Патогенез ВИЧ-инфекции: 25 лет открытий и загадок ... - Tb-hiv.ru

РУССКОЕ ИЗДАНИЕПредседатель редакционного советаА.П. Сельцовский, МоскваРедакционный советА.Л. Гинцбург, МоскваН.Д. Ющук, МоскваД.К. Львов, МоскваС.В. Поляков, МоскваА.П. Козлов, Санкт-ПетербургМ.М. Гараев, МоскваВ.Г. Нестеренко, МоскваЮ.В. Мартынов, МоскваГлавный редакторА.И. Мазус, МоскваО ПРОЕКТЕЖурнал AIDS, официальный орган International AIDS Society, публикует материалыоригинальных научных, клинических, эпидемиологических и социальных исследований,которые содержат самые последние данные, касающиеся синдромаприобретенного иммунодефицита.Журнал включает разделы:оригинальные исследования, краткие сообщения, сообщения исследователей,корреспонденция, а также обзоры редакции и комментарии редакции.

ИздательствоАдрес для корреспонденции115516 Москва, а/я 20тел.: +7(495) 324-9329e-mail: medprint@mail.ruwww.medprint.ruШеф-редакторканд. мед. наук Д.Д. ПроценкоОтветственный редакторН.Г. ИвановаТехнический редакторТ.А. ЛьвоваКорректорЕ.Б. РодинаПроизводствоД.Р. СысоевКомпьютерная версткаЭ.Ф. Гулямоваtezey@obook.suПереводчикиС.А. МаркинА.В. Мишарин, канд. мед. наукН.Г. ГоловановаКонсультантыВ.П. Леонов, канд. техн. наук (Томск) —биостатистикаОтпечатановФормат 60 90 1 / 8Тираж 2000 экз.Журнал зарегистрирован Федеральной службой понадзору в сфере связи и массовых коммуникацийПИ № ФС77-33066 от 11.09.2008 г.ISSN 1730-8801 (англ.)ISSN 1997-9398 (русск.)Журнал распространяется среди специалистов бесплатно.

Òîì 2 N¹ 2 Àïðåëü – Èþíü 2009ОБЗОРЫ РЕДАКЦИИ99 Ïàòîãåíåç ÂÈ×-èíôåêöèè: 25 ëåò îòêðûòèé è çàãàäîêJ. Levy113 Ôàðìàêîëîãèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ñðåäñòâ âòîðîãî ðÿäà è èõ âçàèìîäåéñòâèåñ àíòèðåòðîâèðóñíûìè ñðåäñòâàìèK. Coyne, A. Pozniak, M. Lamorde, M. Boffito123 Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà è èíòåðëåéêèí-2 óëó÷øàþò èììóíèòåò ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõçà ñ÷åò àêòèâàöèè Ò-ëèìôîöèòîâ Vγ9Vδ2F. Poccia, C. Gioia, F. Martini et al.

ÎÁÇÎÐÛ ÐÅÄÀÊÖÈÈÏàòîãåíåç ÂÈ×-èíôåêöèè:25 ëåò îòêðûòèé è çàãàäîêJay A. LevyAIDS 2009, 23:147–160ÂâåäåíèåВ 1981 г. в США и других странах появились сообщенияо новом синдроме иммунодефицита. 1 Его проявлениямибыли редкие инфекции и опухоли, такие как пневмоцистнаяпневмония и саркома Капоши. Этот синдром,получивший название синдрома приобретенного иммунодефицита(СПИД), характеризовался выраженнымснижением числа лимфоцитов CD4, усиленной пролиферациейB-лимфоцитов и гипергаммаглобулинемией.Последние два обстоятельства позволили предположитьактивацию иммунной системы, которая впоследствиибыла признана основным звеном патогенезаСПИДа. После этого ученые стали уделять больше вниманияроли хронического воспаления в патогенезе онкологических,сердечно-сосудистых и других заболеваний,часто встречающихся у больных СПИДом. Через2 года после открытия СПИДа было установлено, чтоего причина — ретровирус из семейства лентивирусов,получивший название вируса иммунодефицита человека(ВИЧ). 2-4 Уже первые наблюдения показали, что вируспередается половым путем, при переливании кровии ее компонентов, а также от матери ребенку. 5 Хотя этипути заражения ВИЧ по-прежнему остаются ведущими,благодаря современным мерам профилактики рискпередачи вируса от матери ребенку и заражения при переливаниикрови и ее компонентов удалось существенноснизить. Вскоре после открытия вируса его геномбыл полностью расшифрован, и начались поиски путейпрофилактики и лечения ВИЧ-инфекции, в частностиработа над созданием вакцины.За последние 10 лет были созданы эффективные противовирусныепрепараты, направленные на главныеферменты ВИЧ (обратную транскриптазу, протеазуи интегразу), а также препятствующие его слиянию смембраной клетки-хозяина. 6 На эти препараты ВИЧинфицированнымивозлагаются большие надежды, исегодня важнейшая задача заключается в обеспечениидоступа к ним в странах с нехваткой ресурсов. Длительноелечение сталкивается с немалыми трудностями,связанными с побочными эффектами и развитиемлекарственной устойчивости. 6 Необходимы новые препараты,которые могли бы не только сдерживать ВИЧинфекцию,но и излечивать ее. Создание эффективнойвакцины против ВИЧ позволило бы остановить развитиеэпидемии ВИЧ-инфекции.В этой статье приводится обзор открытий в патогенезеВИЧ-инфекции, сделанных за последние 25 лет. Недавновышла монография, в которой эти вопросы рассматриваютсяболее подробно, 7 поэтому на некоторых темахмы остановимся очень кратко. Основное вниманиемы уделим недавним открытиям, которые расширилинаши знания о ВИЧ и патогенезе вызванной им инфекции.Кроме того, будут рассмотрены вопросы, ответына которые еще только предстоит найти.Õàðàêòåðèñòèêà ÂÈ×Ãåíåòè÷åñêèå ðàçíîâèäíîñòè ÂÈ×На сегодняшний день описано два типа вируса: ВИЧ-1 иВИЧ-2. Внутри ВИЧ-1 выделяют три группы: M, N, O,а внутри группы M — 9 подтипов. Внутри ВИЧ-2 выделяютвосемь групп. Геномы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 отличаютсядруг от друга более чем на 30 %, тогда как геномыподтипов ВИЧ-1 — всего лишь на 15—20 %. ОсновныеSchool of Medicine, University of California, San Francisco, California, USA.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins99

100 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 J. Levyrev5’LTR p17 p24p2 p1p7 p6vif vputatgagprot p51 RT p15 p31 intvprgp120 gp41polenvnef3’ LTR0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 9719ПодтипыA B F G H K UÐèñ. 1. Ðåêîìáèíàíòíûé âèðóñ CRF 18_cpx. Ãåíîì ýòîãî ñëîæíîãî âèðóñà ñîäåðæèò ôðàãìåíòû ãåíîìà ñåìè ðàçíûõ ïîäòèïîâÂÈ×-1: A, B, F, G, H, K è U. U îáîçíà÷àåò ôðàãìåíòû ãåíîìà, âèäîâàÿ ïðèíàäëåæíîñòü êîòîðûõ íå óñòàíîâëåíà (ðèñóíîêïðåäîñòàâëåí Rafael Najera). 5LTR — 5 äëèííûé êîíöåâîé ïîâòîð, 3LTR — 3 äëèííûé êîíöåâîé ïîâòîð.различия касаются генов, кодирующих белки внешнейоболочки вируса. Девять подтипов ВИЧ-1 названы буквамилатинского алфавита: A, B, C, D, F, G, H, J, K. Выявленныепоначалу подтипы E и I впоследствии былипризнаны рекомбинантными вирусами. 8-10 В эту же категориюможет попасть и подтип G. 11 Большинство случаевВИЧ-инфекции вызвано вирусами из группы M,около 100 000 случаев — из группы O. Случаев инфекции,вызванной вирусами группы N, описано оченьмало. ВИЧ-2, открытый через 2 года после ВИЧ-1, 12 отличаетсяот него на 40 % и имеет 8 групп. Большинствослучаев инфекции ВИЧ-2 вызвано вирусами групп Aи B. ВИЧ-2 встречается преимущественно в Африке,тогда как ВИЧ-1 и его подтипы распространены по всемумиру. 13Большинство случаев ВИЧ-1-инфекции вызваны подтипомС. Возможно, это связано с тем, что по сравнениюс другими для подтипа C характерна более высокаяконцентрация вируса в плазме крови и секретах половыхпутей. 14 Кроме того, у подтипа C имеется три участкасвязывания с фактором NFB по сравнению с однимили двумя у других подтипов. 15 Благодаря этим участкамво время активации иммунной системы цитокины,такие как фактор некроза опухолей-, усиливают репродукциювируса.Важным открытием последнего десятилетия стали рекомбинантныевирусы, которые возникают благодарясмешению генов, принадлежащих вирусам из разныхгрупп и подтипов (рис. 1). Образование рекомбинантныхвирусов между ВИЧ-1 и ВИЧ-2, по-видимому, невозможно,из-за особенностей структуры РНК. 16 Какправило, рекомбинантные вирусы образуются в результатесуперинфекции или одновременного заражениядвумя и более вирусами разных подтипов на раннихстадиях инфекции, до развития хронической стадии(в этой стадии число лимфоцитов CD4 снижается, чтосоздает относительную устойчивость к суперинфекции).Суперинфекция — нередкое явление для вирусныхинфекций, 17 неудивительно, что она встречается уВИЧ-инфицированных с бессимптомным течением инфекции.18 Таким образом, у одного больного может протекать«несколько» ВИЧ-инфекций. В результате вируснойрекомбинации между вирусами разных подтиповмогут возникать новые штаммы, устойчивые к противовируснымпрепаратам или иммунному ответу. 19 Суперинфекциячаще встречается на ранних стадиях ВИЧинфекции,чем во время хронической стадии. 20Îáùèå ñâîéñòâà ÂÈ×ВИЧ-1 и ВИЧ-2 относятся к ретровирусам, они имеютструктурные и дополнительные гены. Последниеопределяют их способность к репликации и патогенныесвойства, которые различаются у разных групп иподтипов. Например, вирусы группы M размножаютсяв 100 раз активнее, чем вирусы группы O или ВИЧ-2. 21 Кроме того, прогрессирование инфекции, вызваннойподтипом A, происходит медленнее, чем вызваннойдругими подтипами. 22 ВИЧ-2 менее вирулентен и менеепатогенен. Инфекция, вызванная этим вирусом, протекаетбессимптомно, ее течение напоминает инфекцию,вызванную вирусом иммунодефицита обезьян, поражающимворотничковых мангобеев и зеленых мартышек.23 Скорее всего, это связано с меньшей активациейиммунной системы (см. далее). Кроме того, ВИЧ-2 реплицируетсяменее активно, поэтому его концентрацияв биологических жидкостях ниже и, следовательно, инфицированныеим менее заразны, чем инфицированныеВИЧ-1. 24Показано, что вирус неоднороден даже у одного больного:поселяясь в разных тканях и органах — в крови,лимфоидной ткани, слизистой оболочке ротовой полости,в ЦНС, ЖКТ и т. д., ВИЧ будет изменяться независимо,образуя так называемые псевдовиды. 25-27 Благодаряновым высокотехнологичным методам, таким какпиросеквенирование, выявлять генетическую неоднородностьВИЧ стало легче. 28Òðîïíîñòü ê îïðåäåëåííîìó òèïó êëåòîêТропность ВИЧ к клеткам макрофагального ряда иT-лимфоцитам обусловлена тем, что для внедрения вклетку вирус использует корецептор (роль которого выполняютрецепторы хемокинов) и молекулу CD4. ВИЧ,тропный к макрофагам, использует для внедрения вклетку рецептор хемокинов CCR5, такой вирус называютвирусом R5. ВИЧ, тропный к Т-лимфоцитам, используетрецептор CXCR4, такой вирус называют вирусомX4. 29 Цитопатическое действие более выраженоу вируса X4, чем у R5. Исторически эти разновидностиназывали штаммами, образующими и не образующими

Ïàòîãåíåç ÂÈ×-èíôåêöèè: 25 ëåò îòêðûòèé è çàãàäîê101синцитий соответственно. 30 Больные, у которых имеетсяопределенная мутация рецептора CCR5, устойчивы квирусу R5, но чувствительны к вирусу X4. Ряд других рецепторовхемокинов также может выступать в качествекорецепторов для ВИЧ-1 или ВИЧ-2, например CCR3,CCR2b и др., однако они не играют ведущей роли в заражении.24,29,31 Помимо CD4 в роли первичного рецептораВИЧ в толстой кишке, влагалище и мозге может выступатьгалактозилцерамид. 32-34 Кроме того, ВИЧ в комплексес антителами может проникать в Т-лимфоциты,макрофаги и другие клетки, имеющие Fc-рецептор илирецепторы компонентов комплемента. 35,36За последние 10 лет найдено множество различных белковорганизма человека, участвующих в процессе зараженияВИЧ. Среди них наиболее важную роль играютлектины типа C, особенно белок DC-SIGN (молекулаадгезии дендритных клеток), интегрины и молекулымежклеточной адгезии. 37,38 Недавно было показано,что 47-интегрин является рецептором ВИЧ на CD4-лимфоцитах памяти. 39 Это может объяснить исчезновениеэтих клеток из ЖКТ на ранних стадиях инфекции.ÂÈ×-èíôåêöèÿÇàðàæåíèåЗаражение ВИЧ зависит от разновидности вируса, егоконцентрации и индивидуальной восприимчивости организмана клеточном и иммунном уровне. Недавнееисследование показало, что изначально большинствобольных заражаются одним штаммом ВИЧ. 40 Теоретическиэто дает возможность вмешаться в течение некотороговремени после заражения и предотвратить развитиеинфекции с помощью вакцин или лекарственныхсредств. Нужно отметить, что в большинстве вирусныхинфекций основное значение в распространении инфекцииимеет сам вирус. В случае же ВИЧ, благодарявнедрению вируса в геном клеток организма хозяина,непосредственную роль в распространении инфекциииграют зараженные клетки. 41 Они могут передаватьВИЧ как клеткам иммунной системы (T-лимфоцитам,макрофагам и дендритным клеткам), так и клеткам слизистойоболочки влагалища и прямой кишки (рис. 2). 42,43Важное значение в передаче ВИЧ имеет тот факт, чтовирус в больших количествах содержится в сперме и отделяемомвлагалища, а это нередко (но не всегда) сочетаетсяс высокой концентрацией вируса в плазме крови.44 Чаще всего это отмечается либо в лихорадочнойфазе ВИЧ-инфекции, либо на поздних стадиях инфекции,когда развивается СПИД. Риск заражения в этипериоды увеличивается более чем в 20 раз. 45Заболевания, передающиеся половым путем, повышаютриск заражения ВИЧ, поскольку они увеличиваюткак концентрацию ВИЧ, так и число зараженных им клетокв сперме и отделяемом из влагалища. 46 Риск заражениявыше у необрезанных мужчин 47 и ниже — у обрезанных.48 Возможно, это связано с тем, что в крайней плотисодержится большое количество дендритных клеток, которыеявляются мишенью для ВИЧ. 49 Кроме того, воспалениекрайней плоти — баланопостит — привлекаетеще больше клеток иммунной системы, что также увеличиваетвероятность заражения ВИЧ при вагинальных,анальных и оральных половых сношениях.Ðèñ. 2. Âçàèìîäåéñòâèå ìàêðîôàãà, çàðàæåííîãî ÂÈ×,ñ êëåòêîé ýïèòåëèÿ øåéêè ìàòêè. Íåáîëüøèå òåìíûåòî÷êè â ïðîñòðàíñòâå ìåæäó êëåòêàìè — ÷àñòèöû ÂÈ×(âîñïðîèçâåäåíî ñ ðàçðåøåíèÿ David Phillips 7 ).Опыты на животных с использованием вируса иммунодефицитаобезьян показали, что при попадании во влагалищевирус внедряется через слизистую оболочкушейки матки. 50 В течение 2 дней вирус распространяетсяв шейке матки и вместе с дендритными клетками илимфоцитами CD4 попадает в регионарные лимфатическиеузлы, а затем и в кровоток. По-видимому, заражениеженщин происходит преимущественно при попаданииинфицированной спермы через канал шейки маткив полость тела матки. Исходя из этого, предполагают,что влагалищные диафрагмы и шеечные колпачки будутпредотвращать заражение ВИЧ. Однако в большинствеисследований эти методы использовали в сочетаниис мужскими презервативами, поэтому сделатьвыводы об их эффективности невозможно. 51 ОписаныВИЧ-инфицированные с необыкновенно высокой концентрациейвируса в сперме. 52 В ряде случаев фрагментыкислой фосфатазы, присутствующие в сперме, могутпреципитировать с образованием фибриллярныхструктур, которые способствуют прикреплению ВИЧ кклеткам и увеличивают вероятность заражения. 53Íà÷àëüíûå ýòàïû çàðàæåíèÿЗаражение ВИЧ начинается с прикрепления вируса кодному из его рецепторов с последующим связываниемс корецепторами и молекулами адгезии. Затем, за счетсвязывания вирусного белка gp41 с гликолипиднымклеточным рецептором, оболочка ВИЧ и клеточнаямембрана сливаются, вирусный капсид попадает внутрьклетки. Обратная транскриптаза ВИЧ превращает вируснуюРНК в ДНК, а вирусная интеграза встраиваетее в геном пораженной клетки. 54 Так зараженная клеткастановится источником новых вирусных частиц. Цитокины,образующиеся на начальных этапах, привлекают

102 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 J. Levyв очаг инфекции еще больше клеток иммунной системы,55 тем самым способствуя их заражению и распространениювируса, а не его элиминации. 56Показано, что ВИЧ может заражать не только клеткииммунной системы, но и неиммунные клетки, например,в ЦНС, толстой кишке, почках, предстательнойжелезе. 7 Это необходимо учитывать при разработке новыхметодов лечения ВИЧ-инфекции. Более того, ВИЧможет заражать даже покоящиеся лимфоциты CD4 идля этого достаточно сравнительно небольших количестввируса. 57 Это объясняет, почему ВИЧ обнаруживаетсядаже в незрелых лимфоцитах CD4. 58Развитие инфекции можно предотвратить на разныхэтапах: на этапе внедрения в клетку, до или после обратнойтранскрипции вирусной РНК и после интеграциив геном зараженной клетки. В последнем случае развиваетсяносительство или бессимптомная инфекция (см.далее). Интеграция вируса в геном клетки и дальнейшееразвитие инфекции не происходят, если клетка нестановится активной в течение нескольких дней послепроникновения вируса. 54Ðîëü ïîäòèïîâ ÂÈ× â ðàçâèòèè èíôåêöèèПоказано, что первый на ранних стадиях ВИЧ-инфекциив крови больных обнаруживается вирус R5, 59 а на болеепоздних стадиях — вирус X4. Хотя особенностивируса R5, такие как быстрое размножение с образованиембольшого количества вирусных частиц и цитопатическоедействие, благоприятствуют ему на раннихстадиях инфекции, он сохраняется и на поздних стадияхВИЧ-инфекции: его выявляют почти у 50 % больныхСПИДом. 60 По одной из версий, заражение вызываетвирус R5, который быстро превращается в вирусR5/X4, обладающий двойной тропностью, а затем уже ввирус X4. 61 За смену тропности и переключение с одногокорецептора на другой отвечают перестройки в гене,кодирующем белки внешней оболочки. 62 Согласно другойтеории, вирусы R5 и X4 инфицируют организм одновременно,но сначала развивается инфекция, вызваннаявирусом R5, а затем происходит реактивациявируса X4. Однако, что именно вызывает реактивациювируса X4 и то, как ему удается избежать иммунного ответа,не совсем ясно. 7Ниже перечислены факторы, обеспечивающие преобладаниевируса R5 в начале и в разгаре ВИЧ-инфекции.• Большое число клеток-мишеней: вирус R5 заражаетCCR5+ T-лимфоциты (CD4), которые активныблагодаря развитию иммунного ответа.• Вирус R5 более эффективно, чем вирус X4, заражаетнеактивные клетки.• Вирус R5 может заражать макрофаги и дендритныеклетки.• При репликации вируса R5 образуется больше дочернихвирусных частиц.• Вирус R5 преимущественно заражает CCR5+T-лимфоциты в ЖКТ.• Вирус R5 хуже распознается иммунной системой(например, цитотоксическими T-лимфоцитами).Õðîíè÷åñêàÿ è ïîçäíÿÿ ñòàäèè ÂÈ×èíôåêöèèПримерно через 6 мес. после заражения у большинствабольных развивается бессимптомная фаза заболевания,во время которой концентрация вирусной РНКв плазме крови опускается ниже 20 000 копий/мл. Этосвязано с активацией врожденного и адаптивного звеньевиммунной системы и развитием антивирусного ответа,в котором принимают участие маннозасвязывающийбелок, белки системы комплемента, антитела кВИЧ, NK-лимфоциты, T-лимфоциты и другие факторы.У некоторых больных вирусная РНК в плазме кровивообще не определяется, что указывает на высокоэффективныйответ иммунной системы. 63 Во время бессимптомнойстадии вирус продолжает размножаться влимфатических узлах и других тканях, но не столь активно,как на начальной стадии, что, по-видимому, связанос антивирусным ответом иммунной системы.Через 10 лет после заражения примерно у 50 % больных,не получавших терапии, начинают проявлятьсясимптомы ВИЧ-инфекции, включая снижение числалимфоцитов CD4 < 350/мкл 64 и специфичного иммунногоответа на ВИЧ со стороны лимфоцитов CD4 иCD8. Прогрессирование ВИЧ-инфекции отражает разрушениелимфоидной ткани. 65 Как отмечалось выше, вэто время у больных появляется вирус X4 либо сохраняетсявирус R5. Как правило, в развитых странах антиретровируснуютерапию начинают после развития вышеупомянутыхсимптомов ВИЧ-инфекции.Áåññèìïòîìíîå íîñèòåëüñòâî ÂÈ×У некоторых больных происходит заражение, однако вирусне размножается. Это зависит от того, в каком местегенома интегрировался ВИЧ, а также от действия факторов,изменяющих его экспрессию, например от метилированиявирусной ДНК либо недостаточной экспрессиивирусных белков Tat или Rev. 58 Кроме того, рядклеточных белков, таких как гистондеацетилаза, YY1 иCAF, а также внутриклеточные антивирусные факторы(см. ниже) могут угнетать экспрессию ВИЧ. 66-68 Хотяin vitro некоторые вещества способны вызывать размножениетакого неактивного ВИЧ, клинические исследованияне подтвердили их эффективности. 69Ôàêòîðû, îïðåäåëÿþùèå òå÷åíèå ÂÈ×èíôåêöèèÑêîðîñòü ñíèæåíèÿ ÷èñëà ëèìôîöèòîâ CD4Снижение числа лимфоцитов CD4 — основная причинаразвития оппортунистических инфекций и злокачественныхновообразований у ВИЧ-инфицированных.Причины снижения числа лимфоцитов CD4 перечисленыв табл. 1.На репродукцию ВИЧ и гибель лимфоцитов CD4 могутоказывать влияние некоторые цитокины (например,фактор некроза опухолей-) и вирусные белки (например,Tat, Nef, Vpr, Vpu). Нарушение клеточного метаболизмаи целостности клеточной мембраны, вызванноеВИЧ, может стать причиной непосредственной гибели(некроза) лимфоцитов CD4. Гибель лимфоцитов CD4путем апоптоза происходит либо непосредственно в ре-

Ïàòîãåíåç ÂÈ×-èíôåêöèè: 25 ëåò îòêðûòèé è çàãàäîê103Òàáëèöà 1. Ôàêòîðû, îáóñëîâëèâàþùèå ñíèæåíèå ÷èñëàè íàðóøåíèå ôóíêöèè ëèìôîöèòîâ CD4 ïðè ÂÈ×-èíôåêöèèÏðÿìîå öèòîïàòè÷åñêîå äåéñòâèå ÂÈ× íà ëèìôîöèòû CD4è èõ ïðåäøåñòâåííèêèÈçìåíåíèå ïðîíèöàåìîñòè ìåìáðàíû ëèìôîöèòîâ CD4 ïîääåéñòâèåì ÂÈ×, ïîâûøåíèå õðóïêîñòè ëèìôîöèòîâ CD4Èíäóêöèÿ àïîïòîçà â ðåçóëüòàòå àêòèâàöèè èììóííîé ñèñòåìûÓãíåòåíèå êîñòíîãî ìîçãà (ñòâîëîâûõ êëåòîê è ñòðîìû)Öèòîòîêñè÷íîñòü, îïîñðåäîâàííàÿ öèòîêèíàìèÐàçðóøåíèå ëèìôîèäíîé òêàíè (íàïðèìåð, òèìóñà) è ñíèæåíèåîáðàçîâàíèÿ íîâûõ êëåòîêÖèòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå ëèìôîöèòîâ CD8, ëèìôîöèòîâCD4 è NK-ëèìôîöèòîâ ïðîòèâ ëèìôîöèòîâ CD4Àóòîàíòèòåëà ê ëèìôîöèòàì CD4зультате заражения клетки вирусом, либо в результатеактивации иммунной системы. Недавно было показано,что еще одним механизмом гибели лимфоцитовCD4, зараженных ВИЧ, может быть аутофагия. 70 Крометого, цитотоксические Т-лимфоциты (лимфоцитыCD8) могут проявлять активность против нормальныхлимфоцитов CD4. 71 Наконец, снижение числа лимфоцитовCD4 в периферической крови также связано с нарушениемих созревания в тимусе. 72Основным проявлением острой стадии ВИЧ-инфекцииявляется гибель большинства CD4-клеток памяти вЖКТ. 73 Эти клетки, находящиеся в лимфоидной тканислизистой оболочки, играют важную роль в развитиииммунного ответа организмом. Нарушение барьернойфункции ЖКТ и проникновение бактерий в тканиприводят к воспалению и способствуют снижению числалимфоцитов CD4, 74 однако, насколько велик вкладэтого процесса, еще предстоит выяснить.Àêòèâàöèÿ èììóííîé ñèñòåìûОдним из наиболее важных аспектов патогенеза ВИЧинфекцииявляется хроническая активация иммуннойсистемы. 75-78 Чрезмерная активация иммунной системысопровождается синтезом провоспалительных цитокинов(например, фактора некроза опухолей-), чтоприводит к усиленной репродукции ВИЧ и гибели лимфоцитовCD4 и CD8 путем апоптоза и других механизмов,включая, предположительно, усиленное старениеклеток. 80 В пользу этой теории говорит отсутствиехронической активации иммунной системы у больных сдлительным сроком выживания и благоприятным течениемВИЧ-инфекции (что, вероятно, отражает низкуювирусную нагрузку) и у воротничковых мангобеев, инфицированныхнепатогенным вирусом иммунодефицитаобезьян. 81,82Важную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции можетиграть провоспалительный цитокин ИЛ-17, которыйвырабатывается особой подгруппой лимфоцитов CD4.Эти клетки участвуют в иммунном ответе на бактериальныеи грибковые инфекции. Число этих клеток снижаетсяпри ВИЧ-инфекции, но не при непатогеннойинфекции, вызванной вирусом иммунодефицита обезьян.83 Играют ли эти клетки роль в хронической активациииммунной системы, еще предстоит выяснить.В последнее время большая роль в хронической активациииммунной системы отводится интерферону-,который вырабатывается плазмацитоподобными дендритнымиклетками. 84 У воротничковых мангобеев, зараженныхвирусом иммунодефицита обезьян, сниженапродукция интерферона- этими клетками, что сочетаетсясо снижением активации иммунной системы. 85Возможно, в этом участвуют и другие факторы: активациярегуляторных T-лимфоцитов, повышение экспрессиимолекулы PD-1, отсутствие проникновения бактерийиз просвета ЖКТ и снижение экспрессии комплексаCD3–антигенраспознающий рецептор T-лимфоцитовпод действием вирусного белка Nef. 82 Баланс факторов,стимулирующих или подавляющих активацию иммуннойсистемы, определяет течение ВИЧ-инфекции (см.«Заключение»).Äðóãèå ôàêòîðû, âëèÿþùèå íà òå÷åíèå ÂÈ×èíôåêöèèИнфекции могут ускорять (например, герпесвирусы)или замедлять (например, вирус гепатита C) прогрессированиеВИЧ-инфекции. 86 Различные варианты геновглавного комплекса гистосовместимости (HLA) такжемогут влиять на силу иммунного ответа при ВИЧинфекции(табл. 2). 87Различия в экспрессии рецепторов хемокинов (например,CCR5), хемокинов или цитокинов также влияют напрогрессирование ВИЧ-инфекции (табл. 3) (см. такжеhttp://www.hiv-pharmacogenomics.org). Гомозиготноеносительство определенных аллелей гена MBL2, сопровождающеесяснижением концентрации и изменениемструктуры маннозасвязывающего белка, увеличиваетриск заражения ВИЧ и скорость развития СПИДа. 88,89Недавно было показано, что апопротеин E4 также ускоряетпрогрессирование ВИЧ-инфекции. 90Âíóòðèêëåòî÷íûå ôàêòîðûВ последние годы большое внимание уделяется роливнутриклеточных механизмов, обеспечивающихустойчивость к ВИЧ. Изоформы цитозиндезаминазыAPOBEC3G и APOBEC3F изменяют обратную транскрипциювирусной РНК, 91 в результате чего образуетсянеактивная одноцепочечная ДНК, которая подвергаетсядеградации в клетке. Вирусный белок Vif связывается сAPOBEC3G и APOBEC3F и блокирует их активность, недавая им встраиваться в вирусные частицы. 91,92 Недавнобыло показано, что высокая экспрессия APOBEC3Gи APOBEC3F сочетается с меньшей вирусной нагрузкойв начальной стадии ВИЧ-инфекции. 93 Более того, возможно,что эти белки обеспечивают устойчивость покоящихсялимфоцитов CD4 к заражению ВИЧ. 94Òàáëèöà 2. Ñâÿçü âàðèàíòîâ HLA ñ ïðîãðåññèðîâàíèåìÂÈ×-èíôåêöèèÁûñòðîå ïðîãðåññèðîâàíèåÃîìîçèãîòû ïî HLA êëàññà I, íîñèòåëè ãàïëîòèïîâ 8.1, 35.1,44.2, A23, ñåðîòèïà HLA-B7, B*08, ãàïëîòèïîâ A*01-B*08-DR3, B22, B*35-Px, DR3, DR11Ìåäëåííîå ïðîãðåññèðîâàíèåÑåðîòèï HLA-A2, B*27, B*51, B*57, B*1503, ñåðîòèï DR13,ãàïëîòèï DRB1*13-, DQB1*06Óñòîé÷èâîñòü ê çàðàæåíèþ ÂÈ×Ñåðîòèïû A2, DR13Âîñïðîèçâåäåíî ñ ðàçðåøåíèÿ Mary Carrington. 7

104 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 J. LevyÒàáëèöà 3. Ãåíû, âëèÿþùèå íà òå÷åíèå ÂÈ×-èíôåêöèèÃåí Ãåíîòèï ÝôôåêòÊëåòî÷íàÿ ìåìáðàíàCCR5 32 Òîðìîçèò ïðîãðåññèðîâàíèåCCR2b 64I Òîðìîçèò ïðîãðåññèðîâàíèåHLAKIR/HLA KIR3DL1/HLA-B*57 Òîðìîçèò ïðîãðåññèðîâàíèåKIR/HLA KIR3DS1/HLA-B Bw4- Òîðìîçèò ïðîãðåññèðîâàíèå80IleÖèòîêèíûIL-10 –592A Óñêîðÿåò ïðîãðåññèðîâàíèåIFN- –179G/T Óñêîðÿåò ïðîãðåññèðîâàíèåIL-4 IL-41-589T Òîðìîçèò ïðîãðåññèðîâàíèåRANTES Ïðè ñî÷åòàíèè Óñêîðÿåò ïðîãðåññèðîâàíèåñ ãàïëîòèïîì 1.1CRANTES –403A/–28G Òîðìîçèò ïðîãðåññèðîâàíèåÏðî÷èåMBL Ãîìîçèãîòíîå íîñèòåëüñòâîâàðèàíòíûõàëëåëåé ïðèâîäèòê ñíèæåíèþóðîâíÿ áåëêà MBLÓñêîðÿåò ïðîãðåññèðîâàíèå;áîëåå òÿæåëîå òå÷åíèåÂÈ×-èíôåêöèèAPOBEC3G 186RÓñêîðÿåò ïðîãðåññèðîâàíèåTSG101 HapC Óñêîðÿåò ïðîãðåññèðîâàíèåTSG101 HapB Òîðìîçèò ïðîãðåññèðîâàíèåKIR — èíãèáèðóþùèé ðåöåïòîð NK-ëèìôîöèòîâ; IL — èíòåðëåéêèí;IFN — èíòåðôåðîí; MBL — ìàííîçàñâÿçûâàþùèéáåëîê; RANTES — öèòîêèí RANTES (Regulated upon Activation,Normal T-cell Expressed, and Secreted).Áîëåå ïîäðîáíóþ èíôîðìàöèþ î âëèÿíèè ãåíîâ íà òå÷åíèåÂÈ×-èíôåêöèè ìîæíî íàéòè íà ñàéòå: www.hiv-pharmacogenomics.org.Еще один внутриклеточный фактор — TRIM5 — у человекапредотвращает заражение некоторыми ретровирусами,а у обезьян — заражение ВИЧ. Этот факторвзаимодействует с вирусным капсидом и подавляет высвобождениевирусной РНК. 95 Возможно, что он такжеподавляет обратную транскрипцию.Недавно было показано, что Vpu — белок ВИЧ — угнетаетактивность тетерина 96 и белка CAML 97 , которыеподавляют отпочковывание вируса от клеточной мембраны.Были найдены и другие клеточные белки, играющиероль в размножении ВИЧ, которые могут статьмишенями терапии, направленной против ВИЧ. 98-100Èììóííûé îòâåò íà ÂÈ×-èíôåêöèþÎáùèå çàìå÷àíèÿВыраженность иммунного ответа организма определяеттечение ВИЧ-инфекции. Иммунную систему разделяютна врожденную и адаптивную: первая реагируетна появление патогенного микроорганизма в течениеминут или часов, тогда как для второй требуется несколькодней или недель. Врожденная иммунная системараспознает типичные для микроорганизмов структуры,такие как липополисахарид или двухцепочечнаяРНК, а не специфичные эпитопы, как это делает адаптивнаяиммунная система. 101 В обеих системах выделяютклеточное и гуморальное звенья.Ãóìîðàëüíîå çâåíîВрожденная иммунная системаМаннозасвязывающий белок и система комплемента —важные компоненты гуморального звена: они быстроинактивируют ВИЧ. 88,89,102,103 Другие белки, циркулирующиев плазме крови, также способны предотвращатьразвитие ВИЧ-инфекции. 104,105 Так называемые естественныеIgM (т. е. антитела возникающие спонтанно,до встречи с антигеном) к белку Tat могут подавлять егоактивность, 106 а естественные IgM к лейкоцитам могутблокировать вхождение ВИЧ в клетку. 107Антитела к ВИЧНейтрализующие антитела к поверхностным белкамВИЧ gp120 и gp41 играют важную роль в адаптивномиммунном ответе. В ряде случаев антитела к поверхностнымклеточным белкам (например, LFA, ICAM ибелкам HLA) также способствуют нейтрализации вируса.На эффективность нейтрализации вируса специфичнымиантителами влияют различные, как генетическидетерминированные, так и недетерминированныефакторы: линейная последовательность и пространственнаяструктура эпитопов, степень гликозилированияи стабильность поверхностных белков ВИЧ. Некоторыеантитела взаимодействуют с олигоманознымигликанами в составе вирусного белка gp120, что делаетэтот белок потенциальным кандидатом для созданиявакцины против ВИЧ. 110Было получено несколько человеческих моноклональныхантител, распознающих вирусные белки gp120 илиgp41. Эти антитела распознают эпитоп, сходный у разныхгрупп и подгрупп ВИЧ-1 и ВИЧ-2. 111 Недавно былнайден еще один эпитоп, обнажающийся после связыванияgp120 с молекулой CD4. Были созданы препараты(растворимый CD4), которые позволяют раскрыватьэтот эпитоп для действия нейтрализующих антител кgp120. Эти антитела называют CDi-антитела (от англ.CD4-induced). 112,113Антитела, связавшиеся с зараженными ВИЧ клетками(например с gp120 или gp41), играют важную рольв уничтожении зараженных клеток путем антителозависимойклеточной цитотоксичности. В этом процессеучаствуют NK-лимфоциты, несущие Fc-рецептор. Этотмеханизм уничтожения зараженных клеток работает убольных с бессимптомной ВИЧ-инфекцией, и его эффективностьтесно связана с благоприятным течениемзаболевания. 114Антитела как стимуляторы ВИЧ-инфекцииХотя нейтрализующие антитела к ВИЧ, несомненно,играют важную роль в борьбе с инфекцией, нужнопомнить, что низкоаффинные антитела, которыене способны нейтрализовать вирус, но все же прикрепляютсяк его поверхности, могут, наоборот, помогатьВИЧ заражать T-лимфоциты, макрофаги и другие клетки,имеющие Fc-рецептор или рецепторы к компонентамкомплемента. 35,36 Появление таких антител можетспособствовать прогрессированию ВИЧ-инфекции. 115Аутоантитела к кроветворным клеткам эритроцитарного,нейтрофильного или лимфоцитарного ряда могутиграть такую же роль. 116

Ïàòîãåíåç ÂÈ×-èíôåêöèè: 25 ëåò îòêðûòèé è çàãàäîê105Êëåòî÷íûé èììóíèòåòÄåíäðèòíûå êëåòêèДендритные клетки важны для работы как врожденной,так и адаптивной иммунной системы. Они презентируютантигены T- и B-лимфоцитам, а также вырабатываютцитокины, усиливающие иммунный ответ. 117Существуют разные типы дендритных клеток. 118 Средидендритных клеток, циркулирующих в крови, выделяютплазмацитоподобные и миелоидные. Последние являютсяосновными антигенпрезентирующими клеткамикрови.Плазмацитоподобные дендритные клетки могут направлятьиммунный ответ по типу T-хелперов типа 1или типа 2. 119 Они находятся в CD4-зоне лимфоиднойткани и, в небольшом количестве, в крови (2–8/мкл).После встречи с вирусом или другим патогенным микроорганизмомэти клетки являются основным источникоминтерферона-. 120 Они экспрессируют корецепторыВИЧ (рецепторы хемокинов) и также могут поражатьсяВИЧ, однако их чувствительность к заражению невелика.121 Снижение числа плазмацитоподобных дендритныхклеток коррелирует с развитием СПИДа. 121 Важноотметить, что у ВИЧ-инфицированных, у которых в течениедлительного времени ВИЧ-инфекция не прогрессирует,число этих клеток больше, чем у здоровых лиц. 122Более того, при острой стадии ВИЧ-инфекции вируснаянагрузка находится в обратной зависимости от числаплазмацитоподобных дендритных клеток. 123 У больных,у которых во время острой стадии ВИЧ-инфекциибыла низкая вирусная нагрузка и высокая концентрацияплазмацитоподобных дендритных клеток, возможнодлительное отсутствие прогрессирования заболевания.Эти данные говорят о том, что плазмацитоподобныедендритные клетки и интерферон, который они вырабатывают,оказывают благоприятное действие на течениеВИЧ-инфекции. С другой стороны, показано, что нарастаниечисла плазмацитоподобных дендритных клетоки повышение синтеза интерферона на ранних стадияхВИЧ-инфекции могут вести к развитию хроническойактивации иммунной системы. 84,124 Какое все-таки действиеоказывают плазмацитоподобные дендритныеклетки и повышенный уровень интерферона: положительноеили отрицательное — еще предстоит выяснить.Другие клетки врожденной иммунной системыNK-лимфоциты играют важную роль в уничтоженииклеток, зараженных ВИЧ. Цитокины, такие как интерфероныи ИЛ-12, стимулируют их. NK-лимфоцитыуничтожают зараженные клетки, на поверхности которыхотсутствуют молекулы HLA класса I. АктивностьNK-клеток может уменьшаться при взаимодействииопределенных эпитопов молекул HLA с ингибирующимирецепторами NK-лимфоцитов. Усиление экспрессииэтих рецепторов, которое отмечается во времявиремии, вызванной ВИЧ, может приводить к угнетениюфункции NK-лимфоцитов. 125 При этом у больных с3DL1-вариантом ингибирующего рецептора NK-клетоки HLA BW4-801 отмечается благоприятное течениеВИЧ-инфекции. 126 Другие клетки врожденной иммуннойсистемы, участвующие в ответе на ВИЧ-инфекцию,это NKT-лимфоциты 127 и T-лимфоциты , 128 однако ихроль до конца не изучена.Ëèìôîöèòû CD4Цитокины, которые вырабатывают лимфоцитыCD4, — важнейший фактор, управляющий ответом B-и T-лимфоцитов. Некоторые лимфоциты CD4 обладаютцитотоксической активностью. 129 Лимфоциты CD4особенно важны для нормальной функции лимфоцитовCD8. Традиционно лимфоциты CD4 разделяют на тип 1и тип 2 в зависимости от цитокинов, которые они вырабатывают,однако нужно понимать, что это деление искусственноеи в действительности их функции гораздошире, а один ответ может переходить в другой. 87 Считается,что одновременная продукция T-лимфоцитамиИЛ-2 и интерферона- усиливает иммунный ответ наВИЧ. 87,130 Выработка цитокинов лимфоцитами CD4во многом зависит от их взаимодействия с дендритнымиклетками. Выраженный специфичный ответ лимфоцитовCD4 на ВИЧ, как сам по себе, так и особеннов сочетании с выраженным ответом специфичныхлимфоцитов CD8, говорит о хорошем прогнозе теченияВИЧ-инфекции. 131,132Лимфоциты CD8Нецитотоксическое действие. Подобно дендритнымклеткам, лимфоциты CD8 участвуют в работе как врожденной,так и адаптивной иммунной системы. Нецитотоксическоеантивирусное действие лимфоцитов CD8осуществляется через новый, еще не до конца охарактеризованныйфактор CAF, который блокирует транскрипциюВИЧ без уничтожения зараженной клетки. 67Этот механизм можно отнести к врожденной иммуннойсистеме, 67 он отличается от традиционного цитотоксическогоответа лимфоцитов CD8, которые убивают зараженныеклетки, экспрессирующие на поверхностивирусные эпитопы. У больных с благоприятным течениемВИЧ-инфекции активность фактора CAF высокая.Снижение этой активности сопровождается возобновлениемрепродукции вируса и прогрессированиемзаболевания. 67 Этот антивирусный механизм также наблюдаетсяпри инфекциях, вызванных вирусом иммунодефицитаобезьян, вирусом иммунодефицита кошек,а также рядом других вирусов, включая гепатиты B и C,цитомегаловирус и вирус простого герпеса. 67,133-135Цитотоксическое действие. Лимфоциты CD8 участвуютв адаптивном иммунном ответе и уничтожаютзараженные вирусом клетки. Они обеспечивают сдерживаниеВИЧ-инфекции в течение длительного времени.Лимфоциты CD8, специфичные к белку Gag, лучшевсего отражают состояние клеточного иммунитета,специфичного к ВИЧ. 136,137 Наличие цитотоксическихлимфоцитов у больных СПИДом поднимает вопрос отом, какова их роль в прогрессировании болезни. Разрушениезараженных лимфоцитов CD4 и антигенпрезентирующихклеток может наносить ущерб организму.71 Кроме того, цитотоксические T-лимфоциты могутсохранять специфичность к ВИЧ, но из-за недостаткаперфоринов и других цитотоксических белков не могутуничтожать зараженные клетки. 138 В некоторых случаяхвозможно преждевременное старение клеток иммуннойсистемы. 80 Есть сообщения, что снижение цитотоксическогодействия лимфоцитов CD8 связано сэкспрессией белка запрограммированной клеточной

106 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 J. Levyсмерти — PD-1. 139 Если этот белок, являющийся членомсемейства костимуляторных молекул CD28, взаимодействуетс одним или двумя лигандами (PD-L1 иPD-L2) на поверхности клеток, то цитотоксическая активностьT-лимфоцитов блокируется. Если предотвратитьили нарушить взаимодействие PD-1 с его лигандами,то эта активность восстанавливается. 139,140Устойчивость ВИЧ к иммунному ответуВИЧ обладает множеством механизмов, позволяющихему ускользнуть от иммунного ответа. К ним относятсяизменение вирусных белков и пептидов вследствие мутаций,нарушение презентации зараженными клеткамии некорректная экспрессия вирусных пептидов антигенпрезентирующимиклетками. Мутации, ведущие к изменениюдоминантных эпитопов играют роль в развитииустойчивости на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. 141При хронической инфекции этот механизм задействованреже, поскольку доминантные эпитопы, как правило, являютсяболее стабильными. 142 Устойчивости к антивирусномуфактору CAF не обнаружено. 67 Устойчивость кнейтрализующим антителам связана с возникновениеммутаций в генах, кодирующих белки вирусной оболочки.Регуляторные T-лимфоцитыВ патогенезе ВИЧ-инфекции большое внимание уделяетсяроли регуляторных T-лимфоцитов. Этот подтипклеток можно идентифицировать по экспрессииряда специфических белков и функциональным пробам(табл. 4). 143-145Эти клетки могут оказывать благоприятное действиев начале инфекции, уменьшая избыточную активациюиммунной системы, но они же могут пагубно влиять наболее поздних стадиях, подавляя и без того ослабленныйантивирусный ответ. Ранние эффекты регуляторныхT-лимфоцитов были подтверждены в моделях сиспользованием вируса иммунодефицита обезьян, посколькутам присутствует только ранний ответ регуляторныхT-лимфоцитов. 144,145 Кроме того, нужно учитыватьвозможный вклад подгруппы лимфоцитов CD8,обладающих регуляторными свойствами, в прогрессированиеВИЧ-инфекции. 146Òàáëèöà 4. Õàðàêòåðèñòèêè ðåãóëÿòîðíûõ T-ëèìôîöèòîâÔåíîòèïè÷åñêèå ìàðêåðûCD25+CTLA-4+FoxP3+GITR+PD-1+CD127 (IL-7R)–CD27+ÔóíêöèèÑíèæåíèå èììóííîãî îòâåòàÑíèæåíèå àêòèâàöèè èììóííîé ñèñòåìûÌåõàíèçì äåéñòâèÿÌåæêëåòî÷íûå âçàèìîäåéñòâèÿ (íàïðèìåð, âûðàáîòêà 2,3-äèîêñèãåíàçûèíäîëàìèíîâ èëè ñ ó÷àñòèåì áåëêà GARP)Ïðîäóêöèÿ öèòîêèíîâ (íàïðèìåð, ÈË-10 èëè òðàíñôîðìèðóþùèéôàêòîð ðîñòà-)Ðàçðóøåíèå êëåòîê-ìèøåíåéÑõîäíûå õàðàêòåðèñòèêè îïèñàíû è äëÿ ëèìôîöèòîâ CD8, îáëàäàþùèõðåãóëÿòîðíûìè ñâîéñòâàìè. 146Äëèòåëüíîå âûæèâàíèå ïðè ÂÈ×èíôåêöèèè åå çàìåäëåííîå ïðîãðåññèðîâàíèåПри ВИЧ-инфекции, как и при многих других хроническихвирусных инфекциях, существует небольшая группабольных (около 5 % всех ВИЧ-инфицированных), укоторых заболевание не прогрессирует либо прогрессируеточень медленно. Даже спустя 10 лет (или, в некоторыхслучаях, более 30 лет) после заражения у этихлиц отсутствуют признаки ВИЧ-инфекции, а уровеньлимфоцитов CD4 остается нормальным даже без антиретровируснойтерапии. Это явление связано с различнымифакторами, среди которых мутации в геноме ВИЧ(например, приводящие к отсутствию белка Nef), особыеаллельные варианты генов иммунной системы (восновном, HLA) зараженного организма и особенностиклеточного иммунного ответа (NK-лимфоцитов и лимфоцитовCD8).Ниже перечислены факторы, способствующие замедленномупрогрессированию ВИЧ-инфекции.• Вирус со сниженной способностью к размножениюили ослабленный вирус (с мутантным геном Nef).• Выраженный клеточный иммунный ответ противВИЧ, в особенности цитотоксический и нецитотоксическийответ лимфоцитов CD8, который индуцированцитокинами, вырабатываемыми T-хелперамитипа 1.• Благоприятные варианты генов зараженного организма(мутации генов рецепторов ВИЧ, носительствоаллелей HLA-B57 и HLA-B27 и др.) (см. табл. 3).• Присутствие нейтрализующих антител, отсутствиеслабых антител, способствующих заражению ВИЧ.• Отсутствие одного аллеля гена CCR5.Таким образом, если нет виремии, то нет и хроническойактивации иммунной системы. Как упоминалось выше,среди больных с медленным прогрессированием ВИЧинфекцииесть подгруппа, у которой вирус в плазме кровивообще не определяется (< 50 копий/мл). Возможно,это связано с особыми, еще не найденными факторамиили же просто с чрезвычайно сильным ответом иммуннойсистемы (табл. 5).Óñòîé÷èâîñòü ê çàðàæåíèþ ÂÈ×Еще одна интересная группа — это лица, которые частоподвергаются высокому риску заражения ВИЧ, но,тем не менее, не заражаются (см. табл. 5). В группу высокогориска входят лица, ведущие беспорядочную половуюжизнь и не использующие презервативы, потребителиинъекционных наркотиков, пациенты, которымпроводят переливание крови и ее продуктов, а такжедети, родившиеся от ВИЧ-инфицированных матерей,и медицинские работники при случайных уколах зараженнымииглами или инструментами. 147 В ряде случаевотсутствие заражения ВИЧ связано с генетическимифакторами. Например, если у человека отсутствуетрецептор CCR5, то он не заразится вирусом R5. 148 Рядаллелей генов HLA обеспечивает сильный иммунныйответ против ВИЧ со стороны лимфоцитов CD4 149 , лимфоцитовCD8, 150 и NK-лимфоцитов (особенно в сочетаниис соответствующим вариантом ингибирующегорецептора). 151,152 Помимо генетических факторов, описаныженщины, у которых нейтрализующие антитела кВИЧ присутствовали в слизи канала шейки матки, ноне в плазме крови (хотя это и не объясняет, почему онине заразились другими путями). 153,554 В защите от зараженияВИЧ также играет роль врожденная иммуннаясистема, в т. ч. фактор CAF. Однако если в течение годане было повторного контакта с ВИЧ, то этот механизмтеряет силу. 155

