Henrik Dam og vitamin K

Henrik Dam og vitamin KAF CARL TH. PEDERSENVitaminernes gyldneperiode var førstehalvdel af 1900-tallet.Man havde konstateret, at satteman kvæg på en syntetiskdiæt, der nok indeholdt denødvendige mængder afgrundfoderstofferne protein,kulhydrat (carbohydrat) ogfedtstof, så mistrivedes dealligevel og fik forskelligesygdomme. Tilføjede man såting som mælk, grønne planterm.m., kom dyrene sig hurtigt.Man sluttede heraf, at forudengrundnæringsstofferne skulledyrene have nogle stoffer imindre mængde for at kunnetrives normalt. Den polskebiokemiker Casimir Funkforeslog i 1912, at man kaldtedisse ekstra stoffer for vitamineraf latin vita (liv) ogaminosyre. Man kendte ikkestrukturen af de stoffer, detdrejede sig om, og kaldte demderfor vitamin A, vitamin Bosv., efterhånden som manfandt dem. Ser man på listenover vitaminer i dag, er dernogle huller i alfabetrækken,f.eks. er der ingen vitaminermed betegnelserne F, G, H, Iog J. Disse bogstaver var oprindeligblevet brugt til noglevitaminer, som senere viste sigat være blandinger af andrevitaminer. Nogle steder har etFigur 1. Henrik Dam i sit emerituslaboratorium 77 år gammel.vitamin senere vist sig at væreen blanding af nogle nye stoffermed beslægtet virkning;det var f.eks. tilfældet medvitamin B, så i dag har manvitamin B 1 , B 2 , B 3 , ..., B 12 .Da man efterhånden fik bestemtden kemiske struktur afde forskellige vitaminer, vistedet sig, at gruppen af vitaminerfra et kemisk synspunktvar en rodekasse, der indeholdtstoffer fra alle hjørner afden organiske kemi; og flereaf dem var slet ikke aminer.HENRIK DAMCarl Peter Henrik Dam (senerei denne artikel omtalt somHenrik Dam) fødtes i 1895 i1København, netop som vitaminernesgyldne periode begyndte.Han studerede kemived Den Polytekniske Læreanstalt(i dag Danmarks TekniskeUniversitet) og blev i1920 cand.polyt. som fabrikingeniør– det, vi i dag kalderkemiingeniør. Han var i nogleår ansat ved et patentbureauog havde nogle løse undervisningsjob,indtil han i 1923fik en videnskabelig stillingved universitetets fysiologiskelaboratorium. I 1928 blev hanansat ved universitetets nyoprettedebiokemiske institut,hvor han blev assistent hosden første professor i biokemi,Richard Ege. Her forblev han

OOCH 3CH 2 CH=CCH 2 CH 2 CH 2 CHCH 2 CH 2 CH 2 CHCH 2 CH 2 CH 2 CHCH 3O CH 3 CH 3 CH 3 CH 3CH 3CH 2 CH=CCH 2 (CH 2 CH=CCH 2 ) 4 CH 2 CH=CCH 3O CH 3 CH 3 CH 3VITAMIN K 2ninger, han havde iagttagetunder sine forsøg med kyllingerne.Da disputatsen var overstået,tog han studiet af blødningerneop igen sammen med ErikTage-Hansen og Fritz Schønheyder.Sidstnævnte blev senereprofessor i biokemi vedAarhus Universitet, et professoratDam også havde søgt,men altså ikke fik, hvad derførte til stor forbitrelse hosDam og en afbrydelse af samarbejdetmed Schønheyder. Detre kom til den konklusion, atblødningerne hos kyllingerskyldtes en mangel på et fedtopløseligtvitamin, og de kunneogså vise, at det ikke varvitamin A eller D, kyllingernemanglede, men et eller andet,der bl.a. fandtes i grønne blade,kornprodukter og olie frasvinelever. At der var tale omet fedtopløseligt vitamin, foreslogde i en artikel i Nature i1935. Valget af bogstavet K tildet nye vitamin skyldtes tildels, at K var det første bogstavi alfabetet, der var ledigtpå det tidspunkt (se afsnittetom vitaminer), og at koagulationpå dansk og tysk stavesmed