og kvalme
– Foto- og fonofobi

Migræne - patogenese
• Den patofysiologiske baggrund er ukendt, men
flere hypoteser:
– Vaskulær: Initial kontraktionen efterfulgt af en
vasodilation af cerebrale kar.
– Neurogen inflammation: inflammation med
stimulering af sensoriske nerver øget CGRP
(calcitonin related peptide), SP (peptider)
– Fokal depression af elektrisk aktivitet der langsomt
(2 mm/min ) spredes

Migræne - patogenese
• observationer
– calcitoningen-related petid (CGRP) er fundet
forhøjet i blod kommende fra hovedpinesiden
(neurogen inflammation)
– Migrænepatiener har sværere hovedpine samt en
mere udpræget vasodilation i forbindelse med
provokation med NO og histamin (histamin har i
øvrigt ingen rolle i patogenesen)
• histamin frigiver NO, NO dilaterer kar og frisætter CGRP

Migræne - behandlingsstrategi
• Sanering af de provokerende faktorer hvis det er
muligt
– rødvin
– chokolade
– oste
– akut ændring i stress-niveau
– ændret søvnmønster
– lufttryksændringer
– Jet-lag / tidszoneskift
– ........

Lægemidler til behandling af
migræne
• Akut anfaldsbehandling
– Svage analgetika (ASA, NSAID) evt. antiemetika
E.g. London kur: 1g paracetamol + 500mg acetylsalicylsyre +
10mg metoklopramid
– triptaner (sumatriptan), antiemetika
– Ergotamin (generel vasokonstricor v. 5-HT2)
• Profylaktisk behandling
– ß-adrenoceptor antagonist (fx propranolol, timolol)
– Calcium kanal-blokker (fx flunarizin)
– 5-HT-receptor antagonister: Pizotifen, (cyproheptadin)
– Prostaglandinsyntese hæmning: Tolfenamsyre
– Antiepileptika: Valproat

Anfaldskuperende behandling ved
migræne-Triptaner
• Virkningsmekanisme
– 5-HT 1B/1D agonist, vasokonstriktion, hæmmer sensoriske nerver
• Administrationsform
– s.c., suppositorie, peroralt, næsespray (aldrig i.v.)
• Bivirkninger
– Kvalme og opkastning (ikke i så høj grad som ved ergotamin)
– Svimmelhed, svaghedsfølelse og tyngdefornemmelse
– Brystsmerter
– Påvirkning af blodtryk og hjerterytme ses
• Kontraindikationer
– Iskæmisk hjertesygdom, variant angina, hypertension, samtidig
med ergotalkaloider (overlap til 5-HT1D receptor)

Triptanerne – farmakokinetik
• Sumatriptan (Beg.effekt = ½ time, t½ = 2 timer)
– Metaboliseres af MAO-A
• Almotriptan (Beg.effekt = ½ time, t½ = 3½ time )
– Metaboliseres af CYP3A4
• Eletriptan (Beg.effekt = ½ time, t½ = 4 timer )
– Metaboliseres af CYP3A4
• Naratriptan (Beg.effekt = 1 time, t½ = 5½ time )
– Metaboliseres af flere P450 enz., 50% udskilles
uomdannet i urinen
• Rizatriptan (Beg.effekt = ½ time, t½ = 1 time )
– Metaboliseres af MAO-A
• Zolmitriptan (Beg.effekt = 1 time, t½ = 1½ time )
– Aktiv N-desmethyl metabolit via P450 enz.

Akut migræne behandling-Triptaner
•Forbedring af hovedpine
Efter 2 timer
•Placebo respons
fratrukket Triptan respons
Goadsby et al. NEJM 2002,346:257-70

Akut migræne behandling-Triptaner
•Fri af hovedpine
Efter 2 timer
•Placebo respons
fratrukket Triptan respons

Akut migræne behandling-Triptaner
•Fri af hovedpine
Efter 2 timer –og fri
efter 24 timer
•Placebo respons
fratrukket Triptan respons

Ergotamin
• Virkningsmekanisme
– 5-HT 1B/D agonist, α-adrenoceptor agonist, 5-HT 2 receptor agonist
– Mindre effekt end triptaner
• Administrationsform
– Suppositorie, peroralt
• Bivirkninger
– Kvalme og opkastning
– Kramper i ben, paræstesier
– Abdominalsmerter
– Ergotisme
– Angina pectoris (hjertekrampe)
• Kontraindikationer
– Graviditet, perifer vaskulær sygdom, hypertension, Isk.
hjertesygdom, nedsat lever og nyrefunktion
Jvf. meldrøje forgiftning.

Ergotisme
neurology.org

Profylaktisk behandling
• Kriterier
– Svær hoved pine, optræder > 2-3 gange per måned
– Invaliderende
– Kvalme / opkast
– Varighed: Ofte > 12 timer
• Profylaktisk behandling – virkning ukendt
– ß-adrenoceptor antagonist (fx propranolol,
timolol)
– Calcium kanal-blokker (fx flunarizin)
– 5-HT-receptor antagonister: Pizotifen, (cyproheptadin)
– Prostaglandinsyntese hæmning: Tolfenamsyre
– Antiepileptika: Valproat

Nils E. Magnusson
nm@farm.au.dk

Frigivelse af SP,
CGRP
Degranulering af mast celler
Frigivelse af NO, bradykinin