Ïàòîãåíåç ÂÈ×-èíôåêöèè: 25 ëåò îòêðûòèé è çàãàäîê107Òàáëèöà 5. Õàðàêòåðèñòèêà ëèö, óñòîé÷èâûõ ê çàðàæåíèþÂÈ×Ãåíåòè÷åñêàÿÑíèæåííàÿ èëè îòñóòñòâóþùàÿ ýêñïðåññèÿ ðåöåïòîðà CCR5Ãåíû, ñâÿçàííûå ñ àëëåëÿìè A2 HLA êëàññà IÈììóííàÿËèìôîöèòû CD4, ñïåöèôè÷íûå ê ÂÈ×Ëèìôîöèòû CD8, ñïåöèôè÷íûå ê ÂÈ×Ïðèñóòñòâèå ôàêòîðà CAFÏîâûøåííàÿ àêòèâíîñòü NK-ëèìôîöèòîâÍåéòðàëèçóþùèå àíòèòåëà ê êëåòî÷íûì áåëêàì (íàïðèìåð,HLA èëè CD4), íå ê áåëêàì ÂÈ×Àíòèòåëà êëàññà IgA ê CCR5 â ñëþíå è ñåêðåòàõ ïîëîâûõæåëåçÍåéòðàëèçóþùèå àíòèòåëà êëàññà IgA ê ÂÈ× â ñåêðåòàõ ïîëîâûõîðãàíîâНедавно было показано, что у устойчивых к заражениюВИЧ кенийских проституток в слизистой оболочкешейки матки повышена экспрессия 15 различных белков,156 в т. ч. секреторного ингибитора лейкоцитарныхпротеаз — белка, который содержится в слюне и предотвращаетзаражение ВИЧ. 157Çàêëþ÷åíèåСпустя 25 лет, прошедших после открытия ВИЧ, мыдостигли того момента, когда нам нужно сконцентрироватьисследования на поиске новых способов противовируснойтерапии, особенно иммунотерапии, которыепозволят излечивать ВИЧ-инфекцию. И конечноже, необходима разработка новых эффективных вакцинпротив ВИЧ.Новые методы, позволяющие исследовать не отдельныегены, а геном в целом, дают надежду на выявлениеновых мишеней для терапии. 98-100 Для полного устраненияВИЧ-инфекции необходимо избавиться от вирусаво всех зараженных клетках, а не только в клетках иммуннойсистемы. 158 В противном случае оставшиеся зараженныеклетки служат постоянным источником длязаражения новых клеток и поддержания инфекции. Добитьсяполного устранения вируса могла бы иммунотерапия,особенно начатая на ранних сроках, когда числозараженных клеток еще невелико. Однако проблемасостоит в том, как выявить и уничтожить вирус в покоящихсяклетках? Возможно, здесь поможет подход, использованныйдля удаления интегрированной в геномДНК ВИЧ, не приводящий к гибели зараженной клетки.159 Даже если нам удастся добиться хотя бы длительноговыживания ВИЧ-инфицированных и медленногопрогрессирования болезни, это уже будет большимдос тижением.Эффективная вакцина против ВИЧ должна стимулироватьобразование нейтрализующих антител, не вызыватьпоявления антител со слабой аффинностью, которыемогут способствовать заражению ВИЧ, а такжедолжна стимулировать врожденную иммунную системуи специфичный ответ против ВИЧ со стороны клеточногозвена адаптивной иммунной системы. В созданиитакой вакцины может помочь исследование иммуннойсистемы упоминавшихся выше лиц из группы риска,устойчивых к заражению ВИЧ (см. табл. 5). Введение ввакцину адъювантов, стимулирующих врожденную иммуннуюсистему (особенно врожденную иммунную системуслизистых оболочек), поможет адаптивной иммуннойсистеме развить мощный специфичный ответ.Стимуляция врожденной иммунной системы важна ещеи потому, что она реагирует быстро и в идеале, вызвавгибель зараженных клеток, может предотвратить распространениеинфекции из очага заражения. Возможно,именно этот механизм лежит в основе устойчивостик заражению и развитию ВИЧ-инфекции у лиц из группыриска. Даже если врожденная иммунная система неуничтожит ВИЧ полностью, а лишь сдержит его распространение,это может дать достаточно времени дляразвития эффективного ответа со стороны адаптивнойиммунной системы. Из предыдущего опыта применениявакцин мы знаем, что они не всегда могут предотвратитьзаражение, но облегчают течение болезни. 160 Если вакцинапротив ВИЧ позволит снизить уровень вируса вбиологических жидкостях, то это уменьшит риск передачивируса и, таким образом, несколько замедлит распространениеэпидемии ВИЧ-инфекции. Несмотря наряд трудностей, создание вакцины против ВИЧ представляетсядостижимой целью: вакцины против такихретровирусов, как вирус иммунодефицита кошек и вируслейкоза кошек, уже созданы, успешно применяютсяи защищают как от заражения самим вирусом, так и зараженныхим клеток. 161,162Еще одна проблема — это появление новых рекомбинантныхвирусов, которые могут быть устойчивы к иммунномуответу и антиретровирусным препаратам. 19 Дотех пор пока не создана вакцина, для предотвращениязаражения можно использовать антимикробные средства.163 Высказывались предложения о профилактическомназначении антиретровирусной терапии лицам изгруппы риска, 164 однако к этой идее нужно подходитьосторожно, с учетом побочных эффектов, сопряженныхс длительным приемом антиретровирусных препа-Òàáëèöà 6. Âîïðîñû, ñòîÿùèå ïåðåä èññëåäîâàòåëÿìè• ßâëÿåòñÿ ëè ñíèæåíèå ÷èñëà T-ëèìôîöèòîâ CD4 îñíîâíîéïðè÷èíîé ïðîãðåññèðîâàíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè? Êàêîâà ðîëüäåíäðèòíûõ êëåòîê â ïðîãðåññèðîâàíèè ÂÈ×-èíôåêöèè?• Êàêèå ôàêòîðû îòâå÷àþò çà íåâîñïðèèì÷èâîñòü ê ÂÈ×èíôåêöèèó ëèö, êîòîðûå íåîäíîêðàòíî êîíòàêòèðîâàëèñ ÂÈ×?• ×òî îáóñëîâëèâàåò ìåäëåííîå ïðîãðåññèðîâàíèå ÂÈ×èíôåêöèè?• Êàêèå åùå ãåíû âëèÿþò íà òå÷åíèå ÂÈ×-èíôåêöèè?• ×òî âûçûâàåò ÷ðåçìåðíóþ àêòèâàöèþ èììóííîé ñèñòåìûïðè ÂÈ×-èíôåêöèè?• Êàêèå ôàêòîðû îáóñëîâëèâàþò ïðåîáëàäàíèÿ âèðóñà R5â õîäå îñòðîé ôàçû èíôåêöèè? ×òî âûçûâàåò ñìåíó ôåíîòèïàâèðóñà ñ R5 íà X4 â õîäå ïðîãðåññèðîâàíèÿ ÂÈ×èíôåêöèè?• Êàêèå ìåõàíèçìû íàïðàâëÿþò âèðóñíóþ ÄÍÊ èç öèòîïëàçìûâ ÿäðî?• Êàêèå ôàêòîðû âëèÿþò íà ñêîðîñòü ðåïðîäóêöèè âèðóñà ïîñëååãî èíòåãðàöèè â ãåíîì?• ×òî îïðåäåëÿåò ñèíòåç âèðóñíûõ ìÐÍÊ è áåëêîâ?• Ñóùåñòâóþò ëè åùå íåèçâåñòíûå ìåõàíèçìû, êîòîðûå èãðàþòðîëü â çàùèòå ïðîòèâ ÂÈ× è ìîãóò ñòàòü òåðàïåâòè÷åñêèìèìèøåíÿìè?• ×òî òàêîå ôàêòîð CAF?• Êàêîâà ðîëü T-ëèìôîöèòîâ CD4, âûðàáàòûâàþùèõ ÈË-17,â òå÷åíèè ÂÈ×-èíôåêöèè?• Êàêèå ïàòîãåíåòè÷åñêèå ôàêòîðû îïðåäåëÿþò ðàçâèòèå íåâðîëîãè÷åñêèõè äðóãèõ îñëîæíåíèé ÂÈ×-èíôåêöèè?

108 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 J. Levy2,3-ДИРегуляторныеT-лимфоцитыВИЧПДКИФН-Активация синтезаTRAIL апоптозNK-лимфоцитыT-лимфоцитыÐèñ. 3. ÂÈ× è çàðàæåííûå èì êëåòêè ìîãóò èíäóöèðîâàòü ñåêðåöèþ èíòåðôåðîíîâ òèïà 1 ïëàçìàöèòîïîäîáíûìè äåíäðèòíûìèêëåòêàìè (ÏÄÊ) (1). Ýòè öèòîêèíû (2) ïîâûøàþò ñèíòåç ôàêòîðà TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand — áåëîê,âûçûâàþùèé àïîïòîç), êîòîðûé, ñâÿçûâàÿñü ñî ñâîèì ðåöåïòîðîì (DR5), âåäåò ê àïîïòîçó. 84 Ýòîò îòðèöàòåëüíûé ýôôåêò èíòåðôåðîíàóðàâíîâåøèâàåòñÿ òåì, ÷òî îí ñòèìóëèðóåò NK-ëèìôîöèòû è T-ëèìôîöèòû (3). 124 Êàê ÂÈ×, òàê è èíòåðôåðîí-ñòèìóëèðóþò îáðàçîâàíèå êëåòî÷íîé 2,3-äèîêñèãåíàçû èíäîëàìèíîâ (2,3-ÄÈ) äåíäðèòíûìè êëåòêàìè (4). Ýòîò ôåðìåíò ñíèæàåòêîíöåíòðàöèþ òðèïòîôàíà, ÷òî ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ àêòèâíîñòè êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû. 166 Êðîìå òîãî, 2,3-ÄÈ èèíòåðôåðîí- (ÈÔÍ-) ñòèìóëèðóþò CD8 T-ëèìôîöèòû è ðåãóëÿòîðíûå T-ëèìôîöèòû, êîòîðûå ìîãóò êàê óñèëèâàòü, òàê èïîäàâëÿòü èììóííûé îòâåò. Òàêèì îáðàçîì 2,3-ÄÈ è èíòåðôåðîí- ðåãóëèðóþò ïðîãðåññèðîâàíèå ÂÈ×-èíôåêöèè. Îïòèìàëüíàÿàêòèâàöèÿ ðåãóëÿòîðíûõ T-ëèìôîöèòîâ íàáëþäàåòñÿ â ìîäåëè íåïàòîãåííîé èíôåêöèè, âûçâàííîé âèðóñîì èììóíîäåôèöèòàîáåçüÿí ó ïðèìàòîâ. 82,55,145ратов. Необходимо дальнейшее изучение влияния хроническоговоспаления и других факторов на развитиесердечно-сосудистых и онкологических заболеваний уВИЧ-инфицированных. Ряд злокачественных новообразованийможет возникать в результате как хроническойактивации иммунной системы, так и иммунодефицита.165Вопросы, важные для планирования дальнейших исследованийв области ВИЧ-инфекции, перечислены втабл. 6.При создании вакцины против ВИЧ или лекарственныхпрепаратов необходимо учитывать положительные и отрицательныестороны хронической активации иммуннойсистемы (см. соответствующий раздел). Исследованиянепатогенного вируса иммунодефицита обезьянмогут помочь пролить свет на этот вопрос. Активацияиммунной системы на начальных стадиях инфекциидает благоприятный эффект, поскольку стимулируеткак врожденный, так и адаптивный иммунный ответ наВИЧ. На поздних стадиях хроническая активация иммуннойсистемы может оказывать истощающее влияниена нее (например, приводя к гибели клеток путем апоптоза).Повышение активности клеточной 2,3-диоксигеназыиндоламинов, которая снижает уровень триптофана,а также обладает другими эффектами, приводит кснижению активности иммунной системы, включая выработкуинтерферона. 84,124,166 Среди других подходов —использование регуляторных T-лимфоцитов и стимуляцияэкспрессии белка PD-1. 81,82,144,145 Однако эти методынужно применять очень осторожно, поскольку активацияиммунной системы важна как для поддержания иммунитетапротив ВИЧ, так и для нормального ответа навакцинацию и терапию. Таким образом, оптимальнымпредставляется стимуляция раннего специфичного ответана ВИЧ с последующей экспрессией факторов, которыесдержат чрезмерную активацию иммунной системы(рис. 3). 82,84,124,144,146,166 Знания, полученные приизучении иммунной системы больных с длительнымбессимптомным течением ВИЧ-инфекции и больныхиз группы риска, устойчивых к заражению, а также инфекции,вызванной непатогенным вирусом иммунодефицитаобезьян, могут помочь в разработке оптимальногоподхода к терапии ВИЧ-инфекции.ÁëàãîäàðíîñòèАвтор благодарит за финансовую поддержку Национальныеинституты здоровья США (гранты U01AI041531и R01AI056992), Фонд Кэмбелла, Фонд Стенли С. Лангендорфаи программу исследований в области ВИЧ иСПИДа, Калифорнийский университет. Автор такжеблагодарит Brigitte Autran, Cecilia Cheng-Mayer, AlanLanday и Guido Silvestri за ценные замечания и KaylynnPeter за помощь в подготовке настоящего обзора.Ëèòåðàòóðà1. Gottlieb MD, Schroff R, Schanker HM, et al. Pneumocystis cariniipneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexualmen. N Engl J Med 1981; 305:1425–1431.2. Barre-Sinoussi F, Chermann J-C, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotropicretrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiencysyndrome (AIDS). Science 1983; 220:868–871.3. Gallo RC, Salahuddin SZ, Popovic M, et al. Frequent detection andisolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients withAIDS and at risk for AIDS. Science 1984; 224:500–503.4. Levy JA, Hoffman AD, Kramer SM, et al. Isolation of lymphocytopathicretroviruses from San Francisco patients with AIDS. Science1984; 225:840–842.5. Jaffe HW, Bregman DJ, Selik RM. Acquired immune deficiency syndromein the United States: the first 1,000 cases. J Infect Dis 1983;148:339–345.6. National Institutes of Health. http://www.aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/SearchResults.aspx?MenuItem=Drugs&AlphaLetter=All.AIDSinfo: Offering information on HIV/AIDS Treatment, Prevention, andResearch. [Accessed 22 October 2008].

Ïàòîãåíåç ÂÈ×-èíôåêöèè: 25 ëåò îòêðûòèé è çàãàäîê1097. Levy JA. HIV and the pathogenesis of AIDS. 3rd ed. Washington,DC: American Society of Microbiology; 2007.8. Gao F, Robertson DL, Carruthers CD, et al. An isolate of human immunodeficiencyvirus type 1 originally classified as subtype I representsa complex mosaic comprising three different group M subtypes(A, G, and I). J Virol 1998; 72:10234–10241.9. Robertson DL, Sharp PM, McCutchan FE, Hahn BH. Recombinationin HIV-1. Nature 1995; 374:124–126.10. Anderson JP, Rodrigo AG, Learn GH, et al. Testing the hypothesisof a recombinant origin of human immunodeficiency virus type 1subtype E. J Virol 2000; 74:10752–10765.11. Abecasis AB, Lemey P, Vidal N, et al. Recombination confounds theearly evolutionary history of human immunodeficiency virus type 1:subtype G is a circulating recombinant form. J Virol 2007; 81:8543–8551.12. Clavel F, Guetard D, Brun-Vezinet F, et al. Isolation of a new humanretrovirus from West African patients with AIDS. Science 1986;233:343–346.13. Peeters M, Toure-Kane C, Nkengasong JN. Genetic diversity of HIVin Africa: impact on diagnosis, treatment, vaccine development andtrials. AIDS 2003; 17:2547–2560.14. John-Stewart GC, Nduati RW, Rousseau CM, et al. Subtype C is associatedwith increased vaginal shedding of HIV-1. J Infect Dis 2005;192:492–496.15. Jeeninga RE, Hoogenkamp M, Armand-Ugon M, et al. Functionaldifferences between the long terminal repeat transcriptional promotersof human immunodeficiency virus type 1 subtypes A through G.J Virol 2000; 74:3740–3751.16. Dirac AMG, Huthoff H, Kjems J, Berkhout B. Requirements for RNAheterodimerization of the human immunodeficiency virus type 1(HIV-1) and HIV-2 genomes. J Gen Virol 2002; 83:2533–2542.17. Levy JA. Is HIV superinfection worrisome? Lancet 2003; 361:98–99.18. Casado C, Pernas M, Alvaro T, et al. Coinfection and superinfectioninpatients with long-term, nonprogressive HIV-1 disease. J Infect Dis2007; 196:895–899.19. Fultz PN. HIV-1 superinfections: omens for vaccine efficacy? AIDS2004; 18:115–119.20. Smith DM, Richman DD, Little SJ. HIV superinfection. J Infect Dis2005; 192:438–444.21. Arien KK, Abraha A, Quinones-Mateu ME, et al. The replicative fitnessof primary human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) groupM, HIV-1 group O, and HIV-2 isolates. J Virol 2005; 79:8979–8990.22. Kaleebu P, French N, Mahe C, et al. Effect of human immunodeficiencyvirus (HIV) type 1 envelope subtypes A and D on diseaseprogression in a large cohort of HIV-1-positive persons in Uganda. JInfect Dis 2002; 185:1244–1250.23. Rowland-Jones SL, Whittle HC. Out of Africa: what can we learnfrom HIV-2 about protective immunity to HIV-1? Nat Immunol 2007;8:329–331.24. Reeves JD, Doms RW. Human immunodeficiency virus type 2. J GenVirol 2002; 83:1253–1265.25. Keys B, Karis J, Fadeel B, et al. V3 sequences of paired HIV-1 isolatesfrom blood and cerebrospinal fluid cluster according to host andshow variation related to the clinical stage of disease. Virology 1993;196:475–483.26. Wong JK, Ignacio CC, Torriani F, et al. In vivo compartmentalizationof human immunodeficiency virus: evidence from the examinationof pol sequences from autopsy tissues. J Virol 1997; 71:2059–2071.27. Fulcher JA, Hwangbo Y, Zioni R, et al. Compartmentalization of humanimmunodeficiency virus type 1 between blood monocytes andCD4R T cells during infection. J Virol 2004; 78:7883–7893.28. Bushman FD, Hoffmann C, Ronen K, et al. Massively parallel pyrosequencingin HIV research. AIDS 2008; 22:1411–1415.29. Berger EA, Murphy PM, Farber JM. Chemokine receptors as HIV-1coreceptors: roles in viral entry, tropism, and disease. Annu Rev Immunol1999; 17:657–700.30. Tersmette M, de Goede REY, Bert JM, et al. Differential syncytium-inducingcapacity of human immunodeficiency virus isolates: frequentdetection of syncytium-inducing isolates in patients with acquiredimmunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. JVirol 1988; 62:2026–2032.31. Edinger AL, Clements JE, Doms RW. Chemokine and orphan receptorsin HIV-2 and SIV tropism and pathogenesis. Virology 1999;260:211–221.32. Harouse JM, Bhat S, Spitalnik SL, et al. Inhibition of entry of HIV-1 inneural cell lines by antibodies against galactosyl ceramide. Science1991; 253:320–323.33. Yahi N, Baghdiguian S, Moreau H, Fantini J. Galactosyl ceramide (ora closely related molecule) is the receptor for human immunodeficiencyvirus type 1 on human colon epithelial HT29 cells. J Virol1992; 66:4848–4854.34. Furuta Y, Eriksson K, Svennerholm B, et al. Infection of vaginal andcolonic epithelial cells by the human immunodeficiency virus type1 is neutralized by antibodies raised against conserved epitopes inthe envelope glycoprotein gp120. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:12559–12563.35. Robinson WE Jr, Montefiori DC, Mitchell WM. Antibody-dependentenhancement of human immunodeficiency virus type 1 infection.Lancet 1988; i:790–794.36. Homsy J, Meyer M, Tateno M, Clarkson S, Levy JA. The Fc and notthe CD4 receptor mediates antibody enhancement of HIV infectionin human cells. Science 1989; 244:1357–1360.37. Hioe CE, Bastiani L, Hildreth JE, Zolla-Pazner S. Role of cellular adhesionmolecules in HIV type 1 infection and their impact on virusneutralization. AIDS Res Hum Retroviruses 1998; 14:S124–S254.38. Bounou S, Leclerc JE, Tremblay MJ. Presence of host ICAM-1 in laboratoryand clinical strains of human immunodeficiency virus type1 increases virus infectivity and CD4(R)-T- cell depletion in humanlymphoid tissue, a major site of replication in vivo. J Virol 2002;76:1004–1014.39. Arthos J, Cicala C, Martinelli E, et al. HIV-1 envelope protein bindsto and signals through integrin alpha4beta7, the gut mucosal homingreceptor for peripheral T cells. Nat Immunol 2008; 9:301–309.40. Keele BF, Giorgi EE, Salazar-Gonzalez JF, et al. Identification andcharacterization of transmitted and early founder virus envelopes inprimary HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:7552–7557.41. Levy JA. The transmission of AIDS: the case of the infected cell.JAMA 1988; 259:3037–3038.42. Phillips DM, Bourinbaiar AS. Mechanism of HIV spread from lymphocytesto epithelia. Virology 1992; 186:261–273.43. Kaizu M, Weiler AM, Weisgrau KL, et al. Repeated intravaginal inoculationwith cell-associated simian immunodeficiency virus resultsin persistent infection of nonhuman primates. J Infect Dis 2006;194:912–916.44. Gupta P, Mellors J, Kingsley L, et al. High viral load in semen of humanimmunodeficiency virus type 1-infected men at all stages of diseaseand its reduction by therapy with protease and nonnucleosidereverse transcriptase inhibitors. J Virol 1997; 71:6271–6275.45. Hollingsworth TD, Anderson RM, Fraser C. HIV-1 transmission, bystage of infection. J Infect Dis 2008; 198:687–693.46. Atkins MC, Carlin EM, Emery VC, Griffiths PD, Boag F. Fluctuationsof HIV load in semen of HIV positive patients with newly acquiredsexually transmitted diseases. BMJ 1996; 313:341–342.47. Halperin DT, Bailey RC. Male circumcision and HIV infection: 10years and counting. Lancet 1999; 354:1813–1815.48. Auvert B, Taljaard D, Lagarde E, et al. Randomized, controlled interventiontrial of male circumcision for reduction of HIV infection risk:the ANRS 1265 Trial. PLoS Med 2005; 2:e298.49. Coombs RW, Reichelderfer PS, Landay AL. Recent observations onHIV type-1 infection in the genital tract of men and women. AIDS2003; 17:455–480.

110 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 J. Levy50. Zhang Z, Schuler T, Zupancic M, et al. Sexual transmission andpropagation of SIV and HIV in resting and activated CD4R T cells.Science 1999; 286:1353–1357.51. Padian NS, van der Straten A, Ramjee G, et al. Diaphragm and lubricantgel for prevention of HIV acquisition in southern African women:a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:251–261.52. Tachet A, Dulioust E, Salmon D, et al. Detection and quantificationof HIV-1 in semen: identification of a subpopulation of men at highpotential risk of viral sexual transmission. AIDS 1999; 13:823–831.53. Munch J, Rucker E, Standker L, et al. Semen-derived amyloid fibrilsdrastically enhance HIV infection. Cell 2007; 131:1059–1071.54. Zack JA, Arrigo SJ, Weitsman SR, et al. HIV-1 entry into quiescentprimary lymphocytes: molecular analysis reveals a labile, latent viralstructure. Cell 1990; 61:213–222.55. Greco G, Fujimura SH, Mourich DV, Levy JA. Differential effectsof human immunodeficiency virus isolates on beta-chemokine andgamma interferon production and on cell proliferation. J Virol 1999;73:1528–1534.56. Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, et al. Identification ofRANTES, MIP-1alpha, and MIP-1beta as the major HIV-suppressivefactors produced by CD8R T cells. Science 1995; 270:1811–1815.57. Agosto LM, Yu JJ, Dai J, et al. HIV-1 integrates into resting CD4R Tcells even at low inoculums as demonstrated with an improved assayfor HIV-1 integration. Virology 2007; 368:60–72.58. Siliciano JD, Siliciano RF. Latency and viral persistence in HIV-1 infection.J Clin Invest 2000; 106:823–825.59. Moore JP, Kitchen SG, Pugach P, Zack ZA. The CCR5 and CXCR4coreceptors: central to understanding the transmission and pathogenesisof human immunodeficiency virus type 1 infection. AIDSRes Hum Retroviruses 2004; 20:111–126.60. Kwa D, Vingerhoed J, Boeser B, Schuitemaker H. Increased in vitrocytopathicity of CC chemokine receptor 5-restricted human immunodeficiencyvirus type 1 primary isolates correlates with a progressiveclinical course of infection. J Infect Dis 2003; 187:1397–1403.61. Singh A, Collman RG. Heterogeneous spectrum of coreceptor usageamong variants within a dualtropic human immunodeficiency virustype 1 primary-isolate quasispecies. J Virol 2000; 74:10229–10235.62. Shioda T, Levy JA, Cheng-Mayer C. Macrophage and T-cell line tropismsof HIV-1 are determined by specific regions of the envelopegp120 gene. Nature 1991; 349:167–169.63. Saez-Cirion A, Pancino G, Sinet M, Venet A, Lambotte O. HIV controllers:how do they tame the virus? Trends Immunol 2007; 28:532–540.64. Buchbinder SP, Katz MH, Hessol NA, O’Malley PM, Holmberg SD.Long-term HIV-1 infection without immunologic progression. AIDS1994; 8:1123–1128.65. Pantaleo G, Graziosi C, Fauci AS. New concepts in the immunopathogenesisof human immunodeficiency virus infection. N Engl JMed 1993; 328:327–335.66. Romeria F, Gabriel MN, Margolis DM. Repression of human immunodeficiencyvirus type 1 through the novel cooperation of humanfactors YY1 and LSF. J Virol 1997; 71:9375–9382.67. Levy JA. The search for the CD8R cell anti-HIV factor (CAF). TrendsImmunol 2003; 24:628–632.68. Sheridan PL, Mayall TP, Verdin E, Jones KA. Histone acetyl-transferasesregulate HIV-1 enhancer activity in vitro. Genes Dev 2005;11:3327–3340.69. Sagot-Lerolle N, Lamine A, Chaix ML, et al. Prolonged valproic acidtreatment does not reduce the size of latent HIV reservoir. AIDS2008; 22:1125–1129.70. Espert L, Denizot M, Grimaldi M, et al. Autophagy is involved in Tcell death after binding of HIV-1 envelope proteins to CXCR4. J ClinInvest 2006; 116:2161–2172.71. Zinkernagel RM, Hengartner H. T-cell-mediated immunopathologyversus direct cytolysis by virus: implications for HIV and AIDS. ImmunolToday 1994; 15:262–268.72. McCune JM. The dynamics of CD4R T-cell depletion in HIV disease.Nature 2001; 410:974–979.73. Guadalupe M, Reay E, Sankaran S, et al. Severe CD4R T-cell depletionin gut lymphoid tissue during primary human immunodeficiencytype 1 infection and substantial delay in restoration following highlyactive antiretroviral therapy. J Virol 2003; 77:11708–11717.74. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Microbial translocationis a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection.Nat Med 2006; 12:1365–1371.75. Giorgi JV, Liu Z, Hultin LE, et al. Elevated levels of CD38R CD8R Tcells in HIV infection add to the prognostic value of low CD4R T celllevels: results of 6 years of follow-up. J Acquir Immune Defic Syndr1993; 6:904–912.76. Ascher MS, Sheppard HW. AIDS as immune system activation. II.The panergic imnesia hypothesis. J Acquir Immune Defic Syndr1990; 3:177–191.77. Grossman Z, Meier-Schellersheim M, Paul WE, Picker LJ. Pathogenesisof HIV infection: what the virus spares is as important as what itdestroys. Nat Med 2006; 12:289–295.78. Sodora DL, Silvestri G. Immune activation and AIDS pathogenesis.AIDS 2008; 22:436–446.79. Ameisen JC. Programmed cell death (apoptosis) and cell survivalregulation: relevance to AIDS and cancer. AIDS 1994; 8:1197–1213.80. Effros RB. Replicative senescence: the final stage of memory T celldifferentiation? Curr HIV Res 2003; 1:153–165.81. Estes JD, Gordon SN, Zeng M, et al. Early resolution of acute immuneactivation and induction of PD-1 in SIV-infected sooty mangabeysdistinguishes nonpathogenic from pathogenic infection in rhesusmacaques. J Immunol 2008; 180:6798–6807.82. Silvestri G, Paiardini M, Pandrea I, Lederman MM, Sodora DL. Understandingthe benign nature of SIV infection in natural hosts. J ClinInvest 2007; 117:3148–3154.83. Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, et al. Differential Th17 CD4 T-cell depletion in pathogenic and nonpathogenic lentiviral infections.Blood 2008; 112:2826–2835.84. Herbeuval JP, Shearer GM. HIV-1 immunopathogenesis: how goodinterferon turns bad. Clin Immunol 2007; 123:121–128.85. Mandl JN, Barry AP, Vanderford TH, et al. Divergent TLR7 and TLR9signaling and type I interferon production distinguish pathogenicand non-pathogenic AIDS virus infections. Nat Med 2008; 14:1077–1087.86. Kannangara S, DeSimone JA, Pomerantz RJ. Attenuation of HIV-1infection by other microbial agents. J Infect Dis 2005; 192:1003–1009.87. Almeida JR, Price DA, Papagno L, et al. Superior control of HIV-1replication by CD8R T cells is reflected by their avidity, polyfunctionality,and clonal turnover. J Exp Med 2007; 204:2473–2485.88. Summerfield JA, Ryder S, Sumiya M, et al. Mannose binding proteingene mutations associated with unusual and severe infections inadults. Lancet 1995; 345:886–889.89. Mangano A, Rocco C, Marino SM, et al. Detrimental effects ofmannose-binding lectin (MBL2) promoter genotype XA/XA on HIV-1 vertical transmission and AIDS progression. J Infect Dis 2008;198:694–700.90. Burt TD, Agan BK, Marconi VC, et al. Apolipoprotein (apo) E4 enhancesHIV-1 cell entry in vitro, and the APOE epsilon4/epsilon4genotype accelerates HIV disease progression. Proc Natl Acad Sci US A 2008; 105:8718–8723.91. Sheehy AM, Gaddis NC, Chol JD, Malim MH. Isolation of a humangene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral Vifprotein. Nature 2002; 418:646–650.92. Sheehy AM, Gaddis NC, Malim MH. The antiretroviral enzymeAPOBEC3G is degraded by the proteasome in response to HIV-1 Vif.Nat Med 2003; 9:1404–1407.93. Ulenga NK, Sarr AD, Thakore-Meloni S, et al. Relationship betweenhuman immunodeficiency type 1 infection and expression of humanAPOBEC3G and APOBEC3F. J Infect Dis 2008; 198:486–492.

Ïàòîãåíåç ÂÈ×-èíôåêöèè: 25 ëåò îòêðûòèé è çàãàäîê11194. Chiu YL, Soros VB, Kreisberg JF, et al. Cellular APOBEC3G restrictsHIV-1 infection in resting CD4R T cells. Nature 2005; 435:108–114.95. Stremlau M, Owens CM, Perron MJ, et al. The cytoplasmic bodycomponent TRIM5 restricts HIV-1 infection in old world monkeys.Nature 2004; 427:848–853.96. Neil SJ, Zang T, Bieniasz PD. Tetherin inhibits retrovirus release andis antagonized by HIV-1 Vpu. Nature 2008; 451:425–430.97. Varthakavi V, Heimann-Nichols E, Smith RM, et al. Identification ofcalcium-modulating cyclophilin ligand as a human host restriction toHIV-1 release overcome by Vpu. Nat Med 2008; 14:641–647.98. Fellay J, Shianna KV, Ge D, et al. A whole-genome associationstudy of major determinants for host control of HIV-1. Science 2007;317:944–947.99. Konig R, Zhou Y, Elleder C, et al. Global analysis of host-pathogeninteractions that regulate early-stage HIV-1 replication. Cell 2008;135:49–60.100. Brass AL, Dykxhoorn DM, Benita Y, et al. Identification of hostproteins required for HIV infection through a functional genomicscreen. Science 2008; 319:921–926.101. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innateimmunity. Cell 2006; 124:783–801.102. Fust G, Ujhelyi E, Hidvegi T, et al. The complement system in HIVdisease. Immunol Invest 1991; 20:231–241.103. Hart ML, Saifuddin M, Uemura K, et al. High mannose glycans andsiliac acid on gp120 regulate binding of mannose-binding lectin(MBL) to HIV type 1. AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 18:1311–1317.104. Wada M, Wada NA, Shirono H, et al. Amino-terminal fragment ofurokinase-type plasminogen activator inhibits HIV-1 replication.Biochem Biophys Res Commun 2001; 284:346–351.105. Munch J, Standker L, Adermann K, et al. Discovery and optimizationof a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide.Cell 2007; 129:263–275.106. Rodman TC, Lutton JD, Jiang S, Al-Kouatly HB, Winston R. Circulatingnatural IgM antibodies and their corresponding human cordblood cell-derived Mabs specifically combat the Tat protein of HIV.Exp Hematol 2001; 29:1004–1009.107. Lobo PI, Schlegel KH, Yuan W, Townsend GC, White JA. Inhibitionof HIV-1 infectivity through an innate mechanism involving naturallyoccurring IgM antileukocyte autoantibodies. J Immunol 2008;180:1769–1779.108. Gomez MB, Hildreth JEK. Antibody to adhesion molecule LFA-1enhances plasma neutralization of human immunodeficiency virustype 1. J Virol 1995; 69:4628–4632.109. Rizzuto CD, Sodroski JG. Contribution of virion ICAM-1 to humanimmunodeficiency virus infectivity and sensitivity to neutralization.J Virol 1997; 71:4847–4851.110. Wang SK, Liang PH, Astronomo RD, et al. Targeting the carbohydrateson HIV-1: Interaction of oligomannose dendrons with humanmonoclonal antibody 2G12 and DC-SIGN. Proc Natl Acad Sci U S A2008; 105:3690–3695.111. Burton DR, Stanfield RL, Wilson IA. Antibody vs. HIV in a clashof evolutionary titans. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:14943–14948.112. Salzwedel K, Smith ED, Dey B, Berger EA. Sequential CD4-coreceptorinteractions in human immunodeficiency virus type 1 Env function:soluble CD4 activates Env for coreceptor-dependent fusion andreveals blocking activities of antibodies against cryptic conservedepitopes on gp120. J Virol 2000; 74:326–333.113. Decker JM, Bibollet-Ruche F, Wei X, et al. Antigenic conservationand immunogenicity of the HIV coreceptor binding site. J Exp Med2005; 201:1407–1419.114. Ahmad R, Sindhu ST, Toma E, et al. Evidence for a correlation betweenantibody-dependent cellular cytotoxicity-mediating anti-HIV-1 antibodies and prognostic predictors of HIV infection. J ClinImmunol 2001; 21:227–233.115. Homsy J, Meyer M, Levy JA. Serum enhancement of human immunodeficiencyvirus (HIV) correlates with disease in HIV infected individuals.J Virol 1990; 64:1437–1440.116. Morrow WJW, Isenberg DA, Sobol RE, Stricker RB, Kieber-EmmonsT. AIDS virus infection and autoimmunity: A perspective of the clinical,immunological, and molecular origins of the autoallergic pathologiesassociated with HIV disease. Clin Immunol Immunopathol1991; 58:163–180.117. Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity.Nature 1998; 392:245–252.118. Donaghy H, Stebbing J, Petterson S. Antigen presentation and therole of dendritic cells in HIV. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:1–6.119. Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells andplasmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol 2005;23:275–306.120. Siegal FP, Kadowaki N, Shodell M, et al. The nature of the principaltype 1 interferon-producing cells in human blood. Science 1999;284:1835–1837.121. Schmidt B, Scott I, Whitmore RG, et al. Low-level HIV infection ofplasmacytoid dendritic cells: onset of cytopathic effects and celldeath after PDC maturation. Virology 2004; 329:280–288.122. Soumelis V, Scott I, Gheyas F, et al. Depletion of circulating naturaltype 1 interferon-producing cells in HIV-infected AIDS patients.Blood 2001; 98:906–912.123. Killian MS, Fujimura S, Hecht FM, Levy JA. Similar changes in plasmacytoiddendritic cell and CD4R T cell counts during primary HIV-1 infection and treatment. AIDS 2006; 20:1247–1252.124. Malleret B, Maneglier B, Karlsson I, et al. Primary infection with simianimmunodeficiency virus: plasmacytoid dendritic cell homingto lymph nodes, type I IFN and immune suppression. Blood 2008.[Epub ahead of print].125. Kottilil S, Shin K, Planta M, et al. Expression of chemokine and inhibitoryreceptors on natural killer cells: effect of immune activationand HIV viremia. J Infect Dis 2004; 189:1193–1198.126. Martin MP, Qi Y, Gao X, et al. Innate partnership of HLA-B andKIR3DL1 subtypes against HIV-1. Nat Genet 2007; 39:733–740.127. Godfrey DI, Kronenberg M. Going both ways: immune regulationvia CD1d-dependent NKT cells. J Clin Invest 2004; 114:1379–1388.128. Moser B, Brandes M. Gammadelta T cells: an alternative type of professionalAPC. Trends Immunol 2006; 27:112–118.129. Norris PJ, Moffett HF, Yang OO, et al. Beyond help: direct effectorfunctions of human immunodeficiency virus type 1-specific CD4R Tcells. J Virol 2004; 78:8844–8851.130. Betts MR, Nason MC, West SM, et al. HIV nonprogressors preferentiallymaintain highly functional HIV-specific CD8R T-cells. Blood2006; 107:4781–4789.131. Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, et al. Vigorous HIV-1-specific CD4R T cell responses associated with control of viremia.Science 1997; 278:1447–1450.132. Kalams SA, Buchbinder SP, Rosenberg ES, et al. Association betweenvirus-specific cytotoxic T-lymphocyte and helper responsesin human immunodeficiency virus type 1 infection. J Virol 1999;73:6715–6720.133. Guidotti LG, Ando K, Hobbs MV, et al. Cytotoxic T lymphocytes inhibithepatitis B virus gene expression by a noncytolytic mechanismin transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:3764–3768.134. Khana KM, Lepisto AJ, Hendricks RL. Immunity to latent viral infection:many skirmishes but few fatalities. Trends Immunol 2004;25:230–234.135. Iversen AC, Norris PS, Ware CF, Benedict CA. Human NK cells inhibitcytomegalovirus replication through a noncytolytic mechanisminvolving lymphotoxin-dependent induction of IFN-beta. J Immunol2005; 175:7568–7574.136. Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, et al. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxicT lymphocytes and plasma load of viral RNA. Science 1998;279:2103–2106.

112 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 J. Levy137. Kiepiela P, Ngumbela K, Thobakgale C, et al. CD8(R) T-cell responsesto different HIV proteins have discordant associations with viralload. Nat Med 2007; 13:46–53.138. Lieberman J. Tracking the killers: how should we measure CD8 Tcells in HIV infection? AIDS 2004; 18:1489–1493.139. Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, et al. PD-1 expression on HIVspecificT cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression.Nature 2006; 443:350–354.140. Trautmann L, Janbazian L, Chomont N, et al. Upregulation of PD-1expression on HIV-specific CD8 R T cells leads to reversible immunedysfunction. Nat Med 2006; 12:1198–1202.141. Price DA, Goulder PJR, Klenerman P, et al. Positive selection of HIV-1 cytotoxic T lymphocyte escape variants during primary infection.Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:1890–1895.142. Yang OO. Aiming for successful vaccine-induced HIV-1-specific cytotoxicT lymphocytes. AIDS 2008; 22:325–331.143. Kinter AL, Hennessey M, Bell A, et al. CD25(R)CD4(R) regulatoryT cells from the peripheral blood of asymptomatic HIV-infected individualsregulate CD4(R) and CD8(R) HIV-specific T cell immuneresponses in vitro and are associated with favorable clinical markersof disease status. J Exp Med 2004; 200:331–343.144. Chougnet CA, Shearer GM. Regulatory T cells (Treg) and HIV/AIDS:summaryof the September 7–8, 2006 Workshop. AIDS ResHum Retroviruses 2007; 23:945–952.145. Kornfeld C, Ploquin MJ, Pandrea I, et al. Antiinflammatory profilesduring primary SIV infection in African green monkeys are associatedwith protection against AIDS. J Clin Invest 2005; 115:1082–1091.146. Smith TR, Kumar V. Revival of CD8R Treg-mediated suppression.Trends Immunol 2008; 29:337–342.147. Shearer GM, Clerici M. Protective immunity against HIV infection: hasnature done the experiment for us? Immunol Today 1996; 17:21–24.148. Samson M, Libert F, Doranz BJ, et al. Resistance to HIV-1 infectionin Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5chemokine receptor gene. Nature 1996; 382:722–725.149. Kebba A, Kaleebu P, Serwanga J, et al. HIV type 1 antigen-responsiveCD4R T-lymphocytes in exposed yet HIV type 1 seronegative Ugandans.AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20:67–75.150. Rowland-Jones SL, McMichael A. Immune responses in HIV-exposedseronegatives: have they repelled the virus? Curr Opin Immunol1995; 7:448–455.151. Scott-Algara D, Truong LX, Versmisse P, et al. Increased NK cellactivity in HIV-1 exposed but uninfected Vietnamese intravasculardrug users. J Immunol 2003; 171:5663–5667.152. Jennes W, Verheyden S, Demanet C, et al. Cutting edge: resistanceto HIV-1 infection among African female sex workers is associatedwith inhibitory KIR in the absence of their HLA ligands. J Immunol2006; 177:6588–6592.153. Devito C, Broliden K, Kaul R, et al. Mucosal and plasma IgA fromHIV-1-exposed uninfected individuals inhibit HIV-1 transcytosisacross human epithelial cells. J Immunol 2000; 165:5170–5176.154. Miyazawa M, Lopalco L, Mazzotta F, et al. Factors modulating susceptibilityto HIV infection: the «immunological advantage» of HIVexposedseronegative individuals. AIDS 2009 (in press).155. Stranford S, Skurnick J, Louria D, et al. Lack of infection in HIV-exposedindividuals is associated with a strong CD8R cell noncytotoxicanti-HIV response. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:1030–1035.156. Burgener A, Boutilier J, Wachihi C, et al. Identification of differentiallyexpressed proteins in the cervical mucosa of HIV-1-resistantsex workers. J Proteome Res 2008; 7:4446–4454.157. McNeely TB, Dealy M, Dripps DJ, et al. Secretory leukocyte proteaseinhibitor: a human saliva protein exhibiting anti-human immunodeficiencyvirus 1 activity in vitro. J Clin Invest 1995; 96:456–464.158. Levy JA. HIV research: a need to focus on the right target. Lancet1995; 345:1619–1621.159. Sarkar I, Hauber I, Hauber J, Buchholz F. HIV-1 proviral DNA excisionusing an evolved recombinase. Science 2007; 316:1912–1915.160. Levy JA. What can be achieved with an HIV vaccine? Lancet 2001;357:223–224.161. Hoover EA, Mullins JI, Chu HJ, Wasmoen TL. Development and testingof an inactivated feline leukemia virus vaccine. Semin Vet MedSurg (Small Anim) 1995; 10:238–243.162. Uhl EW, Heaton-Jones TG, Pu R, Yamamoto JK. FIV vaccine developmentand its importance to veterinary and human medicine:a reviewFIV vaccine 2002 update and review. Vet Immunol Immunopathol2002; 90:113–132.163. van de Wijgert JH, Shattock RJ. Vaginal microbicides: moving aheadafter an unexpected setback. AIDS 2007; 21:2369–2376.164. Cohen MS, GayC, Kashuba AD, Blower S, Paxton L. Narrative review:antiretroviral therapy to prevent the sexual transmission ofHIV-1. Ann Intern Med 2007; 146:591–601.165. Levy JA, Ziegler J. Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) isan opportunistic infection and Kaposi’s sarcoma results from secondaryimmune stimulation. Lancet 1983; ii:78–81.166. Mellor AL, Munn DH. IDO expression by dendritic cells: toleranceand tryptophan catabolism. Nat Rev Immunol 2004; 4:762–774.