K.For at kunne lave præciseforsøg med K-vitamin og studeredets medicinske virkningvar det nødvendigt for Dam athave det i ren tilstand. Isolationenaf det rene vitamin lykkedesi et samarbejde med denschweiziske kemiker PaulKarrer, som havde stor erfaringindenfor carotenoidkemien(planteverdenens guleog orange farvestoffer), ogsom havde isoleret vitamin A.Dette arbejde fik han senereNobelprisen for. Dam og Karrerisolerede i 1939 vitamin Ksom en gul olie fra lucerne(alfalfa). Den amerikanskekemiker Doisy (se nedenfor)såede senere tvivl om denneolies renhed.STRUKTUREN AFVITAMIN KDam gjorde sig ingen størreanstrengelser for at opklarestrukturen af vitamin K, selvom han var uddannet som kemiker.Sammen med Karrerundersøgte han dets absorptionsspektrumog lavede enelementaranalyse på det, somstemmer rimeligt overens medsenere analyser på syntetiskvitamin K. Det blev to amerikanskekemikere EdwardDoisy fra St. Louis og LouisFieser fra Harvard, der fikVITAMIN K 1Figur 3. Vitamin K. Strukturen af vitamin K 1 og vitamin K 2 .æren for strukturopklaringen.De angreb problematikken frahver sin side. Doisy nedbrødnaturligt forekommende vitaminK og sluttede så ud franedbrydningsprodukterne, dervar kendte stoffer, hvad denoprindelige struktur havdeværet. Fieser syntetiseredevitamin K ud fra kendte stofferpå en entydig måde, dermed sikkerhed tillod at kendestrukturen af det syntetiseredestof, og dernæst vise, at detsyntetiserede stof var identiskmed naturligt forekommendevitamin K. Doisy viste endvidere,at der var to K vitaminer,K 1 og K 2 , se Figur 3. K 1er flydende og K 2 krystallinsk.Doisy kom i den forbindelse ipolemik med Karrer, fordi hanpåstod, at det K-vitamin, somDam og Karrer havde isoleret,ikke var rent. Både Doisy ogFieser publicerede deres resultateri samme hæfte af Journalof the American Chemical3

Society i september 1939. Idette hæfte finder man også enafhandling af H. J. Almquistfra University of California,Berkeley, om K-vitamin.DAM OG NOBELPRISENDam blev flere gange i perioden1941- 44 indstillet til Nobelpriseni medicin for sinopdagelse af vitamin K, menaldrig til Nobelprisen i kemi,og han blev aldrig indstillet afdanske forskere. Han fik priseni 1944 sammen medDoisy, som havde opklaretstrukturen af vitamin K.Fieser, som jo også havdeværet med i kapløbet omstrukturen, kom ikke på tale.På grund af krigen kunne derikke afholdes en Nobelceremonii Stockholm somsædvanlig. Dam var derforbekymret for, om han gik glipaf de penge, der fulgte medNobelprisen. Man foranstaltedeimidlertid en erstatningsceremonipå Waldorf-Astoria iNew York i december 1944.Efter sin hjemkomst i 1946tog Dam til Stockholm, hvorhan den 12. december deltog iden rigtige Nobelfest. Herholdt han forelæsningen Thediscovery of vitamin K, itsbiological functions andtherapeutical application.Det er en lidt ejendommeligsituation, at kemikeren HenrikDam således har fået Nobelpriseni medicin, og lægenJens Chr. Skou fra Århus 50 årsenere har fået prisen i kemi,den eneste kemipris, der ergået til Danmark. Man kanogså undre sig over, at Doisy,som var ren kemiker, og hvisarbejde var af rent kemisk art,skulle dele Nobelprisen i medicinmed Dam.VITAMIN K OG BLODETSKOAGULATIONDet var som sagt en unormalblødningstendens hos kyllinger,der førte til opdagelse afvitamin K. Blodets koagulationer en uhyre kompliceretproces, der omfatter