ÎÁÇÎÐÛ ÐÅÄÀÊÖÈÈÔàðìàêîëîãèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ñðåäñòââòîðîãî ðÿäà è èõ âçàèìîäåéñòâèåñ àíòèðåòðîâèðóñíûìè ñðåäñòâàìèKatherine M. Coyne a , Anton L. Pozniak a , Mohammed Lamorde b ,Marta Boffito aAIDS 2009, 23:437–446Êëþ÷åâûå ñëîâà: àíòèðåòðîâèðóñíûå ñðåäñòâà, ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûå ñðåäñòâà, âçàèìîäåéñòâèåëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ïîëèðåçèñòåíòíûé òóáåðêóëåç, Mycobacterium tuberculosis.ÂâåäåíèåВ 2007 г. в мире насчитывалось около 33,2 млн ВИЧинфицированных.1 В 2006 г. число больных туберкулезомсреди ВИЧ-инфицированных составляло 700 тыс.человек, 200 тыс. больных умерли от туберкулеза. 2ВИЧ-инфекция увеличивает риск заболевания туберкулезоми смертность от него.Как правило, когда у ВИЧ-инфицированных выявляюттуберкулез, то у них уже имеется выраженный иммунодефицит,поэтому им требуется как антиретровирусная,так и противотуберкулезная терапия. К противотуберкулезнымпрепаратам первого ряда относятся изониазид,рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Взаимодействиепротивотуберкулезных и антиретровирусныхпрепаратов нередко приводит к ослаблению их действияили усилению нежелательных явлений. Такие побочныеэффекты как желудочно-кишечные нарушения, гепатотоксичностьи сыпь, встречаются очень часто, онимогут потребовать отмены препарата и повторного назначенияс постепенным подбором переносимой дозы.Некоторые побочные эффекты характерны для обеихгрупп препаратов, например, и изониазид, и диданозинвызывают периферическую нейропатию, а изониазид,рифампицин, пиразинамид и зидовудин — анемию.При возникновении нежелательных явлений лучшеоставить больного на наиболее эффективной противотуберкулезнойтерапии и уменьшать дозу антиретровирусныхсредств. Однако, если побочные эффекты противотуберкулезныхпрепаратов первого ряда слишкомвыражены, требуется их замена.Кроме того, на противотуберкулезные препаратывторого ряда приходится переходить, если к препаратампервого ряда имеется устойчивость. Полирезистентнымсчитается туберкулез, устойчивый какминимум к рифампицину и изониазиду. Полирезистентныйтуберкулез встречается все чаще и чаще —до 489 000 случаев в год, что составляет около 5 %всех больных. 2 Терапия полирезистентного туберкулезадлится около 24 мес. в отличие от 6–12 мес. дляобычного туберкулеза и в итоге стоит почти в 100–300 раз дороже. 3,4 Особую проблему терапия полирезистентноготуберкулеза представляет в развивающихсястранах, где имеется нехватка препаратоввторого ряда, недостаток специалистов, а также ограниченавозможность исследования чувствительностик лекарственным препаратам, контроля концентрациипрепаратов в плазме крови, безопасности и эффективноститерапии.Эффективная терапия полирезистентного туберкулезаважна не только для выздоровления больного, но и дляпредотвращения возникновения устойчивости к новымлекарственным препаратам и распространения устойчивыхштаммов. Хотя особо тяжелые формы полирезистентноготуберкулеза, устойчивые к фторхинолонам и,по крайней мере, к одному из препаратов второго рядадля парентерального введения (амикацин, канамицинили капреомицин), встречаются редко, но их частотарастет и они сопровождаются высокой смертностью,особенно среди ВИЧ-инфицированных. 5К противотуберкулезным препаратам второго ряда относятсяодни из самых старейших антимикробных препаратов:аминосалициловая кислота, этионамид и тиоацетазон.Когда эти препараты были открыты, мы малочто знали о путях их метаболизма и взаимодействияхс другими лекарственными средствами. Другие лекарственныесредства были созданы на основе препаратов,aHIV/GUM Directorate, St Stephen’s Centre, Chelsea & Westminster NHS Foundation Trust, London, UK; b Research Department,Infectious Diseases Institute, Makerere University, Uganda.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins113

114 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 K. Coyne et al.Òàáëèöà 1. Ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûå ïðåïàðàòû ïî êëàññèôèêàöèè ÂÎÇ, èõ ðîëü â òåðàïèè è ïîáî÷íûå ýôôåêòûÃðóïïà 1: ïðåïàðàòûïåðâîãî ðÿäà äëÿïðèåìà âíóòðüÃðóïïà 2: ïðåïàðàòûäëÿ ïàðåíòåðàëüíîãîââåäåíèÿÃðóïïà 3: ôòîðõèíîëîíûÃðóïïà 4: ïðåïàðàòûáàêòåðèîñòàòè÷åñêîãîäåéñòâèÿ äëÿïðèåìà âíóòðüÏðåïàðàò Ðîëü â òåðàïèè Ïîáî÷íûå ýôôåêòûÈçîíèàçèä, ðèôàìïèöèí, ýòàìáóòîë,ïèðàçèíàìèäÀìèíîãëèêîçèäû: ñòðåïòîìèöèí,àìèêàöèí, êàíàìèöèíÏîëèïåïòèäû: êàïðåîìèöèí,âèîìèöèí, ýíâèîìèöèíÎôëîêñàöèí, ëåâîôëîêñàöèí,ìîêñèôëîêñàöèí, ãàòèôëîêñàöèíÒèîíàìèäû: ýòèîíàìèä, ïðîòèîíàìèäÖèêëîñåðèíÀìèíîñàëèöèëîâàÿ êèñëîòàÒèîàöåòàçîíÃðóïïà 5: ïðåïàðàòû, Ðèôàáóòèíýôôåêòèâíîñòü êîòîðûõíå äîêàçàíàÂûñîêîàêòèâíûå ïðåïàðàòû, èõñëåäóåò èñïîëüçîâàòü âñåãäà, åñëèê íèì èìååòñÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü,íåò òÿæåëûõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâèëè ëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèéÁàêòåðèöèäíîå äåéñòâèå. ÄîêàçàííàÿýôôåêòèâíîñòüÌàëîäîñòóïíû. Ïðèìåíÿþòñÿ ïðèóñòîé÷èâîñòè ê àìèíîãëèêîçèäàì.Ïðèìåíÿþòñÿ, åñëè ê íèì èìååòñÿ÷óâñòâèòåëüíîñòüÐîëü â òåðàïèè íåâåëèêà. Ïðèìåíåíèåîãðàíè÷åííî èç-çà æåëóäî÷íîêèøå÷íûõíàðóøåíèé. ÄåøåâûåÐîëü â òåðàïèè íåâåëèêà. Ïðèìåíåíèåîãðàíè÷åííî èç-çà ÷àñòûõïñèõè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâÍåâûñîêàÿ àêòèâíîñòü. Îãðàíè÷åííàÿäîñòóïíîñòü. Îòíîñèòåëüíîäîðîãîé ïðåïàðàòÍå ðåêîìåíäîâàí ê ïðèìåíåíèþ óÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõÀëüòåðíàòèâà ðèôàìïèöèíó,ìåíüøèé ñïåêòð ëåêàðñòâåííûõâçàèìîäåéñòâèé, ýôôåêòèâíîñòüìàëî èçó÷åíàÑûïü, ïîäúåì òåìïåðàòóðû òåëà,æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå íàðóøåíèÿ,ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ, ãåïàòîòîêñè÷íîñòüÍåôðî- è îòîòîêñè÷íîñòüÍåôðî- è îòîòîêñè÷íîñòü.Àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, ãåìàòîëîãè÷åñêèå,íåâðîëîãè÷åñêèå èïñèõè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, ðàçðûâûñóõîæèëèé, óâåëè÷åíèå èíòåðâàëàQT×àñòûå æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå íàðóøåíèÿ,ãåïàòîòîêñè÷íîñòü, ïñèõè÷åñêèåðàññòðîéñòâàÄåïðåññèÿ, òðåâîæíîñòü, ïñèõîòè-÷åñêèå ðåàêöèè. Ïðèåì àëêîãîëÿóâåëè÷èâàåòñÿ ðèñê ñóäîðîãÂûçûâàåò íàðóøåíèå âñàñûâàíèÿÓâåëè÷èâàåò ðèñê ðàçâèòèÿ ñèíäðîìàÑòèâåíñà—Äæîíñîíà è ñìåðòèó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõÓãíåòåíèå êðîâåòâîðåíèÿ, óâåèò,àðòðàëãèÿÊëîôàçèìèí Ýôôåêòèâíîñòü ìàëî èçó÷åíà Æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå íàðóøåíèÿ,ôîòî÷óâñòâèòåëüíîñòüÀìîêñèöèëëèí/êëàâóëàíàò Ýôôåêòèâíîñòü ìàëî èçó÷åíà Àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, ñûïüÀçèòðîìèöèí Ýôôåêòèâíîñòü ìàëî èçó÷åíà Æåëóäî÷íî-êèøå÷íûå íàðóøåíèÿËèíåçîëèä Ýôôåêòèâíîñòü ìàëî èçó÷åíà Óãíåòåíèå êðîâåòâîðåíèÿ. Ïðèäëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè: ñóäîðîãè,ëàêòàò-àöèäîç, íåéðîïàòèÿ ïåðèôåðè÷åñêèõè çðèòåëüíîãî íåðâîâполученных из грибов актиномицетов: аминогликозиды(амикацин, канамицин), полипептиды (капреомицин,виомицин, энвиомицин) и циклосерин. Некоторые антибиотикиширокого спектра действия, включая фторхинолоны,также активны против Mycobacterium tuberculosis.Эффективность макролидов, амоксициллина/клавуланата и нового синтетического препарата линезолидаизучена мало. Применение многих из этих препаратовограничено из-за плохой переносимости, выраженнойтоксичности и недостаточной эффективности(табл. 1); с другой стороны, к этим препаратам редковстречается устойчивость.Предсказать взаимодействие этих препаратов довольнотрудно, а число клинических исследований их взаимодействияс другими лекарственными средствами невелико.В настоящем обзоре представлены данные о фармакологиипротивотуберкулезных препаратов второгоряда и обсуждается их значение для клинической практики(табл. 2).Âîçìîæíûå âçàèìîäåéñòâèÿ àíòèðåòðîâèðóñíûõïðåïàðàòîâВ настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции используетсяпять классов лекарственных средств:1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин,зидовудин) и нуклеотидные ингибиторы обратнойтранскриптазы (тенофовир).2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(эфавиренз, этравирин, невирапин).3. Ингибиторы протеазы ВИЧ (атазанавир, дарунавир,фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир,ритонавир, саквинавир, типранавир).4. Препараты, препятствующие проникновению ВИЧв клетку-мишень (энфувиртид, подавляющий слияниеВИЧ с клеткой, и маравирок — антагонист рецепторовCCR5).5. Ингибиторы интегразы ВИЧ (ралтегравир).

Ôàðìàêîëîãèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ñðåäñòâ âòîðîãî ðÿäà115Òàáëèöà 2. Ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûå ïðåïàðàòû âòîðîãî ðÿäà è àíòèðåòðîâèðóñíûå ïðåïàðàòû: âçàèìîäåéñòâèÿ è ðåêîìåíäàöèèïî íàçíà÷åíèþÀìèíîãëèêîçèäû èïîëèïåïòèäû: âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèÿÀìèíîãëèêîçèäû èïîëèïåïòèäû: ðåêîìåíäàöèèÔòîðõèíîëîíû: âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèÿÔòîðõèíîëîíû: ðåêîìåíäàöèèÒèîíàìèäû: âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèÿÒèîíàìèäû: ðåêîìåíäàöèèÖèêëîñåðèí: âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèÿÖèêëîñåðèí: ðåêîìåíäàöèèÀìèíîñàëèöèëîâàÿêèñëîòà: âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèÿÀìèíîñàëèöèëîâàÿêèñëîòà: ðåêîìåíäàöèèÊëîôàçèìèí: âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèÿÊëîôàçèìèí: ðåêîìåíäàöèèÈíãèáèòîðû ïðîòåàçû ÂÈ×Èññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü, íî âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèé íåâåëèêàÎáû÷íûå äîçèðîâêè, êîíòðîëü ôóíêöèèïî÷åêÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñüÂîçìîæíûå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ îôëîêñàöèíîì,ëåâîôëîêñàöèíîì èëè ãàòèôëîêñàöèíîìíå èññëåäîâàíûÑïàðôëîêñàöèí è ìîêñèôëîêñàöèíìåòàáîëèçèðóþòñÿ ïóòåì êîíúþãàöèèñ ãëþêóðîíîâîé êèñëîòîé; ðèòîíàâèðìîæåò óìåíüøàòü èõ êîíöåíòðàöèþ.Àòàçàíàâèð (áåç ðèòîíàâèðà) ìîæåòóâåëè÷èâàòü êîíöåíòðàöèþ ñïàðôëîêñàöèíàèëè ìîêñèôëîêñàöèíà, îäíàêîìàëîâåðîÿòíî, ÷òî ýòî èìååò êëèíè÷åñêîåçíà÷åíèåÎáû÷íûå äîçèðîâêè. Èñïîëüçîâàíèåîôëîêñàöèíà, ëåâîôëîêñàöèíà èëèãàòèôëîêñàöèíà ïðåäïî÷òèòåëüíåå, ÷åìñïàðôëîêñàöèíà èëè ìîêñèôëîêñàöèíà.Êîíòðîëü ÝÊÃÔàðìàêîêèíåòè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿòåîðåòè÷åñêè âîçìîæíû, íî êëèíè÷åñêèåèññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñüÏîâûøåííûé ðèñê ãåïàòîòîêñè÷íîñòè âñî÷åòàíèè ñ òèïðàíàâèðîì èëè äàðóíàâèðîìÎïèñàíû ïñèõîçû ïðè ñî÷åòàíèè ýòèîíàìèäàñ àëêîãîëåìÎáû÷íûå äîçèðîâêè, êîíòðîëü êîíöåíòðàöèèâ ïëàçìå êàê èíãèáèòîðîâïðîòåàçû ÂÈ×, òàê è òèîíàìèäîâ. Èçáåãàòüïðåïàðàòû ðèòîíàâèðà, ñîäåðæàùèåàëêîãîëüÌåòàáîëèçì íåèçâåñòåí, âçàèìîäåéñòâèÿíåïðåäñêàçóåìûÐèñê ñóäîðîã â ñî÷åòàíèè ñ àëêîãîëåìÎáû÷íûå äîçèðîâêè, êîíòðîëü êîíöåíòðàöèèêàê öèêëîñåðèíà, òàê è èíãèáèòîðàïðîòåàçû ÂÈ× â ïëàçìå êðîâèÈçáåãàòü íàçíà÷åíèÿ ïðåïàðàòîâ ðèòîíàâèðà,ñîäåðæàùèõ àëêîãîëüÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü, íî âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèé íåâåëèêàÍåíóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðû îáðàòíîéòðàíñêðèïòàçûÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü,íî âåðîÿòíîñòü âçàèìîäåéñòâèéíåâåëèêàÎáû÷íûå äîçèðîâêè, êîíòðîëüôóíêöèè ïî÷åêÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü,íî âåðîÿòíîñòü âçàèìîäåéñòâèéíåâåëèêàÎáû÷íûå äîçèðîâêè. ÊîíòðîëüÝÊà ïðè ñî÷åòàíèè ýôàâèðåíçàñ îôëîêñàöèíîì, ëåâîôëîêñàöèíîìèëè ãàòèôëîêñàöèíîìÂçàèìîäåéñòâèÿ òåîðåòè÷åñêèâîçìîæíû, íî êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿíå ïðîâîäèëèñüÏîâûøåííûé ðèñê ãåïàòîòîêñè÷íîñòèâ ñî÷åòàíèè ñ ýôàâèðåíçåìèëè íåâèðàïèíîìÏî âîçìîæíîñòè èçáåãàòü ýôàâèðåíçàè íåâèðàïèíà, åñëè ýòîíåâîçìîæíî, ñëåäóåò êîíòðîëèðîâàòüêîíöåíòðàöèþ â ïëàçìåíåíóêëåîçèäíûõ èíãèáèòîðîâîáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû èòèîíàìèäîâ. Ñëåäèòü çà ïñèõè-÷åñêèì ñòàòóñîì ïðè ïðèåìåýôàâèðåíçàÌåòàáîëèçì íåèçâåñòåí, âçàèìîäåéñòâèÿíåïðåäñêàçóåìûÎáû÷íûå äîçèðîâêè, êîíòðîëèðîâàòüêîíöåíòðàöèè öèêëîñåðèíàè íåíóêëåîçèäíûõ èíãèáèòîðîâîáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû âïëàçìå êðîâèÑëåäèòü çà ïñèõè÷åñêèì ñòàòóñîìïðè ïðèåìå ýôàâèðåíçàÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü,íî âåðîÿòíîñòü âçàèìîäåéñòâèéíåâåëèêàÍóêëåîçèäíûå èíãèáèòîðûîáðàòíîé òðàíñêðèïòàçûÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü,íî âåðîÿòíîñòü âçàèìîäåéñòâèéíåâåëèêàÍåôðîòîêñè÷íîñòü óâåëè-÷èâàåòñÿ â êîìáèíàöèè ñòåíîôîâèðîì. Îáû÷íûå äîçèðîâêè,êîíòðîëü ôóíêöèèïî÷åêÀáñîðáöèÿ ïðè ïðèåìåâíóòðü óìåíüøàåòñÿ ïðèïðèåìå ïðåïàðàòîâ, ñîäåðæàùèõáóôåðíûå êîìïîíåíòûÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü,íî âåðîÿòíîñòü âçàèìîäåéñòâèéíåâåëèêàÎáû÷íûå äîçèðîâêè. Ïðèåìôòîðõèíîëîíîâ è ïðåïàðàòîâäèäàíîçèíà, ñîäåðæàùèõáóôåðíûå êîìïîíåíòû, ñâðåìåííûì èíòåðâàëîìÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü,âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèé ïðåäñêàçàòüñëîæíîÎáû÷íûå äîçèðîâêèÌåòàáîëèçì íåèçâåñòåí, âçàèìîäåéñòâèÿíåïðåäñêàçóåìûÎáû÷íûå äîçèðîâêè, êîíòðîëèðîâàòüêîíöåíòðàöèþöèêëîñåðèíà â ïëàçìå êðîâèÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü,íî âåðîÿòíîñòü âçàèìîäåéñòâèéíåâåëèêàÎáû÷íûå äîçèðîâêè Îáû÷íûå äîçèðîâêè Îáû÷íûå äîçèðîâêèÊëîôàçèìèí — ñëàáûé èíãèáèòîð èçîôåðìåíòàIIIA4 öèòîõðîìà P450. Èññëåäîâàíèÿíå ïðîâîäèëèñü, íî âîçìîæíîóâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè èíãèáèòîðîâïðîòåàçû ÂÈ×Îáû÷íûå äîçèðîâêè, êîíòðîëèðîâàòüêîíöåíòðàöèþ èíãèáèòîðà ïðîòåàçûÂÈ× â ïëàçìå êðîâèÊëîôàçèìèí — ñëàáûé èíãèáèòîðèçîôåðìåíòà IIIA4 öèòîõðîìàP450. Èññëåäîâàíèÿ íåïðîâîäèëèñü, íî âîçìîæíîóâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ýòðàâèðèíàÎáû÷íûå äîçèðîâêè, êîíòðîëèðîâàòüêîíöåíòðàöèþ íåíóêëåîçèäíîãîèíãèáèòîðà îáðàòíîéòðàíñêðèïòàçû â ïëàçìå êðîâèÈññëåäîâàíèÿ íå ïðîâîäèëèñü,âåðîÿòíîñòüâçàèìîäåéñòâèé ïðåäñêàçàòüñëîæíîÎáû÷íûå äîçèðîâêè

Ôàðìàêîëîãèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ñðåäñòâ âòîðîãî ðÿäà117внутриклеточное распределение, метаболизм и элиминациюпрепаратов с желчью или с мочой.ÀìèíîãëèêîçèäûАминогликозиды, такие как стрептомицин, канамицини амикацин, оказывают бактерицидное действие, их активностьв отношении Mycobacterium tuberculosis показанаin vitro 10 и доказана клинически. Вероятностьлекарственных взаимодействий у этих препаратов невысока,хотя при совместном назначении с другимипрепаратами их токсичность может суммироваться.Аминогликозиды достигают высокой концентрации вкостной ткани, плевральной, асцитической, синовиальнойи перитонеальной жидкостях и низкой — в спинномозговойжидкости (за исключением амикацина у детейс менингитами 11 ). Они экскретируются в неизмененномвиде путем клубочковой фильтрации, и все обладаютнефротоксическим свойством, хотя стрептомицин внесколько меньшей степени, чем другие аминогликозиды.12 По возможности нужно избегать совместного примененияаминогликозидов с другими нефротоксичнымипрепаратами, включая нуклеозидный ингибитор обратнойтранскриптазы тенофовир. Аминогликозиды такжеоказывают ототоксическое действие, поэтому передначалом и в ходе лечения обязательно контролируютфункцию преддверно-улиткового нерва. 13ÑòðåïòîìèöèíСтрептомицин был первым эффективным противотуберкулезнымпрепаратом. Его вводят в/м, обычно вдозе 1–2 г/сут. Необходимо следить за концентрациейпрепарата в плазме крови, поддерживая максимальнуюконцентрацию (C макс.) на уровне 15–40 мкг/мл, а среднююконцентрацию (C ср.) — менее 5 мкг/мл (и менее1 мкг/мл у больных старше 50 лет или с почечной недостаточностью).Период полувыведения (T 1/2) стрептомицинаравен 2–3 ч, связывание с белками сывороткисоставляет 30 %.ÊàíàìèöèíКанамицин вводят в/м или в/в в дозе 15 мг/кг/сут в2–3 приема, уменьшая дозу у больных с почечной недостаточностью.Канамицин быстро выводится путемклубочковой фильтрации, T 1/2около 4 ч. Желательноследить за концентрацией в плазме крови, поддерживаяC макс.на уровне 15–30 мкг/мл и C ср.< 10 мкг/мл.ÀìèêàöèíАмикацин — полусинтетический аминогликозид, полученныйиз канамицина. Его вводят парентерально вдозе 15 мг/кг/сут в 2–3 приема, уменьшая дозу у больныхс почечной недостаточностью. Желательно контролироватьC макс.и C ср. Амикацин выводится в неизмененномвиде с мочой, T 1/2около 2 ч. Связывание с белкамиплазмы около 0–11 %.ÏîëèïåïòèäûÊàïðåîìèöèí, âèîìèöèí è ýíâèîìèöèíКапреомицин, виомицин и энвиомицин не всасываютсяв ЖКТ, их вводят в/м. Они плохо проникают в спинномозговуюжидкость и выводятся почками, преимущественнов неизмененном виде. Около 50 % капреомицинавыводятся путем клубочковой фильтрации через12 ч. Как и у аминогликозидов, основным недостаткомявляется ото- и нефротоксичность. Необходимо внимательноследить за функцией почек, особенно при одновременномприменении тенофовира.ÔòîðõèíîëîíûФторхинолоны — антибиотики широкого спектра действия,активные против Mycobacterium tuberculosis.Их эффективности при туберкулезе посвящен недавноопубликованный кокрановский обзор. 14 Они угнетаютбактериальную ДНК-топоизомеразу IV и ДНКгиразу— ферменты, необходимые для репликации,транскрипции, восстановления и рекомбинации бактериальнойДНК. Биодоступность при приеме внутрьвысокая: 70 % для ципрофлоксацина, 15 98 % дляофлоксацина, 16 99 % для левофлоксацина, 17 96 % длягатифлоксацина, 90 % для спарфлоксацина и 90 % длямоксифлоксацина. Фторхинолоны мало метаболизируютсяпри первом прохождении через печень. Все препараты,содержащие буферные добавки, включая старыелекарственные формы диданозина, уменьшают абсорбциюфторхинолонов, поэтому их нужно принимать за 2 чдо либо спустя 6 ч после приема препаратов с буфернымидобавками. Существуют препараты фторхинолоновдля в/в введения. Связывание с белками плазмы умеренное— 20–50 %, 17,18 поэтому вероятность влиянияна связывание с белками плазмы других препаратов невелика.Левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацинмогут увеличивать интервал QT, поэтому должныс осторожностью использоваться у больных, получающихпрепараты с таким же побочным эффектом: ингибиторыпротеазы ВИЧ, 19 эфавиренз, 20 кларитромицин,эритромицин и некоторые антидепрессанты. При их одновременномприменении необходим периодическийконтроль ЭКГ.ÖèïðîôëîêñàöèíЦипрофлоксацин слабо действует на возбудителя туберкулеза,по возможности его нужно заменять другимифторхинолонами.Îôëîêñàöèí, ëåâîôëîêñàöèíè ãàòèôëîêñàöèíЛевофлоксацин — в 2 раза более активный (по даннымin vitro) оптический l-изомер офлоксацина. 21 Офлоксацинхорошо распределяется во всех жидкостях организмаи лучше, чем левофлоксацин, проникает в спинномозговуюжидкость. Офлоксацин, левофлоксацин игатифлоксацин выводятся преимущественно с мочой внеизмененном виде путем активной секреции в почечныхканальцах, 17 лишь 4–8 % препарата выводятся с калом.У больных с почечной недостаточностью требуетсяснижение дозы, следует с осторожностью назначать этиантибиотики одновременно с препаратами, оказывающиминефротоксическое действие, например тенофовиром.В отличие от ципрофлоксацина эти препараты неимеют выраженного влияния на цитохром P450 или реакцийII фазы элиминации. 16,22

118 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 K. Coyne et al.ÑïàðôëîêñàöèíСпарфлоксацин прекрасно проникает в ткани, его концентрацияв большинстве внеклеточных жидкостейпочти такая же высокая, как и в плазме, за исключениемспинномозговой жидкости, где его уровень несколькониже. 18 Спарфлоксацин не взаимодействует с теофиллином,кофеином, варфарином или циметидином, 18а это указывает на то, что изоферменты IIE1, IA2, IIC19и IIIA4 цитохрома P450 не участвуют в его метаболизме.Он метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновойкислотой в печени, T 1/2около 20 ч. 18 Ритонавирусиливает конъюгирование с глюкуроновой кислотой иуменьшает концентрацию препаратов, метаболизирующихсятаким путем. 9 Поэтому можно ожидать, что присовместном применении ритонавир будет уменьшатьконцентрацию спарфлоксацина. Атазанавир подавляетконъюгирование с глюкуроновой кислотой и теоретическидолжен вызывать увеличение концентрации спарфлоксацина.Однако при одновременном назначении ритонавираи атазанавира они могут уменьшать эффектыдруг друга. Спарфлоксацин в равных количествах выводитсяс калом и мочой как в неизмененном виде, так ив комплексе с глюкуроновой кислотой.ÌîêñèôëîêñàöèíВ отличие от других фторхинолонов, 52 % моксифлоксацинакак при приеме внутрь, так и при в/в введении метаболизируются:38 % метаболизируются путем конъюгированияс сульфатом и затем выводятся с калом, а14 % конъюгируются с глюкуроновой кислотой и выводятсяс мочой. 23 Оставшаяся доля препарата выводитсяв неизмененном виде с мочой (20 %) и калом (25 %).Изменять дозу препарата у больных с почечной недостаточностьюне требуется. Моксифлоксацин не влияетна изоферменты IIIA4, IID6, IIC9, IIC19 и IA2 цитохромаP450 и не должен изменять концентрацию антиретровирусныхпрепаратов.Рифампицин уменьшает площадь под фармакокинетическойкривой моксифлоксацина на 27 %, при этомвыражено нарастает количество неактивного сульфатированногометаболита, что, вероятно, связано с усилениемконъюгирования. 24 Клиническая значимостьэтого взаимодействия неясна, маловероятно, что антиретровирусныепрепараты влияют на конъюгированиес сульфатом. Некоторые полиморфизмы гена MDR1,кодирующего P-гликопротеид, замедляют всасываниемоксифлоксацина, хотя в целом не влияют на количествовсосавшегося препарата. 24 Этот эффект можетпроявляться и при применении ритонавира, которыйподавляет экспрессию P-гликопротеида. 25 Клиническаязначимость этого взаимодействия неясна, для выясненияего роли требуются дальнейшие исследования.ÒèîíàìèäûÝòèîíàìèä è ïðîòèîíàìèäБиодоступность этионамида при приеме внутрь превышает90 %. 26,27 Начальная доза составляет 250 мг/сут.До тех пор пока побочные эффекты со стороны ЖКТнекритичны, дозу постепенно увеличивают (максимумна 1 г/сут) до 15–20 мг/кг/сут. Обычно препарат принимают1 раз в день, однако для уменьшения побочныхэффектов со стороны пищеварительной системы дозуможно разделить на несколько приемов. Препарат достигаетвысоких концентраций во всех органах и тканях,включая спинномозговую жидкость. Связывание сбелками плазмы составляет 10–30 %. 28В печени этионамид подвергается сульфоокислению,десульфированию, дезаминированию и последующемуметилированию 26,27 и в итоге превращается в семьразличных метаболитов, некоторые из которых являютсябиологически активными. Участие в метаболизмецитохрома P450 указывает на высокую вероятностьлекарственных взаимодействий. Менее 1 % препаратавыводится почками в неизмененном виде.У больных с печеночной недостаточностью желательноконтролировать концентрацию препарата в плазмекрови. Гепатотоксичность этионамида существенновозрастает при одновременном применении с другимигепатотоксичными препаратами, например рифампицином.29,30 Следовательно, нужно с осторожностьюназначать этионамид совместно с антиретровируснымипрепаратами, обладающими гепатотоксичностью,включая ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(эфавиренз и невирапин) 31 и ингибиторы протеазыВИЧ (дарунавир 32 и типранавир 33 ).Этионамид может вызывать депрессию, тревогу и психозы,эти же побочные эффекты отмечаются в первыенедели терапии эфавирензом, поэтому не стоит начинатьлечение этионамидом и эфавирензом одновременно.34 При злоупотреблении алкоголем на фоне приемаэтионамида отмечались психотические реакции, 35 больныхнужно предостеречь об этом.Протионамид имеет сходные с этионамидом структуру,механизм действия и фармакокинетику.ÖèêëîñåðèíЦиклосерин обладает очень узким терапевтическим диапазоном,и его применение ограничено из-за частых неврологическихи психических побочных эффектов. У пациентов,принимающих циклосерин в дозе более 500 мг/сут, при почечной недостаточности и у больных с побочнымиэффектами нужно контролировать концентрациюпрепарата в плазме крови и поддерживать ее на уровнене более 30 мкг/мл. Алкоголь увеличивает риск судорог,поэтому нужно с осторожностью сочетать циклосерин стакими препаратами, как ритонавир (Норвир) и лопинавир/ритонавир(Калетра), содержащими алкоголь.Циклосерин быстро и практически полностью всасываетсяв ЖКТ. Связывание с белками плазмы составляетменее 20 %. Препарат проникает во все жидкостиорганизма, включая спинномозговую. 36 Он выводитсяпреимущественно в неизмененном виде путем клубочковойфильтрации, T 1/2около 10 ч. 37 Через 12 ч послеприема 50 % принятой дозы выводятся с мочой, а через72 ч — 70 %. Оставшийся препарат, вероятно, метаболизируется,однако, каким путем, неизвестно. Неврологическиеи психические побочные эффекты включают

Ôàðìàêîëîãèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ñðåäñòâ âòîðîãî ðÿäà119тревожность, спутанность сознания, депрессию, психозы,суицидальные намерения, агрессию и параноидальныесостояния. Вероятно, терапию циклосериноми эфавирензом не стоит начинать одновременно.Àìèíîñàëèöèëîâàÿ êèñëîòàАминосалициловую кислоту применяют с 1948 г., онастала вторым противотуберкулезным препаратом послестрептомицина. Она обладает бактериостатическимсвойством. 38,39 Препарат мало использовался вовсем мире, поэтому большинство штаммов туберкулезачувствительно к нему. Аминосалициловая кислота проникаетв спинномозговую жидкость только при воспалениимозговых оболочек, в этом случае ее концентрацияв спинномозговой жидкости достигает 10–50 % отконцентрации в плазме крови. 40 Препарат полностьюугнетает всасывание витамина B 12и может вызыватьнарушение кишечного всасывания. 41Аминосалициловая кислота быстро ацетилируется впечени и выводится путем клубочковой фильтрации. 42Препарат на 80 % выводится с мочой, 50 % выводятсяв неактивной ацетилированной форме. Связывание сбелками плазмы составляет 50–70 %, T 1/245–60 мин. 41Взаимодействия с антиретровирусными препаратамине описаны.ÒèîàöåòàçîíСтруктура тиоацетазона сходна с таковой сульфаниламидов.Бактериостатическое действие в отношенииMycobacterium tuberculosis было показано в 1946 г. 43Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, связываниес белками плазмы составляет 95 %, T 1/28–12 ч,метаболизм неизвестен, 20 % препарата выводятся смочой в неизмененном виде.Тиоацетазон широко использовался в развивающихсястранах в форме комбинированных таблеток с изониазидом.Однако из-за низкой эффективности и выраженнойтоксичности его применение было ограничено. Сообщалосьоб увеличении частоты серьезных побочных явленийсо стороны кожи, включая синдром Стивенса—Джонсона,у ВИЧ-инфицированных, поэтому применение тиоацетазонау этой группы больных не рекомендуется. 44,45ÊëîôàçèìèíКлофазимин, созданный на основе красителя феназина,изначально разрабатывался как противотуберкулезныйпрепарат, но в основном используется для леченияпроказы. Механизм действия до конца не изучен,известно, что он связывается с ДНК микобактерий иподавляет транскрипцию РНК. 46 Препарат также обладаетпротивовоспалительными свойствами. При продолжительномприеме внутрь T 1/2достигает 70 дней.Препарат очень липофильный и накапливается в жировойткани и клетках ретикулоэндотелиальной системы.Клофазимин плохо проникает в спинномозговую жидкость.37 В основном он выводится с калом (как не всосавшийсяпрепарат, так и выведенный с желчью) и в небольшомколичестве — с мочой (в неизмененном или ввиде метаболитов). 47 Клофазимин — слабый ингибиторизофермента IIIA4 цитохрома P450. Он может замедлятьвсасывание рифампицина и увеличивать времядостижения C макс. 48 Сообщалось о взаимодействияхс дапсоном, эстрогенами и витамином A. Предсказатьвозможные взаимодействия с антиретровируснымипрепаратами сложно, однако существует вероятность,что клофазимин увеличивает концентрацию в плазмепрепаратов, метаболизирующихся с участием изоферментаIIIA4 цитохрома P450, в частности ингибиторовпротеазы ВИЧ и этравирина.Àìîêñèöèëëèí/êëàâóëàíàòРоль -лактамных антибиотиков в терапии туберкулезаневелика, поскольку микобактерии вырабатывают-лактамазу. Амоксициллин/клавуланат в высоких дозахи в комбинации с другими препаратами был относительноэффективен при туберкулезе. 49 Амоксициллиншироко используется у ВИЧ-инфицированных, и взаимодействияс другими антиретровирусными препаратамималовероятны.ÌàêðîëèäûÊëàðèòðîìèöèíКларитромицин — полусинтетический макролид,используемый для лечения инфекций, вызванныхMycobacterium avium, и как препарат второго ряда противMycobacterium tuberculosis. Биодоступность приприеме внутрь составляет 55 %, поскольку препаратметаболизируется при первом прохождении через печень.Существуют формы и для в/в введения.Кларитромицин метаболизируется до активного метаболита— 14-гидроксикларитромицина, оба веществадостигают высокой концентрации в тканях и внутриклеток. 50 Связывание с белками плазмы составляет80 %. Метаболизм кларитромицина происходит в печени,он является как субстратом изофермента IIIA цитохромаP450, так и его ингибитором. Метаболитыпреимущественно экскретируются с мочой и лишь небольшоеколичество — с желчью.Описаны взаимодействия кларитромицина с некоторымиантиретровирусными препаратами. При одновременномприеме кларитромицин снижает концентрациюзидовудина, однако, если препараты принимать с интерваломхотя бы 2 ч, этого не происходит. 51-53 Нужно учитыватьи другие факторы, которые могут приводить кснижению концентрации зидовудина: нарушенное всасываниеили взаимодействие с другими препаратами.Кларитромицин и ритонавир — ингибиторы изоферментаIIIA цитохрома P450. Кларитромицин не влияетна концентрацию ритонавира в плазме крови. Темне менее при одновременном приеме ритонавира и кларитромицинаполностью подавляется превращение последнегов 14-гидроксикларитромицин, площадь подфармацевтической кривой кларитромицина увеличиваетсядо 77 %. 54 Маловероятно, что этот эффект являетсяклинически значимым у больных с нормальнойфункцией почек, однако у больных с почечной недоста-

120 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 K. Coyne et al.точностью, принимающих ритонавир, дозу кларитромицинастоит уменьшить на 50 % при клиренсе креатинина30–60 мл/мин и на 75 % при клиренсе креатининаменее 30 мл/мин. Суточная доза не должна превышать1 г. Кларитромицин не влияет на фармакокинетику диданозина.55Эфавиренз — индуктор изофермента IIIA4 цитохромаP450, уменьшает концентрацию кларитромицина вплазме крови 56 и увеличивает концентрацию 14-гидроксикларитромицина,что повышает частоту кожной сыпи.Невирапин также уменьшает концентрацию кларитромицина.56 У больных, получающих эфавиренз или невирапин,кларитромицин следует заменить азитромицином.ÀçèòðîìèöèíАзитромицин был получен из эритромицина. Препаратназначают внутрь (биодоступность 40 %) 57 или внутривенно.Он хорошо проникает в ткани, где его концентрацияпочти в 100 раз выше, чем в плазме крови,и медленно выводится. 57 T 1/2равен 69 ч, 58 что позволяетпринимать его 1 раз в день или даже 1 раз в неделю. Онплохо проникает в спинномозговую жидкость через невоспаленныемозговые оболочки.Метаболизм азитромицина до конца не изучен, он происходитв печени, но не через систему цитохрома P450. 59Препарат выводится преимущественно в неизмененномвиде с желчью. Он меньше, чем кларитромицин, угнетаетизофермент IIIA цитохрома P450, поэтому лекарственныевзаимодействия менее вероятны.При одновременном назначении азитромицина и эфавирензаих концентрация не изменяется.Нелфинавир более чем на 100 % увеличивает C макс.иплощадь под фармакокинетической кривой азитромицина,вероятно, благодаря подавлению P-гликопротеида. 61Хотя эта комбинация препаратов хорошо переносится,ее следует применять с осторожностью. Показано, чтоазитромицин вызывает небольшое снижение концентрациинелфинавира, но вряд ли это имеет клиническоезначение. 61 Ритонавир является мощным ингибиторомP-гликопротеида и может вызывать значительное повышениеуровня азитромицина, однако эта комбинацияне была исследована.Азитромицин не оказывает значительного влияния наC макс.и площадь под фармакокинетической кривой зидовудина,хотя и увеличивает внутриклеточную концентрациюфосфорилированного зидовудина на 110 %. 62Это же исследование показало, что азитромицин невлиял на фармакокинетику диданозина (концентрациюсамого азитромицина не исследовали). 62 Азитромицинможно безопасно назначать в комбинации с зидовудиноми диданозином.ËèíåçîëèäЛинезолид — новый синтетический антибиотик изгруппы оксазолидинонов, который недавно с успехомбыл использован для лечения полирезистентного туберкулеза.63 Однако препарат вызывает тяжелые побочныеэффекты. Линезолид может обусловить необратимоеугнетение кроветворения, 64,65 и его следует состорожностью применять у больных с цитопениями,включая анемию, вызванную зидовудином. Длительнаятерапия линезолидом может приводить к лактатацидозу,нейропатии периферических и зрительногонервов, 66 угнетению синтеза белков митохондрий. 66,67Таким образом, не стоит назначать линезолид совместнос другими препаратами, подавляющими митохондриальнуюактивность, такими как диданозин, ставудин и,в меньшей степени, зидовудин.Линезолид принимают внутрь (биодоступность 100 %)или вводят в/в. Связывание с белками плазмы составляет31 %, препарат хорошо проникает в ткани, включаяспинномозговую жидкость. 69 Основной путь метаболизма— окисление с образованием двух неактивныхметаболитов. 50 % препарата выводятся с мочой в видеметаболитов и 35 % — в неизмененном виде. 70 Линезолидне является индуктором цитохрома P450 у крыс.Исследования in vitro показывают, что линезолид неметаболизируется цитохромом P450 и не подавляет активностьего важных изоферментов (IA2, IIC9, IIC19,IID6, IIE1, IIIA4). Линезолид — обратимый ингибитормоноаминоксидазы A и B, и его не следует назначать сингибиторами обратного захвата серотонина и трициклическимиантидепрессантами. Взаимодействия с антиретровируснымипрепаратами маловероятны.Íîâûå ïðåïàðàòûРазрабатываются препараты с новыми механизмамидействия, которые будут активны против полирезистентноготуберкулеза и смогут изменить прогноз приэтом тяжелом заболевании. Очень важно исследоватьих совместимость с антиретровирусными препаратами.TMC207 — новый диарилхинолон, угнетающий H + -АТФ-синтетазу микобактерий. Его активность былапоказана в предварительных клинических испытаниях.71 Под действием изофермента IIIA4 цитохрома P450он метаболизируется до N-монодесметил метаболита.Фармакокинетические исследования показали, чтокетоконазол (ингибитор изофермента IIIA4 цитохромаP450) увеличивал площадь под фармакокинетическойкривой TMC207 на 22 %. Исходя из этого, можнопредположить, что концентрация TMC207 будетнарастать при приеме ритонавира (ингибитор изоферментаIIIA4 цитохрома P450) и уменьшаться при приемеэфавиренза или невирапина (индукторы изоферментаIIIA4 цитохрома P450).PA-824 и OPC-67683 относятся к нитроимидазолам.Оба препарата показали высокую активность in vitroпротив устойчивых штаммов туберкулеза и не взаимодействовалис цитохромом P450. Ожидаются результатыклинических испытаний II фазы.SQ109 — многообещающий препарат из группы диаминов,находящийся в I фазе клинических испытаний.Он метаболизируется изоферментами IID6 и IIC19 цитохромаP450, поэтому взаимодействие с ритонавироммаловероятно.Нитрофураниламиды — новый класс препаратов, активныхin vitro в отношении как чувствительных, так иустойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis. 72Çàêëþ÷åíèåПротивотуберкулезные средства второго ряда включаютразличные препараты с разнообразными путямиметаболизма. Некоторые из них являются старейшимиантибиотиками, другие же были разрешены к примене-

Ôàðìàêîëîãèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ñðåäñòâ âòîðîãî ðÿäà121нию лишь недавно. Большинство из них взаимодействуетс антиретровирусными препаратами одного или двухклассов. Фармакокинетические и фармакодинамическиевзаимодействия могут приводить к усилению побочныхэффектов и изменять эффективность. Знание фармакологиипротивотуберкулезных препаратов второгоряда является основой терапии ВИЧ-инфицированныхбольных, у которых имеется непереносимость препаратовпервого ряда или полирезистентный туберкулез.Число случаев полирезистентного туберкулеза растет.Лечение этого заболевания — сложная проблема,особенно в развивающихся странах, в которых распространенностьодновременного инфицирования ВИЧ итуберкулезом особенно высока. Замедлить рост полирезистентноготуберкулеза можно, если улучшить выполнениепрограммы контролируемой амбулаторнойтерапии туберкулеза (DOT), выявлять больных, плохособлюдающих режим лечения, и начинать повторнуютерапию препаратами первого ряда. Программа ВОЗ«Комитет зеленого света» направлена на поддержкунациональных программ борьбы с туберкулезом и облегчениедоступа к препаратам второго ряда в развивающихсястранах. Необходимы надежные и доступныеметоды выявления устойчивых штаммов туберкулеза.Региональные программы по борьбе с туберкулезомдолжны собирать информацию об устойчивых штаммах,распространенных в данной местности, и в соответствиис ними выпускать рекомендации по применениюпрепаратов второго ряда. Эти препараты нужнооценивать с точки зрения совместимости с антиретровируснымисредствами, выбирая из доступных те, которыеимеют минимум взаимодействий.ÁëàãîäàðíîñòèВ написании и редактировании статьи принимали участиевсе четыре автора. K.C. подготовила черновик ивносила правки. A.P. внес правки и выступил в качествеэксперта в области применения противотуберкулезныхпрепаратов второго ряда у больных с ВИЧ-инфекциейи туберкулезом. M.L. был соавтором раздела «Лекарственныевзаимодействия антиретровирусных препаратов».M.B. была соавтором раздела «Лекарственныевзаимодействия антиретровирусных препаратов», выступилав качестве эксперта в области фармакологии ивнесла окончательные правки.Ëèòåðàòóðà1. UNAIDS. AIDS Epidemic Update 2007. Geneva: World Health Organisation;2007.2. World Health Organisation. Global Tuberculosis Control 2008. Surveillance,planning, financing. Geneva: World Health Organisation;2008.3. White VL, Moore-Gillon J. Resource implications of patients withmultidrug resistant tuberculosis. Thorax 2000; 55:962–963.4. Rajbhandary SS, Marks SM, Bock NN. Costs of patients hospitalizedfor multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8:1012–1016.5. Ghandi NR, Moll A, Sturm AW, et al. Extensively drug-resistant tuberculosisas a cause of death in patients co-infected with tuberculosis andHIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368:1554–1556.6. de Maat MM, Ekhart GC, Huitema AD, et al. Drug interactions betweenantiretroviral drugs and comedicated agents. Clin Pharmacokinet2003; 42:223–282.7. Barry M, Mulcahy F, Merry C, Gibbons S, Back D. Pharmacokineticsand potential interactions amongst antiretroviral agents used to treatpatients with HIV infection. Clin Pharmacokinet 1999; 36:289–304.8. Kakuda TN, Scholler-Gyure M, Peeters M, et al. Pharmacokineticsand pharmacodynamics of TMC125 in HIV-infected patients withnonnucleoside reverse transcriptase inhibitor and protease inhibitorresistance: TMC125-C223. 14th Conference on Retrovirus and OpportunisticInfections; Los Angeles, 2007.9. van der Lee MJ, Dawood L, ter Hofstede HJ, et al. Lopinavir/ritonavirreduces lamotrigine plasma concentrations in healthy subjects. ClinPharmacol Ther 2006; 80:159–168.10. Ho YI, Chan CY, Cheng AF. In-vitro activities of aminoglycosideaminocyclitolsagainst mycobacteria. J Antimicrob Chemother 1997;40:27–32.11. Gaillard J-L, Silly C, Le Masne A, et al. Cerebrospinal fluid penetrationof amikacin in children with community-acquired bacterialmeningitis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:253–255.12. McCracken GH. Aminoglycoside toxicity in infants and children. AmJ Med 1986; 80 (Suppl 6B):172–178.13. Brummett RE, Fox KE. Aminoglycoside-induced hearing loss in humans.Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:797–800.14. Ziganshina LE, Vizel AA, Squire SB. Fluoroquinolones for treating tuberculosis.In: The Cochrane Database of Systematic Reviews; Issue3. Chichester: John Wiley; 2005.15. Vance-Bryan K, Guay DR, Rotschafer JC. Clinical pharmacokineticsof ciprofloxacin. Clin Pharmacokinet 1990; 19:434–461.16. Lamp KC, Bailey EM, Rybak MJ. Ofloxacin clinical pharmacokinetics.Clin Pharmacokinet 1992; 22:32–46.17. Fish DN, Chow AT. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin.Clin Pharmacokinet 1997; 32:101–119.18. Shimada J, Nogita T, Ishibashi Y. Clinical pharmacokinetics of sparfloxacin.Clin Pharmacokinet 1993; 25:358–369.19. Anson BD, Weaver JGR, Ackerman MJ, et al. Blockade of HERGchannels by HIV protease inhibitors. Lancet 2005; 365:682–686.20. Castillo R, Pedalino RP, El-Sherif N, Turitto G. Efavirenz-associatedQT prolongation and torsade de pointes arrhythmia. Ann Pharmacother2002; 36:1006–1008.21. Davis R, Bryson HM. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity,pharmacokinetics and therapeutic efficacy. Drugs 1994; 4:677–700.22. Aminimanizani A, Beringer P, Jelliffe R. Comparative pharmacokineticsand pharmacodynamics of the newer fluoroquinolone antibacterials.Clin Pharmacokinet 2001; 40:169–187.23. Stass H, Kubitza D. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacinafter oral and intravenous administration in man. J AntimicrobChemother 1999; 43 (Suppl B):83–90.24. Weiner M, Burman W, Luo CC, et al. Effects of rifampicin and multidrugresistance gene polymorphism on concentrations of moxifloxacin.Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:2861–2866.25. Foisy MM, Yakiwchuk EM, Hughes CA. Induction effects of ritonavir:implications for drug interactions. Ann Pharmacother 2008;42:1048–1059.26. Jenner PJ, Smith SE. Plasma levels of ethionamide and prothionamidein a volunteer following intravenous and oral dosages. LeprRev 1987; 58:31–37.27. Jenner PJ, Ellard GA, Gruer PJK, Aber VR. A comparison of the bloodlevels and urinary excretion of ethionamide and prothionamide inman. J Antimicrob Chemother 1984; 13:267–277.28. Berning SE, Peloquin CA. Antimicrobial agents: ethionamide. In: YuVL, Merigan TC, Barriere S, White NJ, editors. Antimicrobial chemotherapyand vaccines. Baltimore, MD: Williams and Wilkins; 1998.pp. 650–654.29. Pattyn SR, Janssens L, Bourland J, et al. Hepatotoxicity of the combinationof rifampin-ethionamide in the treatment of multibacillaryleprosy. Int J Lepr 1984; 52:1–6.

122 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 K. Coyne et al.30. Cartel J-L, Millan J, Guelpa-Lauras CC, Grosset JH. Hepatitis in leprosypatients treated by a daily combination of dapsone, rifampin,and a thioamide. Int J Lepr 1983; 51:461–465.31. Bruck S, Witte S, Brust J, et al. Hepatotoxicity in patients prescribedefavirenz or nevirapine. Eur J Med Res 2008; 13:343–348.32. Vispo E. Warning on hepatotoxicity of darunavir. AIDS Rev 2008;10:63.33. Dong BJ, Cocohoba JM. Tipranavir: a protease inhibitor for HIV salvagetherapy. Ann Pharmacother 2006; 40:1311–1321.34. Arendt G, de Nocker D, von Giesen HJ, Nolting T. Neuropsychiatryside effects of efavirenz therapy. Expert Opin Drug Saf 2007;6:147–154.35. Lansdown FS, Beran M, Litwak T. Psychotoxic reaction during ethionamidetherapy. Am Rev Respir Dis 1967; 95:1053–1055.36. Berning SE, Peloquin CA. Antimicrobial agents: cycloserine. In: YuVL, Merigan TC, Barriere S, White NJ, editors. Antimicrobial chemotherapyand vaccines. Baltimore, MD: Williams and Wilkins; 1998.pp. 638–642.37. Peloquin CA. Antituberculosis drugs: pharmacokinetics. In: HeifetsLB, editor. Drug susceptibility in the chemotherapy of mycobacterialinfections. Boca Raton, FL: CRC Press; 1991. pp. 89–122.38. Verbist L. Mode of action of antituberculous drugs (Part I). MediconInt 1974; 3:11–23.39. Verbist L. Mode of action of antituberculous drugs (Part II). MediconInt 1974; 3:3–17.40. Spector R, Lorenzo WV. The active transport of para-aminosalicyclicacid from the cerebrospinal fluid. J Pharmacol Exp Ther 1973;185:642–648.41. Berning SE, Peloquin CA. Antimicrobial agents: para-aminosalicylicacid. In: Yu VL, Merigan TC, Barriere S, White NJ, editors. Antimicrobialchemotherapy and vaccines. Baltimore, MD: Williams andWilkins; 1998. pp. 663–668.42. Way EL, Smith PK, Howie DL. The absorption, distribution, excretionand fate of para-aminosalicylic acid. J Pharmacol Exp Ther 1948;93:368–382.43. Domagk G, Behnish R, Mietasch F, Schmidt H. Uber eine neue gegentuberkelbazillon in vitro wirksame berbindungs klasse. Naturwiss1946; 33:315.44. Chintu C, Luo C, Bhat G, et al. Cutaneous hypersensitivity reactionsdue to thiacetazone in the treatment of tuberculosis in Zambian childreninfected with HIV-1. Arch Dis Child 1993; 68:665–668.45. Nunn P, Kibuga D, Gathua S, et al. Cutaneous hypersensitivity reactionsdue to thiacetazone in HIV-1 seropositive patients treated fortuberculosis. Lancet 1991; 337:627–630.46. Arbiser JL, Moschella SL. Clofazimine: a review of its medical usesand mechanisms of action. J Am Acad Dermatol 1995; 32:241–247.47. Holdiness MR. Clinical pharmacokinetics of clofazimine: a review.Clin Pharmacokinet 1989; 16:74–85.48. Mehta J, Gandhi IS, Sane SB, Wamburkar MN. Effect of clofazimineand dapsone on rifampicin (Lositril) pharmacokinetics in multibacillaryand paucibacillary leprosy cases. Lepr Rev 1986; 57 (Suppl3):67–76.49. Nadler JP, Berger J, Nord JA, Cofsky R, Saxena M. Amoxicillin-clavulanicacid for treating drug-resistanct Mycobacterium tuberculosis.Chest 1991; 99:1025–1026.50. Rodvold KA. Clinical pharmacokinetics of clarithromycin. Clin Pharmacokinet1999; 37:385–398.51. Petty B, Polis M, Haneiwich S, et al. Pharmacokinetic assessment ofclarithromycin plus zidovudine in HIV patients [Abstract 24]. In: Programeand abstracts of the 32nd Interscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy; 1192 Washington DC: AmericanSociety of Microbiology. p. 114.52. Vance E, Watson-Bitar M, Gustavson L, Kazanjian P. Pharmacokineticsof clarithromycin and zidovudine in patients with AIDS. AntimicrobAgents Chemother 1995; 39:1355–1360.53. Polis MA, Piscitelli SC, Vogel S, et al. Clarithromycin lowers plasmazidovudine levels in persons with human immunodeficiency virusinfection. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1709–1714.54. Ouellet D, Hsu A, Granneman GR, et al. Pharmacokinetic interactionbetween ritonavir and clarithromycin. Clin Pharmacol Ther1998; 64:355–362.55. Gillum JG, Bruzzese VL, Israel DS, Kaplowitz LG, Polk RE. Effect ofclarithromycin on the pharmacokinetics of 20,30-dideoxyinosine inpatients who are seropositive for human immunodeficiency virus.Clin Infect Dis 1996; 22:716–718.56. Kuper JI, D’Aprile M. Drug–drug interactions of clinical significancein the treatment of patients with Mycobacterium avium complex disease.Clin Pharmacokinet 2000; 39:203–214.57. Lalak NJ, Morris DL. Azithromycin clinical pharmacokinetics. ClinPharmacokinet 1993; 25:370–374.58. Luke DR, Foulds G, Cohen SF, Levy B. Safety, toleration, and pharmacokineticsof intravenous azithromycin. Antimicrob AgentsChemother 1996; 40:2577–2581.59. Rapp RP. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenousand oral azithromycin: enhanced tissue activity and minimal druginteractions. Ann Pharmacother 1998; 32:785–793.60. Benedek IH, Joshi A, Fiske WD, et al. Pharmacokinetic (PK) interactionstudies in healthy volunteers with efavirenz (EFV) andthe macrolide antibiotics, azithromycin (AZM) and clarithromycin(CLR). Program Abstr 5th Conf Retrovir Oppor Infect ConfRetrovir Oppor Infect 5th 1998 Chic Ill. 1998 Feb 1–5; 5th: 144[abstract no. 347].61. Amsden GW, Nafziger AN, Foulds G, Cabelus LJ. A study of thepharmacokinetics of azithromycin and nelfinavir when coadministeredin healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40:1522–1527.62. Amsden G, Flaherty J, Luke D. Lack of an effect of azithromycin onthe disposition of zidovudine and dideoxyinosine in HIV-infectedpatients. J Clin Pharmacol 2001; 41:210–216.63. Fortun J, Martin-Davila P, Navas E, et al. Linezolid for the treatmentof multidrug resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2005;56: 180–185.64. Green SL, Maddox JC, Huttenbach ED. Linezolid and reversible myelosuppression.JAMA 2001; 285:1291.65. Bishop E, Melvani S, Howden BP, Charles PG, Grayson ML. Goodclinical outcomes but high rates of adverse reactions during linezolidtherapy for serious infections: a proposed protocol for monitoringtherapy in complex patients. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1599–1602.66. De Vriese AS, Coster RV, Smet J, et al. Linezolid-induced inhibition ofmitochondrial protein synthesis. Clin Infect Dis 2006; 42:1111–1117.67. Garrabou G, Soriano A, Lorpez S, et al. Reversible inhibition of mitochondrialprotein synthesis during linezolid-related hyperlactatemia.Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:962–967.68. Rubinstein E, Isturiz R, Standiford HC, et al. Worldwide assessmentof linezolid’s clinical safety and tolerability: comparator-controlledphase III studies. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1824–1831.69. MacGowan AP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile oflinezolid in healthy volunteers and patients with Gram-positive infections.J Antimicrob Chemother 2003; 51 (Suppl S2):ii17–ii25.70. Stalker DJ, Jungbluth GL. Clinical pharmacokinetics of linezolid,a novel oxazolidinone antibacterial. Clin Pharmacokinet 2003;42:1129–1140.71. Rustomjee R, Diacon AH, Allen J, et al. Early bacterial activity andpharmacokinetics of the Diarylquinolone TMC 207 in pulmonary tuberculosis.Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:2831–2835.72. Hurdle JG, Lee RB, Budha NR. A microbiological assessment ofnovel nitrofuranylamides as antituberculous agents. J AntimicrobChemother 2008; 62:1037–1045.

ÎÁÇÎÐÛ ÐÅÄÀÊÖÈÈÇîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà è èíòåðëåéêèí-2 óëó÷øàþòèììóíèòåò ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ çà ñ÷åòàêòèâàöèè Ò-ëèìôîöèòîâ V9V2Fabrizio Poccia a , Cristiana Gioia a , Federico Martini a , Alessandra Sacchi a ,Paola Piacentini a , Massimo Tempestilli a , Chiara Agrati a ,Alessandra Amendola b , Amina Abdeddaim c , Chrysoula Vlassi c ,Miroslav Malkovsky d , Gianpiero D’Offizi cЦель. У человека T-лимфоциты , несущие рецептор V9V2, выполняют множество эффекторныхпротивовирусных функций, в т. ч. выделяют анти-ВИЧ-факторы и проявляют прямуюцитотоксичность против инфицированных вирусом клеток. Более того, эти лимфоцитыактивируют дендритные клетки, тем самым улучшая презентацию антигенов. После зараженияВИЧ число и реактивность T-лимфоцитов V9V2 быстро снижается, особенно при прогрессированииинфекции. Как показали эксперименты in vivo, бисфосфонаты (препараты,применяемые при заболеваниях костей), такие как золедроновая кислота (ЗК), в комбинациис интерлейкином-2 (ИЛ-2) активируют T-лимфоциты V9V2. Цель настоящего исследованиязаключается в том, чтобы проверить, может ли введение ЗК в комбинации с ИЛ-2 улучшитьфункцию T-лимфоцитов V9V2 у ВИЧ-инфицированных, в т. ч. помогая сохранить иммунитетза счет обмена информацией между Т-лимфоцитами и дендритными клетками.Методы. У ВИЧ-инфицированных, не получавших ранее антиретровирусных препаратов, мыанализировали воздействие ЗК в комбинации с ИЛ-2 в сравнении с монотерапией ЗК на число,созревание и функцию T-лимфоцитов V9V2, активацию дендритных клеток и специфичныйответ лимфоцитов CD8 против ВИЧ.Результаты. Лечение комбинацией ЗК и ИЛ-2 привело к увеличению числа и созреваниюT-лимфоцитов V9V2. Параллельно активации T-лимфоцитов V9V2 наблюдалось ускоренноесозревание дендритных клеток и усиление специфичного ответа лимфоцитов CD8против ВИЧ.Выводы. Специфичное модулирование числа и реактивности T-лимфоцитов V9V2 послезаражения ВИЧ можно, по меньшей мере, временно восстановить in vivo путем лечения ЗКи ИЛ-2. При такой терапии улучшается действие иммунных эффекторных механизмов, зависящихот активации T-лимфоцитов V9V2, что указывает на возможную вспомогательнуюроль ЗК и ИЛ-2 в восстановлении врожденного и специфического иммунитета у ВИЧинфицированныхпациентов.AIDS 2009; 23:555–565Êëþ÷åâûå ñëîâà: àäúþâàíòíàÿ òåðàïèÿ, áèñôîñôîíàòû, ÂÈ×-ñïåöèôè÷íûé îòâåò,èììóíîìîäóëÿòîðû, âðîæäåííûé èììóíèòåò.aLaboratory of Cellular Immunology; b Laboratory of Virology; c Clinical Research Department, National Institute for InfectiousDiseases «Lazzaro Spallanzani» I.R.C.C.S., Rome, Italy; d University of Wisconsin Medical School, Madison, Wisconsin, USA.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & WilkinsÑîêðàùåíèÿ: HLA — ãëàâíûé êîìïëåêñ ãèñòîñîâìåñòèìîñòè; ÇÊ — çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà; ÈË — èíòåðëåéêèí;ÈÏÏ — èçîïåíòåíèëïèðîôîñôàò; ÈÔÍ- — èíòåðôåðîí-; ÌÄÊ — ìèåëîèäíûå äåíäðèòíûå êëåòêè;ÌÊÊ — ìîíîíóêëåàðíûå êëåòêè êðîâè; ÔÑÁ — ôîñôàòíî-ñîëåâîé áóôåð.123

124 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 F. Poccia et al.ÂâåäåíèåT-лимфоциты человека распознают пептидныеантигены, представленные на молекулах главногокомплекса гистосовместимости (HLA). В отличиеот них T-лимфоциты непосредственно распознаютнепептидные антигены. 1 Несмотря на отсутствиеу T-лимфоцитов специфичности в распознаваниивирусов, они играют важную роль в контроленад инфекцией. В частности, T-лимфоциты действуютна ВИЧ-инфицированные клетки за счет выраженнойцитотоксичности и образования различныханти-ВИЧ растворимых факторов. 2,3 Кроме того,T-лимфоциты индуцируют активацию дендритныхклеток, увеличивая экспрессию маркеров, связанныхс презентацией антигенов. 4-6 Усиленная активациядендритных клеток улучшает ответ лимфоцитовCD8 против ВИЧ. 7После заражения ВИЧ число и реактивностьT-лимфоцитов V9V2 начинают быстро снижаться, 8особенно при прогрессировании заболевания, 9 однакобыстро восстанавливаются при успешной антиретровируснойтерапии. 10 Интересно отметить, что средиT-лимфоцитов V9V2 преимущественно падает числосубпопуляции V9-J9 с реаранжировкой J1,2, 11 котораянаиболее реактивна по отношению к непептиднымантигенам; 12-15 это указывает на специфическоеповреждение, опосредованно запускаемое репликациейВИЧ. 16Бисфосфонаты, такие как золедроновая кислота (ЗК),подавляют активность остеокластов, приводящую кразрушению костей, поэтому бисфосфонаты используютсяв лечении остеопороза, метастазов в костях,гиперкальциемии при онкологических заболеваниях,а также в терапии миеломной болезни. 17-19 In vivoбисфосфонаты также стимулируют T-лимфоцитыV9V2. 20 В присутствии интерлейкина (ИЛ-2) ЗК активируетT-лимфоциты V9V2, в то время как сам посебе ИЛ-2 не оказывает стимулирующего действия. 21Бисфосфонаты косвенным образом стимулируютT-лимфоциты V9V2 за счет ингибирования фарнезилдифосфатсинтазы— ключевого фермента обменамевалоната. В результата в клетках накапливаетсяизопентенилпирофосфат (ИПП) — эндогенный изопреноид,который позволяет T-лимфоцитам V9V2распознавать инфицированные или трансформированныеклетки. 22-24 Два независимых исследования,проведенные на макаках, показали, что ИЛ-2 в комбинациис бисфосфонатами или экзогенными изопреноидамииндуцирова размножение и дифференцировкуT-лимфоцитов V9V2. 25,26 Исследования,включившие онкологических больных, продемонстрировали,что иммунотерапия бисфосфонатами иИЛ-2 выполнима и может дать объективный противоопухолевыйэффект. 19 Более того, инъекция ЗК онкологическимбольным приводит к выраженной активацииT-лимфоцитов , 27 что, в свою очередь, вызываетвыброс воспалительных цитокинов.Цель настоящего исследования состоит в том, чтобывыяснить, может ли введение ЗК в комбинации сИЛ-2 у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее неполучавших антиретровирусной терапии, восстановитьчисло и функцию T-лимфоцитов V9V2, а такженасколько такая активация может улучшить созреваниедендритных клеток и ответ T-лимфоцитов CD8против ВИЧ. Полученные результаты свидетельствуют,что у ВИЧ-инфицированных терапия комбинациейЗК и ИЛ-2 может индуцировать размножение и созреваниеT-лимфоцитов V9V2. Параллельно активацииT-лимфоцитов V9V2 обнаружены ускоренноесозревание дендритных клеток и специфичный ответT-лимфоцитов CD8 против ВИЧ, что наводит на мысльо возможной вспомогательной роли ЗК и ИЛ-2 в восстановленииврожденного и приобретенного иммунитетау ВИЧ-инфицированных.ÌåòîäûÓ÷àñòíèêè è äèçàéí èññëåäîâàíèÿВ настоящее исследование включили 15 ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Критерии включениябыли следующими: отсутствие антиретровирусной терапиив анамнезе, число лимфоцитов CD4 > 350/мкл(диапазон 375–882/мкл, среднее 543,4/мкл), содержаниев плазме РНК ВИЧ > 4 log 10(диапазон 4,4–6,1 log 10, в среднем 5 log 10). Этический комитет институтаодобрил данное исследование, и включенные висследование пациенты подписали информированноесогласие.10 больных получали комбинацию ЗК и ИЛ-2: в 0-йдень (t0) однократно вводили ЗК (Зомета, NovartisCorporation, Швейцария) 4 мг в/в и рекомбинантныйИЛ-2 (Пролейкин, Chiron Corporation, США) 3 10 6 МЕп/к. Рекомбинантный ИЛ-2 в дозе 3 10 6 МЕ/сут такжевводили п/к в 1, 2, 3 и 4-й дни (соответственно t1, t2, t3,t4) после инфузии ЗК.Контрольной группой служили 5 пациентов, которыеоднократно получили 4 мг ЗК (Зомета) в t0. Посколькуin vivo ИЛ-2 никак не влиял на активациюT-лимфоцитов V9V2, 25 группу лечения ИЛ-2 в настоящееисследование не включили.Серьезных нежелательных явлений не наблюдали.Количественное определение РНК ВИЧ-1 выполненос помощью теста Versant HIV RNA, версия 3.0 (BayerDiagnostics, США), нижний предел определения которогосоставил 50 копий/мл (1,69 log 10).Îáðàáîòêà in vitro ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòîêêðîâè, ïîëó÷åííûõ îò ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ,ñòèìóëÿòîðàìè T-ëèìôîöèòîâ Мононуклеарные клетки крови (МКК) от двух нелеченныхпациентов с хронической фазой ВИЧинфекциивыделяли с помощью центрифугированияв градиенте плотности (Ficoll-Hypaque; PharmaciaBiotech, Норвегия) и культивировали в среде RPMI1640 с добавкой 10 % фетальной телячьей сыворотки,2 ммоль/л L-глутамина и 10 ЕД/мл пенициллина/стрептомицина(EuroClone, Великобритания)в присутствии либо ЗК (2 мкмоль/л), либо ИЛ-2(100 МЕ/мл), либо ЗК и ИЛ-2. Число и зрелостьT-лимфоцитов оценивали с помощью проточнойцитометрии, как описано ниже.

Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà è ÈË-2 óëó÷øàþò èììóíèòåò ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ125Ðàçäåëåíèå êëåòîê è àíàëèç èõ ôóíêöèîíàëüíîéàêòèâíîñòèМКК выделяли с помощью центрифугирования в градиентеплотности (Ficoll-Hypaque; Pharmacia Biotech) икультивировали в среде RPMI 1640 с добавкой 10 % фетальнойтелячьей сыворотки, 2 ммоль/л L-глутамина и10 ЕД/мл пенициллина/стрептомицина (EuroClone).У T-лимфоцитов и CD8 определяли образованиеинтерферона- (ИФН-) и наличие цитотоксическогофенотипа. Функции T-лимфоцитов исследовалис помощью стимуляции МКК ИПП (30 мкг/мл, Sigma-Aldrich, США). Функции T-лимфоцитов CD8 оценивали,стимулируя МКК смесью 32 пептидов Gag ВИЧ,специфичных для T-лимфоцитов CD8 (AIDS Researchand Reference Reagent Program, National Institutes ofHealth, 1 мкг/мл каждого пептида), антител к CD28 иCD49d (1 мкг/мл каждого) (клоны CD28.2 и 9f10; BectonDickinson, США), как описано ранее. 28 МКК инкубировалив течение 16–18 ч при температуре 37 C в атмосфере,содержащей 5 % СО 2, в присутствии брефелдинаА (10 мкг/мл, Sigma, США), чтобы блокироватьэкзоцитоз белка. Стимуляцию индуцировали форболмиристатацетатом(50 нг/мл) (Serva Electrophoresis, Германия);в качестве положительного контроля использовалииономицин (1 мкг/мл) (Serva Electrophoresis).Èììóíîôåíîòèïèðîâàíèå è ìîíîêëîíàëüíûåàíòèòåëàЭкспрессию внутриклеточных и поверхностных маркеровоценивали с помощью проточной цитометрии. Использовалиследующие моноклональные антитела: кИФН-, меченные аллофитоцианином (АФЦ) (IgG1,клон B27), к CD107a, меченные флюоресцеина изотиоцианатом(ФИ) (IgG1k, клон H4A3), к V2 ФИ (IgG1k,клон B6), к CD27 PE (IgG1k, клон M-T271), к CD45RACy-chrome (IgG2b, клон HI100), к linage-1 ФИ (к CD3, кCD14, к CD16, к CD19, к CD20, к CD56), к HLA-DR Per-CP (IgG2a, клон L243), к CD80 PE (IgG1k, клон L307,4)и к CD11c АФЦ (IgG1k, клон B-ly6). Все антитела былиприобретены в Becton Dickinson в виде флюоресцентныхконъюгатов.Клетки промывали фосфатно-солевым буфером (ФСБ),содержащим 1 % альбумина бычьей сыворотки, и окрашивалимоноклональными антителами к мембраннымантигенам, описанными выше, в течение 15 мин притемпературе 4 C. Чтобы сделать клеточную мембранупроницаемой, после этого клетки в течение 10 мин фиксировалив ФСБ, содержащем 1 % формальдегида, инкубировалис моноклональными антителами к ИФН-,разведенными в ФСБ, содержащем 1 % альбумина бычьейсыворотки и 0,1 % сапонина, после чего повторносуспендировали в FacsFlow (Becton Dickinson). Мультипараметрическуюпроточную цитометрию проводили спомощью проточного цитометра FACSCalibur (BectonDickinson). Для анализа результатов использовано программноеобеспечение CellQuest (Becton Dickinson).Ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèçДля сравнения данных, полученных до обработки с зафиксированнымив разные моменты времени после нее,использовали непараметрический тест Уилкоксона длясогласованных пар. Статистически значимым считалиp < 0,05.ÐåçóëüòàòûÎáðàáîòêà in vitro ÌÊÊ, ïîëó÷åííûõ îòÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ, êîìáèíàöèåé ÇÊè ÈË-2, íî íå ÈË-2 â îòäåëüíîñòè, èíäóöèðóåòóâåëè÷åíèå ÷èñëà öèðêóëèðóþùèõT-ëèìôîöèòîâ , êîòîðûå ïðèíàäëåæàò ïðåèìóùåñòâåííîê ñóáïîïóëÿöèè êëåòîê öåíòðàëüíîéïàìÿòèВ небольшом предварительном исследовании in vitroсравнивалось действие ЗК и ИЛ-2 по отдельности и вкомбинации на циркулирующие T-лимфоциты V9V2от нелеченных пациентов с хронической стадией ВИЧинфекции.Как и ожидалось, обнаружено повышениечисла T-лимфоцитов V9V2, которое достигало пикачерез 2 нед. после обработки комбинацией ЗК и ИЛ-2(в среднем 32 % культивируемых МКК были V2+),что выше, чем после обработки только ЗК (10 %). Вто же время обработка только ИЛ-2 не оказывала никакогодействия (1,5 %), как и обработка питательнойсредой (1,4 %). Поскольку главной целью этого исследованиябыло изучение воздействия комбинаций,включавших ЗК, на T-лимфоциты , а ИЛ-2 не влиялна T-лимфоциты , необходимо было сравнить in vivoЗК + ИЛ-2 с ЗК.Ëå÷åíèå ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ÇÊ è ÈË-2èíäóöèðóåò ðàçìíîæåíèå öèðêóëèðóþùèõT-ëèìôîöèòîâ , ïðèíàäëåæàùèõ ïðåèìóùåñòâåííîê ñóáïîïóëÿöèÿì -êëåòîê öåíòðàëüíîéè ýôôåêòîðíîé ïàìÿòèТ-лимфоциты оценивали до лечения (t0) и на 3, 7, 14, 28и 56-й дни после него (t3, t7, t14, t28 и t56 соответственно).У больных, получавших ЗК + ИЛ-2, наблюдалосьвыраженное увеличение количества T-лимфоцитов к t7 (медиана t0 vs t7 — 6,17 vs 33,98; p = 0,002)(рис. 1, a). На 14-й день число T-лимфоцитов снизилось,но оставалось статистически значимо более высокимпо сравнению с исходным; то же отмечено и на28-й день (медиана t0 vs t14 — 6,17 vs 12,31, p = 0,020и медиана t28 — 9,89; p = 0,019). Через 56 дней числоT-лимфоцитов было близким к исходному. В контрольнойгруппе, в которой больные получали толькоЗК, изменений числа T-лимфоцитов не отмечено(рис. 1, b). Сходные результаты получены и после учетадоли V2-клеток (рис. 1, c и d).После этого мы задались вопросом: может ли лечениеЗК и ИЛ-2 повлиять на созревание T-лимфоцитов ?Для этого с помощью проточной цитометрии мы проанализировалиэкспрессию поверхностных маркеровCD27 и CD45RA, чтобы разделить девственные лимфоциты(CD27+CD45RA+), клетки центральной памяти(CD27+CD45RA–), клетки эффекторной памяти(CD27–CD45RA–) и окончательно дифференцированные(CD27–CD45RA+) T-лимфоциты . На рис. 2 показаноабсолютное число T-лимфоцитов , принадлежащихк различным популяциям: девственные лимфоциты,клетки центральной памяти, клетки эффекторной памятии окончательно дифференцированные клетки. Лечениекомбинацией ЗК и ИЛ-2 индуцировало рост числадевственных T-лимфоцитов , клеток центральнойи эффекторной памяти (рис. 2, a, c, e соответственно),но не влияло на окончательно дифференцирован-

126 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 F. Poccia et al.ЗК + ИЛ-2ЗКДниЗК + ИЛ-2ДниЗКT-лимфоциты V2 %T-лимфоциты V2/мклДниÐèñ. 1. Èçìåíåíèÿ àáñîëþòíîãî è îòíîñèòåëüíîãî ÷èñëà Ò-ëèìôîöèòîâ . Àáñîëþòíîå è îòíîñèòåëüíîå ÷èñëîÒ-ëèìôîöèòîâ îïðåäåëÿëè äî íà÷àëà ëå÷åíèÿ (t0) è ÷åðåç 3, 7, 14, 28 è 56 äíåé ïîñëå ââåäåíèÿ ÇÊ èëè ÇÊ è ÈË-2. Áîëüíûõðàçäåëèëè íà äâå ãðóïïû, â çàâèñèìîñòè îò ïðîâîäèìîé èììóíîòåðàïèè: ÇÊ + ÈË-2 (ãðàôèêè à è ñ) è òîëüêî ÇÊ (ãðàôèêèb è d). Ñòîëáöû âêëþ÷àþò ìåæêâàðòèëüíûé ðàçìàõ îòäåëüíûõ èçìåðåíèé; ìåäèàíà ïîêàçàíà â âèäå ãîðèçîíòàëüíîé ëèíèè,äåëÿùåé ñòîëáåö. Âåðòèêàëüíûå ëèíèè îáîçíà÷àþò äèàïàçîí ìåæäó íàèáîëüøèì è íàèìåíüøèì çíà÷åíèåì.  êàæäîéãðóïïå ñðàâíèâàëèñü ïàðíûå äàííûå, ïîëó÷åííûå äî ëå÷åíèÿ è â ðàçíûå ìîìåíòû âðåìåíè ïîñëå íåãî. Ñòàòèñòè÷åñêàÿ çíà-÷èìîñòü ðàññ÷èòàíà ñ ïîìîùüþ íåïàðàìåòðè÷åñêîãî êðèòåðèÿ Óèëêîêñîíà äëÿ ïàðíûõ íàáëþäåíèé. Ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûìèñ÷èòàëè p < 0,05 (*) è p < 0,01 (**).Дниные клетки (рис. 2, g). В частности, число девственныхT-лимфоцитов статистически значимо нарастало после7-го дня лечения по сравнению с t0 (медиана t0 vst7 — 0,395 vs 0,595; p = 0,037) и оставалось более высокимдо t56 (медиана t28 — 0,610; p = 0,048 и медианаt56 — 0,895; p = 0,027). Количество T-лимфоцитов памяти увеличивалось к 7-му дню (медиана t0 vs t7 —3,765 vs 20,73; p = 0,002) после умеренного, но статистическизначимого снижения на 3-й день (медиана t0 vst3 — 3,765 vs 2,625; p = 0,003). Тем не менее в t14, t28 иt56 число T-лимфоцитов центральной памяти снижалосьдо значений, сравнимых с показателем в t0. ЧислоT-лимфоцитов эффекторной памяти возрасталона 7-й день после лечения (медиана t0 vs t7 — 2,125 vs15,09; p = 0,002), а в последующие моменты временибыло близким к исходному значению. Напротив, статистическизначимых изменений в популяции окончательнодифференцированных лимфоцитов не наблюдалось.Ôóíêöèîíàëüíàÿ àêòèâíîñòü T-ëèìôîöèòîâ óëó÷øàåòñÿ ïîñëå ëå÷åíèÿ êîìáèíàöèåé ÇÊ èÈË-2Стимуляция in vitro МКК ИПП способна специфичноактивировать T-лимфоциты , что приводит к массивномувыбросу воспалительных цитокинов, такихкак ИФН-. Чтобы оценить, может ли in vitro активацияT-лимфоцитов при инъекции ЗК повлиятьна их функциональную активность, мы оценили выделениеИФН- и наличие цитотоксического фенотипапосле лечения ЗК и ЗК + ИЛ-2. Цитотоксическийфенотип определяли по экспрессии CD107a — поверхностногомаркера цитотоксических гранул, которыйперемещается на клеточную поверхность последегрануляции и утраты внутриклеточного перфорина.30 Лечение ЗК или ЗК + ИЛ-2 не влияло на способностьT-лимфоцитов продуцировать ИФН-после стимуляции in vitro слабым агонистом фосфоантигеновИПП (EC 50около 50 мкмоль/л) во все моментывремени (рис. 3, а). Интересно отметить, чтоу больных, получавших ЗК и ИЛ-2, после повторнойстимуляции in vitro отмечено повышенное числоT-лимфоцитов , экспрессирующих CD107a, на t7(медиана 3,4; p = 0,019) и t14 (медиана 1,78; p = 0,037)по сравнению с исходными значениями (медиана t0 —1,04) (рис. 3, c). Это наводит на мысль о том, что ЗКи ИЛ-2 могут ускорять созревание и усиливать цитотоксическуюфункцию T-лимфоцитов . У пациентов,получавших только ЗК, никаких различий не отмечено(рис. 3, b и d).

Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà è ÈË-2 óëó÷øàþò èììóíèòåò ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ127ЗК + ИЛ-2ЗКДевственныеT–л. V2девственные/мклT–л. V2девственные/мклДниДниЦентральнойпамятилЦПмкллЦПмклДниДниЭффекторнойпамятилЭПмкллЭПмклДниДниОкончательнодифференцированныелОДмкллОДмклДниДниÐèñ. 2. Ñðàâíåíèå ñîçðåâàíèÿ Ò-ëèìôîöèòîâ ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ÇÊ + ÈË-2 ëèáî òîëüêî ÇÊ. Ôåíîòèï T-ëèìôîöèòîâàíàëèçèðîâàëè ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ÇÊ + ÈË-2 (ãðàôèêè a, c, e è g) è òîëüêî ÇÊ (ãðàôèêè b, d, f è h) â ðàçíûå ìîìåíòû âðåìåíè.* p < 0,05. T-ë. V2 äåâñòâåííûå — T-ëèìôîöèòû V2 äåâñòâåííûå; T-ë. V2 ÖÏ — T-ëèìôîöèòû V2 öåíòðàëüíîé ïàìÿòè;T-ë. V2 ÝÏ — T-ëèìôîöèòû V2 ýôôåêòîðíîé ïàìÿòè; T-ë. V2 ÎÄ — T-ëèìôîöèòû V2 îêîí÷àòåëüíî äèôôåðåíöèðîâàííûå.In vivo ÇÊ è ÈË-2 ìîãóò èíäóöèðîâàòü êðàòêîâðåìåííóþìîäóëÿöèþ ÷èñëà äåíäðèòíûõêëåòîê è èõ àêòèâàöèþДендритные клетки — наиболее мощные антигенпрезентирующиеклетки, которые играют важную роль взапуске и регуляции иммунного ответа. О взаимномобмене информацией между миелоидными дендритнымклетками (МДК) и T-лимфоцитами V9V2 известно,4,6,31 но нас интересовало: может ли активацияin vivo T-лимфоцитов привести к активации циркулирующихМДК? Популяцию дендритных клетоквыделяли из МКК посредством проточной цитометрии;далее данные клетки характеризовали по экспрессиина поверхности маркеров активации CD11c иCD80. Как показано на рис. 4, через 3 дня у больных,получавших ЗК и ИЛ-2, отмечено умеренное, но статистическизначимое повышение общего числа циркулирующихдендритных клеток (медиана t0 vs t3 —1,055 vs 0,860; p = 0,027; рис. 4, a) и МДК (медианаt0 vs t3 — 0,31 vs 0,240; p = 0,027; рис. 4, c). Крометого, вскоре после лечения на МДК отмечена усиленнаяэкспрессия CD80 (медиана t0 vs t3 — 4,03 vs11,97; p = 0,039; рис. 4, e). Таким образом, активацияin vivo T-лимфоцитов V9V2 влияет на состави активацию циркулирующих дендритных клеток,особенно МДК. У больных, получавших только ЗК(рис. 4, b, d и f), изменений не наблюдалось; то жеможно сказать про последующие моменты времени(данные не приводятся).

128 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 F. Poccia et al.ЗК + ИЛ-2ЗКV2+CD107+/мкл V2+ИФН-+/мклДниV2+ИФН-+/мклV2+CD107+/мклДниДниДниÐèñ. 3. Ðåàêòèâíîñòü Ò-ëèìôîöèòîâ in vitro ïîñëå ïîâòîðíîé ñòèìóëÿöèè ÈÏÏ. Ôóíêöèîíàëüíûé àíàëèç Ò-ëèìôîöèòîâ ïðîâåäåí ó áîëüíûõ, ïîäâåðãøèõñÿ ðàçíîìó ëå÷åíèþ: ÇÊ + ÈË-2 (ãðàôèêè a è c) è òîëüêî ÇÊ (ãðàôèêè b è d). Ðåçóëüòàòûàíàëèçà âíóòðèêëåòî÷íîãî îáðàçîâàíèÿ ÈÔÍ- ïîñëå ïîâòîðíîé ñòèìóëÿöèè in vitro ÈÏÏ ïîêàçàíû íà ãðàôèêàõ à (ÇÊ + ÈË-2) è b (ÇÊ). Íà ãðàôèêàõ c (ÇÊ + ÈË-2) è d (ÇÊ) ïîêàçàíû ðåçóëüòàòû àíàëèçà öèòîòîêñè÷åñêîãî îòâåòà V2 T-ëèìôîöèòîâ ïîýêñïðåññèè íà ïîâåðõíîñòè êëåòîê CD107a ïîñëå ïîâòîðíîé ñòèìóëÿöèè in vitro ÈÏÏ. * p < 0,05.Ëå÷åíèå ÇÊ è ÈË-2 ìîæåò óñèëèòü ñïåöèôè÷íûéîòâåò T-ëèìôîöèòîâ CD8 ïðîòèâÂÈ×Специфичный Т-клеточный ответ зависит от способностиантигенпрезентирующих клеток представлять микробныеантигены. Продемонстрировав, что ЗК и ИЛ-2индуцируют активацию МДК, мы задались вопросом:может ли этот процесс привести к большей активацииспецифичного Т-клеточного ответа против ВИЧ?У больных, получавших ЗК и ИЛ-2, на 7-й (медианаt0 vs t7 — 0,115 vs 0,920; p = 0,027) и 56-й дни (медианаt56 — 1,365; p = 0,004) отмечено повышенное числоспецифичных к Gag ВИЧ T-лимфоцитов CD8, продуцирующихИФН- (рис. 5, a). Кроме того, на 56-йдень также наблюдалось увеличение количества ВИЧспецифичныхT-лимфоцитов CD8, экспрессирующихCD107a (медиана t0 vs t56 — 0,490 vs 1,065; p = 0,004;рис. 5, c). Напротив, у пациентов, получавших только ЗК(контрольная группа), не обнаружено изменений в ответеВИЧ-специфичных T-лимфоцитов CD8 (рис. 5, b и d).Таким образом, лечение ВИЧ-инфицированных ЗК +ИЛ-2 индуцирует повышение числа и активациюin vivo T-лимфоцитов V9V2. Параллельно активацииT-лимфоцитов V9V2 наблюдается усиленнаяактивация дендритных клеток и специфичный ответT-лимфоцитов CD8 против ВИЧ.ÎáñóæäåíèåЦель настоящего исследования заключалась в том,чтобы проверить, может ли лечение комбинацией ЗК иИЛ-2 восстановить число и реактивность циркулирующихT-лимфоцитов V9V2 у ВИЧ-инфицированных.При разработке исследования в него планировалосьвключить контрольную группу пациентов, которымвводили бы только ИЛ-2. Однако против включениягруппы ИЛ-2 выступил этический комитет, т. к.опубликованные данные (хотя и полученные на животных)исключали любое действие in vivo ИЛ-2 наT-лимфоциты . 25 Поэтому мы выполнили in vitro экспериментыс МКК, полученными от двух нелеченныхбольных с ВИЧ-инфекцией, выбранных по тем же критериям,что и пациенты из групп лечения. Целью этихэкспериментов было подтвердить отсутствие влиянияИЛ-2 на T-лимфоциты . По указанной причине иммунологическиеисследования не включали группу ИЛ-2.Согласно экспериментальным 25,29 и клиническим данным,полученным у пациентов без ВИЧ-инфекции, 19,27,32ЗК и ИЛ-2, но не ЗК в отдельности индуцируют увеличениеколичества циркулирующих T-лимфоцитов V9V2у ВИЧ-положительных больных, которое проявляетсячерез 1 нед. после лечения и длится 3 нед. Вскорепосле лечения наблюдалось значительное снижениечисла T-лимфоцитов V9V2, относящихся к клеткамцентральной памяти, что позволяет предполагать активациюиндуцированной клеточной смерти под влияниемострой стимуляции. 33 Согласно данным, полученныму онкологических больных, 27 размножившиеся клеткичерез 1 нед. после лечения экспрессировали преимущественномаркеры клеток центральной и эффекторнойпамяти, в то время как только клетки эффекторнойпамяти продолжали обнаруживаться в течение до

Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà è ÈË-2 óëó÷øàþò èììóíèòåò ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ129ЗК + ИЛ-2ЗКДниДниДниДниМДК CD80+, %МДК CD80+, %МДК, %МДК, %ДК, %ДК, %ДниДниÐèñ. 4. Èçìåíåíèÿ ÷èñëà è ñîçðåâàíèÿ äåíäðèòíûõ êëåòîê. Äåíäðèòíûå êëåòêè (ÄÊ) àíàëèçèðîâàëèñü ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõÇÊ + ÈË-2 (ãðàôèêè a, c, e) è òîëüêî ÇÊ (ãðàôèêè b, d, f). Õàðàêòåðèñòèêè äåíäðèòíûõ êëåòîê îïðåäåëÿëè ñ ïîìîùüþïðîòî÷íîé öèòîìåòðèè ó âñåõ áîëüíûõ äî t0 è ÷åðåç 3 è 7 äíåé ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ ïî ïðîòîêîëó (ãðàôèêè a è b). òå æå ìîìåíòû âðåìåíè îöåíèâàëè ÌÄÊ ïóòåì îöåíêè â ïðîöåíòàõ ýêñïðåññèè íà ïîâåðõíîñòè CD11c (ãðàôèêè c è d).Íà ãðàôèêàõ e è f ïðèâåäåí ïðîöåíò ýêñïðåññèè CD80 íà ÌÄÊ, äàþùèõ ñèãíàë âûøå ïîðîâîãî, ó âñåõ áîëüíûõ â 3 ìîìåíòàâðåìåíè (t0, t3, t7). * p < 0,05.2 нед. после терапии. Интересно отметить, что количестводевственных T-лимфоцитов V9V2 тоже увеличивалосьчерез 2 нед. после лечения, и такое повышениесохранялось до 2 мес. Аналогичные результаты полученыу макак после инъекции фосфоантигенов. 29 Это можетговорить о том, что клетки, исчезающие при активации,затем замещаются девственными лимфоцитами,мигрирующими из тимуса.Чтобы исследовать, как лечение ЗК и ИЛ-2 может повлиятьна ответ T-лимфоцитов V9V2, МКК повторностимулировали in vitro ИПП и измеряли выделениеИФН- и экспрессию CD107a. У наших пациентов не отмеченовыделения ИФН- в ответ на повторную стимуляциюИПП. Это свидетельствует о том, что введениеin vivo фосфоантигена приводит к угасанию способностииммунореактивных клеток реагировать на стимул.Наши результаты согласуются с данными, полученнымина приматах: 29 повторная стимуляция фосфоантигеномin vivo может угнетать ответ T-лимфоцитов V9V2in vitro. Кроме того, вслед за повторной стимуляциейin vitro наблюдалось повышение экспрессии CD107a,которое происходило параллельно увеличению количестваклеток эффекторной памяти.Ранее было показано, что совместное культивированиеактивированных T-лимфоцитов V9V2 и дендритныхклеток индуцирует повышенную экспрессию дендритнымиклетками костимулирующих (CD40, CD80,CD83, CD86) молекул и молекул HLA, связанных сфенотипом зрелой дендритной клетки. 4,31,34 Стратегияуклонения ВИЧ от иммунитета включает, в частности,и поражение дендритных клеток: нарушается их созреваниеи способность представлять антигены. 35,36 У нашихпациентов повышенная экспрессия дендритнымиклетками маркера активации CD80 наблюдалась с 3-годня после введения ЗК и ИЛ-2 параллельно снижениюдоли дендритных клеток, особенно МДК. Известно, чтоT-лимфоциты способны быстро начинать секрециюпосле воздействия растворимых факторов, в т. ч. цитоихемокинов. 2,37,38 Следовательно, T-лимфоциты V9V2после введения in vivo ЗК и ИЛ-2 могут быстро секретироватьцитокины, которые индуцируют активациюМДК, а активированные МДК, как известно, мигриру-

130 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 F. Poccia et al.ЗК + ИЛ-2ЗКДниДниCD8+CD107+/мклCD8+CD107+/мклCD8+ИФН-+/мклCD8+ИФН-+/мклДниДниÐèñ. 5. Èçìåíåíèÿ ñïåöèôè÷íîãî îòâåòà T-ëèìôîöèòîâ CD8 ïðîòèâ ÂÈ×. Ñïåöèôè÷íûé îòâåò T-ëèìôîöèòîâ CD8 ïðîòèâÂÈ× îöåíèâàëè ïðè ñòèìóëÿöèè ÂÈ×-Gag in vitro. Ïîëó÷åííûå îò áîëüíîãî ÌÊÊ ñòèìóëèðîâàëè ñìåñüþ ïåïòèäîâ Gag íàïðîòÿæåíèè 16–18 ÷ â ïðèñóòñòâèè êîñòèìóëîâ (àíòèòåëà ê CD28 è CD49d). Àíàëèç âíóòðèêëåòî÷íîãî îáðàçîâàíèÿ ÈÔÍ-(ãðàôèêè a è b) è ýêñïðåññèè íà ïîâåðõíîñòè CD107a (ãðàôèêè c è d) ïðîâîäèëè ó âñåõ ïàöèåíòîâ â ðàçëè÷íûå ìîìåíòûâðåìåíè. Ó áîëüíûõ, ïîëó÷èâøèõ ÇÊ è ÈË-2 (ãðàôèêè à è ñ), îòìå÷åíû ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå èçìåíåíèÿ èììóííîãî îòâåòà.Ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ òîëüêî ÇÊ (ãðàôèêè b è d), ðàçëè÷èé íå íàáëþäàëîñü. * p < 0,05.ют в периферические лимфоидные органы. 39 Этот эффектоказался специфичным для лечения комбинациейЗК и ИЛ-2 и отсутствовал у больных, которым вводиласьтолько ЗК. Известно, что активация дендритныхклеток не зависит от ИЛ-2, 40 тем не менее нельзя полностьюисключить непрямое влияние in vivo экзогенногоИЛ-2 на клетки, отличающиеся от T-лимфоцитовV9V2, поскольку план нашего исследования не включалконтрольную группу лечения ИЛ-2.Как показано в клинических и экспериментальныхусловиях, специфичный ответ T-лимфоцитов CD8 противВИЧ-инфицированных клеток может контролироватьвирусную нагрузку ограниченное время после заражения.41,42 Исчерпание запасов T-лимфоцитов CD8и уклонение от опосредованного ими иммунного ответасвязаны с ускоренным прогрессированием заболевания.42,43 Также продемонстрировано отрицательноевлияние высокоактивной антиретровирусной терапиина специфичный иммунный ответ против ВИЧ,что обусловлено недостаточным количеством антигенов.44 Поскольку было показано, что активированныеT-лимфоциты V9V2 могут влиять на реактивностьT-лимфоцитов CD8 (прямо — за счет выделенияцитокинов и опосредованно — за счет адъювантногодействия на антигенпрезентирующие клетки 16 ), настоящееисследование было направлено на то, чтобывыяснить, может ли лечение комбинацией ЗК иИЛ-2 улучшить специфичный иммунный ответ противВИЧ. Соответственно в группе лечения ЗК и ИЛ-2, но не в контрольной обнаружен статистически значимоусиленный ИФН- CD8 T-клеточный ответ наэпитопы Gag, а также повышенная доля клеток с экспрессиейCD107a среди T-лимфоцитов CD8. Посколькуплан наших экспериментов, сфокусированный наT-лимфоцитах , не включал группу ИЛ-2, мы не можемисключить прямое влияние экзогенного ИЛ-2 нафункцию T-лимфоцитов CD8. Однако последние данныео том, что дендритные клетки, примированныеin vitro ЗК, влияют как на активацию T-лимфоцитовV9V2, так и специфичный ограниченный HLA цитотоксическийответ T-лимфоцитов CD8, поддерживаютмнение о том, что активация T-лимфоцитов можетдействительно иметь существенное значение для выработкиадаптивного иммунного ответа. 45 Кроме того,наши данные о кинетике ответа T-лимфоцитов CD8наводят на мысль о возможной связи с созреваниемдендритных клеток, а не с эффектами раннего леченияИЛ-2. Таким образом, результаты нашего исследованиясвидетельствуют, что лечение комбинацией ЗК иИЛ-2 может способствовать усиленному цитокиновомуи цитотоксическому ответу T-лимфоцитов CD8 наантигены ВИЧ, что, как известно, связано с лучшимконтролем ВИЧ-инфекции. 46 Соответственно недавнобыло продемонстрировано in vitro, что совместное импульсноевоздействие на дендритные клетки антигенаи ЗК эффективно усиливало увеличение количестваT-лимфоцитов CD8, специфичных к опухолевым анти-

Çîëåäðîíîâàÿ êèñëîòà è ÈË-2 óëó÷øàþò èììóíèòåò ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ131генам, посредством активации V9 T-лимфоцитов; этоможет послужить основой для стратегии адъювантнойтерапии. 47Наше исследование — одна из немногих клиническихработ, в которых оцениваются иммунные эффектыЗК, 19,25-27,29,32 и до настоящего времени — единственная,включающая ВИЧ-инфицированных. Так,поскольку активированные T-лимфоциты V9V2 выполняютпротивоопухолевую функцию in vitro, в большинствеопубликованных исследований изучается активация,дифференцировка и выделение цитокиновэтими клетками у онкологических больных. 19,27,32 Посколькупри ВИЧ-инфекции сильно поражаютсяT-лимфоциты V9V2, 8,9 нашей первой задачей былоподтвердить, может ли -модулируемое лечение работатьу ВИЧ-инфицированных, и узнать, как это моглобы происходить. In vitro продемонстрирован обменинформацией между Т-лимфоцитами и дендритнымиклетками, 6,31 который может влиять на способностьк антиген-специфичному ответу. 45 После зараженияВИЧ сильно страдает созревание дендритных клеток(механизм этого процесса опосредован ВИЧ-Vpr),а также ухудшается Т-клеточный ответ. 36 Поэтому нашимидополнительными задачами было изучение активациидендритных клеток и ВИЧ-специфичного ответаT-лимфоцитов CD8 in vivo. В наше исследованиивключали ВИЧ-инфицированных, не получавших антиретровируснойтерапии, с сохранным иммунитетом(число T-лимфоцитов CD4 > 350/мкл) и устойчивойрепликацией вируса (содержание РНК ВИЧ в плазмеболее 4 log 10). Хотя данные литературы четко свидетельствуюто положительной роли активации in vivoT-лимфоцитов у онкологических больных 19 и о возможнойзащитной противовирусной роли T-лимфоцитовV9V2, 16 результаты нашего исследования впервыепоказывают, что эта терапевтическая ассоциация активируетэффекторные клетки врожденного иммунитета,включающие Т-лимфоциты и дендритные клетки.По нашим данным, специфичная модуляция числаи реактивности T-лимфоцитов V9V2 после зараженияВИЧ может быть восстановлена in vivo, по меньшеймере, временно. Обнаружено улучшение иммунногоэффекторного механизма вследствие активацииT-лимфоцитов V9V2, что указывает на возможнуюадъювантную роль терапии ЗК и ИЛ-2 в восстановленииврожденного иммунитета у ВИЧ-инфицированных.Наши данные вместе взятые свидетельствуют, что ЗКи ИЛ-2 могут усиливать врожденный иммунный ответпри ВИЧ-инфекции. Эта новая стратегия может облегчитьприменение указанной комбинации препаратов вкачестве вспомогательного средства при вакцинациипротив ВИЧ.ÁëàãîäàðíîñòèДанная работа частично спонсирована за счет программыISS AIDS (гранты 45F.15 и 45G.26) и CurrentResearch Program итальянского Министерства здравоохранения.Мы посвящаем эту работу памяти Fabrizio Poccia, которыйскончался на 39-м году жизни, когда готовил этурукопись. Он первый предложил основную идею даннойработы как выдающийся исследователь врожденногоиммунитета и T-лимфоцитов , а также как энтузиаст,предсказавший применение при инфекционныхболезнях иммунотерапии на основе клеток врожденногоиммунитета.Мы благодарны д-ру Enrico Girardi за полезную дискуссию.F.P. и G.D. разработали дизайн исследования; G.D., A.A.и C.V. вели больных; C.G., A.S., P.P., M.T., C.A., и A.A.выполняли эксперименты и анализировали результаты;F.P., F.M., C.A., G.D. и M.M. написали эту статью.Следующие реагенты были получены от AIDS Researchи Reference Reagent Program, Division of AIDS, NIAID,NIH: пептиды Gag ВИЧ-1 (15 mers).Ëèòåðàòóðà1. Burk MR, Mori L, De Libero G. Human V gamma 9-V delta 2 cellsare stimulated in a cross-reactive fashion by a variety of phosphorylatedmetabolites. Eur J Immunol 1995; 25:2052–2058.2. Poccia F, Cipriani B, Vendetti S, et al. CD94/NKG2 inhibitory receptorcomplex modulates both antiviral and antitumoral responses ofpolyclonal phosphoantigen-reactive V gamma 9V delta 2 T lymphocytes.J Immunol 1997; 159:6009–6017.3. Poccia F, Battistini L, Cipriani B, et al. Phosphoantigen-reactiveVgamma9Vdelta2 T lymphocytes suppress in vitro human immunodeficiencyvirus type 1 replication by cell-released antiviral factorsincluding CC chemokines. J Infect Dis 1999; 180:858–861.4. Ismaili J, Olislagers V, Poupot R, Fournie JJ, Goldman M. Humangamma delta T cells induce dendritic cell maturation. Clin Immunol2002; 103:296–302.5. Leslie DS, Vincent MS, Spada FM, et al. CD1-mediated gamma/delta T cell maturation of dendritic cells. J Exp Med 2002; 196:1575–1584.6. Martino A, Casetti R, D’Alessandri A, Sacchi A, Poccia F. Complementaryfunction of gamma delta T-lymphocytes and dendritic cellsin the response to isopentenyl-pyrophosphate and lipopolysaccharideantigens. J Clin Immunol 2005; 25:230–237.7. Larsson M, Fonteneau JF, Lirvall M, et al. Activation of HIV-1 specificCD4 and CD8 T cells by human dendritic cells: roles for crosspresentationand non-infectious HIV-1 virus. AIDS 2002; 16:1319–1329.8. De Maria A, Ferrazin A, Ferrini S, et al. Selective increase of a subsetof T cell receptor gamma delta T lymphocytes in the peripheralblood of patients with human immunodeficiency virus type 1 infection.J Infect Dis 1992; 165:917–919.9. Martini F, Urso R, Gioia C, et al. Gammadelta T-cell anergy in humanimmunodeficiency virus-infected persons with opportunisticinfections and recovery after highly active antiretroviral therapy. Immunology2000; 100:481–486.10. Martini F, Poccia F, Goletti D, et al. Acute human immunodeficiencyvirus replication causes a rapid and persistent impairment of Vgamma9Vdelta2T cells in chronically infected patients undergoing structuredtreatment interruption. J Infect Dis 2002; 186:847–850.11. Enders PJ, Yin C, Martini F, et al. HIV-mediated gammadelta T celldepletion is specific for Vgamma2R cells expressing the Jgamma1.2segment. AIDS Res Hum Retroviruses 2003; 19:21–29.12. Casorati G, De Libero G, Lanzavecchia A, Migone N. Molecularanalysis of human gamma/deltaR clones from thymus and peripheralblood. J Exp Med 1989; 170:1521–1535.13. Davodeau F, Peyrat MA, Houde I, et al. Surface expression of twodistinct functional antigen receptors on human gamma delta T cells.Science 1993; 260:1800–1802.