mangedeltrin. Det begynder medaktivering af prothrombin tilenzymet thrombin, som videregennem flere trin fører til dannelsenaf fibrin, som er detcentrale for størkningen. Deter dannelsen af prothrombin,der hæmmes, hvis der manglervitamin K.Sammen med en børnelæge,Preben Plum, lavede Damnogle undersøgelser overvirkningen af vitamin K pånyfødte børns blødningstendens.Det er normalt ikkenoget problem for voksnemennesker at få tilstrækkeligtvitamin K, der findes udbredt iOCOUMARINOsvampeen lang række grøntsager somf.eks. salat, spinat, grønkål ogrosenkål. Man træffer jo helleraldrig reklamer for vitaminpillermed K vitamin. Nyfødtebørn har imidlertid ofte enmangel på vitamin K. Plum ogDam viste, at blødninger hosnyfødte børn kunne hindresved umiddelbart efter fødslenat give dem vitamin K ellerved at give mødrene detumiddelbart inden fødslen. Ensådan behandling mindskededødeligheden hos nyfødte fra4,6 til 1,8 %.Man konstaterede i slutningenaf 1930’erne i USA, atkvæg af og til blev ramt afusædvanlige blødninger, detblev sporet tilbage til fodringmed muggent hø, der indeholdtstenkløver Melilotusofficinalis. Stenkløver indeholderstoffet coumarin, derikke som sådant skader kvæget.Under indvirkning af vissesvampe i det mugne høomdannes coumarin imidlertidtil dicoumarol, der har denmodsatte virkning af vitaminK på blodets evne til at koagulere.Kvæg forgiftet af mug-OHFigur 4. DicoumarolAntikoagulerende stof i muggen stenkløver.CH 2OHO O O ODICOUMAROL4

gent stenkløver viste sig ogsåat kunne helbredes med vitaminK.Dicoumarol er på grund afdets antikoagulerende effektblevet anvendt til medicinskbehandling af folk, der havdeen forhøjet risiko for at fåblodpropper. Det var imidlertidvanskeligt at dosere. Manforsøgte også at anvende detsantikoagulerende virkning tilbekæmpelse af skadedyr somrotter. Ideen var, at når rotternespiste foder imprægneretmed dicoumarol, forblødte de.Her havde man imidlertid mereheld med et afledet stof,warfarin, se Figur 5. Det vistesig også senere, at dette ogsåvar væsentlig bedre som middelmod blodpropper, hvor detanvendes i dag under navnetMarevan.På denne måde har opdagelsenaf vitamin K ført til såforskellige anvendelser sombehandling af nyfødte, formindskelsenaf risikoen forblodpropper og bekæmpelse afrotter.Om forfatterenCarl Th. Pedersen, dr.phil, er lektoremeritus, Institut for Fysik ogKemi, SDU.Referencer1. Helge Kragh og Mads Kleis Møller: ”Enanonym prisvinder”, i H. Nielsen og K.Nielsen (red.) Nabo til Nobel, ÅrhusUniversitetsforlag 2001, s. 396.2. E. Rancke-Madsen og Stig Veibel: DanskBiografisk Leksikon, bind 3, 1979, s. 556.3. Helge Kragh: ”Henrik Dam – Nobelpristagerog ernæringsforsker”, BioZoom 1(2001).4. Helge Kragh og Mads Kleis Møller:”Henrik Dam, vitamin K og Nobelpriseni kemi”, Dansk Kemi 81 (2000) 25.5. Henrik Dam: “The discovery of vitaminK, its biological functions and therapeuticalapplication”, Nobel lecture, December12, 1946.6. Katrine Meyn: ”Henrik Dam – Danmarksmindst kendte Nobelpristager?” DanskKemi 92 3 (2011) 12.7. H.J. Almquist, E.A. Doisy og L.F. Fieser:serie af afhandlinger om struktur og synteseaf vitamin K i Journal of the AmericanChemical Society 61 (1939)2557−2561.8. L.F. Fieser og M. Fieser, Organic Chemistry,Reinhold Pub. Corp. 1956, s.1016-1019 om Vitamin K.OHOCH 3OOWARFARINFigur 5. WarfarinRottegift og antikoagulerendelægemiddel (Marevan).5