132 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 F. Poccia et al.14. Evans PS, Enders PJ, Yin C, et al. In vitro stimulation with a nonpeptidicalkylphosphate expands cells expressing Vgamma2-Jgamma1.2/Vdelta2 T-cell receptors. Immunology 2001; 104:19–27.15. Miyagawa F, Tanaka Y, Yamashita S, et al. Essential contribution ofgermline-encoded lysine residues in Jgamma1.2 segment to the recognitionof nonpeptide antigens by human gammadelta T cells. J Immunol2001; 167:6773–6779.16. Poccia F, Gougeon ML, Agrati C, et al. Innate T-cell immunity in HIVinfection: the role of Vgamma9Vdelta2 T lymphocytes. Curr MolMed 2002; 2:769–781.17. Anderson KC, Kyle RA, Dalton WS, et al. Multiple myeloma: newinsights and therapeutic approaches. Hematology (Am Soc HematolEduc Program) 2000;147–165.18. Kunzmann V, Bauer E, Feurle J, et al. Stimulation of gammadelta Tcells by aminobisphosphonates and induction of antiplasma cell activityin multiple myeloma. Blood 2000; 96:384–392.19. Wilhelm M, Kunzmann V, Eckstein S, et al. Gammadelta T cells forimmune therapy of patients with lymphoidmalignancies.Blood2003;102:200–206.20. Kunzmann V, Bauer E, Wilhelm M. Gamma/delta T-cell stimulationby pamidronate. N Engl J Med 1999; 340:737–738.21. Das H, Wang L, Kamath A, Bukowski JF. Vgamma2Vdelta2 T-cellreceptor-mediated recognition of aminobisphosphonates. Blood2001; 98:1616–1618.22. Gober HJ, Kistowska M, Angman L, et al. Human T cell receptorgammadelta cells recognize endogenous mevalonate metabolites intumor cells. J Exp Med 2003; 197:163–168.23. Thompson K, Rogers MJ. Statins prevent bisphosphonate-inducedgamma, delta-T-cell proliferation and activation in vitro. J Bone MinerRes 2004; 19:278–288.24. Thompson K, Rojas-Navea J, Rogers MJ. Alkylamines cause Vgamma9Vdelta2T-cell activation and proliferation by inhibiting the mevalonatepathway. Blood 2006; 107:651–654.25. Casetti R, Perretta G, Taglioni A, et al. Drug-induced expansion anddifferentiation of V gamma 9V delta 2 T cells in vivo: the role of exogenousIL-2. J Immunol 2005; 175:1593–1598.26. Sicard H, Ingoure S, Luciani B, et al. In vivo immunomanipulationof V gamma 9V delta 2 T cells with a synthetic phosphoantigen in apreclinical nonhuman primate model. J Immunol 2005; 175:5471–5480.27. Dieli F, Gebbia N, Poccia F, et al. Induction of gammadelta T-lymphocyteeffector functions by bisphosphonate zoledronic acid incancer patients in vivo. Blood 2003; 102:2310–2311.28. D’Offizi G, Montesano C, Agrati C, et al. Expansion of preterminallydifferentiated CD8 T cells in chronic HIV-positive patients presentinga rapid viral rebound during structured treatment interruption.AIDS 2002; 16:2431–2438.29. Cendron D, Ingoure S, Martino A, et al. A tuberculosis vaccine basedon phosphoantigens and fusion proteins induces distinct gammadeltaand alphabeta T cell responses in primates. Eur J Immunol 2007;37:549–565.30. Betts MR, Brenchley JM, Price DA, et al. Sensitive and viable identificationof antigen-specific CD8R T cells by a flow cytometric assayfor degranulation. J Immunol Methods 2003; 281:65–78.31. Conti L, Casetti R, Cardone M, et al. Reciprocal activating interactionbetween dendritic cells and pamidronate-stimulated gammadeltaT cells: role of CD86 and inflammatory cytokines. J Immunol2005; 174:252–260.32. Dieli F, Vermijlen D, Fulfaro F, et al. Targeting human {gamma}delta}T cells with zoledronate and interleukin-2 for immunotherapy of hormone-refractoryprostate cancer. Cancer Res 2007; 67:7450–7457.33. Gan YH, Wallace M, Malkovsky M. Fas-dependent, activation-inducedcell death of gammadelta cells. J Biol Regul Homeost Agents2001; 15:277–285.34. Martino A, Poccia F. Close encounters of different kinds: dendriticcells and gammadelta T cells heighten therapeutic applications. ImmunolLett 2005; 101:115.35. Almeida M, Cordero M, Almeida J, Orfao A. Different subsets ofperipheral blood dendritic cells show distinct phenotypic and functionalabnormalities in HIV-1 infection. AIDS 2005; 19:261–271.36. Majumder B, Janket ML, Schafer EA, et al. Human immunodeficiencyvirus type 1 Vpr impairs dendritic cell maturation and T-cell activation: implications for viral immune escape. J Virol 2005;79:7990–8003.37. Battistini L, Borsellino G, Sawicki G, et al. Phenotypic and cytokineanalysis of human peripheral blood gamma delta T cells expressingNK cell receptors. J Immunol 1997; 159:3723–3730.38. Cipriani B, Borsellino G, Poccia F, et al. Activation of C-C betachemokinesin human peripheral blood gammadelta T cells by isopentenylpyrophosphate and regulation by cytokines. Blood 2000;95:39–47.39. De Vries IJ, Krooshoop DJ, Scharenborg NM, et al. Effective migrationof antigen-pulsed dendritic cells to lymph nodes in melanomapatients is determined by their maturation state. Cancer Res 2003;63:12–17.40. Banchereau J, Briere F, Caux C, et al. Immunobiology of dendriticcells. Annu Rev Immunol 2000; 18:767–811.41. Koup RA, Safrit JT, Cao Y, et al. Temporal association of cellular immuneresponses with the initial control of viremia in primary humanimmunodeficiency virus type 1 syndrome. J Virol 1994; 68:4650–4655.42. Schmitz JE, Kuroda MJ, Santra S, et al. Control of viremia in simianimmunodeficiency virus infection by CD8R lymphocytes. Science1999; 283:857–860.43. Oxenius A, Price DA, Trkola A, et al. Loss of viral control in earlyHIV-1 infection is temporally associated with sequential escape fromCD8R T cell responses and decrease in HIV-1-specific CD4R andCD8R T cell frequencies. J Infect Dis 2004; 190:713–721.44. Pitcher CJ, Quittner C, Peterson DM, et al. HIV-1-specific CD4RT cells are detectable in most individuals with active HIV-1 infection,but decline with prolonged viral suppression. Nat Med 1999;5:518–525.45. Fiore F, Castella B, Nuschak B, et al. Enhanced ability of dendriticcells to stimulate innate and adaptive immunity on short-term incubationwith zoledronic acid. Blood 2007; 110:921–927.46. Pantaleo G, Koup RA. Correlates of immune protection in HIV-1 infection:what we know, what we don’t know, what we should know.Nat Med 2004; 10:806–810.47. Takahara M, Miyai M, Tomiyama M, et al. Copulsing tumor antigenpulseddendritic cells with zoledronate efficiently enhance the expansionof tumor antigen-specific CD8R T cells via V{gamma}9{gamma}{delta} T cell activation. J Leukoc Biol 2008; 83:742–754.

Òîì 2 N¹ 2 Àïðåëü – Èþíü 2009КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ135 Èñ÷åçíîâåíèå ÐÍÊ âèðóñà ãåïàòèòà C ÷åðåç 4 íåäåëè òåðàïèè — ïðåäèêòîð óñòîé÷èâîãîâèðóñîëîãè÷åñêîãî îòâåòà ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì CL. Martin-Carbonero, M. Nunez, A. Marino et al.142 Ýôôåêòèâíîñòü è ïåðåíîñèìîñòü ðàçëè÷íûõ ñõåì íà÷àëüíîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè:ñèñòåìàòè÷åñêèé îáçîðA. Carr, J. Amin155 Êîíöåíòðàöèÿ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû â âîëîñàõ ñëóæèò ÷åòêèì ïðîãíîñòè÷åñêèì ôàêòîðîìâèðóñîëîãè÷åñêîãî îòâåòà íà ëå÷åíèå. ÐåôåðàòM. Gandhi, N. Ameli, P. Bacchetti et al.156 Ðàíäîìèçèðîâàííîå èññëåäîâàíèå ìîíèòîðèíãà ñûâîðîòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èíãèáèòîðîâïðîòåàçû ó ÂÈ×-1-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ, ñìåíèâøèõ ñõåìó àíòèðåòðîâèðóñíîéòåðàïèè. ÐåôåðàòL. Demeter, H. Jiang, A. Mukherjee et al.

ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÈñ÷åçíîâåíèå ÐÍÊ âèðóñà ãåïàòèòà C ÷åðåç4 íåäåëè òåðàïèè — ïðåäèêòîð óñòîé÷èâîãîâèðóñîëîãè÷åñêîãî îòâåòà ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõáîëüíûõ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì CLuz Martin-Carbonero a , Marina Nunez a , Ana Marino b , Federico Alcocer c ,Llucia Bonet d , Javier Garcia-Samaniego a , Pilar Lopez-Serrano e ,Miguel Cordero f , Joseba Portu g , Vincent Soriano aВведение. Низкая исходная концентрация РНК вируса гепатита C (HCV) и раннее исчезновениеРНК вируса из плазмы крови через 4 нед. терапии пегилированным интерфероном и рибавириномслужат предикторами устойчивого вирусологического ответа (УВО) на терапиюи позволяют сократить ее длительность у больных хроническим гепатитом C. Однако, верноли это для больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, неясно.Пациенты и методы. 398 ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом C, вошедшихв исследование PRESCO, получали пэгинтерферон-2a 180 мг/нед. и рибавирин 1000–1200 мг/сут. Пациенты с HCV генотипов 2 и 3 получали терапию 6–12 мес., а с HCV генотипов1 и 4 — 12–18 мес. По каждому генотипу мы исследовали прогностическую ценностьисходной концентрации РНК HCV в плазме крови и быстрого вирусологического ответа(БВО — снижение уровня РНК HCV до уровня менее 50 МЕ/мл через 4 нед. терапии) какпредиктора УВО.Результаты. УВО достигнут у 193 (49,6 %) больных: у 68 (35,6 %) из 191 пациента с HCV генотипа1, у 110 (72,4 %) из 152 — с HCV генотипов 2 и 3 и у 15 (32,6 %) из 46 — с HCV генотипа4. БВО был наиболее достоверным предиктором УВО независимо от генотипа вируса.Исходно низкая концентрация РНК вируса (< 500 000 МЕ/мл) была связана с УВО только убольных с HCV генотипа 1. У пациентов с HCV генотипа 3 прогностическая ценность положительногорезультата БВО в отношении УВО через 24 или 48 нед. терапии составила 90 %.Для больных с HCV генотипов 1 и 4 прогностическая ценность положительного результатасоставила 69 и 83 % соответственно.Выводы. Исчезновение вируса из плазмы крови через 4 нед. терапии служит наилучшимпредиктором излечения хронического гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции. У больныхс HCV генотипа 1 исходная концентрация РНК вируса также определяет прогноз. У ВИЧинфицированныхбольных с HCV генотипа 3 и БВО терапию пэгинтерфероном и рибавирином(1000–1200 мг/сут) можно сократить до 24 нед.AIDS 2008; 22:15–21Êëþ÷åâûå ñëîâà: âèðóñ ãåïàòèòà C, ÂÈ×, äèíàìèêà âèðóñíîé íàãðóçêè, ïýãèíòåðôåðîí, ðèáàâèðèí.aHospital Carlos III, CIBEREHD, Madrid, Spain; b Hospital Arquitecto Marcide, Ferrol, Spain; c Hospital Clinico, Valencia, Spain; d HospitalSon Dureta, Palma de Mallorca, Spain; e Fundacion Hospital de Alcorcon, Madrid, Spain; f Hospital Universitario, Salamanca,Spain; g Hospital Txagorritxu, Vitoria, Spain.© 2008 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & WilkinsÑîêðàùåíèÿ: HCV — âèðóñ ãåïàòèòà C; ÁÂÎ — áûñòðûé âèðóñîëîãè÷åñêèé îòâåò; ÓÂÎ — óñòîé÷èâûé âèðóñîëîãè÷åñêèéîòâåò.135

136 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 L. Martin-Carbonero et al.ÂâåäåíèåЧтобы снизить риск побочных эффектов и уменьшитьзатраты на лечение, терапия хронического гепатита Cдолжна быть как можно более короткой. 1 Современныеруководства по лечению гепатита C рекомендуют терапиюпэгинтерфероном и рибавирином в течение 12 мес.у инфицированных вирусом гепатита С (HCV) генотипа1 или 4 и 6 мес. — при генотипе 2 или 3. 2 Кроме того,при генотипах 1 и 4 необходимо рассчитывать дозу рибавирина,исходя из массы тела больного, тогда как пригенотипах 2 и 3 достаточно стандартной дозы 800 мг/сут. 3 В последние годы были предприняты попыткиопределять длительность терапии индивидуально длякаждого больного в зависимости от раннего ответа налечение, и в настоящее время большинство экспертовсогласны с сокращением сроков терапии хроническогогепатита C у больных с быстрым вирусологическим ответом(БВО), под которым понимают исчезновение РНКвируса из плазмы крови через 4 нед. терапии. 1 В этомслучае для достижения устойчивого вирусологическогоответа (УВО) достаточно 24 нед. в случае HCV генотипа1 или 4 4-6 и 12–16 нед. — при генотипе 2 или 3. 7-9В развитых странах у значительного числа больныххронический гепатит C сочетается с ВИЧ-инфекцией,особенно среди потребителей инъекционных наркотиков.10 Эти пациенты хуже отвечают на терапию, чембольные гепатитом C без ВИЧ-инфекции, причем независимоот генотипа HCV. 11-18 Интересно, что у ВИЧинфицированныхс HCV генотипа 3, получавших монотерапиюрибавирином 800 мг/сут в течение 24 нед.,отмечалась большая частота рецидивов. 19,20 Учитываявысокий риск лекарственных взаимодействий междурибавирином и антиретровирусными препаратами,в большинстве клинических исследований у больных сгепатитом C и ВИЧ-инфекцией, независимо от генотипаHCV, использовали низкую дозу рибавирина. Поэтомубольшинство руководств рекомендует проводитьтерапию гепатита C у ВИЧ-инфицированных в течение12 мес. независимо от генотипа HCV. 21,22Пытаясь уйти от упрощенных жестких схем терапиибольных с сочетанной ВИЧ- и HCV-инфекцией, исследователиобратили внимание на роль раннего вирусологическогоответа как прогностического фактора.Возможно, что, как и у больных хроническим гепатитомC без ВИЧ-инфекции, у лиц с сочетанной инфекциейпри ранней элиминации HCV сроки терапии гепатитаC можно сократить. 1,4-9 Так ли это, остается неясным,однако эта информация имеет большое значение дляопределения тактики лечения этой группы больныхи позволит упростить принятие решения о досрочнойотмене терапии при возникновении побочных эффектов.13,23 В настоящем исследовании оценивали прогностическуюценность исходной концентрации РНК HCVи БВО для развития устойчивого ответа на терапию убольных с сочетанной HCV- и ВИЧ-инфекцией.Ïàöèåíòû è ìåòîäûИспанское исследование эффективности пэгинтерферонаи рибавирина у больных с гепатитом C и ВИЧинфекцией— PRESCO (Peginterferon Ribavirin ESpanaCoinfection) — многоцентровое (29 центров в Испании)открытое проспективное исследование эффективностии безопасности пэгинтерферона-2a (Пегасис; Roche,Швейцария) 180 мг/нед. и рибавирина (Копегус; Roche)1000 мг/сут (при массе тела менее 75 кг) или 1200 мг/сут (при массе тела более 75 кг) в терапии хроническогогепатита C на фоне ВИЧ-инфекции. Детали исследованияописаны в предыдущих публикациях. 24 Вкратце: висследование вошли взрослые ВИЧ-инфицированныебольные, у которых в плазме крови определялась РНКHCV и была повышена активность аланинаминотрансферазы,с компенсированным заболеванием печени, неупотреблявшие запрещенные наркотические препаратыв течение последнего года, с числом лимфоцитовCD4 > 300/мкл, получавшие или не получавшие антиретровируснуютерапию.Лечение прекращали в соответствии с рекомендациямидля больных гепатитом C без ВИЧ-инфекции. 2 Есличерез 12 нед. концентрация РНК HCV снижалась меньшечем на 2 lg, антивирусную терапию считали неэффективнойи прекращали лечение. Если спустя 24 нед.в плазме крови больного продолжала выявляться РНКHCV, терапию также расценивали как неэффективнуюи прекращали. Изначально, мы планировали проводитьлечение у больных с HCV генотипов 2 и 3 или 1 и 4в течение 24 и 48 нед. соответственно, однако в августе2004 г. в протокол были внесены изменения и срокитерапии увеличены до 48 нед. при генотипах 2 и 3 и до72 нед. при генотипах 1 и 4 у всех больных, вошедшихв исследование после внесения изменений (продленноеисследование). Все больные находились под наблюдениемв течение 24 нед. после окончания терапии.Протокол был одобрен местными департаментамиздравоохранения и комитетами по медицинской этике.Все больные подписали информированное согласие научастие в исследовании. Исследование проводилось всогласии с Хельсинкской декларацией о правах человекаи стандартами проведения клинических исследований— так называемыми принципами надлежащейклинической практики (Good Clinical Practices). ГенотипированиеHCV проводили с помощью тест-системыInnoLiPA HCV (Bayer, Испания). Концентрацию РНКHCV в плазме крови определяли методом количественнойполимеразной цепной реакции, нижняя границачувствительности равнялась 50 МЕ/мл (Cobas MonitorHCV v2.0; Roche, Испания). Концентрацию РНК HCVопределяли перед началом терапии, на 4-й и 12-й неделях,а затем каждые 12 нед. вплоть до окончания периоданаблюдения после исследования (24 нед.). О быстройэлиминации HCV говорили, если через 4 нед. терапииконцентрация вирусной РНК в плазме крови была неопределяемой(< 50 МЕ/мл). Ответ на терапию считалсяустойчивым, если концентрация РНК HCV оставаласьнеопределяемой спустя 24 нед. после окончаниялечения. Безопасность терапии оценивали спустя 4 и12 нед., а затем каждые 12 нед. в ходе исследования.При возникновении нейтропении или тромбоцитопениипостепенно уменьшали дозы пэгинтерферона-2a до135 или 90 мг/нед., а при развитии анемии — дозы рибавиринана 200 мг/сут, но не более чем до 600 мг/сут.Ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèçВ анализ включены только те пациенты, которые вошлив исследование и либо успешно завершили его, либо

Èñ÷åçíîâåíèå ÐÍÊ HCV èç ïëàçìû êðîâè ÷åðåç 4 íåä. òåðàïèè êàê ïðåäèêòîð ÓÂÎ137выбыли по причине неэффективности терапии. Техбольных, которые вошли в исследование, но выбыли изнего из-за побочных эффектов терапии, по собственномужеланию или с которыми была потеряна связь, ванализ не включали. Влияние такого отбора больных(intent-to-treat) на результаты анализа обсуждается вдругой статье. 25Данные представлены в виде абсолютных значенийлибо в процентах. Для сравнения групп использоваликритерий согласия Пирсона ( 2 ) и точный критерийФишера для категориальных данных. Для оценки влиянияисходной концентрации РНК HCV и БВО на развитиеУВО использовали одно- и многомерный регрессионныйанализ. Различия считали существенными приp < 0,05. Критерий p всегда был двусторонним. Анализвыполнен с использованием пакета программ SPSS,версия 11.0 (SPSS Inc., США).ÐåçóëüòàòûВсего в исследование вошло и получило хотя бы однудозу исследуемых препаратов 389 больных. Основныеклинические характеристики пациентов описаны впредыдущих публикациях. 24 Среди вошедших в анализУВО достигнут у 193 (49,6 %) больных: у 68 (35,6 %) из191 с HCV генотипа 1, у 3 (100 %) из 3 с HCV генотипа 2,у 107 (71,8 %) из 149 с HCV генотипа 3 и у 15 (32,6 %)из 46 с HCV генотипа 4. Значительное число пациентовс HCV генотипов 1 и 4, вошедших в продленное исследование,досрочно выбыли из него, в основном, по собственномужеланию. В итоге терапию в рамках продленногоисследования завершило лишь 9 больных с HCVгенотипа 1, 2 — с генотипом 2, 45 — с генотипом 3 иГенотип 1ни одного с HCV генотипа 4. Анализ влияния исходнойконцентрации РНК HCV и БВО проведен у 331 больного,получившего лечение. Мы исключили из анализа58 пациентов, прекративших терапию из-за побочныхэффектов (33), по собственному желанию (13) илис которыми была потеряна связь (12). Поскольку в ходеисследования мы объединили группы с различными генотипами,больные с HCV генотипа 2 также были исключеныиз анализа — их было всего трое. Наконец,18 пациентов из продленного исследования, досрочнопрекративших лечение, были включены в анализ короткогоисследования (6 мес. терапии при генотипе 3и 12 мес. — при генотипе 1). Концентрация РНК HCVчерез 4 нед. терапии была исследована лишь у 210 из328 больных, у остальных был недостаточный объемобразца плазмы крови для проведения анализа.HCV ãåíîòèïà 1У 117 (75 %) больных исходная концентрация РНК HCVбыла выше 500 000 МЕ/мл. БВО отмечен у 20 (25,6 %)из 78 пациентов. У больных с меньшей исходной концентрациейвирусной РНК быстрая элиминация вирусанаблюдалась в 12 (57,1 %) из 21 случая (p < 0,01).Среди участников, вошедших в анализ, стойкий ответ натерапию отмечался у 68 (43,5 %) из 156 больных. Он достоверночаще развивался у пациентов с исходной концентрациейРНК HCV < 500 000 МЕ/мл, чем имевшихболее высокую концентрацию: 27 (69 %) из 39 vs против41 (35 %) из 117 (p < 0,001) соответственно, а такжеу больных с БВО: 22 (69 %) из 23 vs 20 (30 %) из 67(p < 0,001) (рис. 1). Для БВО прогностическая ценностьположительного результата (достижение УВО) равнялась100 % (12 из 12 больных) при исходно низкой кон-Генотип 3100100%10094%88%61%50012/1233%3/9< 500000 МЕ/мл50%29%10/2017/58> 500000 МЕ/мл50031/33 36/410%8/1300/1< 500000 МЕ/мл > 500000 МЕ/млИсходная концентрация РНК HCVИсходная концентрация РНК HCVГенотип 410075%100%2/2503/425%33%02/8< 500000 МЕ/мл3/9> 500000 МЕ/млИсходная концентрация РНК HCVÐèñ. 1. Âëèÿíèå èñõîäíîé êîíöåíòðàöèè ÐÍÊ HCV è ðàííåãî âèðóñîëîãè÷åñêîãî îòâåòà íà òåðàïèþ íà ðàçâèòèå ñòîéêîãîîòâåòà â èññëåäîâàíèè PRESCO. Ñâåòëûé ôîí — êîíöåíòðàöèÿ ÐÍÊ HCV < 50 ÌÅ/ìë ÷åðåç 4 íåä. òåðàïèè. Òåìíûé ôîí —êîíöåíòðàöèÿ ÐÍÊ HCV > 50 ÌÅ/ìë ÷åðåç 4 íåä. òåðàïèè.

138 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 L. Martin-Carbonero et al.Òàáëèöà 1. Ïðîãíîñòè÷åñêàÿ öåííîñòü ðàííåãî èñ÷åçíîâåíèÿ ÐÍÊ HCV èç ïëàçìû êðîâè äëÿ ñòîéêîãî îòâåòàíà òåðàïèþ ó áîëüíûõ ãåïàòèòîì C íà ôîíå ÂÈ×-èíôåêöèèÃåíîòèï HCVÏðîãíîñòè÷åñêàÿ öåííîñòüïîëîæèòåëüíîãî ðåçóëüòàòàÊîíöåíòðàöèÿ ÐÍÊ HCVâ ïëàçìå êðîâè, ÌÅ/ìë Ñòîéêèé îòâåò íà òåðàïèþ pÏðîãíîñòè÷åñêàÿ öåííîñòüîòðèöàòåëüíîãî ðåçóëüòàòàÍåò ñòîéêîãî îòâåòà íàòåðàïèþ1 Âñåãî 22/32 (69 %) 47/67 (70 %)> 500 000 10/20 (50 %) 41/58 (71 %)< 500 000 12/12 (100 %) 0,004 6/9 (67 %) 13 Âñåãî 67/74 (90 %) 6/14 (43 %)> 500 000 36/41 (88 %) 5/13 (38 %)< 500 000 31/33 (94 %) 0,4 1/1 (100 %) 0,44 Âñåãî 5/6 (83 %) 12/17 (70 %)> 500 000 2/2 (100 %) 1 6/9 (67 %) 1< 500 000 3/4 (75 %) 6/8 (75 %)Ðàííåå èñ÷åçíîâåíèå ÐÍÊ HCV èç ïëàçìû êðîâè — êîíöåíòðàöèÿ ÐÍÊ HCV < 50 êîïèé/ìë ñïóñòÿ 4 íåä. òåðàïèè.pцентрации РНК HCV и лишь 50 % (10 из 20 больных) —при высокой (p < 0,004). Прогностическая ценностьотрицательного результата составила 70 %, исходнаяконцентрация РНК HCV на нее не влияла (табл. 1).Лишь 9 больных с HCV генотипа 1 завершили продленноеисследование (18 мес.). Частота УВО не отличаласьмежду пациентами, получавшими лечение в течение18 или 12 мес. (67 vs 42 %; p = 0,1). Среди больныхс генотипом 1 и исходно высокой концентрацией РНКHCV или отсутствием БВО стойкий ответ на терапиюнесколько чаще встречался у получавших терапию в течение18, а не 12 мес., однако эти различия статистическинезначимы (вероятно, из-за небольшого размеравыборки): 57 vs 33 % (p = 0,2) и 66 vs 28 % (p = 0,2) соответственно.Многофакторный регрессионный анализ показал, чтосреди таких факторов, как исходная концентрация РНКHCV, БВО и длительность терапии, лишь первые двабыли статистически значимо связаны с УВО. Связьмежду увеличенной длительностью терапии и УВО немногоне достигла статистически значимого уровня(табл. 2).HCV ãåíîòèïà 3У 86 (63,7 %) больных исходная концентрация РНК HCVбыла выше 500 000 МЕ/мл. БВО достигнут у 41 (75,9 %)из 54 пациентов с исходно высокой концентрацией и у33 (97,1 %) из 34 — с исходно низкой (p = 0,08). Средибольных, вошедших в анализ, УВО достигнут у107 (79,3 %) из 135. УВО чаще развивался у пациентовс исходной концентрацией ниже 500 000 МЕ/мл,чем у остальных [45 (92 %) из 49 vs 62 (72 %) из 86 больных(p = 0,007)] и у больных с БВО [67 (90 %) из 74 vs8 (57 %) из 14 больных (p < 0,001)] (см. рис. 1). Для БВОпрогностическая ценность положительного результата(достижение УВО) равнялась 90 %, прогностическаяценность отрицательного результата — 43 %. Исходнаяконцентрация РНК HCV не оказывала значительноговлияния на прогностическую ценность результатову больных с HCV генотипа 3 (см. табл. 1).90 пациентов получали лечение в течение 6 мес., 45 —в течение 12 мес. Частота ответа на терапию не различалась:78 vs 82 % (p = 0,5). УВО отмечался у 89 %(41 из 46) больных с БВО, получавших лечение 6 мес.,и у 93 % (26 из 28) — в течение 12 мес. (p = 0,7). Средиучастников без БВО устойчивый ответ на терапиюбыл получен у 50 (4 из 8) и 67 % (4 из 6) больных, получавшихлечение 6 и 12 мес. соответственно. Различияне были статистически значимыми (p = 0,6), что можнообъяснить малым размером выборки.Многофакторный регрессионный анализ показал, чтоу пациентов с HCV генотипа 3 только БВО (но не исходнаяконцентрация РНК или длительность терапии24 или 48 нед.) был связан с развитием УВО (см.табл. 2).HCV ãåíîòèïà 4У 17 (45,9 %) больных исходная концентрация РНК HCVбыла выше 500 000 МЕ/мл. БВО достигнут у всех больныхс HCV генотипа 4 (26,1 %) независимо от исходнойконцентрации РНК HCV (2 из 10 vs 4 из 13 больных приконцентрации РНК ниже или выше 500 000 МЕ/мл соответственно).Среди всех вошедших в анализ УВО был достигнут у15 (40,5 %) из 37 больных. В отличие от пациентов сÒàáëèöà 2. Ïðåäèêòîðû ñòîéêîãî îòâåòà íà òåðàïèþ ó HCV/ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ (ìíîãîôàêòîðíûé àíàëèç)HCV ãåíîòèïà 1 HCV ãåíîòèïà 3 HCV ãåíîòèïà 4Êîíöåíòðàöèÿ ÐÍÊ HCV â ïëàçìå êðîâè ìåíåå50 ÌÅ/ìë íà 4-é íåäåëå òåðàïèèÈñõîäíàÿ êîíöåíòðàöèÿ ÐÍÊ HCV â ïëàçìå êðîâèáîëåå 500 000 ÌÅ/ìëÎØ (95% ÄÈ) p ÎØ (95% ÄÈ) p ÎØ (95% ÄÈ) p4,2 (1,6–11) 0,004 7,2 (1,9–26,7) 0,003 11,9 (1,1–131,9) 0,040,2 (0,08–0,8) 0,01 0,7 (0,2–3,3) 0,7 0,9 (0,1–6,6) 0,9Äëèòåëüíîå èëè êîðîòêîå ëå÷åíèå 8,5 (0,8–86) 0,07 1,7 (0,4–6,7) 0,4 — —ÄÈ — äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; ÎØ — îòíîøåíèå øàíñîâ.

Èñ÷åçíîâåíèå ÐÍÊ HCV èç ïëàçìû êðîâè ÷åðåç 4 íåä. òåðàïèè êàê ïðåäèêòîð ÓÂÎ139HCV генотипов 1 и 3 при генотипе 4 исходная концентрацияРНК HCV не влияла на развитие УВО: 8 (40 %)из 20 vs 7 (41 %) из 17 больных с исходной концентрациейвирусной РНК ниже или выше 500 000 МЕ/мл соответственно(p = 0,1). Однако БВО был достоверносвязан с УВО: 5 (83 %) из 6 vs 5 (30 %) из 17 больных(p = 0,04) (см. рис. 1). Для БВО прогностическая ценностьположительного результата (достижение УВО)равнялась 83,3 %, прогностическая ценность отрицательногорезультата — 70,5 % (см. табл. 1).ÎáñóæäåíèåИсходная концентрация РНК HCV служит предикторомУВО на лечение пэгинтерфероном и рибавириному больных хроническим гепатитом C как на фоне ВИЧинфекции,так и без нее. 26,27 Исследование APRICOTпоказало, что как предиктор стойкого ответа на терапиюона даже превосходила генотип HCV. 12 Считается,что более высокая концентрация РНК HCV у пациентовс сопутствующей ВИЧ-инфекцией (в среднем на 1 lg),чем без нее, является основным фактором, связаннымс худшим ответом на лечение у этих больных. 28 И лишьнедавно стало ясно, что ключевой фактор, связанныйс ответом на терапию у больных хроническим гепатитомC независимо от генотипа, — раннее исчезновениевирусной РНК (через 4 нед. терапии). 1 Более того,в зависимости от ранней элиминации вирусной РНКдлительность терапии можно изменять, сокращая ее убольных, у которых через 4 нед. лечения виремия исчезла.1,29 Наше исследование показало, что эти принципысправедливы и для больных гепатитом C на фоне ВИЧинфекции.При этом важно, что исходная концентрацияРНК гепатита C является независимым маркером стойкогоответа на терапию у больных с HCV генотипа 1.Для прочих генотипов факта наличия или отсутствиявиремии через 4 нед. лечения достаточно для принятиярешения о его длительности. Сходные результаты былиполучены и в двух недавних исследованиях, проведенныху больных с HCV генотипа 3. 30,31Хотя в большинстве предыдущих исследований считалось,что со стойким ответом на терапию связанаисходная концентрация РНК HCV < 800 000 МЕ/мл, PRESCO снизило этот порог до 500 000 МЕ/мл. 24Это согласуется с результатами исследований, проведенныху больных гепатитом C без ВИЧ-инфекции,получавших терапию пэгинтерфероном и рибавирином.32,33 Эти работы показали, что, по крайней мере,у больных с HCV генотипа 1 исходная концентрацияРНК HCV < 400 000 МЕ/мл является наилучшиммаркером стойкого ответа на терапию. В нашем исследованиипрогностическая ценность положительногорезультата (стойкий ответ на терапию) для раннегоисчезновения РНК HCV была высокой во всех группах,кроме больных с HCV генотипа 1 и высокой исходнойконцентрацией РНК HCV. Для этих пациентов,которые, к сожалению, встречаются достаточно частосреди ВИЧ-инфицированных с гепатитом C, 34 нужноискать другие подходы к терапии. Показано, что убольных с HCV генотипа 1 без ВИЧ-инфекции, у которыхчерез 4 нед. лечения виремия не исчезала, но отмечалосьснижение концентрации РНК HCV > 2 lg к12-й неделе, продление терапии до 72 нед. приводилок увеличению шансов на выздоровление. 35,36 Попыткиувеличить длительность терапии у больных с гепатитомC и ВИЧ-инфекцией наталкивались на плохую переносимостьпротивовирусных препаратов большинствомпациентов. 24,37,38 При сравнении протоколов мыне нашли разницы в исходах между больными, инфицированнымиHCV генотипа 1, получавшими терапию48 или 72 нед. Однако многофакторный анализ выявилтенденцию к более высокой частоте стойкого ответа натерапию у пациентов, получавших лечение в течениеболее длительного времени. Чтобы понять, улучшаетли длительная терапия исходы у больных с HCV генотипа1 на фоне ВИЧ-инфекции с замедленным ответомна лечение, требуются специальные исследования.Кроме того, нужно принимать специальные меры,чтобы пациенты, получающие терапию в течение длительноговремени, не прерывали ее.Хотя больным, инфицированным HCV генотипа 3 нафоне ВИЧ-инфекции, рекомендуется лечение в течение12 мес., 21,22 недавние исследования показали, чтотерапию можно сократить до 6 мес., по крайней мере,в случае раннего исчезновения РНК HCV. 30,31 Показано,что у больных гепатитом C без ВИЧ-инфекциидостаточно даже 12–16 нед. терапии. 7-9 Нужно подчеркнуть,что во всех упомянутых выше исследованияхдоза рибавирина рассчитывалась, исходя из массытела больного. В PRESCO у пациентов с HCV генотипа3 доза рибавирина также рассчитывалась, исходя измассы тела больного, поэтому наши выводы о том, чтопродление терапии с 24 до 48 нед. у этих пациентов неувеличит эффективность терапии, применимы тольков ситуации, когда доза рибавирина была рассчитана,исходя из массы тела больного, и имелось раннее исчезновениевиремии. Как показано в двух предыдущихисследованиях, использование фиксированной дозырибавирина (800 мг/сут) сопровождалось высокой частотойрецидивов. 19,20 В отличие от больных с HCV генотипа1 при генотипе 3 исходная концентрация РНКHCV не оказывала влияния на исход терапии. В нашемисследовании прогностическая ценность положительногорезультата (стойкий ответ на терапию) для раннегоисчезновения вирусной РНК составила 90 %, апродление лечения более 48 нед. не увеличивало егоэффективность. Вероятно, что выводы, полученные вотношении пациентов с HCV генотипа 3, можно распространитьи на генотип 2, поскольку больные с этимгенотипом отвечают на противовирусную терапиюеще лучше, чем имеющие HCV генотипа 3. К сожалению,это лишь предположение, которое мы не смоглипроверить, т. к. в исследование PRESCO вошло лишь3 больных с HCV генотипа 2.У небольшой подгруппы больных, инфицированныхHCV генотипа 3, имелась сравнительно низкая вероятностьстойкого ответа на терапию (57 %). Важноподчеркнуть, что вероятность ответа на лечениене зависела от исходной концентрации РНК HCV илиего длительности, поэтому для таких пациентов требуютсяновые подходы к терапии. Хотя большинствоновых препаратов нацелено преимущественно противнаиболее трудно поддающегося лечению HCV генотипа1, ряд новых ингибиторов полимеразы HCVобладает активностью против вируса генотипа 3, чтоподает надежду для этих больных, инфицированныхвирусом этого генотипа и устойчивых к стандартнойтерапии.

140 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 L. Martin-Carbonero et al.Наконец, как показало наше исследование, стойкийответ на терапию у больных с HCV генотипа 4 определялсяранним исчезновением виремии и не зависелот исходной концентрации РНК HCV. Однако нужно состорожностью относиться к этим данным, посколькуони были получены на сравнительно небольшом числепациентов. Как и для больных с HCV генотипа 1, пригенотипе 4 прогностическая ценность отрицательногорезультата (стойкий ответ на терапию) для раннегоисчезновения РНК HCV была относительно низка. Этоозначает, что приблизительно у 1 / 3больных с HCV генотипа4 развился стойкий ответ на терапию, несмотряна то что спустя 4 нед. после начала лечения у нихне исчезла виремия. Это еще более выражено у больныхс HCV генотипа 3, у которых прогностическая ценностьотрицательного результата (стойкий ответ на терапию)для раннего исчезновения РНК HCV составила43 %. Иными словами, более чем у 50 % этих больныхизлечение наступило, несмотря на отсутствие раннейэлиминации вируса через 4 нед после начала терапии.Это исследование показало, что так же, как у пациентовбез ВИЧ-инфекции, у больных гепатитом C на фонеВИЧ-инфекции решение о прекращении лечения должноосновываться на результатах, полученных после12 нед. терапии, и не должно смещаться на более ранниесроки. 1,27,37ÁëàãîäàðíîñòèНиже перечислены члены исследовательской группыPRESCO (в алфавитном порядке):Aguirrebengoa K, Бильбао; Alcocer F, Валенсия;Alvarez H, Ферроль; Arazo P, Сарагоса; Arrobas I, Бадахос;Asensi V, Овьедо; Barbera JR, Алькасар-де-Сан-Хуан;Barreiro P, Мадрид; Berdun MA, Уэска; Bonet L, Пальмаде-Мальорка;Cadafalch J, Барселона; Cervantes M, Сабадель;Cordero M, Саламанка; Echeverria S, Сантандер;Farina C, Сантандер; Fernandez-Pelaez JM, Мансанарес;Galindo MJ, Валенсия; Garcia-Samaniego J, Мадрид;Gonzalez M, Малага; Guardiola JM, Барселона;Hernandez-Burruezo JJ, Хаэн; Jimenez-Nacher I,Мадрид; Lopez Serrano P, Мадрид; Losada E, Сантьяго;Marino A, Ферроль; Martin-Carbonero L, Мадрид;Miralles C, Виго; Nunez M, Мадрид; Ocampo A, Виго;Portu J, Витория; Prieto A, Сантьяго; Ramos B, Мадрид;Rodriguez de Castro E, Менорка; Romero M, Мадрид;Samperiz A, Тудела; Sanchez F, Касерес; San Joaquin I,Сарагоса; Santos I, Мадрид; Sepulveda MA, Толедо;Sola J, Памплона; Soriano V, Мадрид.Другие участники испанского исследования эффективностипэгинтерферона и рибавирина у больных с гепатитомC и ВИЧ-инфекцией (PRESCO) перечислены вразд. «Благодарности».Финансовая поддержка. Это исследование получалофинансовую поддержку от Исследовательского и образовательногофонда борьбы со СПИДом, Фонда LainEntralgo, Испанской сети исследований в области СПИ-Да (грант RIS, ISCIII-RETIC RD06) и Европейской сетипо контролю за устойчивостью к противовирусным препаратам(грант LSHM-CT-2004–503359).Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Ëèòåðàòóðà1. Davis G. Tailoring antiviral therapy in hepatitis C. Hepatology 2006;43:909–911.2. National Institutes of Health. Consensus Development ConferenceStatement: Management of hepatitis C. Hepatology 2002; 36:3–20.3. Hadzyannis S, Sette H, Morgan T, et al. Peginterferon alpha-2a andribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomizedstudy of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med2004; 140:346–355.4. Ferenci P, Fried M, Shiffman M, et al. Predicting sustained virologicalresponses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferonalfa-2a/ribavirin. J Hepatol 2005; 43:425–433.5. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, et al. Efficacy of 24 weeks treatmentwith peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronichepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. JHepatol 2006; 44:97–103.6. Jensen D, Morgan T, Marcellin P, et al. Early identification of HCVgenotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a(40kD)/ribavirin therapy. Hepatology 2006; 43:954–960.7. Dalgard O, Bjoro K, Hellum K, et al. Treatment with pegylated interferonand ribavirin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14weeks: a pilot study. Hepatology 2004; 40:1260–1265.8. Von Wagner M, Huber M, Berg T, et al. Peginterferon alfa-2b andribavirin for 12 vs 24 weeks in HCV genotype 2 or 3 chronic hepatitisC. Gastroenterology 2005; 129:522–527.9. Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon alfa-2b andribavirin for 12 vs 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med2005; 352:2609–2617.10. Rockstroh J, Mocroft A, Soriano V, et al. Influence of hepatitis C virusinfection on HIV-1 disease progression and response to highly activeantiretroviral therapy. J Infect Dis 2005; 192:992–1002.11. Perez-Olmeda M, Nunez M, Romero M, et al. Pegylated IFN-alpha2bplus ribavirin as therapy for chronic hepatitis C in HIV-infected patients.AIDS 2003; 2:1023–1028.12. Torriani F, Rodriguez-Torres M, Rockstroh J, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infectedpatients. N Engl J Med 2004; 351:438–450.13. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standardinterferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIVinfectedpatients. JAMA 2004; 292:2839–2848.14. Chung R, Andersen J, Volberding P, et al. Peginterferon Alfa-2a plusribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitisC in HIV-coinfected persons. N Engl J Med 2004; 351:451–459.15. Laguno M, Murillas J, Blanco JL, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirincompared with interferon alfa-2b plus ribavirin for treatment ofHIV/ HCV co-infected patients. AIDS 2004; 18:F27–F36.16. Moreno A, Barcena R, Garcia-Garzon S, et al. Viral kinetics andearly prediction of nonresponse to peg-IFN-alpha-3b plus ribavirinin HCV genotypes 1/4 according to HIV serostatus. J Viral Hepat2006; 13:466–473.17. Ballesteros A, Fuster D, Planas R, Clotet B, Tural C. Role of viralkinetics under HCV therapy in HIV/HCV-coinfected patients. J AntimicrobChemother 2005; 6:824–827.18. Santin M, Shaw E, Garcia M, et al. Efficacy and safety of pegylatedinterferon alpha-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitisC in HIV-infected patients. AIDS Res Hum Retroviruses 2006;22:315–320.19. Soriano V, Perez-Olmeda M, Rios P, et al. Hepatitis C virus (HCV)relapses after anti-HCV therapy are more frequent in HIV-infectedpatients. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20:351–353.20. Voigt E, Schulz C, Klausen G, et al. Pegylated interferon alpha-2bplus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in HIV coinfectedpatients. J Infect 2005; 51:245–249.21. Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, et al. Care of patients with hepatitisC and HIV co-infection. Updated recommendations from the HIV-HCV International Panel. AIDS 2004; 18:1–12.

Èñ÷åçíîâåíèå ÐÍÊ HCV èç ïëàçìû êðîâè ÷åðåç 4 íåä. òåðàïèè êàê ïðåäèêòîð ÓÂÎ14122. Alberti A, Clumeck N, Collins S, et al. Short Statement of the First EuropeanConsensus Conference on the treatment of chronic hepatitisB and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005; 42:615–624.23. Cargnel A, Angeli E, Mainini A, et al. Open, randomized, multicentreItalian trial on PEG-IFN plus ribavirin versus PEG-IFN monotherapyfor chronic hepatitis C in HIV-coinfected patients on HAART. AntivirTher 2005; 10:309–317.24. Nunez M, Miralles C, Berdun MA, et al. Role of weight-based ribavirindosing and extended duration of therapy in the treatment ofchronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO Trial. AIDSRes Human Retroviruses 2007; 23:972–982.25. Soriano V, Miralles C, Berdun MA, et al. Frequency and causes ofpremature treatment discontinuation in HIV/HCV-coinfected patientsreceiving pegylated interferon alpha-2a plus weight-basedribavirin. Antivir Ther, 2007; In press.26. Zeuzem S. Heterogeneous virologic response rates to interferonbasedtherapy in patients with chronic hepatitis C: who respondsless well? Ann Intern Med 2004; 140:370–381.27. Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, et al. Care of patients coinfectedwith HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendationsfrom the HCV-HIV International Panel. AIDS 2007; 21:1073–1089.28. Sherman K, Shire N, Rouster S, et al. Viral kinetics in hepatitis C orhepatitis C/HIV-infected patients. Gastroenterology 2005; 128:313–327.29. Martinez-Bauer E, Crespo J, Romero-Gomez M, et al. Developmentand validation of two models for early prediction of response to therapyin genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology 2006; 43:72–80.30. Crespo M, Esteban JI, Ribera E, et al. Utility of week-4 viral responseto tailor treatment duration in hepatitis C virus genotype 3/HIV coinfectedpatients. AIDS 2007; 21:477–481.31. Hopkins S, Lambourne J, Farrell G, et al. Role of individualization ofHCV therapy duration in HIV/HCV-coinfected individuals. HIV Med2006; 7:248–254.32. Zeuzem S, Fried M, Reddy K, et al. Improving the clinical relevanceof pretreatment viral load as a predictor of sustained virological responsein patients infected with hepatitis C genotype 1 treated withpeginterferon alfa-2a plus ribavirin. In: 57th Annual Meeting of theAmerican Association for the Study of Liver Diseases. Boston, MA;27–31 October 2006; Abstract 209.33. Berg T, Von Wagner M, Hinrichsen H, et al. Definition of a pretreatmentviral load cut-off for an optimized prediction of treatmentoutcome in patients with genotype 1 infection receiving either 48or 72 weeks of peginterferon alfa-2a plus ribavirin. In: 57th AnnualMeeting of the American Association for the Study of Liver Diseases.Boston, MA; 27–31 October 2006; Abstract 350.34. Soriano V, Barreiro P, Nunez M. Management of chronic hepatitisB and C in HIV-coinfected patients. J Antimicrob Chemother 2006;57:815–818.35. Sanchez-Tapias J, Diago M, Escartin P, et al. Peginterferon-alfa 2aplus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients with detectable hepatitisC virus RNA at week 4 of treatment. Gastroenterology 2006;131:451–460.36. Berg T, Von Wagner M, Nasser S, et al. Extended treatment durationfor hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeksof peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;130:1086–1097.37. Uriel A, Moorehead L, Carriero D, Sulkowski M, Dieterich D. TheHepatitis Resource Network Clinical Trials Group. A multicenter,randomized trial of 48 vs 72 weeks of peg-interferon-2b + ribavirinin HIV/HCV co-infected subjects: longer therapy does not correlatewith improved sustained virological response. In: 13th Conferenceon Retroviruses and Opportunistic Infections. Denver, CO; 5–8 February2006; Abstract 854.38. Fontana R. Optimizing outcomes in hepatitis C: is treatment beyond48 weeks ever justified? Gastroenterology 2006; 130:1357–1362.

ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÝôôåêòèâíîñòü è ïåðåíîñèìîñòü ðàçëè÷íûõñõåì íà÷àëüíîé àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè:ñèñòåìàòè÷åñêèé îáçîðAndrew Carr a , Janaki Amin bЦели. Согласно общепринятой точке зрения, успех антиретровирусной терапии (АРТ) определяетсяглавным образом выбором третьего компонента схемы лечения. При разработке руководствпо АРТ результаты клинических исследований не подвергались систематическомуанализу, вследствие чего не было учтено потенциальное влияние на эффективность терапииряда факторов, таких как дизайн исследования, критерии включения пациентов и характеристикипациентов. Причины досрочного прекращения АРТ систематически также не изучались.Дизайн и методы. Проведен систематический обзор исследований эффективности различныхсхем начальной АРТ (64 рандомизированных и 15 когортных исследований). Анализ,основанный на параметрах групп пациентов, был выполнен методом взвешенной прямой шаговойлинейной регрессии.Основные оцениваемые показатели. Эффективность лечения (частота достижения неопределяемойвирусной нагрузки ВИЧ в плазме среди всех начавших лечение лиц, анализ«intention-to-treat») и частота досрочного прекращения лечения из-за побочных явлений.Результаты. С более высокой частотой успешного лечения (средняя частота 59 %; r 2 = 0,79)было независимо связано 7 факторов: принадлежность пациентов к любой расе, кроме белой(p = 0,002), исключение из исследования пациентов с низким уровнем гемоглобина(p = 0,0006), малое число лимфоцитов CD4 (p = 0,014), правила согласования приема препаратовс приемом пищи (p = 0,001), базовая комбинация нуклеозидных аналогов (большаячастота успешного лечения при использовании диданозина или тенофовира в комбинациис эмтрицитабином или ламивудином; p = 0,002), ненуклеозидный аналог или усиленныйритонавиром ингибитор протеазы в качестве третьего компонента схемы (p < 0,0001) икороткий период наблюдения (p = 0,0004). Несмотря на то что только половина отчетовоб исследованиях содержала данные о побочных эффектах, они являлись наиболее частойпричиной досрочного прекращения лечения (9 %). Значимо чаще о побочных эффектахсообщалось в исследованиях II и III фаз, исследованиях, финансированных институтамиздравоохранения, и в исследованиях, длившихся менее 36 мес.; кроме того, вероятностьналичия побочных явлений возрастала с увеличением возраста пациентов. Единственнымпобочным явлением, которое имело значимую взаимосвязь с успехом лечения, являласьтошнота (r = –0,277).Выводы. Существует множество факторов помимо класса третьего компонента схемы АРТ,влияющих на эффективность лечения, и их необходимо учитывать при выборе дизайна исследованияи сравнении результатов нескольких работ. Большинство исследований эффективностиразличных схем начальной АРТ было недостаточно продолжительными и не пре-142aSt Vincent’s Hospital; b National Centre in HIV Epidemiology and Clinical Research, University of New South Wales, Australia.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & WilkinsÑîêðàùåíèÿ: FDA — Óïðàâëåíèå ïî êîíòðîëþ çà êà÷åñòâîì ïèùåâûõ ïðîäóêòîâ è ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ÑØÀ; HBsAg —ïîâåðõíîñòíûé àíòèãåí ãåïàòèòà Â; ITTM = F — îòñóòñòâèå äàííûõ ýêâèâàëåíòíî áåçóñïåøíîìó ëå÷åíèþ; ITTNC = F —íåçàâåðøåííûé êóðñ ëå÷åíèÿ ýêâèâàëåíòåí áåçóñïåøíîìó ëå÷åíèþ; TLOVR — ó÷åò âðåìåíè äî ïîòåðè âèðóñîëîãè÷åñêîãîêîíòðîëÿ; 95% ÄÈ — 95%-é äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; ÀÐÒ — àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ; ÍÈÎÒ — íóêëåîçèäíûé èíãèáèòîðîáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû; ÍÍÈÎÒ — íåíóêëåîçèäíûé èíãèáèòîð îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû.

Ýôôåêòèâíîñòü è ïåðåíîñèìîñòü ðàçëè÷íûõ ñõåì íà÷àëüíîé ÀÐÒ143доставило достаточного объема сведений о наблюдавшихся побочных явлениях. Диданозинявляется эффективным препаратом первичной антиретровирусной терапии, его применениеособенно оправдано в условиях ограниченных ресурсов. Систематические обзоры накопленныхсведений могут способствовать повышению качества клинических руководств по АРТ.AIDS 2009, 23:343–353Êëþ÷åâûå ñëîâà: àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ, ýôôåêòèâíîñòü, êëèíè÷åñêîå ðóêîâîäñòâî, ÂÈ×,ñèñòåìàòè÷åñêèé îáçîð.ÂâåäåíèåСхема антиретровирусной терапии (АРТ), как правило,включает два нуклеозидных ингибитора обратнойтранскриптазы (НИОТ) в сочетании с одним ненуклеозиднымингибитором обратной транскриптазы (ННИ-ОТ), одним ингибитором протеазы или, реже, еще однимНИОТ. Их эффективность была установлена врандомизированных исследованиях с участием лиц, ранеене получавших АРТ, путем анализа показателей вируснойнагрузки у начавших лечение пациентов (анализ«intention-to-treat»). В большинстве случаев рекомендации,содержащиеся в клинических руководствах поАРТ, основаны на результатах анализа нескольких отдельныхрандомизированных исследований, формальныйсистематический обзор которых не проводился. 1-5Было выполнено 3 систематических обзора, посвященныхпоиску наиболее эффективной комбинации антиретровирусныхпрепаратов. В 2 метаанализах сравнивалиэффективность схем АРТ, содержащих в качестветретьего компонента ННИОТ или ингибитор протеазы,однако в эти метаанализы включались исследованияс участием пациентов, которые ранее получалиантиретровирусные препараты. 6,7 Согласно результатамтретьего систематического обзора, включавшего53 рандомизированных и когортных исследования продолжительностью48 нед., которые были выполнены запериод вплоть до июля 2004 г., комбинация 2 нуклеозидныханалогов с 1 ненуклеозидным аналогом илиусиленным ритонавиром ингибитором протеазы болееэффективна, чем 3 нуклеозидных аналога или схема,содержащая в качестве третьего компонента не усиленныйритонавиром ингибитор протеазы; при этом лучшиерезультаты лечения были достигнуты у пациентовс большим исходным числом лимфоцитов CD4. 8 Однаковоздействием перечисленных выше факторов можетбыть объяснено лишь 35 % вариации частоты успешноголечения, что указывает на существование неучтенныхфакторов, также влияющих на эффективность начальнойАРТ.Исследовательской группой Сотрудничество когортв области антиретровирусной терапии (AntiretroviralCohort Collaboration) были установлены следующие независимыефакторы риска смерти или прогрессированияВИЧ-инфекции до СПИДа за 5-летний период посленачала АРТ: возраст (увеличение риска с возрастом),заражение ВИЧ путем введения инъекционных наркотиков,СПИД-ассоциированное заболевание в анамнезе,вирусная нагрузка ВИЧ в плазме до лечения более100 000 копий/мл и низкое число лимфоцитов CD4. 9Класс третьего антиретровирусного препарата, включенногов схему лечения, не оказывал значимого влиянияна величину риска, даже несмотря на то что в большинствеслучаев терапия ингибиторами протеазы небыла усилена ритонавиром. Однако следует отметить,что в данном анализе учитывали лишь 10 потенциальныхпредикторов успеха лечения.Знание факторов эффективности лечения и причин егодосрочного прекращения служит ключом к улучшениюантиретровирусных препаратов и повышению качестваклинических рекомендаций. Нами были проанализированывсе рандомизированные и проспективные когортныеисследования, посвященные оценке эффективностиразличных комбинаций антиретровирусных препаратову взрослых ранее нелеченных пациентов. Мы исходилииз гипотезы, что существуют ранее не учитывавшиесяфакторы, воздействующие на эффективность и переносимостьАРТ, среди которых дизайн и качество клиническогоисследования, критерии включения пациентов,характеристики пациентов и расписание приема препаратов;влияние этих факторов на переносимость лечениясистематически не изучалось.ÌåòîäûÈñòî÷íèêè äàííûõ è ñòðàòåãèÿ ïîèñêàВыбор стратегии поиска, отбор исследований, извлечение,анализ и презентация данных были выполнены всоответствии с рекомендациями QUORUM (за исключениемтого, что в обзор были включены также и когортныеисследования).Поиск исследований выполняли в базах данныхPubMed, Current Controlled Trials и Кокрановском регистреклинических исследований за период вплотьдо декабря 2007 г. Для каждого зарегистрированногоили находящегося на стадии испытаний антиретровирусногопрепарата был проведен поиск по следующемуключевому словосочетанию: «[drug] and (HIV orantiretroviral) and (cohort or randomized trial)» ([препарат]и (ВИЧ или антиретровирусный) и (когортное илирандомизированное исследование)); дополнительнымиусловиями поиска были возраст пациентов старше13 лет и дата публикации не ранее января 1996 г. Крометого, был осуществлен поиск проведенных в 2006–2007 гг. конференций на веб-сайтах Конференции,посвященной ретровирусам и оппортунистическим ин-

144 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 A. Carr, J. Aminфекциям, Международного общества борьбы со СПИ-Дом и Междисциплинарной конференции, посвященнойпротивомикробным препаратам и химиотерапии;выполнен обзор найденных интернет-конференций истендовых докладов о результатах неопубликованныхклинических исследований, в т. ч. дорегистрационных.В обзор были также включены исследования, на которыессылались вышеупомянутые клинические руководствапо АРТ, 1-5 инструкции по применению и другиедоступные документы Управления по контролю за качествомпищевых продуктов и лекарственных средствСША (FDA — US Food and Drug Administration), имеющиеотношение к антиретровирусным препаратам (вт. ч. уже невыпускаемым), упомянутые выше метаанализы,систематический обзор и доступные оригинальныепротоколы клинических исследований. Критериивключения пациентов были подвергнуты перекрестнойпроверке на предмет соответствия сведениям, содержащимсяв базе данных ClinicalTrials.gov. В случаях, когдаотчеты об исследованиях не содержали данных о критерияхвключения пациентов и характеристиках пациентов,мы обращались за информацией к их спонсорам иавторам. Ни одна фармацевтическая компания не участвовалани в принятии решения о выполнении данногоисследования, ни в разработке плана анализа.Îòáîð èññëåäîâàíèéВ обзор были включены все рандомизированные и проспективныекогортные исследования продолжительностьюне менее чем 24 нед., которые поводились с участиемранее не получавших антиретровирусных препаратоввзрослых пациентов или подростков и были посвященыизучению эффективности не менее чем одной схемыАРТ, рекомендованной (в качестве предпочтительнойили альтернативной схемы) основными клиническимируководствами, которые были опубликованы за периодвплоть до декабря 2007 г. Также были включены недавниеисследования, в которых эффективность АРТ быласопоставима с таковой рекомендованных схем лечения.Ритонавир, использовавшийся в низких дозах с цельюусиления действия других антиретровирусных препаратов,не считали компонентом схемы лечения.Из обзора были исключены исследования, в которыхпри анализе данных не использовался критерий«intention-to-treat» либо не был уточнен его тип, а такжеисследования с участием детей и пациентов с остройфазой ВИЧ-инфекции. Кроме того, при анализе не учитывалисьпараметры групп пациентов, которым былиназначены комбинации двух НИОТ, четырехкомпонентныесхемы, монотерапия ингибитором протеазы,чередующиеся схемы, нерекомендованные комбинациитрех НИОТ (например, тенофовир, абакавир и ламивудин),2 а также групп, более чем на 1 / 3состоявшихиз потребителей наркотиков, и групп, лечение в которыхпроводилось под непосредственным наблюдением.Были исключены проспективные когортные исследования,в которых не были представлены параметрыкаждой опытной группы пациентов. Ретроспективныеисследования не включались в данный обзор. В случаях,когда исследование предусматривало применениедвух схем лечения — тестируемой и контрольной (например,контрольная двухкомпонентная и тестируемаятрехкомпонентная схемы), учитывались только параметрыгруппы пациентов, которым была назначена тестируемаясхема терапии. Также не учитывались параметрыодной опытной группы пациентов, участвовавшихв рандомизированном исследовании, поскольку в болеепоздней публикации эта группа являлась составной частьюболее крупной когорты пациентов, параметры которойбыли включены в данный обзор. 10,11Èçâëå÷åíèå äàííûõДля каждой из опытных групп пациентов каждого изоригинальных исследований были извлечены сведенияо дизайне и качестве исследования, критериях включенияпациентов, схеме АРТ, исходных характеристикахпациентов и результатах лечения.Учитывались следующие параметры, характеризующиедизайн и качество исследований: использование рандомизации,использование плацебо, фаза исследования,спонсор, год начала исследования, регион, в которомпроводился отбор пациентов, время до достижениянеопределяемой виремии, форма критерия «intentionto-treat»,научное издание, в котором было опубликованоисследование, и год публикации. Использованиеметодов маскирования не учитывалось, поскольку ониредко применялись в рассматриваемых исследованиях.В случаях, когда лечение опытной группы пациентовлибо все исследование были досрочно прекращены(однако период лечения составлял не менее 6 мес.),длительностью исследования считали среднюю продолжительностьлечебного периода. При отсутствииданных об источнике финансирования исследования вслучаях, когда один из авторов представлял компаниюпроизводителяодного из изучаемых препаратов, считали,что исследование было финансировано институтомздравоохранения при поддержке фармацевтическойкомпании; если же сотрудник фармацевтической компанииявлялся первым или последним автором исследования,считали, что оно было полностью финансированоза счет фармацевтической компании. В качествепоказателя значимости научного журнала использовалиего импакт-фактор ISI за 2006 г. (Thomson Scientific,США).Основным показателем эффективности терапии опытнойгруппы пациентов считали частоту достижения неопределяемойвирусной нагрузки ВИЧ среди начавшихлечение лиц (анализ «intention-to-treat»); лечение считалибезуспешным в случае обнаружения у пациентовопределяемой вирусной нагрузки ВИЧ на момент окончаниялечебного периода, а также в случаях отсутствиясведений о вирусной нагрузке ВИЧ. Во всех включенныхв анализ исследованиях при оценке данных использовалась,по крайней мере, одна из следующих трех формкритерия «intention-to-treat» (согласно которому в анализвключались все пациенты, которые получили хотябы одну дозу назначенного препарата). При использованиикритерия «отсутствие данных эквивалентно безуспешномулечению» (ITTM = F — intention-to-treatmissing equals failure) лечение считается успешным приусловии регистрации у пациента неопределяемой вируснойнагрузки ВИЧ на момент окончания исследования;наличие транзиторной виремии при более раннихобследованиях и изменение первоначальной схемы леченияне учитывают. Критерий «незавершенный курслечения эквивалентен безуспешному лечению» (ITT-NC = F — intention-to-treat noncompleter equals failure)

Ýôôåêòèâíîñòü è ïåðåíîñèìîñòü ðàçëè÷íûõ ñõåì íà÷àëüíîé ÀÐÒ145помимо вышеперечисленного подразумевает признаниетерапии безуспешной во всех случаях, когда в схемулечения вносились какие-либо изменения. Критерий«учет времени до потери вирусологического контроля»(TLOVR — intention-to-treat time to loss of virologicalfailure) помимо вышеперечисленного подразумеваетпризнание терапии безуспешной в случае обнаруженияу пациента транзиторной виремии, уровень которойпревышает установленное пороговое значение; именноэтот критерий с 2002 г. рекомендован для использованияпри анализе данных. 12 При извлечении данных дляэтого обзора наибольший приоритет имели показатели,полученные при использовании критерия TLOVR, далеев порядке убывания приоритета следовали результатыанализа ITTNC = F и ITTM = F .Из каждого исследования извлекалась информация обиспользовании следующих критериев включения пациентов:наименьший допустимый возраст, число лимфоцитовCD4, вирусная нагрузка ВИЧ, уровень гемоглобина,наибольшая допустимая сывороточная активностьпеченочных аминотрансфераз; и следующих критериевисключения пациентов: наличие в анамнезе СПИДассоциированногозаболевания, предполагаемый путьзаражения ВИЧ — введение инъекционных наркотиков,генотипическая лекарственная резистентностьВИЧ до начала исследования. В случаях, когда в отчетеоб исследовании не было указано обратное, мы считали,что в него включались пациенты с любым уровнемгемоглобина, любой активностью печеночных аминотрансфераз,вне зависимости от пути заражения ВИЧи наличия в анамнезе СПИД-ассоциированных заболеваний.Учитывались следующие параметры, характеризующиесхему АРТ: наименования назначенных препаратов, количествотаблеток в сутки (в т. ч. и таблеток-плацебо),кратность приема препаратов, правила согласованияприема препаратов с приемом пищи. В случаях, когдав отчете об исследовании не было указано иное, считали,что правила согласования приема препарата с приемомпищи соответствовали рекомендованным в листкевкладышек препарату, который был утвержден FDA намомент начала исследования либо впоследствии, еслиисследовался незарегистрированный препарат.Для каждой опытной группы учитывались следующиеисходные параметры пациентов: возраст, пол, раса,факторы риска ВИЧ-инфекции, наличие в анамнезеСПИД-ассоциированных заболеваний, число лимфоцитовCD4, вирусная нагрузка ВИЧ, масса тела, наличиев крови маркеров хронического гепатита В (HBsAg)и гепатита С (антитела). Пациенты, являющиеся жителямиЕвропы, Северной Америки, Латинской Америкии Южной Америки, рассматривались как представителибелой расы, за исключением чернокожих пациентов,которых считали представителями черной расы вне зависимостиот региона их проживания. Жители Азии,тихоокеанских островов, коренные жители Австралиии Канады рассматривались как представители «других»рас.Учитываемыми показателями эффективности терапиикаждой опытной группы пациентов являлись частотадостижения неопределяемой вирусной нагрузкиВИЧ среди начавших лечение лиц (анализ «intention-totreat»)и частота случаев досрочного прекращения терапиииз-за побочных явлений, по желанию пациента,из-за неявки пациента на осмотр, отсутствия контролявиремии или по другим причинам (среди которых неуточненныепричины, беременность, прогрессированиеВИЧ-инфекции и смерть). Во всех возможных случаяхэти данные извлекались из блок-схем CONSORT. Приоритетотдавали данным анализа «intention-to-treat» очастоте достижения вирусной нагрузки ВИЧ в плазме,не превышающей 50 копий/мл. Показатели вируснойнагрузки ВИЧ, описанные в различных исследованияхкак неопределяемая величина, считались эквивалентныминезависимо от использовавшегося лабораторногометода; следует отметить, что в подавляющембольшинстве исследований применялись тест-системыпроизводства компании Roche.Учитывали частоту случаев побочных явлений любойстепени тяжести и частоту побочных явлений II степениили более тяжелых. В большинстве отчетов о клиническихисследованиях, содержавших данные о побочныхэффектах, их тяжесть оценивалась по шкале, рекомендованнойгруппой клинических исследований СПИДа.Извлекались данные о следующих побочных явлениях:тошнота, диарея, головная боль, сыпь (в т. ч. обусловленнаяреакциями гиперчувствительности) и повышеннаяутомляемость, поскольку они наиболее частоупоминались в отчетах о клинических исследованиях.Также извлекались сведения о суммарной частоте побочныхявлений любой степени тяжести и частоте побочныхявлений средней степени или более тяжелых.Из всех исследований, соответствовавших критериямвключения в данный обзор, данные были извлеченыи внесены в две идентичные базы данных одним автором(Andrew Carr). Затем выполнено сравнение двух базданных, все выявленные несоответствия были устраненыпутем обращения к первичным отчетам об исследованиях.Êîëè÷åñòâåííûé ñèíòåç ïåðâè÷íûõ äàííûõДанные о дизайне и качестве исследований, критерияхвключения пациентов, характеристиках пациентови параметрах схем терапии были представлены в видечастот (для качественных показателей) и средних значений(для количественных показателей); в качествеединицы анализа рассматривали опытную группу пациентов;использовали анализ данных, взвешенныйпо количеству пациентов в группе. В качестве основныхпоказателей эффективности терапии рассматриваласьчастота достижения неопределяемой вирусной нагрузкиВИЧ и частота случаев досрочного прекращениялечения из-за побочных явлений; предикторы этих показателейопределялись с помощью метода линейнойрегрессии, взвешенной по объему исследования. Дляустановления взаимосвязей между учитываемыми параметрамии показателями эффективности терапии использовалимногофакторный регрессионный анализ спрямым пошаговым отбором значимых факторов. 13 Вмодель множественной регрессии включались все факторы,уровень достоверности (p) которых при однофакторноманализе был менее 0,05. В случаях, когда приоднофакторном анализе была установлена статистическаязначимость факторов, которые являются как критериямивключения пациентов, так и исходными характеристикамипациентов (например, минимальное

146 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 A. Carr, J. AminÒàáëèöà 1. Õàðàêòåðèñòèêà èññëåäîâàíèéÏàðàìåòðÊîëè÷åñòâî ãðóïï,äàííûå î êîòîðûõîòñóòñòâóþòÄèçàéí èññëåäîâàíèÿÈñïîëüçîâàíèå ðàíäîìèçàöèè Íåò 15 0 10,5 2223 0 9,6Êîëè÷åñòâî ãðóïïïàöèåíòîâÑðåäíåå çíà÷åíèå,% (ìåæäó ãðóïïàìè)×èñëî ïàöèåíòîâ×èñëî ïàöèåíòîâ,äàííûå î êîòîðûõîòñóòñòâóþòÑðåäíåå çíà÷åíèå,% (âçâåøåííîå ïî÷èñëó ïàöèåíòîââ ãðóïïå)Äà 128 0 89,5 20 844 0 90,4Èñïîëüçîâàíèå ïëàöåáî Íåò 104 0 72,7 14 012 0 60,7Äà 39 0 27,3 9055 0 39,3Ôàçà èññëåäîâàíèÿ II 30 0 21,0 1965 0 8,5III 59 0 41,3 14 546 0 63,1IV 54 0 37,8 6556 0 28,4Ñïîíñîð Èíñòèòóò çäðàâîîõðàíåíèÿ 33 0 23,1 4848 0 21,0Èíñòèòóò çäðàâîîõðàíåíèÿ è ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ32 0 22,4 2829 0 12,3êîìïàíèÿÔàðìàöåâòè÷åñêàÿ êîìïàíèÿ 78 0 54,6 15 390 0 66,7Ãîä íà÷àëà èññëåäîâàíèÿ Äî 1997 14 28 9,8 863 4332 3,71997–1999 40 0 28,0 4987 0 21,62000–2002 35 0 24,5 7913 0 34,3Ïîñëå 2002 26 0 18,2 4972 0 21,6Ðåãèîí ïðîæèâàíèÿ ïàöèåíòîâ Àìåðèêà 108 35 48,2 (45,2) 13 991 9076 56,3Åâðîïà/Àâñòðàëèÿ 108 35 41,2 (45,0) 13 991 9076 25,8Àçèÿ 128 15 4,1 (16,1) 19 543 3524 4,2Àôðèêà 134 9 4,6 (18,0) 20 356 2711 8,3Ïðîäîëæèòåëüíîñòü èññëåäîâàíèÿ < 12 ìåñ. 10 0 7,0 1734 0 7,512 ìåñ. 107 0 74,8 17 171 0 74,424 ìåñ. 23 0 16,1 3180 0 13,836 ìåñ. 3 0 2,1 982 0 4,3Óðîâåíü âèðóñíîé íàãðóçêè, ïðè êîòîðîìëå÷åíèå ñ÷èòàëè óñïåøíûì< 20 êîïèé/ìë 8 0 5,6 439 0 1,9< 50 êîïèé/ìë 133 0 93,0 22 539 0 97,7< 200 êîïèé/ìë 2 0 1,4 89 0 0,4Ìåòîä àíàëèçà ITTM = F 133 0 93,0 22 539 0 97,7ITTNC = F 44 0 30,8 3781 0 16,4TLOVR 60 0 42,0 9267 0 40,2Äàòà ïóáëèêàöèèÐåçþìå, äàòà ïóáëèêàöèè èññëåäîâàíèÿ4 0 2,8 1539 0 6,7íåèçâåñòíàÄî 2002 40 0 28,0 3925 0 17,02003–2005 55 0 38,5 9367 0 40,62006–2007 44 0 30,8 8236 0 35,7Èìïàêò-ôàêòîð íàó÷íîãî èçäàíèÿ 114 29 11,6 (15,0) 17 073 5994 16,0Êðèòåðèè âêëþ÷åíèÿ ïàöèåíòîâÍàëè÷èå ãåíîòèïè÷åñêîé ëåêàðñòâåííîéÍåò 130 0 90,9 20 284 0 87,9ðåçèñòåíòíîñòè ÂÈ×Äà 11 0 7,7 2000 0 8,7Íàèìåíüøåå äîïóñòèìîå ÷èñëî ëèìôîöèòîâCD4 â 1 ìêë143 0 59,4 (97,4) 23 067 0 44,2Íàèìåíüøàÿ äîïóñòèìàÿ âèðóñíàÿ141 2 4683 (9817) 22 311 756 3203íàãðóçêà ÂÈ× â ïëàçìåÍàèìåíüøèé äîïóñòèìûé âîçðàñò 143 0 17,2 (1,8) 23 067 0 17,1Èñêëþ÷åíèå ïîòðåáèòåëåé èíúåêöèîííûõÍåò/íåèçâåñòíî 140 0 97,9 22 996 0 99,7íàðêîòèêîâÄà 3 0 2,1 71 0 0,3Èñêëþ÷åíèå ïàöèåíòîâ ñî ÑÏÈÄîì Íåò/íåèçâåñòíî 131 0 91,6 21 523 0 93,3Äà 12 0 8,4 1544 0 6,7Íàèìåíüøèé äîïóñòèìûé óðîâåíüãåìîãëîáèíàÍàèáîëüøàÿ äîïóñòèìàÿ àêòèâíîñòüÀëÀÒËþáîé 83 0 58,0 13 464 0 58,4Íåò/íåèçâåñòíî 60 0 42,0 9603 0 41,6Ëþáàÿ 112 0 78,3 19 058 0 82,6Íåèçâåñòíî 31 0 21,7 4009 0 17,4ÀëÀÒ — àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçà.

Ýôôåêòèâíîñòü è ïåðåíîñèìîñòü ðàçëè÷íûõ ñõåì íà÷àëüíîé ÀÐÒ147допустимое число лимфоцитов CD4 как критерий включенияпациентов и среднее исходное число лимфоцитовCD4 как характеристика опытной группы пациентов),в модель множественной регрессии включались толькоисходные характеристики пациентов. Учитывая, чтов значительной части отчетов об исследованиях отсутствовалиданные о наличии в крови пациентов маркероввирусных гепатитов, этот фактор не включали в модельмножественной регрессии. В случае отсутствия первичныхданных недостающим параметрам не присваивалосьникаких значений. В многофакторный анализвключались только те группы пациентов, все учитываемыепараметры которых были известны. Статистическуюгетерогенность оценивали с помощью F-критерияи критерия Вальда для качественных показателей.Для каждого из показателей эффективности терапиибыло выполнено три анализа чувствительности. Припервом анализе чувствительности модель множественнойрегрессии была применена только к рандомизированнымконтролируемым исследованиям, чтобы определить,не привело ли включение в обзор когортныхисследований к систематической ошибке, связанной сизбирательным сообщением преимущественно о положительныхрезультатах. С той же целью был выполненанализ, в который не включались данные неопубликованныхисследований. Наконец, чтобы упростить сопоставлениерезультатов данного обзора и вышеупомянутогосистематического обзора, проведен анализ толькотех исследований, в отчетах которых имелись данные орезультатах лечения спустя 48 нед. от его начала (в т. ч.исследований, длившихся более 48 нед.). 8 Кроме того,была оценена вероятность систематической ошибки,связанной с предвзятостью печатных изданий, для этогоиспользовали анализ воронкообразного графика. 14Для определения взаимосвязи между причинами досрочногопрекращения лечения и типами побочныхявлений использовали взвешенный по объему исследованиякоэффициент корреляции Пирсона. Статистическуюзначимость результатов оценивали с помощьюдвустороннего критерия с пороговым уровнемзначимости = 0,05. Была построена пузырьковая диаграммазависимости между побочными явлениями игодом начала исследования, при этом размер маркеровбыл прямо пропорционален количеству участников исследования.Поправки на множественные сравнения неделались.Анализ данных был выполнен с помощью статистическихпакетов SAS, версия 9.0 (SAS Institute Inc., США)и STATA, версия 10 (STATA Corp., США).ÐåçóëüòàòûÕàðàêòåðèñòèêè ãðóïï è ó÷àñòíèêîâ èññëåäîâàíèéПри поиске было найдено 1050 публикаций, 931 из которыхне были включены в обзор, т. к. они дублировалиданные первичных отчетов об исследованиях,обзорных и редакционных статей, ретроспективных исследований,исследований смешанных схем АРТ, клиническихруководств или представляли собой упоминанияуже включенных в обзор исследований в другихпубликациях. Еще 35 публикаций были рассмотрены,но впоследствии исключены из обзора из-за несоответствияустановленным критериям включения. 5 публикацийсоответствовали критериям включения, однаконе содержали достаточного объема сведений. Врезультате в обзор было включено 64 рандомизированныхисследования (39 (61 %) из которых были плацебоконтролируемыми)и 15 проспективных когортных исследованийс общим количеством пациентов 23 067человек в составе 143 групп (табл. 1). Средний возрастпациентов составлял 36 лет; 26,4 % пациентов былиженщины; 35,6 % пациентов принадлежали к иным расам,кроме белой; 12,5 % пациентов являлись жителямиАзии или Африки; среднее число лимфоцитов CD4составляло 286/мкл. Что касается параметров режимовлечения, среднее количество таблеток в сутки составляло8,1; средняя кратность приема препаратов —2,2 (табл. 2).Ïîêàçàòåëè ýôôåêòèâíîñòèПосле окончания лечебного периода, средняя продолжительностькоторого составляла 14,3 мес., средняя частотауспешного лечения равнялась 59,1 % (95%-й доверительныйинтервал [95% ДИ] 56,8–61,4). Указанийна наличие систематических ошибок, связанных с предвзятостьюнаучных изданий, обнаружено не было; показательчастоты успешного лечения имел симметричноераспределение и не зависел от объема исследования. Сболее высокой частотой успешного лечения были независимосвязаны следующие параметры (табл. 3): класс третьегокомпонента схемы лечения (более высокая эффективностьпри использовании усиленного ритонавиромингибитора протеазы или ННИОТ; p < 0,0001), правиласогласования приема препаратов с приемом пищи (в порядкеубывания эффективности: прием всех препаратовнатощак, прием всех препаратов после еды; p = 0,001),базовая комбинация НИОТ (более высокая эффективностьбыла связана с применением диданозина или тенофовирав сочетании с эмтрицитабином или ламивудином;p = 0,002), принадлежность пациента к любой расе,кроме белой (p = 0,002), малое исходное число лимфоцитовCD4 (p = 0,014), короткая продолжительность исследования(p = 0,017) и исключение из исследованияпациентов с низким уровнем гемоглобина (p = 0,0006).Эта модель объясняет 79 % вариаций частоты успешноголечения. Комбинация двух нуклеозидных аналоговдиданозина и эмтрицитабина или ламивудина (скорректированныепоказатели средней частоты достижениянеопределяемого уровня РНК ВИЧ — 69 и 67 % соответственно)имела более сильную связь с высокими показателямиэффективности лечения, чем более часто рекомендуемаяи более широко используемая комбинациязидовудина и ламивудина (взвешенная средняя частотадостижения неопределяемого уровня РНК ВИЧ — 56 %,разница — 15,1 %; 95% ДИ 2,7–27,7 %).Все три анализа чувствительности дали такие же результаты,как и основной. При включении в анализтолько рандомизированных исследований все установленныепредикторы были статистически значимыми, заисключением длительности лечения и расы пациентов.При анализе исключительно опубликованных исследованийвсе установленные предикторы, за исключениембазовой комбинации НИОТ, были статистически значимыми.При анализе исследований, содержавших дан-

148 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 A. Carr, J. AminÒàáëèöà 2. Õàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ è ñõåì ëå÷åíèÿÏàðàìåòðÑõåìà ÀÐÒÊîëè÷åñòâî òàáëåòîê â äåíü 143 0 8,6 (4,3) 23 067 0 8,1Êðàòíîñòü ïðèåìà ïðåïàðàòîâ 143 0 2,2 (0,8) 23 067 0 2,2Ïðàâèëà ñîãëàñîâàíèÿ ïðèåìà Âñå ïðåïàðàòû íàòîùàê 34 0 23,8 3079 0 13,4ïðåïàðàòîâ è ïèùè×àñòü ïðåïàðàòîâ íàòîùàê, ÷àñòü — 11 0 7,7 2331 0 10,1ïîñëå åäûÂñå ïðåïàðàòû ïîñëå åäû 51 0 35,7 7844 0 34,0Íåò îãðàíè÷åíèé 47 0 32,9 9813 0 42,5Áàçèñíàÿ êîìáèíàöèÿ ÍÈÎÒ Çèäîâóäèí, ëàìèâóäèí 48 0 33,6 8207 0 35,6Ñòàâóäèí, ëàìèâóäèí 22 0 15,4 3627 0 15,7Ñòàâóäèí, äèäàíîçèí 21 0 14,7 2549 0 11,1Àáàêàâèð, ëàìèâóäèí 17 0 11,9 3671 0 15,9Äèäàíîçèí, ýìòðèöèòàáèí 2 0 1,4 326 0 1,4Äèäàíîçèí, ëàìèâóäèí 7 0 4,9 583 0 2,5Òåíîôîâèð, ýìòðèöèòàáèí 9 0 6,3 1554 0 6,7Òåíîôîâèð, ëàìèâóäèí 6 0 4,2 936 0 4,1Ïðî÷èå êîìáèíàöèè 11 0 7,7 1614 0 7,0Êëàññ òðåòüåãî êîìïîíåíòà ñõåìû Íå óñèëåííûé èíãèáèòîð ïðîòåàçû 42 0 29,4 5544 0 24,0ëå÷åíèÿÓñèëåííûé ðèòîíàâèðîì èíãèáèòîð 31 0 21,7 4977 0 21,6ïðîòåàçûÍÈÎÒ 11 0 7,7 1719 0 7,5ÍÈÎÒ + èíãèáèòîð ïðîòåàçû 2 0 1,4 398 0 1,7Ïðî÷èå 2 0 1,4 401 0 1.7ÍÍÈÎÒ 55 0 38,5 10 028 0 43,5Èñõîäíûå õàðàêòåðèñòèêè ïàöèåíòîâÂîçðàñò 134 9 36,2 (2,0) 21 787 1280 36,0Ìóæñêîé ïîë 140 3 75,8 (12,3) 22 285 782 73,6Êîëè÷åñòâî ãðóïïïàöèåíòîâÊîëè÷åñòâî ãðóïï,äàííûå î êîòîðûõîòñóòñòâóþòÑðåäíåå çíà÷åíèå, %(ìåæäó ãðóïïàìè)×èñëî ïàöèåíòîâ×èñëî ïàöèåíòîâ,äàííûå î êîòîðûõîòñóòñòâóþòÑðåäíåå çíà÷åíèå, %(âçâåøåííîå ïî ÷èñëóïàöèåíòîâ â ãðóïïå)Ðàñà Áåëàÿ 111 32 64,2 (23,0) 19 690 3377 62,4×åðíàÿ 101 42 26,9 (20,9) 18 051 5016 29,5Ïðî÷àÿ 101 42 8,5 (17,9) 18 051 5016 7,7Ôàêòîðû ðèñêà çàðàæåíèÿ ÂÈ× Ìóæ÷èíà-ãîìîñåêñóàëèñò 53 90 42,3 (20,1) 6997 16 070 44,5Ïîòðåáëåíèå èíúåêöèîííûõ74 69 12,8 (11,6) 11 247 11 820 10,5íàðêîòèêîâÃåòåðîñåêñóàë 52 91 42,0 (21,2) 6945 16 122 41,5Ïðî÷èå 52 91 5,9 (10,0) 6945 16 122 5,6ÑÏÈÄ-àññîöèèðîâàííîå çàáîëåâàíèå94 49 13,1 (15,6) 14 812 8255 10,7â àíàìíåçå×èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 â 1 ìêë 143 0 286 (105) 23 067 0 265,9Óðîâåíü ÐÍÊ ÂÈ× Lg êîïèé/ìë ïëàçìû 143 0 4,8 (0,3) 23 067 0 4,9> 100 000 êîïèé/ìë ïëàçìû 89 54 40,7 (14,4) 16 011 7056 42,4Íàëè÷èå â êðîâè àíòèòåë ê HCV 46 97 15,6 (11,8) 9673 13 394 13,6Íàëè÷èå â êðîâè HBsAg 42 101 4,6 (2,4) 9672 13 395 5,2Ìàññà òåëà 51 92 70,3 (5,6) 10 031 13 036 70,3ные о результатах лечения спустя 48 нед. после его начала,все установленные предикторы, за исключениемрасы пациентов, были статистически значимыми. Качествоэтих трех моделей (r 2 = 0,76–0,79) было сопоставимос таковым основной модели (r 2 = 0,79).Ïîêàçàòåëè ïåðåíîñèìîñòè òåðàïèèЛишь 50 % отчетов об исследованиях содержали данныео частоте отдельных побочных явлений, при этомчастота всех побочных явлений известна лишь для8 (6 %) групп пациентов в 4 исследованиях (см. табл. 4).Насколько можно судить по этим ограниченным данным,наиболее частыми побочными явлениями былидиарея (взвешенная средняя частота — 29 %), тошнота(25 %), головная боль (18 %), сыпь (15 %) и повышеннаяутомляемость (13 %). Побочные явления II и более высокойстепени тяжести были зарегистрированы у 21 %пациентов, причем с течением времени их частота несколькоуменьшалась ( = –0,04, p = 0,14) (рис. 1, а).

Ýôôåêòèâíîñòü è ïåðåíîñèìîñòü ðàçëè÷íûõ ñõåì íà÷àëüíîé ÀÐÒ149Òàáëèöà 3. Ïðåäèêòîðû äîñòèæåíèÿ íåîïðåäåëÿåìîé âèðóñíîé íàãðóçêè ÂÈ×, àíàëèç «intention-to-treat»Îäíîôàêòîðíûé àíàëèç Ìíîãîôàêòîðíûé àíàëèçÏàðàìåòðÑðåäíÿÿ÷àñòîòà, 1 %ÊîýôôèöèåíòÊîýôôè-95% ÄÈ p p òðåíäà r 2 öèåíò 95% ÄÈpÕàðàêòåðèñòèêà èññëåäîâàíèÿÄèçàéí Êîãîðòíîå 70,02 12,09 4,68–19,50 0,002 0,07 2,39 –4,70 +9,48 0,50Ðàíäîìèçèðîâàííîåêîíòðîëèðóåìîå57,93 Ref RefÃîä íà÷àëà Äî 1997 48,46 –19,93 –30,93 –8,92 < 0,0001 < 0,0001 0,25 0,59 –9,60 +10,77 0,50 0,561997–1999 51,74 –16,64 –22,62 –10,66 3,61 –2,69 +9,922000–2002 61,50 –6,88 –12,28 –1,48 –0,50 –5,59 +4,59Ïîñëå 2002 68,38 Ref RefÆèòåëè Àôðèêè, % 0,13 0,13 0,03–0,23 0,05 –0,12+0,08 0,63Äëèòåëüíîñòü, ìåñ. 6–12 70,94 7,19 –6,14 +20,53 0,016 0,49 0,07 15,64 7,22–24,07 0,0004 0,01712 58,14 –5,60 –16,56 +5,36 3,87 –2,85 +10,5924 56,33 –7,41 –19,60 +4,78 2,69 –4,61 +9,9936 36,74 Ref RefÌåòîä àíàëèçà ITTM = F 58,61 –4,92 –11,20 +1,36 0,001 0,09 5,06 0,51–9,62 0,082ITTNC = F 54,49 –9,05 –13,79 –4,31 1,29 –2,94 +5,53TLOVR 63,53 Ref RefÃîä ïóáëèêàöèè Äî 2002 50,86 –16,73 –22,43 –11,03 < 0,0001 < 0,0001 0,23 3,40 –3,27 +10,07 0,52 0,442003–2005 57,00 –10,59 –15,03 –6,15 0,49 –3,64 +4,632006–2007 67,59 Ref RefÊðèòåðèè âêëþ÷åíèÿ ïàöèåíòîâÍàëè÷èå ãåíîòèïè÷åñêîé ëåêàðñòâåííîéðåçèñòåíòíîñòè ÂÈ×Íåò 58,24 –10,74 –18,65 –2,83 0,008 0,05 3,46 –2,93 +9,85 0,28Äà 68,98 Ref RefÓðîâåíü ãåìîãëîáèíà Ëþáîé 61,62 6,06 1,58–10,54 0,008 0,05 6,19 2,72–9,66 0,0006Íåèçâåñòåí 55,56 Ref RefÑõåìà ÀÐÒÊîëè÷åñòâî òàáëåòîê â äåíü –1,22 –1,77 –0,67 < 0,0001 0,12 0,42 –0,05 +0,89 0,079Êðàòíîñòü ïðèåìà ïðåïàðàòîâ –10,99 –13,51 –8,47 < 0,0001 0,35 1,02 –2,25 +4,30 0,54Ïðàâèëà ñîãëàñîâàíèÿ ïðèåìà Âñå ïðåïàðàòû íàòîùàê 54,66 –8,55 –14,73 –2,37 < 0,0001 0,26 –4,23 –10,74 +2,28 0,0011ïðåïàðàòîâ è ïèùè×àñòü ïðåïàðàòîâ íàòîùàê, 40,28 –22,93 –29,82 –16,04 –14,08 –21,47 –6,68÷àñòü — ïîñëå åäûÂñå ïðåïàðàòû ïîñëå åäû 61,28 –1,93 –6,46 +2,60 –1,91 –7,93 +4,10Áåç îãðàíè÷åíèé 63,21 Ref RefÁàçèñíàÿ êîìáèíàöèÿ ÍÈÎÒ Ïðî÷èå 61,01 –9,82 –22,18 +2,54 < 0,0001 0,27 –2,36 –11,43 +6,71 0,0018Çèäîâóäèí, ëàìèâóäèí 56,44 –14,40 –24,78 –4,02 –6,40 –13,39 +0,59Ñòàâóäèí, ëàìèâóäèí 57,15 –13,68 –24,71 –2,65 –6,68 –13,95 +0,58Ñòàâóäèí, äèäàíîçèí 46,36 –24,48 –35,98 –12,98 –2,60 –11,69 +6,50Àáàêàâèð, ëàìèâóäèí 62,69 –8,15 –19,16 +2,87 –6,40 –13,25 +0,44Äèäàíîçèí, ýìòðèöèòàáèí 79,10 8,27 –11,08 +27,62 12,95 –0,66 +26,56Äèäàíîçèí, ëàìèâóäèí 67,32 –3,51 –19,39 +12,36 6,03 –8,27 +20,33Òåíîôîâèð, ýìòðèöèòàáèí 73,68 2,84 –9,61 +15,29 4,12 –3,77 +12,01Êëàññ òðåòüåãî êîìïîíåíòà ñõåìûëå÷åíèÿÒåíîôîâèð, ëàìèâóäèí 70,84 Ref Ref68,02 3,57 –0,66 +7,81 < 0,0001 0,51 2,31 –4,32 +8,94 < 0,0001Óñèëåííûé ðèòîíàâèðîìèíãèáèòîð ïðîòåàçûÍåóñèëåííûé èíãèáèòîðïðîòåàçû43,32 –21,12 –25,21 –17,03 –12,58 –17,61 –7,54ÍÈÎÒ 51,97 –12,47 –18,85 –6,09 –16,63 –21,96 –11,31ÍÈÎÒ + èíãèáèòîð ïðîòåàçû 55,79 –8,65 –21,14 +3,84 –7,97 –25,01 +9,07Ïðî÷èå 66,45 2,01 –10,44 +14,46 –1,02 –10,43 +8,39ÍÍÈÎÒ 64,44 Ref Refpòðåíäà

150 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 A. Carr, J. AminÒàáëèöà 3 (îêîí÷àíèå)Îäíîôàêòîðíûé àíàëèç Ìíîãîôàêòîðíûé àíàëèçpòðåíäàÑðåäíÿÿ÷àñòîòà, 1% Êîýôôèöèåíò 95% ÄÈ p p òðåíäà r 2 Êîýôôèöèåíò 95% ÄÈ pÕàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ 2 1,39Âîçðàñò, ãîäû –0,21 0,12–2,65 0,032 0,03 0,77 –0,49 +2,03 0,22Áåëàÿ ðàñà, % –0,33 –0,09 0,0007 0,10 –0,13 –0,21 –0,05 0,002×èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 â1 ìêë–0,08 –0,03 < 0,0001 0,12 –0,03 –0,06 –0,01 0,0147,16–28,00 0,001 0,07 4,98 –5,20 +15,17 0,33Âèðóñíàÿ íàãðóçêà ÂÈ×, lgêîïèé/ìëÍàëè÷èå â êðîâè HBsAg 0,06–2,78 0,041 0,10 –1,22 –3,61 +1,18 0,30Âñå ïàðàìåòðû, ïðèñóòñòâóþùèå â òàáë. 1 è 2, íî íå âêëþ÷åííûå â äàííóþ òàáëèöó, ïðè îäíîôàêòîðíîì àíàëèçå íå èìåëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîé ñâÿçè ñ ýôôåêòèâíîñòüþ òåðàïèè. Ìíîãîôàêòîðíûéàíàëèç: âñå ïàðàìåòðû áûëè ñêîððåêòèðîâàíû ïî óðîâíþ èõ ñòàòèñòè÷åñêîé çíà÷èìîñòè ïðè îäíîôàêòîðíîì àíàëèçå.1 ×àñòîòà äîñòèæåíèÿ íåîïðåäåëÿåìîãî óðîâíÿ ÐÍÊ ÂÈ× â ïëàçìå íà ìîìåíò îêîí÷àíèÿ ëå÷åíèÿ, ìîäèôèöèðîâàííûé àíàëèç «intention-to-treat».2Áûëî ïðèíÿòî àïðèîðíîå ðåøåíèå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 è âîçðàñò ïàöèåíòîâ âêëþ÷àòü â àíàëèç â êà÷åñòâå èñõîäíûõ õàðàêòåðèñòèê ïàöèåíòîâ è íå âêëþ÷àòü â êà÷åñòâå êðèòåðèåâ âêëþ÷åíèÿïàöèåíòîâ, ïîñêîëüêó ýòè äâà ôàêòîðà õîðîøî êîððåëèðîâàëè ìåæäó ñîáîé.Ref — ðåôåðåíòíûé óðîâåíü.Наиболее частой причиной досрочного прекращения леченияявлялись побочные явления (9 %), далее в порядкеубывания частоты следовали неявка пациента на осмотр(6,1 %), отказ пациента от лечения (3,4 %), вирусологическаянеэффективность лечения (2,8 %) и другие причины(3,4 %). Частота досрочного прекращения леченияпо причине побочных явлений с течением времени снижалась(рис. 1, b).О высокой частоте побочных явлений значимо чаще сообщалосьв исследованиях II и III фаз; исследованиях,финансированных институтами здравоохранения;исследованиях, длившихся менее 36 мес., и в исследованиях,участники которых были старше или являлисьжителями Европы или Австралии (r 2 = 0,70). На частотудосрочного прекращения лечения из-за побочных эффектовзначимое влияние оказывала базовая комбинацияНИОТ. При анализе чувствительности, включавшемисключительно опубликованные либо исключительнорандомизированные исследования, были получены такиеже факторы риска (данные не приводятся) и установленосопоставимое качество модели (r 2 = 0,71–0,75).С низкой эффективностью лечения была взаимосвязанавысокая частота одного побочного явления, а именнотошноты легкой степени тяжести или более тяжелой(r = –0,273; p = 0,028). С вероятностью досрочного прекращениялечения по любой причине имели значимуювзаимосвязь два побочных явления: тошнота любой степенитяжести (r = 0,347; p = 0,005) и повышенная утомляемостьлюбой степени тяжести (r = 0,413; p = 0,015).Вероятность досрочного прекращения лечения по другимпричинам имела значимую взаимосвязь с высокой частотойповышенной утомляемости легкой степени тяжестиили более тяжелой (r = 0,415; p = 0,018), головной болиI степени тяжести или выше (r = 0,375; p = 0,009) и тошнотыI степени тяжести или выше (r = 0,325; p = 0,011).ÎáñóæäåíèåПроанализировав все имевшиеся данные по эффективностиразличных схем начальной АРТ вплоть до декабря2007 г., в т. ч. ряд ранее не учитывавшихся параметров,мы установили пять новых факторов (правила согласованияприема препаратов с приемом пищи, базовая комбинацияНИОТ, принадлежность пациента к любой расе,кроме белой, исключение из исследования пациентов снизким уровнем гемоглобина, короткая продолжительностьисследования), связанных с более высокой частотойуспешного лечения независимо между собой.Влиянием данных факторов может быть объяснено 79 %вариаций частоты успешного лечения, в то время как соответствующийпоказатель предыдущего систематическогоанализа, в котором учитывалось лишь несколькопотенциальных факторов, составлял 35 %. 8 Нами былоустановлено, что более высокая эффективность терапиивзаимосвязана с большим возрастом пациентов и болеенизким исходным числом лимфоцитов CD4 и не зависитот исходной вирусной нагрузки ВИЧ, употребленияинъекционных наркотиков и наличия в анамнезе СПИДассоциированныхзаболеваний, что не согласуется с результатами,полученными исследовательской группойпо сотрудничеству когорт в области антиретровируснойтерапии. Это указывает на возможное существова-

Ýôôåêòèâíîñòü è ïåðåíîñèìîñòü ðàçëè÷íûõ ñõåì íà÷àëüíîé ÀÐÒ151Òàáëèöà 4. Ïðåäèêòîðû äîñðî÷íîãî ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ èç-çà ïîáî÷íûõ ÿâëåíèéÏàðàìåòðÑðåäíÿÿ÷àñòîòà, 1 %Îäíîôàêòîðíûé àíàëèç Ìíîãîôàêòîðíûé àíàëèçÊîýôôèöèåíò95% ÄÈ ppÊîýôôèöèåíòòðåíäà r 2 95% ÄÈ pÄèçàéí èññëåäîâàíèÿÔàçà II 7,60 –4,23 –8,20 –0,26 0,004 0,08 –6,14 –9,80 –2,47 < 0,0001III 7,97 –3,86 –6,15 –1,56 1,52 –1,64 +4,68IV 11,83 Ref RefÑïîíñîð Èíñòèòóò çäðàâîîõðàíåíèÿ,íåçàâèñèìûé èññëåäîâàòåëüÈíñòèòóò çäðàâîîõðàíåíèÿ,ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ êîìïàíèÿ12.54 4,75 2,23–7,27 0,001 0,09 0,58 –2,69 +3,86 0,00059.84 2,06 –1,08 +5,19 –5,11 –8,30 –1,91Ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ êîìïàíèÿ 7,79 Ref RefÐåãèîí ïðîæèâàíèÿ ïàöèåíòîâ, % Åâðîïà/Àâñòðàëèÿ 0,06 0,02–0,10 0,002 0,09 0,07 0,04–0,11 < 0,0001Àçèÿ –0,08 –0,16–0,00 0,041 0,03 0,04 –0,01 +0,10 0,14Äëèòåëüíîñòü, ìåñ. 6–12 7,48 –9,06 –15,27 –2,85 0,017 0,004 0,07 –14,83 –20,17 –9,49 < 0,0001 < 0,000112 8,61 –7,93 –13,03 –2,83 –12,23 –18,03 –6,4324 9,89 –6,65 –12,32 –0,97 –12,91 –18,91 –6,9236 16,53 Ref RefÓðîâåíü ÐÍÊ ÂÈ×, ïðè êîòîðîìëå÷åíèå ñ÷èòàëè óñïåøíûì< 20 êîïèé/ìë 28,26 19,60 12,61–26,59 < 0,0001 0,18 20,95 15,47–26,42 < 0,0001< 50/< 200 êîïèé/ìë 8,66 Ref RefÌåòîä àíàëèçà ITTM = F 10,01 2,56 –0,43 +5,55 0,029 0,05 1,24 –2,25 +4,73 0,032ITTNC = F 10,37 2,92 0,67–5,18 3,47 0,61–6,33TLOVR 7,44 Ref RefÒèï ïóáëèêàöèè Ðåçþìå 6,81 –3,01 –5,36 –0,66 0,012 0,04 –0,76 –4,42 +2,90 0,68Æóðíàë 9,82 Ref RefÊðèòåðèè âêëþ÷åíèÿ ïàöèåíòîâÀêòèâíîñòü ÀëÀÒ Ëþáàÿ 8,50 –3,06 –5,79 –0,32 0,029 0,03 –1,26 –4,22 +1,70 0,39Íåèçâåñòíà 11,56 Ref RefÑõåìà ÀÐÒÏðàâèëà ñîãëàñîâàíèÿ ïðèåìàïðåïàðàòîâ è ïèùèÂñå ïðåïàðàòû íàòîùàê 13,25 4,06 0,87–7,25 0,008 0,08 –0,79 –4,61 +3,02 0,67×àñòü ïðåïàðàòîâ íàòîùàê,÷àñòü — ïîñëå åäû7,47 –1,72 –5,28 +1,84 0,79 –2,84 +4,42Âñå ïðåïàðàòû ïîñëå åäû 7,65 –1,55 –3,89 +0,79 –1,11 –3,64 +1,42Áåç îãðàíè÷åíèé 9,20 Ref RefÁàçèñíàÿ êîìáèíàöèÿ ÍÈÎÒ Ïðî÷èå 10,48 3,95 –2,41 +10,30 0,036 0,11 4,10 –6,87 +15,07 0,0002Çèäîâóäèí, ëàìèâóäèí 10,97 4,44 –0,90 +9,78 4,23 –6,36 +14,82Ñòàâóäèí, ëàìèâóäèí 6,04 –0,49 –6,16 +5,18 3,73 –6,85 +14,32Ñòàâóäèí, äèäàíîçèí 10,73 4,20 –1,71 +10,11 7,05 –3,70 +17,81Àáàêàâèð, ëàìèâóäèí 8,16 1,62 –4,04 +7,29 1,07 –9,71 +11,84Äèäàíîçèí, ýìòðèöèòàáèí 6,51 –0,02 –9,97 +9,92 0,85 –10,89 +12,58Äèäàíîçèí, ëàìèâóäèí 9,44 2,91 –5,25 +11,07 –4,95 –16,54 +6,64Òåíîôîâèð, ýìòðèöèòàáèí 5,47 –1,07 –7,47 +5,33 –1,15 –12,24 +9,94Òåíîôîâèð, ëàìèâóäèí 6,53 Ref RefÕàðàêòåðèñòèêà ïàöèåíòîâ 2Âîçðàñò, ãîäû 1,32 0,75–1,90 < 0,0001 0,14 1,24 0,69–1,79 < 0,0001Ìóæñêîé ïîë 0,12 0,05–0,20 0,002 0,07 0,05 –0,02 +0,12 0,16Áåëàÿ ðàñà, % 0,09 0,04–0,15 0,001 0,10 0,00 –0,06 +0,07 0,87Âñå ïàðàìåòðû, ïðèñóòñòâóþùèå â òàáë. 2, íî íå âêëþ÷åííûå â äàííóþ òàáëèöó, ïðè îäíîôàêòîðíîì àíàëèçå íå èìåëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîé ñâÿçè ñ ÷àñòîòîé äîñðî÷íîãî ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿèç-çà ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé. Ìíîãîôàêòîðíûé àíàëèç: âñå ïàðàìåòðû áûëè ñêîððåêòèðîâàíû ïî óðîâíþ èõ ñòàòèñòè÷åñêîé çíà÷èìîñòè ïðè îäíîôàêòîðíîì àíàëèçå.1 ×àñòîòà ñëó÷àåâ äîñðî÷íîãî ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ èç-çà ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé íà ìîìåíò îêîí÷àíèÿ ëå÷åíèÿ.2Áûëî ïðèíÿòî àïðèîðíîå ðåøåíèå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ CD4 è âîçðàñò ïàöèåíòîâ âêëþ÷àòü â àíàëèç â êà÷åñòâå èñõîäíûõ õàðàêòåðèñòèê ïàöèåíòîâ è íå âêëþ÷àòü â êà÷åñòâå êðèòåðèåâ âêëþ÷åíèÿïàöèåíòîâ, ïîñêîëüêó ýòè äâà ôàêòîðà õîðîøî êîððåëèðîâàëè ìåæäó ñîáîé.ÀëÀÒ — àëàíèíàìèíîòðàíñôåðàçà; Ref — ðåôåðåíòíûé óðîâåíü.pòðåíäà

152 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 A. Carr, J. Amin(a)Побочные явления II степени(среднее, %)(b)Случаи досрочного прекращениялечения из-за побочных явлений(среднее, %)50403020100504030201001995 2000 20051995СогласованныевеличиныСогласованныевеличиныГод исследованияПобочные явленияII степени тяжести2000Год исследованияПрекратившие лечениеиз-за побочных явлений2005Ðèñ. 1. Ãðàôèê çàâèñèìîñòè ÷àñòîòû ïîáî÷íûõ ÿâëåíèéII ñòåïåíè è âûøå (n = 65) è ÷àñòîòû ñëó÷àåâ äîñðî÷íîãîïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ èç-çà ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé (n = 143)îò ãîäà, â êîòîðîì áûëî íà÷àòî êëèíè÷åñêîå èññëåäîâàíèåние факторов риска смерти и прогрессирования ВИЧинфекциидо СПИДа за 5-летний период, отличных отпредикторов успеха АРТ за 14-месячный период. То, чтоснижение виремии необязательно равнозначно клиническомуулучшению, кажется самоочевидным фактом,однако антиретровирусные препараты регистрируютсяна основании частоты снижения уровня виремии. Поэтомуважно не забывать о том, что различия между эффективностьюсхем АРТ в отношении снижения вируснойнагрузки необязательно эквивалентны различияммежду их клинической эффективностью. Еще однимвозможным объяснением расхождений между результатамиданного обзора и полученными исследовательскойгруппой по сотрудничеству когорт в области антиретровируснойтерапии является то, что в последнемслучае анализировались данные отдельных пациентов.Начальная АРТ была более эффективна в исследованиях,из которых были исключены пациенты с низкимуровнем гемоглобина. Это неудивительно, учитывая то,что анемия является маркером поздних стадий ВИЧинфекции.15 Неожиданным является тот факт, что болеевысокая частота успешного лечения наблюдалась висследованиях, участники которых имели более низкиесредние показатели числа лимфоцитов CD4. Наши данныепоказывают, что представители других рас, кромебелой, проживающие в странах Африки и имеющиенизкий средний показатель числа лимфоцитов CD4, несмотряна то что из-за ограниченности ресурсов наиболееэффективные антиретровирусные препараты дляних зачастую недоступны, тем не менее имеют гораздобольше шансов на успех первичной АРТ в связи с лучшимсоблюдением режима терапии, чем большинствобелых жителей в экономически развитых странах, неограниченных в выборе методов лечения.Диданозин в комбинации с ламивудином либо эмтрицитабиномможет с успехом использоваться в качествебазового компонента начальной АРТ. Обзор исследованийпоказал, что эти сочетания препаратов эффективнееболее широко используемой и чаще рекомендуемойкомбинации зидовудина и ламивудина. В двухклинических руководствах диданозин рассматриваетсякак нежелательный компонент начальной АРТ, 2,5 вдвух других — этот препарат вообще не упоминается,что свидетельствует о том, что существующие рекомендациипо АРТ нуждаются в пересмотре в соответствии сданными, полученными в систематических обзорах.Всемирная организация здравоохранения рекомендует вусловиях ограниченных ресурсов в качестве терапии второгоряда использовать схему, включающую диданозин вкачестве единственного базового компонента и усиленныйритонавиром ингибитор протеазы в качестве дополнительногокомпонента; в свете полученных нами данныхподобная схема лечения не оправдана. 1 Такая схема терапииподразумевает прием медикаментов 3 раза в день,причем одного препарата во время еды, другого — послееды; выполненный нами анализ показал, что с точкизрения эффективности это не лучшее расписание. Низкаястоимость и широкая доступность диданозина делаютего привлекательным в странах с ограниченными ресурсами,однако комбинированных препаратов, содержащихдиданозин и еще один НИОТ, не существует, а препаратдиданозина, не являющийся кишечнорастворимым, долженприниматься после еды, что усложняет его использованиев составе многокомпонентной терапии.Существуют определенные ограничения для применениядиданозина. Этот препарат может вызывать периферическуюнейропатию, панкреатит и стеатогепатитс лактат-ацидозом; данные побочные эффектычаще наблюдаются у женщин старшего возраста с позднимистадиями ВИЧ-инфекции. 16 Редкими побочнымиэффектами препарата являются анемия, почечнаянедостаточность и реакции гиперчувствительности;кишечн орастворимая лекарственная форма диданозинаредко вызывает тошноту. Недавние исследования показали,что при лечении ранее не получавших антиретровирусныхпрепаратов лиц диданозин предпочтительнеезидовудина, т. к. оказывает менее выраженное токсическоедействие на ЖКТ и гемопоэз. 17Большинство отчетов о клинических исследованиях содержалонедостаточную информацию о наблюдавшихсяпобочных явлениях. Проводился ли в этих исследованияхих учет и анализ, неизвестно. Насколько можносудить по имеющимся ограниченным данным, успех лечениямало зависел от частоты побочных явлений II и болеевысокой степени тяжести. Из всех побочных явленийтолько тошнота и повышенная утомляемость любой степенитяжести имели значимую взаимосвязь с частотойбезуспешной терапии и досрочным прекращением леченияиз-за побочных явлений, что не является неожиданным,учитывая продолжительность терапии. Не исключено,что существовали и другие, не описанные в отчетах

Ýôôåêòèâíîñòü è ïåðåíîñèìîñòü ðàçëè÷íûõ ñõåì íà÷àëüíîé ÀÐÒ153об исследованиях (и, возможно, неучтенные) побочныеявления, оказывавшие воздействие на эффективностьлечения; кроме того, на результаты анализа могла повлиятьразнородность исходных данных о побочных явлениях.Другими не учитывавшимися факторами, от которыхтакже могла зависеть частота случаев досрочногопрекращения терапии, были длительность побочных явленийи доступность альтернативных, менее токсичныхантиретровирусных препаратов. Эти наблюдения указываютна то, что в будущих исследованиях следует регистрироватьвсе возникающие в ходе лечения побочныеявления, к какому бы классу они не относились и какойбы степени тяжести не были, а также отражать этисведения в отчете об исследовании. Учитывая ограниченностьисходных данных о побочных явлениях, установленныев результате анализа взаимосвязи между побочнымиявлениями и эффективностью лечения не могутбыть приняты безоговорочно. Тем не менее можно отметитьследующий интересный факт: частота досрочногопрекращения лечения по «другим» причинам коррелировалас частотой ряда побочных явлений, что указывалона то, что в данных случаях прекращения лечения определеннуюроль могла сыграть плохая переносимость антиретровирусныхпрепаратов.Исходные материалы и клинические исследования имелиряд недостатков, что могло отразиться на результатахданного обзора. Среди участников проанализированныхклинических исследований на долю женщин (ниодна из которых не была беременна) приходилось менее30 %, на долю лиц с главным фактором риска зараженияВИЧ — употребление инъекционных наркотиков— лишь 10 % (число участников исследований,являвшихся потребителями инъекционных наркотиковна момент лечения, незначительно), на долю жителейэкономически малоразвитых стран — лишь 12 %.Отчеты об исследованиях редко содержали данныео соблюдении пациентами режима лечения и о частотеобнаружения в крови пациентов маркеров вирусныхгепатитов. Средняя продолжительность лечения до достижениянеопределяемого уровня виремии составлялавсего 14 мес., поэтому вне поля зрения остались токсическиеэффекты некоторых антиретровирусных препаратов,возникающие при длительной терапии, такие каклиподистрофия, остеопороз, периферическая нейропатия,нарушение функции почек и сердечно-сосудистыезаболевания. 18,19 Кроме того, некоторые антиретровирусныепрепараты способны снижать частоту ряда серьезныхпатологических состояний, не связанных сВИЧ-инфекцией, таких как инфаркт миокарда, рак ицирроз печени; 20,21 в большинстве отчетов об исследованияхданные об этих состояниях отсутствовали.Выполненный нами анализ также имел определенныеограничения. В соответствии с «экологическим» дизайноманализировались агрегированные данные, а непараметры, характеризующие отдельных пациентов,единицей анализа являлась группа пациентов, а не отдельныйпациент. При интерпретации полученных результатовследует принимать во внимание ограниченияданного дизайна, в частности он не пригоден для поискапричинно-следственных связей. В анализ было включенобольшое количество параметров, что повышаетвероятность ложноположительных результатов. Однакоэто позволило выявить дополнительные предикторыуспеха АРТ, что существенно улучшило наше пониманиенаблюдающихся в клинической практике колебанийэффективности лечения. Мы не оценивали зависимостьэффективности лечения от выбора конкретногоННИОТ или усиленного ритонавиром ингибитора протеазы,однако можно отметить, что в отдельных исследованиях,посвященных сравнению таких препаратовмежду собой внутри одного класса, значимых различиймежду ними не наблюдалось. Наличие положительнойкорреляции между частотой досрочного прекращениялечения по «другим» причинам и рядом побочных явленийнеобязательно означает, что между ними существуетпричинная связь. Наконец, необходимо отметить, чтовсе исследования эффективности абакавира были выполненыдо внедрения в повседневную клиническуюпрактику тестирования на наличие аллеля HLA-B*5701,которое фактически свело на нет частоту вызванныхабакавиром побочных явлений, отмечавшихся до этогоприблизительно у 5 % белых пациентов. 22 Поэтомутеперь существует вероятность повышения эффективностиабакавира, что должно быть установлено в дальнейшихисследованиях. Однако, согласно предварительнымданным, комбинация абакавира и ламивудинаменее эффективна при лечении взрослых пациентов свирусной нагрузкой ВИЧ в плазме более 100 000 копий/мл,чем тенофовира и эмтрицитабина. 23Таким образом, благодаря более эффективному дизайнуанализа и новому подходу к сравнению результатовклинических исследований различных схем начальнойАРТ нами обнаружены новые факторы, связанныес более высокой частотой успешного лечения. Нампредставляется, что большинство исследований эффективностиразличных схем АРТ было недостаточнопродолжительными и не предоставило достаточнойинформации о наблюдавшихся побочных явлениях; понашему мнению, регулярное выполнение систематическихобзоров всех накопленных данных способствовалобы повышению качества клинических рекомендаций поАРТ. Мало применяемый в настоящее время в клиническойпрактике диданозин является, тем не менее, эффективным,дешевым и широкодоступным препаратом,пригодным для включения в схему начальной АРТ; ужесейчас этот препарат может с успехом использоваться встранах с ограниченными ресурсами.ÁëàãîäàðíîñòèАвторы выражают благодарность Rachel Cameron(Bristol-Myers Squibb), Roy Gulick, Michael Kraft(Boehringer-Ingelheim) и Daren Thorburn (GlaxoSmithKline)за предоставленные неопубликованныесведения о критериях включения пациентов и исходныххарактеристиках пациентов, а также Matthew Law запроверку рукописи и Alexandra Calmy за ее плодотворноеобсуждение.Andrew Carr принадлежит замысел исследования, имтакже было проведено извлечение данных из исходныхисследований. Janaki Amin выполнил анализ данных. Внаписании рукописи участвовали оба автора.Данное исследование не имело специальных источниковфинансирования. Andrew Carr получал средства наисследовательскую работу от компаний Abbott, Merck иRoche; плату за консультационные услуги от компаний

154 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 A. Carr, J. AminBristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline,Merck и Roche; спонсорские пожертвования на проведениелекций от компаний Abbott, Boehringer-Ingelheim,Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline,Merck и Roche; а также являлся членом консультативногосовета компаний Abbott, Bristol-Myers Squibb,Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck и Roche.Janaki Amin заявляет об отсутствии конфликта интересов.Австралийский национальный центр эпидемиологииВИЧ и клинических исследований (NationalCentre in HIV Epidemiology and Clinical Research) существуетпри поддержке Австралийского департаментаздравоохранения и проблем старения (CommonwealthDepartment of Health and Aging). Andrew Carr получалстипендию, предоставленную Австралийским советомпо исследованиям в области медицины и здравоохранения(Australian National Health and Medical ResearchCouncil).Ëèòåðàòóðà1. World Health Organization. 2006 Antiretroviral therapy for HIVinfection in adults and adolescents: recommendations for a publichealth approach — 2006 revision. Accessed on 5 July 2008. http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/artadultguidelines.pdf.2. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adult and Adolescents, Departmentof Health and Human Services. 29 January 2008. Guidelinesfor the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults andadolescents. Accessed on 5 July 2008. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.3. Hammer SM, Saag MS, Schechter M, et al., International AIDS Society— USA panel. Treatment for adult HIV infection: recommendationsof the International AIDS Society — USA Panel. JAMA 2006;296:827–843.4. Gazzard B, Bernard AJ, Boffito M, et al., Writing Committee, BritishHIV Association. British HIV Association (BHIVA) guidelines forthe treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIVMed 2006; 7:487–503.5. European AIDS Clinical Society. Guidelines for the clinical managementand treatment of HIV-infected adults in Europe. Accessed on 5July 2008. http://www.eacs.eu/guide/index.htm.6. Yazdanpanah Y, Sissoko D, Egger M, et al. Clinical efficacy of antiretroviralcombination therapy based on protease inhibitors or nonnucleosideanalogue reverse transcriptase inhibitors: indirect comparisonof controlled trials. BMJ 2004; 328:249–255; doi: 10.1136/bmj.37995.435787.A6.7. Chou R, Fu R, Huffman LH, Korthuis PT. Initial highly-active antiretroviraltherapy with a protease inhibitor versus a non-nucleosidereverse transcriptase inhibitor: discrepancies between direct and indirectmeta-analyses. Lancet 2006; 368:1503–1515.8. Bartlett JA, Fath MJ, DeMasi R, et al. An updated, systematic overviewof triple combination therapy in antiretroviral-naive, HIV-infectedadults. AIDS 2006; 20:2051–2064.9. May M, Sterne JA, Sabin C, et al., Antiretroviral Therapy CohortCollaboration. Antiretroviral Therapy (ART) Cohort Collaboration.Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation ofHAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007;21:1185–1197.10. Maggiolo F, Ripamonti D, Gregis G, et al. Once-a-day therapy forHIV infection: a controlled, randomised study in antiretroviral-naiveHIV-1-infected patients. Antiviral Ther 2003; 8:339–346.11. Maggiolo F, Migliorino M, Maserati R, et al., Once Study Group.Virological and immunological responses to a once-a-day antiretroviralregimen with didanosine, lamivudine and efavirenz. AntiviralTher 2002; 6:249–253.12. U.S. Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research (CDER).Guidance for industry. Antiretroviral drugs using plasma HIV RNAmeasurements: clinical considerations for accelerated and traditionalapproval. Accessed on 5 July 2008. http://www.fda.gov/cder/guidance/3647fnl.pdf.13. Building models stepwise. In: Practical statistics for medical research.Altman DG, Chapman and Hall, London; 1991. pp. 340–351.14. Sterne JAC, Egger M, Davey Smith G. Investigating and dealing withpublication and other biases in meta-analysis. BMJ 2001; 323:101–105.15. Mocroft A, Ledergerber B, Zilmer K, et al., EuroSIDA study group andthe Swiss HIV Cohort Study. Short-term clinical disease progressionin HIV-1-positive patients taking combination antiretroviral therapy:the EuroSIDA risk-score. AIDS 2007; 21:1867–1875.16. Lactic Acidosis International Study Group. Risk factors for lactic acidosisand severe hyperlactataemia in HIV-1-infected adults exposedto antiretroviral therapy. AIDS 2007; 21:2455–2464.17. Berenguer J, Gonzalez J, Ribera E, et al. Didanosine, lamivudine andefavirenz vs zidovudine and efavirenz, for initial treatment of HIVinfection over 48 weeks: a randomised, noninferiority clinical trial,GESIDA. In: Abstracts of the 46th International Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy, Chicago, USA, September,2007, Abstract 383.18. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet2000; 356:1423–1430.19. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al., Data Collection on AdverseEvents of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group. Combinationantiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl JMed 2003; 349:1993–2003.20. Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy Study Group.CD4R count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl JMed 2006; 355:2283–2296.21. Baker J, Peng G, Rapkin J, et al., Terry Beirn Community Programsfor Clinical Research on AIDS (CPCRA). CD4R count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection. AIDS2008; 22:841–848.22. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. PREDICT-1 Study Team. HLA-BM5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med2008; 358:568–579.23. Sax P, Tierney C, Collier A, et al. ACTG 5202: shorter time to virologicfailure (VF) with abacavir/lamivudine (ABC/3TC) than tenofovir/emtricitabine(TDF/FTC) as part of combination therapy in treatment-naivesubjects with screening HIV RNA ≥ 100,000 c/mL. In:Abstracts of the 17th — International AIDS Conference, 3–8 August2008, Mexico City, Mexico, Abstract THAB0303.

ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÊîíöåíòðàöèÿ èíãèáèòîðîâ ïðîòåàçû â âîëîñàõñëóæèò ÷åòêèì ïðîãíîñòè÷åñêèì ôàêòîðîìâèðóñîëîãè÷åñêîãî îòâåòà íà ëå÷åíèå.ÐåôåðàòMonica Gandhi a , Niloufar Ameli b , Peter Bacchetti c , Stephen J. Gange d ,Kathryn Anastos e , Alexandra Levine f,g , Charles L. Hyman h , MardgeCohen i , Mary Young j , Yong Huang b , Ruth M. Greenblatt a,b,c, äëÿêîîïåðèðîâàííîãî èññëåäîâàíèÿ WIHSЦель. Если в силу поведенческих и биологических обстоятельств соблюдение режима антиретровируснойтерапии нарушается, лечение терпит неудачу. В настоящее время методы оценкисоблюдения режима антиретровирусной терапии ограничены. Концентрация антиретровирусныхпрепаратов в волосах отражает сывороточную концентрацию препарата на протяжении несколькихнедель и месяцев и может быть новым прогностическим фактором ответа на лечение.Методы. Кооперированное исследование WIHS (Women’s Interagency HIV Study) — проспективноекогортное исследование с участием ВИЧ-инфицированных женщин с целью разработки иоценки методов измерения содержания часто используемых ингибиторов протеазы (лопинавир/ритонавир и атазанавир) в малых образцах волос. Мы исследовали связь между концентрациейингибиторов протеазы в волосах и начальным вирусологическим ответом на лечение с помощьюмодели многофакторной логистической регрессии.Результаты. Концентрация антиретровирусных препаратов в волосах была четко и независимоот других факторов связана с ответом на лечение у 224 женщин, проходивших лечение схемойна основе новых ингибиторов протеазы. Для участниц, начавших лечение лопинавиром/ритонавиром,отношение шансов для подавления вируса составило 39,8 (95%-й доверительный интервал2,8–564) у женщин, у которых уровень лопинавира находился в самом высоком квартиле(> 1,9 нг/мг), по сравнению с пациентками, у которых уровень препарата был в нижнем квартиле(< 0,41 нг/мг), при коррекции по таким факторам, как самооценка соблюдения режима терапии,возраст, раса, начальная вирусная нагрузка, число лимфоцитов CD4 и лечение ингибиторамипротеазы в анамнезе. У женщин, получавших атазанавир, скорректированное отношениешансов вирусологического ответа составило 7,7 (95%-й доверительный интервал 2,0–29,7) дляучастниц из верхнего квартиля (> 3,4 нг/мг) по сравнению с пациентками из нижнего квартиля(< 1,2 нг/мг).Выводы. Концентрация ингибиторов протеазы в образцах волос была четким, не зависящим отдругих факторов предиктором вирусологического успеха лечения у разнородной группы ВИЧинфицированныхвзрослых. Этот неинвазивный метод оценки соблюдения режима антиретровируснойтерапии может быть особенно ценен в условиях ограниченных ресурсов в связи с простотойполучения и хранения образцов волос для исследования.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & WilkinsAIDS 2009, 23:471–478aDepartment of Medicine; b Department of Clinical Pharmacy; c Department of Epidemiology/Biostatistics, University of California, SanFrancisco, San Francisco, California; d Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland; e Departmentof Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York; f Department of Medicine, University of Southern California;gCity of Hope National Medical Center, Los Angeles, California; h Department of Medicine, SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn,New York; i Cook County Bureau of Health Services, Chicago, Illinois; j Department of Medicine, Georgetown University MedicalCenter, Washington DC, USA.155

ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÐàíäîìèçèðîâàííîå èññëåäîâàíèå ìîíèòîðèíãàñûâîðîòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èíãèáèòîðîâïðîòåàçû ó ÂÈ×-1-èíôèöèðîâàííûõ ïàöèåíòîâ,ñìåíèâøèõ ñõåìó àíòèðåòðîâèðóñíîé òåðàïèè.ÐåôåðàòLisa M. Demeter a , Hongyu Jiang b , A. Lisa Mukherjee b , Gene D. Morse c ,Robin DiFrancesco c , Robert DiCenzo a,c , Carrie Dykes a , Prakash Sista d ,Lee Bacheler d , Karin Klingman e , Alex Rinehart f , Mary Albrecht gЦель. Улучшает ли мониторинг сывороточной концентрации (МСК) ингибиторов протеазыисходы лечения ВИЧ-инфекции — вопрос спорный. Для его выяснения мы провели рандомизированноеоткрытое клиническое исследование, в котором оценивали нормализованныйингибиторный коэффициент (НИК), рассчитываемый по сывороточной концентрации препаратаи чувствительности вируса. Коэффициент не более 1 может служить прогностическимфактором неблагоприятного исхода и помочь в выявлении пациентов, у которых целесообразноповышение дозы препарата.Методы. В исследование включены пациенты с вирусной нагрузкой 1000 копий/мл и болеена фоне неудачной терапии, которые начали лечение новой схемой, включавшей ингибиторпротеазы (любой препарат этого класса из одобренных FDA к моменту включения пациентовв исследование, т. е. в июне 2002 г. — мае 2006 г.). На 4-й неделе лечения 183 пациента сНИК 1 были рандомизированы на группу стандартного лечения и группу МСК, в которойпри необходимости предусматривалось повышение дозы ингибитора протеазы. Основнымоцениваемым показателем было изменение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме (в log 10) за 20 нед.после рандомизации.Результаты. В группу стандартного лечения был рандомизирован 91 пациент, а в группуМСК — 92 пациента. Прирост НИК в группе МСК был больше, чем в группе стандартнойтерапии (+69 vs +25 %; p = 0,01). Несмотря на это, различий в основном оцениваемом показателемежду группами не было (+0,09 vs +0,02 log 10; p = 0,17). Ретроспективный анализподгрупп показал, что МСК приносит пользу больным с чувствительностью вируса к ингибиторампротеазы (p = 0,002), а также чернокожим и латиноамериканцам (p = 0,035 и p = 0,05соответственно). Различия между чернокожими и белыми сохранялись и после коррекции почувствительности вируса к ингибиторам протеазы.Выводы. В общей сложности пользы от МСК не было. Анализ подгрупп показал, что МСКполезен у чернокожих пациентов и латиноамериканцев, а также у больных с сохраняющейсячувствительностью вируса к ингибитору протеазы, входящему в их схему терапии.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & WilkinsAIDS 2009, 23:357–368aInfectious Diseases Division, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, New York; b Statistical and DataAnalysis Center, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts; c Department of Pharmacy Practice, SUNY at Buffalo,Buffalo, New York; d VircoLab Inc., Durham, North Carolina; e Division of AIDS, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland;fTibotec Therapeutics, Bridgewater, New Jersey; g Division of Infectious Diseases, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts,156USA.

Òîì 2 N¹ 2 Àïðåëü – Èþíü 2009ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И СОЦИАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ159 Ñâÿçü ìåæäó Mycoplasma genitalium è ÂÈ×-èíôåêöèåé: ñèñòåìàòè÷åñêèé îáçîð è ìåòààíàëèçS. Mavedzenge, H. Weiss170 Âëèÿíèå òóáåðêóëåçà ëåãêèõ íà ñìåðòíîñòü áîëüíûõ, ïîëó÷àþùèõ âûñîêîàêòèâíóþàíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ. ÐåôåðàòD. Westreich, P. MacPhail, A. Van Rie et al.

ÝÏÈÄÅÌÈÎËÎÃÈß È ÑÎÖÈÀËÜÍÛÅ ÂÎÏÐÎÑÛÑâÿçü ìåæäó Mycoplasma genitalium è ÂÈ×èíôåêöèåé:ñèñòåìàòè÷åñêèé îáçîð è ìåòààíàëèçSue Napierala Mavedzenge, Helen Anne WeissЦель. Проведение систематического обзора исследований, посвященных изучению Mycoplasmagenitalium, связи этого микроорганизма с ВИЧ-инфекцией у взрослых, и обобщениеполученных данных в метаанализе.Дизайн исследования: систематический обзор и метаанализ.Методы. В систематический обзор литературы были включены результаты эпидемиологическихисследований, посвященных выявлению взаимосвязи M. genitalium и ВИЧ-инфекции,опубликованных вплоть до июля 2008 г. Для расчета суммарного относительного риска (ОР)и 95%-го доверительного интервала (95% ДИ) был выполнен метаанализ с использованиеммодели случайных эффектов. В дальнейшем анализ проводился по подгруппам в зависимостиот географического региона и типа контрольной группы. Для определения неоднородностимежду исследованиями и публикационной систематической ошибки был выполнен анализчувствительности.Результаты. Было отобрано 19 исследований. Распространенность M. genitalium варьировалаот 3,1 до 47,5 %. В 17 исследованиях было обнаружено, что участники, у которых была выявленаинфекция M. genitalium, чаще всего были также ВИЧ-инфицированы. Эта взаи мосвязьбыла статистически значимой в 12 исследованиях. Суммарный ОР составил 2,01 (95% ДИ1,44–2,79). Связь между этими двумя инфекциями была более выражена в подгруппе исследований,проведенных в странах Африки южнее Сахары (ОР 2,60; 95% ДИ 2,17–3,11), а такжев подгруппе исследований, где контрольная группа была представлена здоровыми лицами(ОР 2,57; 95% ДИ 2,05–3,22). Отмечалась выраженная неоднородность между исследованиямив целом. Однако неоднородность между исследованиями была существенно снижена присравнении результатов исследований внутри подгрупп. Доказательств наличия публикационнойсистематической ошибки обнаружено не было.Выводы. Наличие выраженной связи между M. genitalium и ВИЧ-инфекцией в этих исследованиях,которые в большинстве случаев являются поперечными обсервационными,указывает на необходимость проведения проспективных исследований для определенияпричинно-следственной связи между этими двумя инфекциями. Обследование и лечениелиц, инфицированных M. genitalium, в популяциях с высоким риском заражения ВИЧ должнырассматриваться в качестве потенциальной стратегии профилактики ВИЧ-инфекции.AIDS 2008, 23:611–620Êëþ÷åâûå ñëîâà: ýïèäåìèîëîãèÿ, ÂÈ×, ìåòààíàëèç, Mycoplasma genitalium, èíôåêöèè,ïåðåäàþùèåñÿ ïîëîâûì ïóòåì.Infectious Disease Epidemiology Unit, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & WilkinsÑîêðàùåíèÿ: 95% ÄÈ — 95%-é äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë; ÈÏÏÏ — èíôåêöèè, ïåðåäàþùèåñÿ ïîëîâûì ïóòåì;ÎÐ — îòíîñèòåëüíûé ðèñê; ÏÖÐ — ïîëèìåðàçíàÿ öåïíàÿ ðåàêöèÿ.159

160 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 S. Mavedzenge, H. WeissÂâåäåíèåВ 2007 г. число ВИЧ-инфицированных в мире составилоприблизительно 33 млн человек, 2 / 3из которых проживаютв Африке южнее Сахары. 1 Инфекции, передающиесяполовым путем (ИППП), способствуют передачеВИЧ, в связи с чем контроль за ИППП рекомендовандля профилактики ВИЧ-инфицирования. 2,3Бактерия Mycoplasma genitalium была впервые выделенав 1980 г. из уретры двух мужчин с негонококковымуретритом. 4 Mycoplasma genitalium встречаетсякак у мужчин, так и у женщин и чаще всего обнаруживаетсяв мочеполовой системе. 5 В литературе окончательноутвердилось мнение о передаче M. genitalium половымпутем, основанное на уровне конкордантностисексуальных партнеров по M. genitalium и результатахДНК-типирования штаммов M. genitalium у них. 6,7 ИнфекцияM. genitalium широко распространена, особенносреди ВИЧ-инфицированных, проживающих в Африкеюжнее Сахары, где ее распространенность составляет11–33 %. 8-13 Данных проспективных исследований, характеризующихтечение инфекции M. genitalium, недостаточно,однако в одном из них, которое включало расшифровкуДНК возбудителя, инфекция M. genitaliumсохранялась в течение 21 мес. при наблюдении в динамике.14,15 Так же мало данных имеется относительно заболеваемостиинфекцией M. genitalium, но в том же исследовании,проведенном среди работников секс-индустрии вКении, показатель частоты инфекции, вызванной M. genitalium(22,7 случая на 100 человек в год), был выше, чеминфекций, вызванных Chlamydia trachomatis или Neisseriagonorrhoeae. 14 Всемирной организацией здравоохранениярассматривается вопрос о включении леченияинфекции M. genitalium в алгоритмы синдромной терапиибольных с выделениями из половых путей, однакодля этого требуются дополнительные данные по эпидемиологииM. genitalium (F. Ndowa).Этиологическая диагностика M. genitalium в настоящеевремя ограничена в связи с отсутствием доступныхдиагностических тестов. Поскольку культивированиеM. genitalium на питательных средах представляетсложность, что обусловлено прихотливостью и медленнымростом бактерий, «in house» ДНК-диагностическиесистемы, основанные на амплификации нуклеиновыхкислот, являются наиболее доступными методами диагностики.Вследствие невысокого уровня бактериальнойнагрузки у некоторых больных 16 порог чувствительностиметода должен быть очень низким, и в этомсмысле методы ДНК-диагностики высокочувствительны,а также обладают высокой специфичностью, котораядостигает более 99 %. 17,18 С целью диагностикиприменяются также серологические тесты на наличиеантител. Специфичность этих тестов может достигатьуровня методов ДНК-диагностики. 19Подобно другим ИППП, M. genitalium может игратьважную роль в заражении и передаче ВИЧ-инфекции.Эта гипотеза впервые появилась в 1990 г., когда из кровибольного СПИДом была выделена M. genitalium. 20 С техпор это предположение было подтверждено в ряде работ.В одном исследовании экспериментальное заражениеприматов путем введения M. genitalium в уретру приводилок развитию острого воспалительного процессаи бактериовыделению. 21,22 Многочисленные исследованияin vitro 21-23 показали, что развитие воспалительногоответа и повреждение слизистой оболочки (повышениеэкспрессии генов цитокинов, содержания полиморфноядерныхлейкоцитов), связанные с инфицированиемM. genitalium, могут повысить контагиозность ВИЧ, иливосприимчивость к нему, или же оба эти показателя.Mycoplasma genitalium может усиливать цитопатическоедействие ВИЧ, 3,24 стимулируя репликацию вируса,тем самым повышая его контагиозность и ускоряя развитиезаболевания. 25,26 Также выявлена взаимосвязь междурепликацией ВИЧ и процессом адгезии микоплазм кклеткам хозяина, позволяющая предположить, что прикреплениемикоплазм к ВИЧ-инфицированным лимфоцитамможет способствовать усилению продукции иливысвобождения вируса. 25Цель этой статьи — систематический обзор эпидемиологическихисследований, посвященных выявлениювзаимосвязи M. genitalium и ВИЧ-инфекции, и обобщениеполученных данных в метаанализе. Изучениесвязи между этими двумя инфекциями способствуетпониманию роли различных модифицируемых кофакторовВИЧ. Данные метаанализа вместе с появляющимисяновыми знаниями в области диагностики и леченияинфекции M. genitalium могут служить основаниемдля продолжения исследований и разработки стратегиипо контролю и профилактике инфекции M. genitaliumв качестве дополнительной стратегии профилактикиСПИДа.ÌåòîäûЦелью нашего обзора литературы было выявить всеимеющиеся опубликованные исследования по эпидемиологииВИЧ-инфекции у взрослых, включающие информациюотносительно M. genitalium. Из 70 доступных базданных мы выбрали те, где вероятнее всего можно былонайти ссылки, относящиеся к предмету нашего поиска.В базах Medline, Embase, Biosis, Globalhealth и CAB Abstractsна платформе Ovid platform был проведен компьютерныйпоиск статей, опубликованных до 1 июля 2008 г.Поиск ограничивался исследованиями, проведенными улюдей, и не зависел от языка публикации. Тезисы конференцийв обзор не вошли, поскольку результаты исследований,представляемых на конференции, зачастуюосновываются на предварительных данных и могут бытьнедостаточно подробными.После проведения предварительного поиска стратегиябыла скорректирована для определения соответствияотобранных исследований предмету запроса. Окончательныйзапрос содержал следующие ключевые слова:«ВИЧ-инфекция», «синдром приобретенного иммунодефицита»,«СПИД-ассоциированные оппортунистическиеинфекции» (либо ВИЧ, или вирус иммун*дефицита,или вирус приобретенного иммун*дефицита, или ВИЧинфекция,или ВИЧ-серопозитив*, или сероконверсия,или ВИЧ-положительный, или ВИЧ-отрицательный,или ВИЧ-неинфицированный), а также «Mycoplasmagenitalium» (либо микоплазма, или микоплазменная инфекция),которые могли содержаться в названии, оригинальномназвании, реферате, основном тексте статьиили предметном указателе. Знак * использовался в качествесимвола усечения (т. е. допускающего в данномместе наличие любой буквы, символа или пробела).

Ñâÿçü ìåæäó Mycoplasma genitalium è ÂÈ×-èíôåêöèåé161После этого был проведен поиск в базах данных AfricaHealthLine (с 1966 г. до декабря 2007 г.) и AIDSearch (с1980 г. до настоящего времени) по терминам «mycoplasma»,«genitalium» и «ВИЧ» (или «СПИД», или «вирусиммунодефицита человека», или «синдром приобретенногоиммунодефицита»). Чтобы убедиться в том, что мыне допускали систематической ошибки, ограничивая поисксловами, найденными только в названии, рефератеили ключевых словах, мы выполнили расширенный поискв системе Google Scholar, используя все слова («mycoplasma»,«genitalium», «ВИЧ»), которые могли встретитьсяв любой части статьи. Поиск проводился средиработ, относящихся к предметным областям биологии,медико-биологических наук, экологии, медицины, фармакологии,ветеринарии, социологии, гуманитарныхнаук и искусства за период с 1990 по 2008 г. Кроме того,мы подробно изучили приложение 1 к журналу «ClinicalInfectious Diseases» № 17 за 1993 г., посвященное микоплазмам.В заключение ссылки на все релевантные статьибыли оценены на соответствие предмету поиска. Сначалав отобранных источниках просматривали название,реферат и ключевые слова. Нерелевантные (т. е. не имеющиеотношения к предмету поиска) статьи (работы, посвященныемикоплазменной инфекции, вызванной неM. genitalium; исследования на животных; работы, в которыхне проводилось исследования и ВИЧ и инфекцииM. genitalium одновременно; работы, посвященные микоплазмозамнегенитальной локализации, например легочной)были исключены. Далее прочитывался полныйтекст релевантных статей и полученные данные заносилисьв стандартизованную форму.Основным способом оценки изучаемого явления служилпоказатель относительного риска (ОР). Для определениясуммарного ОР и 95%-го доверительногоинтервала (95% ДИ) был проведен метаанализ с использованиеммодели случайных эффектов. Вероятно,выраженность связи между ВИЧ и M. genitalium изменяетсяв зависимости от распространенности кофакторовВИЧ, обусловленных M. genitalium, таких какуретрит. Ассоциация между этими двумя инфекциямиможет также варьировать в различных географическихрегионах в зависимости от исходной распространенностиВИЧ и/или преимущественного способа егопередачи. С учетом этого мы провели два заранее запланированныханализа по подгруппам: в зависимостиот типа контрольной группы (контрольная группаздоровых лиц, не имеющих специфической инфекцииили заболевания, в сравнении с другими контрольнымигруппами) и в зависимости от географического региона(исследования, проведенные в Африке южнее Сахары,в сравнении с другими исследованиями). Посколькуи M. genitalium, и ВИЧ передаются половым путем, половоеповедение, вероятно, является одним из наиболееважных вмешивающихся факторов (конфаундеров). Всвязи с этим мы обращали внимание на любые поправкина потенциальные вмешивающиеся факторы и в заключительноманализе по возможности использовалиуже скорректированные данные.Статистическая неоднородность определялась путем вычислениявзвешенной суммы среднеквадратичных отклонениймежду результатами обобщенной оценки и оценкивеличины изучаемого явления в каждом отдельном исследовании.В связи с небольшим количеством исследованийи изначально низкой чувствительностью этих методовдля выявления неоднородности мы применяли также методисключения для оценки влияния каждого конкретногоисследования на статистическую неоднородность. Дляанализа публикационной систематической ошибки мыиспользовали метод ранговой корреляции Бегга 27 и методлинейной регрессии Эггера. 28 Для реализации моделислучайных эффектов применялся метод Дер-Симонянаи Лэйрда. 29 Для всех видов статистического анализа использоваласьпрограмма Stata Intercooled statistical software,версия 10 (StataCorp LP, США).ÐåçóëüòàòûВ результате поиска в восьми базах данных после исключениядублирующих друг друга ссылок было выявлено897 исследований, теоретически соответствующихзапросу (рис. 1). Название и реферат каждой изРезультаты поиска (897)*Medline (333)Embase (211)Biosis (41)Global health (44)CAB (98)AID search (42)Africa healthline (71)Google scholar (57)35 статей отобраны для просмотра полного текста14 статей исключены по следующим причинам:Изложение материалов конференции (1)Исследование, проведенное только у детей (1)Дублирующие группы обследования (3)Исследования, в которых не выявлено M. genitalium (3)Исследования, в которых не сообщается о ВИЧ-статусеучастников (2)Исследования, проведенные только средиВИЧ-положительных участников (2)Исследование, в котором результаты представленыкак среднее значение по каждой группе (1)С 6 авторами связались для получения дополнительнойинформацииДополнительную информацию получить не удалось (3)19 статей включены в метаанализ(в 1 статье содержался анализ,включавший 2 исследования)* Дублирующие ссылки были исключены.Ðèñ. 1. Áëîê-ñõåìà, îòðàæàþùàÿ ïðîöåññ îòáîðàèññëåäîâàíèé

162 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 S. Mavedzenge, H. WeissÒàáëèöà 1. Ñâîäíûå äàííûå ïî èññëåäîâàíèÿì, âêëþ÷åííûì â ìåòààíàëèç, ïîñâÿùåííûé âûÿâëåíèþ àññîöèàöèè ìåæäó Mycoplasma genitalium è ðèñêîì îáíàðóæåíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè ó âçðîñëûõÃîä Äèçàéí ÌåñòîïðîâåäåíèÿCohen et al. 9 2002 Ïîïåðå÷íîå Êåíèÿ Æåíùèíû ñ òàçîâîéáîëüþÈññëåäóåìàÿ ãðóïïà ÈññëåäóåìûéìàòåðèàëLabbe et al. 11 2002 Ïîïåðå÷íîå Ãâèíåÿ-Áèñàó Æåíùèíû ñ íåáëàãîïðèÿòíûìèèñõîäàìè áåðåìåííîñòèè ñðî÷íûìèðîäàìèBallard et al. 8 2002 Ïîïåðå÷íîå ÞÀÐ Ñåçîííûå ðàáî÷èå ãîðíîðóäíîéïðîìûøëåííîñòè(ìèãðàíòû)Áèîïñèéíûé îáðàçåöýíäîìåòðèÿ, ìàçêèñîñêîáûèç öåðâèêàëüíîãîêàíàëàÌàçêè-ñîñêîáû èçöåðâèêàëüíîãîêàíàëàCohen et al. 33 2005 Ïîïåðå÷íîå Êåíèÿ Áîëüíûå ñàëüïèíãèòîì Ìàçêè-ñîñêîáû èçìàòî÷íûõ òðóá,ýíäîìåòðèÿ, öåðâèêàëüíîãîêàíàëàPepin et al. 13 2005 Ïîïåðå÷íîå Ãàíà, Áåíèí Æåíùèíû — ðàáîòíèöûñåêñ-èíäóñòðèèPaz-Bailey et 2005 Ïîïåðå÷íîå Áîòñâàíà Áîëüíûå ÈÏÏÏ, ÿâëÿþùèåñÿal. 30 ïàöèåíòàìè êëèíèêïëàíèðîâàíèÿ ñåìüèÄèàãíîñòè÷åñêèéìåòîäÎáùåå êîëè÷åñòâîèññëåäîâàííûõ îáðàçöîâ(â ò. ÷. ïîëó÷åííûõîò ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûõ)ÈññëåäîâàíèåÍåñêîððåêòèðîâàííûéÎÐ(95% ÄÈ)ÏÖÐ 115 (37) 2,28 (0,82–6,34)ÏÖÐ 949 (33) 2,08 (1,18–3,66)Ìî÷à ÏÖÐ 186 (120) 1,48 (0,57–3,83)Ìàçêè-ñîñêîáû èçöåðâèêàëüíîãîêàíàëàÏÖÐ 122 (49) 5,92 (1,37–25,59)ÏÖÐ 781 (473) 2,48 (1,78–3,46)Ìî÷à Ìåòîä àìïëèôèêàöèè ïîñðåäñòâîìòðàíñêðèïöèè AptimaCombo 2, ðàçðàáîòàííûéêîìïàíèåé Gen-Probe Incorporated(òà æå ñèñòåìà, ÷òîèñïîëüçóåòñÿ äëÿ âûÿâëåíèÿChlamydia trachomatis èNeisseria. Gonorrhoeae)555 (305) 2,92 (1,47–5,80)ÑêîððåêòèðîâàííûéÎÐ (95% ÄÈ)Kapiga et al. 10 2006 Ïîïåðå÷íîå Òàíçàíèÿ Æåíùèíû Ìî÷à ÏÖÐ 1338 (142) 3,16 (2,06–4,84) 0,49 (1,52–8,0) aKapiga et al. 10 2006 Ïîïåðå÷íîå Òàíçàíèÿ Ìóæ÷èíû Ìî÷à ÏÖÐ 547 (37) 3,31 (1,76–6,22) 4,82 (1,19–19,58) bPepin et al. 31 2006 Ïîïåðå÷íîå Ãàíà, Ãâèíåÿ,Ìàëè, ÒîãîÆåíùèíû ñ âûäåëåíèÿìèèç âëàãàëèùàCohen et al. 14 2006 Ïðîñïåêòèâíîå Êåíèÿ Æåíùèíû — ðàáîòíèöûñåêñ-èíäóñòðèèWang et al. 40 1993 Ñëó÷àé-êîíòðîëü ÑØÀ ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûåèíäèâèäóóìû, âêëþ÷àÿçäîðîâûõ ëèö, ïîòðåáèòåëåéèíúåêöèîííûõíàðêîòèêîâ, ïàöèåíòîâ ñãåìîôèëèåéTully et al. 39 1993 Ñëó÷àé-êîíòðîëü ÑØÀ ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûå ëèöà,ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûåëèöà, áîëüíûå ÑÏÈÄîìÌàçêè-ñîñêîáû èçöåðâèêàëüíîãîêàíàëàÏÖÐ 1452 (216) 2,96 (2,10–4,18)Ìî÷à ÏÖÐ, ìåòîä àìïëèôèêàöèèïîñðåäñòâîì òðàíñêðèïöèè(Gen-Probe)Ñûâîðîòêà Òåñò ELISA äëÿ âûÿâëåíèÿM. genitalium-ñïåöèôè÷åñêèõLAMP-àíòèòåëÑûâîðîòêà Òåñò ïîäàâëåíèÿ ìåòàáîëèçìà(òèòðû àíòèòåë)299 (87) ÍÄ Îòíîøåíèå ðèñêîâ2,17 (1,27–3,71) c1386 (414) 1,40 (1,13–1,72)167 (126) 1,65 (0,73–3,74)

Ñâÿçü ìåæäó Mycoplasma genitalium è ÂÈ×-èíôåêöèåé163Òàáëèöà 1. ÏðîäîëæåíèåÈññëåäîâàíèåÃîä Äèçàéí ÌåñòîïðîâåäåíèÿÈññëåäóåìàÿ ãðóïïà ÈññëåäóåìûéìàòåðèàëWang et al. 19 1997 Ñëó÷àé-êîíòðîëü ÑØÀ ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûå, âêëþ÷àÿçäîðîâûõ ëèö, ïàöèåíòîâ ñãåìîôèëèåé, ïàöèåíòîâ êîæíîâåíåðîëîãè÷åñêèõäèñïàíñåðîâ,ïàöèåíòîâ ñî çëîêà÷åñòâåííûìèíîâîîáðàçîâàíèÿìè, ïîòðåáèòåëåéèíúåêöèîííûõ íàðêîòèêîâ;ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûå ëèöà,âêëþ÷àÿ ïîòðåáèòåëåé èíúåêöèîííûõíàðêîòèêîâ, ïàöèåíòîâ ñáåññèìïòîìíûì òå÷åíèåì ÂÈ×èíôåêöèè,áîëüíûõ ÑÏÈÄîìPerez et al. 37 1998 ÈññëåäîâàíèåïàðòíåðîâÑØÀ Ãåòåðîñåêñóàëüíûå ïàðû, äèñêîðäàíòíûåè êîíêîðäàíòíûåïî ÂÈ×Irwin et al. 35 2000 Ñëó÷àé-êîíòðîëü ÑØÀ ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûå è ÂÈ×îòðèöàòåëüíûåæåíùèíû ñÂÇÎÌÒSummerton et al. 32 2007 Ïîïåðå÷íîå ÑØÀ Ìóæ÷èíû — ïàöèåíòû êîæíîâåíåðîëîãè÷åñêèõäèñïàíñåðîââ èññëåäîâàíèè, ïîñâÿùåííîìóðåòðèòàìSavio et al. 38 1996 Ñëó÷àé-êîíòðîëü Çäîðîâûå ìóæ÷èíû; ÂÈ×ïîëîæèòåëüíûåïîòðåáèòåëèèíúåêöèîííûõ íàðêîòèêîâMartinelli et al. 36 1999 Ñëó÷àé-êîíòðîëü Èòàëèÿ ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûå ìóæ÷èíû;ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûå ìóæ÷èíû ñáåññèìïòîìíûì òå÷åíèåì ÂÈ×èíôåêöèè;ìóæ÷èíû, áîëüíûåÑÏÈÄîìCordova et 2000 Ñëó÷àé-êîíòðîëü Áðàçèëèÿ ÂÈ×-îòðèöàòåëüíûå ìóæ÷èíûal. 34ñ íãÓ, ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûåãîìîñåêñóàëüíûå, ãåòåðîñåêñóàëüíûåìóæ÷èíû è ïîòðåáèòåëèèíúåêöèîííûõ íàðêîòèêîâÄèàãíîñòè÷åñêèéìåòîäÑûâîðîòêà ELISA è âåñòåðí-áëîòòèíã äëÿâûÿâëåíèÿ M. genitaliumñïåöèôè÷åñêèõLAMP-àíòèòåëÑûâîðîòêà Òåñò ELISA äëÿ âûÿâëåíèÿM. genitalium-ñïåöèôè÷åñêèõLAMP-àíòèòåëÁèîïñèéíûé îáðàçåöýíäîìåòðèÿÊóëüòèâèðîâàíèå íà ïèòàòåëüíûõñðåäàõ, ÏÖÐ — äëÿèññëåäóåìîãî ìàòåðèàëà, âçÿòîãîó ïàöèåíòîâ â ÌàéàìèÌî÷à ÏÖÐ, ìåòîä àìïëèôèêàöèèïîñðåäñòâîì òðàíñêðèïöèè(Gen-Probe)Ìàçîê èç óðåòðû ÏÖÐ (èñïîëüçîâàëîñü òàêæåêóëüòèâèðîâàíèå íà ïèòàòåëüíûõñðåäàõ, íî M. genitaliumíå âûäåëåíà)Ìàçîê èç óðåòðû ÏÖÐ (èñïîëüçîâàëîñü òàêæåÌàçîê èç óðåòðû,ìî÷àêóëüòèâèðîâàíèå íà ïèòàòåëüíûõñðåäàõ, íî M. genitaliumíå âûäåëåíà)ÏÖÐ (èñïîëüçîâàëîñü òàêæåêóëüòèâèðîâàíèå íà ïèòàòåëüíûõñðåäàõ, íî M. genitaliumíå âûäåëåíà)Îáùåå êîëè÷åñòâîèññëåäîâàííûõ îáðàçöîâ(â ò. ÷. ïîëó÷åííûõîò ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûõ)ÍåñêîððåêòèðîâàííûéÎÐ(95% ÄÈ)1800 (605) 2,79 (2,30–3,38)ÑêîððåêòèðîâàííûéÎÐ(95% ÄÈ)432 (262) 1,15 (0,80–1,66) 2,13 (0,94–4,83) d136 (28) 4,48 (1,56–12,84)279 (5) 0,12 (0,03–0,43)49 (35) 5,96 (0,73–48,62)301 (187) 5,10 (2,41–10,83)216 (106) 0,16 (0,08–0,30)ÂÏÃ-2 — âèðóñ ïðîñòîãî ãåðïåñà 2-ãî òèïà; NA ÍÄ — íåò äàííûõ; íãÓ — íåãîíîêîêêîâûé óðåòðèò; ÂÇÎÌÒ — âîñïàëèòåëüíûå çàáîëåâàíèÿ îðãàíîâ ìàëîãî òàçà.a ÎÐ âûÿâëåíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè ó M. genitalium-ïîëîæèòåëüíûõ ëèö ñ ïîïðàâêàìè íà ñåìåéíîå ïîëîæåíèå, âîçðàñò, íàëè÷èå â àíàìíåçå ïðîáëåì ñ íàñòóïëåíèåì áåðåìåííîñòè, êîëè÷åñòâî ïîëîâûõïàðòíåðîâ çà ïîñëåäíèå 3 ãîäà, ÂÏÃ-2-ñòàòóñ, ÂÈ×-1-ñòàòóñ ïàðòíåðà.b ÎÐ âûÿâëåíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè ó M. genitalium-ïîëîæèòåëüíûõ ëèö ñ ïîïðàâêîé íà âîçðàñò, â êîòîðîì áûëà ïðîèçâåäåíà öèðêóìöèçèÿ, ÈÏÏÏ çà ïîñëåäíèå 12 ìåñ., ÂÏÃ-2-ñòàòóñ, ÂÈ×-1-ñòàòóñïàðòíåðà.c ÎÐ âûÿâëåíèÿ èíôåêöèè M. genitalium ó ÂÈ×-ïîëîæèòåëüíûõ ëèö ñ ïîïðàâêîé íà âîçðàñò è ãîäû ïðîæèâàíèÿ â Íàéðîáè.dOP êîíêîðäàíòíîñòè ïàðû ïî ÂÈ×-èíôåêöèè, êîãäà îáà ïàðòíåðà (ïåðâè÷íî — ìóæ÷èíà è âòîðè÷íî, îò íåãî, — æåíùèíà) çàðàæåíû M. genitalium, ñ ïîïðàâêàìè íà M. genitaliumñåðîëîãè÷åñêèéñòàòóñ, ÂÏÃ-2-ñòàòóñ, ñòàäèþ ÂÈ×-èíôåêöèè.

164 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 S. Mavedzenge, H. Weissэтих статей просматривались для определения соответствияпредмету поиска. 35 потенциально релевантныхстатей были оставлены для просмотра полного текста.Причины исключения из обзора статей из этих 35отражены на рис. 1. В одной статье 10 содержались данныеисследований, проведенных раздельно для мужчини женщин; эти две группы были включены в метаанализкак два отдельных исследования. В 6 статьях было недостаточноданных относительно M. genitalium и ВИЧ,поэтому пришлось связаться с их авторами. В результатебыла получена дополнительная информация по тремиз этих исследований, которые также были включеныв метаанализ. 30-32 В одном из исследований было всего5 ВИЧ-положительных участников, ни один из которыхне был инфицирован M. genitalium. Это исследованиевключено в метаанализ со значением 0,1, обозначавшимколичество M. genitalium-положительных лиц вгруппе ВИЧ-инфицированных, которое определялосьдля оценки ОР и 95% ДИ.Данные исследований, соответствующих предмету поиска,суммированы в табл. 1. Исследования сгруппированыпо географическим регионам. 8-11,13,19,30-40 В конечномитоге в метаанализ вошло 19 исследований, вкоторых приняло участие в общей сложности 11 110 человек.Исследования были проведены в Африке южнееСахары (n = 10), Соединенных Штатах (n = 6), Европе(n = 1) и Южной Америке (n = 1). Все исследованиябыли поперечными или типа «случай-контроль»,за исключением одной работы, в которой проводилосьобследование сексуальных партнеров, 37 и одного проспективногоисследования. 14 В группы обследуемыхвошли представители общей популяции (8 исследований),пациенты кожно-венерологических диспансеров(10), потребители инъекционных наркотиков (5), мужчины,имеющие сексуальные контакты с мужчинами(2) и супружеские пары (1 исследование). В 9 работахпроводилось обследование более одной группы. РаспространенностьM. genitalium варьировала от 3,1 до47,5 %.Ñâÿçü ìåæäó Mycoplasma genitalium è ÂÈ×èíôåêöèåéНескорректированные показатели ОР и 95% ДИ покаждому исследованию представлены в табл. 1. В 4 исследованиях10,14,37 были сделаны поправки на вмешивающиесяфакторы, включая социально-демографическиефакторы (возраст, семейное положение), половое поведение,наличие вируса простого герпеса 2-го типа, другихинфекций, ВИЧ-статус партнера, количество половыхпартнеров и наличие в анамнезе циркумцизии.Скорректированные результаты этих исследованийвключены в табл. 1.В 17 из 19 исследований было обнаружено, чтоM. genitalium-положительные пациенты более вероятноявляются ВИЧ-инфицированными, чем M. genitaliumотрицательные,и взаимосвязь между этими двумя инфекциямибыла статистически значимой (p < 0,05) в12 работах. Показатели ОР в этих 17 исследованиях варьировалиот 1,40 (95% ДИ 1,13–1,72) до 5,96 (95% ДИ0,73–48,62). В 3 исследованиях, в которых были представленыкак нескорректированные результаты, так иданные с поправками на вмешивающиеся факторы, сообщалосьо том, что взаимосвязь между M. genitalium иÒàáëèöà 2. Ìåòààíàëèç íà ìîäåëè ñëó÷àéíûõ ýôôåêòîâñâÿçè ìåæäó Mycoplasma genitalium è ÂÈ×-èíôåêöèåéÈññëåäóåìàÿãðóïïànÎÐ(95% ÄÈ)p íåîäíîðîäíîñòèÂñå 19 2,01 (1,44–2,79) < 0,001Àôðèêà þæíåå Ñàõàðû 10 2,60 (2,17–3,11) 0,78Äðóãèå ðåãèîíû 9 1,44 (0,77–2,67) < 0,001Êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà 8 2,57 (2,05–3,22) 0,41çäîðîâûõ ëèöÄðóãèå êîíòðîëüíûåãðóïïû11 1,96 (1,73–2,21) < 0,001ВИЧ-инфекцией становилась более выраженной послевнесения поправок.В двух работах обнаружено высоко статистически значимоеснижение вероятности выявления ВИЧ средиM. genitalium-инфицированных лиц (ОР 0,16, 95% ДИ0,08–0,30; ОР 0,12, 95% ДИ 0,03–0,43). 32,34 В обоихисследованиях контрольную группу составили мужчины,являвшиеся пациентами кожно-венерологическихдиспансеров (в одной из этих работ контрольная группаограничивалась пациентами с симптомами уретрита). 34Частота выявления M. genitalium в этих наблюденияхбыла высокой (9,1 и 14,6 % соответственно) по сравнениюс таковой ВИЧ-инфекции (1,9 и 0 % соответственно).Вероятно, пациенты кожно-венерологических диспансеровявляются неподходящей группой сравнениядля изучения связи M. genitalium и ВИЧ, посколькуM. genitalium у мужчин может быть причиной развитиянегонококкового уретрита. 41В целом у пациентов, инфицированных M. genitalium,ВИЧ-инфекция обнаруживалась в 2 раза чаще (суммарныйОР 2,01, 95% ДИ 1,44–2,79) (табл. 2, рис. 2, а).Однако между исследованиями наблюдалась выраженнаянеоднородность (p < 0,001), поэтому показательсуммарного ОР необходимо интерпретировать с осторожностью.Àíàëèç íåîäíîðîäíîñòè è ñèñòåìàòè÷åñêèõîøèáîêС целью изучить возможные причины неоднородностимы разделили анализ по заранее запланированным подгруппам.Результаты метаанализа представлены в видедиаграммы для каждой из подгрупп на рис. 2, b, c. Припроведении метаанализа с использованием модели случайныхэффектов выраженная взаимосвязь между инфекциямиM. genitalium и ВИЧ была выявлена в 10 исследованиях,выполненных в Африке южнее Сахары(суммарный ОР 2,60, 95% ДИ 2,17–3,11), где неоднородностьмежду исследованиями была незначительной(p < 0,78), и в 8 — где контрольную группу представлялиздоровые лица (суммарный ОР 2,57, 95% ДИ2,05–3,22; p неоднородности 0,41). Напротив, связьмежду этими двумя инфекциями была менее выраженав 9 исследованиях, проведенных в других регионах(суммарный ОР 1,44, 95% ДИ 0,77–2,67; p неоднородности< 0,001), и в 11 — с другими группами контроля(суммарный ОР 1,96, 95% ДИ 1,73–2,21; p неоднородности< 0,001).Используя метод исключения из рассмотрения каждогоотдельного исследования, мы определили три работы,которые оказывали наибольшее влияние на неоднород-

Ñâÿçü ìåæäó Mycoplasma genitalium è ÂÈ×-èíôåêöèåé165(a)(b)ИсследованиеОР (95% ДИ)ИсследованиеОР (95% ДИ)Wang 1TullySavioWang 2Perez[a]MartinelliCordovaIrwinSummertonCohen 1LabbeBallardCohen 2Pepin 1Paz-BaileyKapiga 1[a]Kapiga 2[a]Pepin 2Cohen 3[a]Всего ( 2 = 85.1%, P = 0.000)1.40 (1.13, 7.72)1.65(0.73, 3.74)5.96 (0.73, 48.62)2.79 (2.30, 3.38)2.13 (0.94, 483)5.10 (2.41, 10.83)0.16 (0.08, 0.30)4.48 (1.56, 12.84)0.12 (0.03, 0.43)2.28 (0.82, 6.34)2.08 (1.18, 3.36)1.48 (0.57, 3.83)5.92 (1.37, 25.59)2.48 (1.78, 3.46)2.92 (1.47, 5.80)3.49 (1.52, 8.01)4.82 (1.19, 19.55)2.96 (2.10, 4.18)2.17 (1.27, 3.71)2.01 (1.44, 2.79)Cohen 1LabbeBallardCohen 2Pepin 1Paz-BaileyKapiga 1[a]Kapiga 2[a]Pepin 2Cohen 3[a]Всего ( 2 = 0.0%, P = 0.775)2.28 (0.82, 6.34)2.08 (1.18, 3.36)1.48 (0.57, 3.83)5.92 (1.37, 25.59)2.48 (1.78, 3.46)2.92 (1.47, 5.80)3.49 (1.52, 8.01)4.82 (1.19, 19.55)2.96 (2.10, 4.18)2.17 (1.27, 3.71)2.60 (2.17, 3.11)0.1 0.5 1 2 5 10 200.5 1 2 5 10(c)ИсследованиеОР (95% ДИ)TullySavioMartinelliLabbePepin 1Kapiga 1[a]Kapiga 2[a]Cohen 3[a]Всего ( 2 = 2.5%, P = 0.408)1.65 (0.73, 3.74)5.96 (0.73, 48.62)5.10 (2.41, 10.83)2.08 (1.18, 3.66)2.48 (1.78, 3.46)3.49 (1.52, 8.01)4.82 (1.19, 19.55)2.17 (1.27, 3.71)2.57 (2.05, 3.22)0.5 1 2 5 10Ðèñ. 2. Ïîêàçàòåëè îòíîñèòåëüíîãî ðèñêà àññîöèàöèè ÂÈ×-èíôåêöèè è èíôåêöèè Mycoplasma genitalium â 19 èññëåäîâàíèÿõ.×åðíûìè êâàäðàòàìè îáîçíà÷åí óäåëüíûé âåñ êàæäîãî èññëåäîâàíèÿ, îïðåäåëåííûé ïî âåëè÷èíå ýôôåêòà ñ ïîïðàâêàìè(ãäå áûëî âîçìîæíî, óêàçàíî [a]) èëè áåç íèõ. Ðîìáàìè îáîçíà÷åíû âåëè÷èíû ñóììàðíîãî ÎÐ è 95% ÄÈ, îïðåäåëåííûåíà ìîäåëè ñëó÷àéíûõ ýôôåêòîâ äëÿ: à — âñåõ èññëåäîâàíèé; b — èññëåäîâàíèé, ïðîâåäåííûõ â Àôðèêå þæíåå Ñàõàðû; ñ —èññëåäîâàíèé, â êîòîðûõ êîíòðîëüíóþ ãðóïïó ïðåäñòàâëÿëè çäîðîâûå ëèöà.ность между данными в целом. 32,34,40 Среди них оказалисьоба исследования, в которых контрольная группабыла представлена пациентами с уретритом и в которыхпоказатель ОР связи M. genitalium и ВИЧ был низким.После исключения этих работ из метаанализа неоднородностьмежду исследованиями перестала бытьстатистически значимой (p = 0,69), а суммарный ОР составил2,72 (95% ДИ 2,40–3,08).Результаты метаанализа с использованием моделислучайных эффектов (показатели ОР) представленыв виде воронкообразных графиков на рис. 3. Воронкообразныйграфик, отображающий распределение результатоввсех вошедших в обзор исследований вокругсредневзвешенного значения ОР, выглядит несколькоасимметричным. При этом меньшим является число исследований,в которых сообщается о более выраженнойсвязи двух изучаемых инфекций. Такое асимметричноераспределение позволяет предположить наличие публикационнойсистематической ошибки. Однако ни методБегга, ни метод Эггера не показали наличия значительнойсистематической ошибки (тест Бегга p = 0,94;тест Эггера p = 0,86). Что касается подгруппы исследований,где контрольная группа представлена здоровымилицами, и тех, которые проведены в Африке южнееСахары, то ни графически, ни с помощью статистическихметодов публикационной ошибки в них выявленоне было (подгруппа с группой сравнения, представленнойздоровыми лицами: тест Бегга p = 0,54, тест Эггераp = 0,24; исследования, проведенные в Африке южнееСахары: тест Бегга p = 0,37, тест Эггера p = 0,61).ÎáñóæäåíèåРезультаты первого систематического обзора и метаанализаработ, посвященных исследованию взаимосвязиM. genitalium и ВИЧ-инфекции, убедительносвидетельствуют о наличии значительной связи этихинфекций. В целом нами обнаружено статистическизначимое повышение (в 2 раза) вероятности выявленияВИЧ-инфекции у M. genitalium-инфицированныхлиц. Однако между исследованиями наблюдалась выраженнаянеоднородность. По-видимому, она обусловленаразнообразием изучаемых популяций, различиемспособов передачи ВИЧ, методов диагностики, раз-

166 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 S. Mavedzenge, H. WeissСтандартная ошибка (показателя ОР)Стандартная ошибка (показателя ОР)Стандартная ошибка (показателя ОР)Ðèñ. 3. Âîðîíêîîáðàçíûå ãðàôèêè, ïîçâîëÿþùèå âûÿâèòüïóáëèêàöèîííóþ ñèñòåìàòè÷åñêóþ îøèáêó â ìåòààíàëèçåèññëåäîâàíèé ÂÈ×-èíôåêöèè è Mycoplasma genitalium:à — âî âñåõ èññëåäîâàíèÿõ; b — â èññëåäîâàíèÿõ, ïðîâåäåííûõâ Àôðèêå þæíåå Ñàõàðû; ñ — â èññëåäîâàíèÿõ, ãäåêîíòðîëüíàÿ ãðóïïà áûëà ïðåäñòàâëåíà çäîðîâûìè ëèöàìè.Ãîðèçîíòàëüíàÿ ëèíèÿ îòðàæàåò ñðåäíåâçâåøåííîå çíà÷åíèåÎÐ, à âñïîìîãàòåëüíûå ëèíèè, ïîçâîëÿþùèå óâèäåòü âîðîíêó,áûëè íàíåñåíû ïî ãðàíèöàì 95% ÄÈ.ным временем контакта с возбудителем (ВИЧ) и распространенностьюдругих ИППП. Вероятно также,что в двух исследованиях, проведенных в США, группыВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентовбыли взяты не из одной и той же популяции, хотяв публикациях отсутствует соответствующая информация,подтверждающая это предположение. 19,40 Неоднородностьмежду исследованиями указывает на то, чтосвязь M. genitalium и ВИЧ в разных популяциях различна.На самом деле, когда мы разделили наши исследованияна подгруппы — работы, проведенные в Африкеюжнее Сахары, и работы с контрольной группой,представленной здоровыми лицами, мы обнаружилизначительное уменьшение неоднородности между исследованиямии существенное повышение показателейОР связи ВИЧ и M. genitalium.Наиболее выраженная связь ВИЧ и M. genitaliumбыла выявлена при исследовании популяций в Африкеюжнее Сахары, а также при сравнении группы ВИЧположительныхучастников с группой здоровых лиц.В Африке южнее Сахары ВИЧ передается преимущественнополовым путем, следовательно, здесь можнопредполагать наличие более выраженной связи M. genitaliumи ВИЧ-инфекции, чем в популяциях, в которыхраспространены другие способы передачи ВИЧ, такиекак инъекционный (среди потребителей инъекционныхнаркотиков). Менее выраженная связь изучаемыхинфекций при сравнении группы ВИЧ-положительныхучастников с контрольной группой ВИЧ-отрицательныхпациентов из кожно-венерологических диспансеров(т. е. не здоровой популяцией) может быть связана с тем,что у части пациентов из группы контроля обнаруживалисьинфекции, вызванные M. genitalium, такие какуретрит, воспалительные заболевания органов малоготаза, сальпингит. 42 Это может привести к недооценкеистинной взаимосвязи M. genitalium и ВИЧ.Однако при проведении анализа по подгруппам количествоисследований в подгруппах было небольшим ичувствительность тестов для выявления неоднородностимежду исследованиями была относительно низкой.В связи с отсутствием надежного теста для определениянеоднородности между исследованиями мыиспользовали метод последовательного исключения, спомощью которого мы выявили конкретные исследования,влиявшие на появление неоднородности. Кромедвух исследований, в которых контрольная группабыла представлена пациентами с уретритом, на появлениенеоднородности оказала влияние работа, в которойгруппы сравнения предположительно были взятыиз различных популяций. После удаления этих работ изанализа неоднородность между исследованиями большене определялась и сохранялась выраженная ассоциациямежду ВИЧ и M. genitalium.В данном анализе имеется несколько недостатков. Наиболеесущественным, возможно, является то, что большинствоисследований было поперечными, что исключаловозможность определить, какая из инфекций(ВИЧ или M. genitalium) появилась у участников раньше,а также то, что лишь в нескольких работах делалисьпоправки на вмешивающиеся факторы. Требуютсядальнейшие исследования для установления причинноследственныхсвязей между M. genitalium и ВИЧ. Поэтомусложно определить, какое из трех возможныхпредположений верно: 1) связь между ВИЧ-инфекциейи M. genitalium может быть обусловлена вмешивающимисяфакторами; 2) наличие ВИЧ-инфекции повышаетриск заражения M. genitalium; 3) наличие инфекцииM. genitalium повышает вероятность инфицированияили передачи ВИЧ. Рассмотрим каждый из этих вариантовотдельно.Âëèÿíèå âìåøèâàþùèõñÿ ôàêòîðîâ íà ñâÿçüìåæäó ÂÈ×-èíôåêöèåé è M. genitaliumПоскольку и M. genitalium, и ВИЧ передаются половымпутем, вероятно, что половое поведение ВИЧположительныхучастников характеризуется повышеннойстепенью риска и, следовательно, они болееподвержены воздействию M. genitalium. Поэтому удивительно,что в тех исследованиях, где учитывали как

Ñâÿçü ìåæäó Mycoplasma genitalium è ÂÈ×-èíôåêöèåé167один, так и несколько параметров, ассоциация междуинфекциями становилась более выраженной после поправкина вмешивающиеся факторы. 10,37 Это означает,что половое поведение, по-видимому, не является главнымвмешивающимся фактором, влияющим на связьмежду M. genitalium и ВИЧ-инфекцией.ÂÈ×-èíôåêöèÿ êàê ôàêòîð ðèñêà çàðàæåíèÿM. genitaliumТолько в одном проспективном исследовании проводилосьтестирование M. genitalium-инфицированных пациентовна ВИЧ. Его результаты показали, что ВИЧявляется важным фактором риска заражения M. genitaliumу женщин, относящихся к группе повышенногориска (ОР 2,17, 95% ДИ 1,27–3,71). 14 Более того,результаты исследований, вошедших в наш обзор, показали,что распространенность M. genitalium была вышесреди пациентов, больных СПИДом (43,7 %), чем средибессимптомных носителей ВИЧ-инфекции (27,3 %)и участников контрольной группы (11,3 %). Это можетозначать, что M. genitalium является оппортунистическойинфекцией у лиц с иммунодефицитом. Тем не менеев тех нескольких исследованиях, где определяласьстадия ВИЧ-инфекции, а также в работах, в которыхизмерялось количество Т-хелперов (лимфоцитов CD4),взаимосвязи между наличием M. genitalium и стадиейВИЧ-инфекции выявлено не было. 38,43 Возможно, болеевысокая частота M. genitalium у больных СПИ-Дом является следствием более частого применения вэтой группе больных антибиотиков, особенно широкогоспектра действия, к которым M. genitalium обладаетустойчивостью.M. genitalium êàê ôàêòîð ðèñêà èíôèöèðîâàíèÿèëè ïåðåäà÷è ÂÈ×В проведенных недавно исследованиях было выявлено,что высокая бактериальная нагрузка при M. genitaliumинфекцииассоциируется с более частым выявлениемДНК ВИЧ в половых органах 12 и, следовательно, с болеевысокой контагиозностью. Другое исследование 37показало, что инфицирование M. genitalium тесно связанос совпадением (конкордантностью) серологическогоВИЧ-статуса в парах. Вполне вероятно, что, как ипри других ИППП, развитие воспалительной реакциина инфекцию M. genitalium может способствовать повышениюриска инфицирования ВИЧ. Насколько намизвестно, пока нет опубликованных работ, посвященныхизучению M. genitalium как фактора риска инфицированияВИЧ. Необходимо дальнейшее проведениепроспективных когортных исследований дискордантныхпар для получения данных о времени инфицированияи природе этих двух инфекций.Систематические обзоры могут быть подвержены идентификационным(т. е. связанным с отбором) и публикационнымсистематическим ошибкам. Появлениеэтих ошибок обусловлено сложностью выявления необходимыхстатей, а также преимущественными (болеевероятным) представлением в печать и публикациейисследований со значимыми (положительными)результатами. 44 Однако в данном обзоре наличие публикационнойошибки маловероятно, поскольку выводо наличии связи между M. genitalium и ВИЧ не являетсяосновным в большинстве исследований. Об этихрезультатах сообщается скорее как о сопутствующейнаходке. Кроме того, лично связавшись с авторами некоторыхстатей, в которых упоминалось о проведенииобследования как на M. genitalium, так и на ВИЧ, мыполучили данные по этим исследованиям, даже если этирезультаты не были представлены в статьях. Несмотряна то что нам не удалось получить данные по всем подобнымработам, исследования эти были небольшими смалым числом ВИЧ-положительных участников, а влияниеих результатов на суммарный ОР было незначительным.Решение исключить из обзора тезисы конференций,вероятно, снизило возможность возникновенияпубликационной систематической ошибки, посколькув тезисах чаще всего публикуются только значимые(положительные) результаты. И наконец, визуальноепредставление результатов метаанализа в виде воронкообразногографика позволяет предположить, что наличиепубликационной систематической ошибки не повлиялона результаты.При отсутствии коммерчески доступных тест-системдля определения M. genitalium в исследованиях, вошедшихв обзор, использовались различные диагностическиеметоды. В 13 работах для выявления M. genitaliumиспользовали метод полимеразной цепной реакции(ПЦР), однако при этом применялось 9 различных модификацийэтого метода. 8-11,13,31-36,38 В 5 исследованияхдополнительно к ПЦР использовался другой метод: вчетырех из них применяли метод культивирования на питательныхсредах (при этом в трех из этих работ не удалосьвыделить M. genitalium) 35-38 и в одной — коммерческийметод амплификации посредством транскрипцииAptima Combo 2, разработанный компанией Gen-ProbeIncorporated (США). 32 В одном исследовании использовалсятолько тест Aptima Combo 2. 30 В двух работах применялсясерологический метод в виде двух различныхтестов на антитела. 19,37,39,40 Кроме того, для исследованияна M. genitalium брали разный материал, включаясыворотку крови, мочу, цервикальные, уретральные иэндометриальные образцы. В связи с этими различиямив диагностических методах и исследуемом материале,вероятно, имеется некоторая ошибка классификацииинфекции M. genitalium, что, возможно, способствовалонедооценке взаимосвязи между изучаемыми инфекциями,если эта ошибка была недифференциальной,т.#е. случайной. В большинстве работ, вошедших в обзор,для исследования использовали законсервированныеобразцы. Соответственно, возможно, происходилоснижение чувствительности диагностических методовпри изучении некоторых образцов после прохожденияими циклов замораживания-размораживания. Опятьже мы могли ожидать, что в результате этой случайнойошибки классификации инфекции M. genitalium произойдетнедооценка ее истинной взаимосвязи с ВИЧинфекцией.Несмотря на эти недостатки, а также отсутствиеконтрольной группы здоровых лиц во многихисследованиях, совокупность полученных результатовпозволяет предположить, что связь между M. genitaliumи ВИЧ является достоверной и может быть перенесенана общую популяцию.Наблюдаемая взаимосвязь M. genitalium с риском инфицированияВИЧ, а также широкая распространенностьM. genitalium среди ВИЧ-инфицированных лицуказывают на необходимость дальнейшего исследованияэтой, по всей вероятности серьезной, ИППП и

168 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 S. Mavedzenge, H. Weissразработки коммерчески доступной тест-системы длядиагностики M. genitalium. Будущие эпидемиологическиеработы должны быть направлены на изучениепричинно-следственных взаимоотношений M. genitaliumи ВИЧ путем проведения проспективных и рандомизированныхконтролируемых исследований. Тщательномуанализу должны быть подвергнуты схемыкомплексного обследования и лечения лиц, относящихсяк группам высокого риска, что может рассматриватьсякак потенциальная стратегия по предотвращениюпередачи ВИЧ.ÁëàãîäàðíîñòèСтратегия исследования была разработана Sue NapieralaMavedzenge и Helen Anne Weiss. Оба автора принялиучастие в процессе отбора исследований. Статистическийанализ был выполнен Sue Napierala Mavedzenge.Предварительный вариант статьи был написан SueNapierala Mavedzenge, а окончательный вариант былутвержден обоими авторами. Авторы приносят благодарностьJacques Pepin, Gabriela Paz Bailey и ThomasQuinn за предоставление дополнительных данных длявключения их в метаанализ.Исследования, проводимые Helen Anne Weiss, финансируютсяСоветом по медицинским исследованиям Великобритании(UK Medical Research Council).Ëèòåðàòóðà1. 2008 Report on the global AIDS epidemic. In: Joint United NationsProgramme on HIV/AIDS (UNAIDS); Geneva, 2008.2. Dallabetta G, Neilsen G. Efforts to control sexually transmitted infectionsas a means to limit HIV transmission: what is the evidence? CurrInfect Dis Rep 2005; 7:79–84.3. Fleming DT, Wasserheit JN. From epidemiological synergy to publichealth policy and practice: the contribution of other sexually transmitteddiseases to sexual transmission of HIV infection. Sex TransmInfect 1999; 75:3–17.4. Tully JG, Taylor-Robinson D, Cole RM, Rose DL. A newly discoveredmycoplasma in the human urogenital tract. Lancet 1981; 1:1288–1291.5. Jensen JS, Dohn B, Bjornelius E, Lidbrink P. Failure to detect Mycoplasmapneumoniae in urogenital tract specimens and Mycoplasmagenitalium in respiratory tract specimens [abstract 107]. In: Proceedingsof the 12th International Congress of the International Organizationfor Mycoppasmology; Sydney, Australia; 1998.6. Hjorth SV, Bjornelius E, Lidbrink P, et al. Sequence-based typing ofMycoplasma genitalium reveals sexual transmission. J Clin Microbiol2006; 44:2078–2083.7. Razin S, Yogev D, Naot Y. Molecular biology and pathogenicity ofmycoplasmas. Microbiol Mol Biol Rev 1998; 62:1094–1156.8. Ballard RC, Fehler HG, Htun Y, et al. Coexistence of urethritis withgenital ulcer disease in South Africa: influence on provision of syndromicmanagement. Sex Transm Infect 2002; 78:274–277.9. Cohen CR, Manhart LE, Bukusi EA, et al. Association between Mycoplasmagenitalium and acute endometritis. Lancet 2002; 359:765–766.10. Kapiga SH, Sam NE, Mlay J, et al. The epidemiology of HIV-1 infectionin northern Tanzania: results from a community-based study.AIDS Care 2006; 18:379–387.11. Labbe AC, Frost E, Deslandes S, et al. Mycoplasma genitalium is notassociated with adverse outcomes of pregnancy in Guinea-Bissau.Sex Transm Infect 2002; 78:289–291.12. Manhart LE, Mostad SB, Baeten JM, et al. High Mycoplasma genitaliumorganism burden is associated with shedding of HIV-1 DNAfrom the cervix. J Infect Dis 2008; 197:733–736.13. Pepin J, Labbe AC, Khonde N, et al. Mycoplasma genitalium: anorganism commonly associated with cervicitis among West Africansex workers. Sex Transm Infect 2005; 81:67–72.14. Cohen CR, Nosek M, Meier A, et al. Mycoplasma genitalium infectionand persistence in a cohort of female sex workers in Nairobi,Kenya. Sex Transm Dis 2007; 34:274–279.15. Blaylock MW, Musatovova O, Baseman JG, Baseman JB. Determinationof infectious load of Mycoplasma genitalium in clinical samplesof human vaginal cells. J Clin Microbiol 2004; 42:746–752.16. Jensen JS, Bjornelius E, Dohn B, Lidbrink P. Use of TaqMan 50 nucleasereal-time PCR for quantitative detection of Mycoplasma genitaliumDNA in males with and without urethritis who were attendeesat a sexually transmitted disease clinic. J Clin Microbiol 2004;42:683–692.17. Ross JD, Jensen JS. Mycoplasma genitalium as a sexually transmittedinfection: implications for screening, testing, and treatment. SexTransm Infect 2006; 82:269–271.18. Wroblewski JK, Manhart LE, Dickey KA, Hudspeth MK, Totten PA.Comparison of transcription-mediated amplification and PCR assayresults for various genital specimen types for detection of Mycoplasmagenitalium. J Clin Microbiol 2006; 44:3306–3312.19. Wang RY, Grandinetti T, Shih JW, et al. Mycoplasma genitalium infectionand host antibody immune response in patients infected byHIV, patients attending STD clinics and in healthy blood donors.FEMS Immunol Med Microbiol 1997; 19:237–245.20. Montagnier L, Blanchard A, Guetard D, et al. A possible role of mycoplasmaas a co-factor in AIDS. Proceedings of the Colloque desCent Gardes; Lyons, France; 1990.21. Tully JG, Taylor-Robinson D, Rose DL, et al. Urogenital challenge ofprimate species with Mycoplasma genitalium and characteristics ofinfection induced in chimpanzees. J Infect Dis 1986; 153:1046–1054.22. Zhang S, Wear DJ, Lo S. Mycoplasmal infections alter gene expressionin cultured human prostatic and cervical epithelial cells. FEMSImmunol Med Microbiol 2000; 27:43–50.23. Taylor-Robinson D, Tully JG, Barile MF. Urethral infection in malechimpanzees produced experimentally by Mycoplasma genitalium.Br J Exp Pathol 1985; 66:95–101.24. Chowdhury MI, Munakata T, Koyanagi Y, Arai S, Yamamoto N. Mycoplasmastimulates HIV-1 expression from acutely- and dormantly-infectedpromonocyte/monoblastoid cell lines. Arch Virol 1994;139:431–438.25. Phillips DM, Pearce-Pratt R, Tan X, Zacharopoulos VR. Associationof mycoplasma with HIV-1 and HTLV-I in human T lymphocytes.AIDS Res Hum Retroviruses 1992; 8:1863–1868.26. Sasaki Y, Honda M, Makino M, Sasaki T. Mycoplasmas stimulatereplication of human immunodeficiency virus type 1 through selectiveactivation of CD4R T lymphocytes. AIDS Res Hum Retroviruses1993; 9:775–780.27. Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlationtest for publication bias. Biometrics 1994; 50:1088–1101.28. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysisdetected by a simple, graphical test. BMJ 1997; 315:629–634.29. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control ClinTrials 1986; 7:177–188.30. Paz-Bailey G, Rahman M, Chen C, et al. Changes in the etiology ofsexually transmitted diseases in Botswana between 1993 and 2002:implications for the clinical management of genital ulcer disease.Clin Infect Dis 2005; 41:1304–1312.31. Pepin J, Sobela F, Khonde N, et al. The syndromic management of vaginaldischarge using single-dose treatments: a randomized controlledtrial in West Africa. Bull World Health Organ 2006; 84:729–738.32. Summerton J, Riedesel M, Laeyendecker O, et al. The effect of STDco-infections on the performance of three commercially available

Ñâÿçü ìåæäó Mycoplasma genitalium è ÂÈ×-èíôåêöèåé169immunosorbent assays for herpes simplex virus type 2 antibody inmen attending Baltimore city STD clinics. Clin Vaccine Immunol2007; 14:1545–1549.33. Cohen CR, Mugo NR, Astete SG, et al. Detection of Mycoplasmagenitalium in women with laparoscopically diagnosed acute salpingitis.Sex Transm Infect 2005; 81:463–466.34. Cordova CM, Blanchard A, Cunha RA. Higher prevalence of urogenitalmycoplasmas in human immunodeficiency virus-positivepatients as compared to patients with other sexually transmitted diseases.J Clin Lab Anal 2000; 14:246–253.35. Irwin KL, Moorman AC, O’Sullivan MJ, et al. Influence of humanimmunodeficiency virus infection on pelvic inflammatory disease.Obstet Gynecol 2000; 95:525–534.36. Martinelli F, Garrafa E, Turano A, Caruso A. Increased frequency ofdetection of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma genitaliumin AIDS patients without urethral symptoms. J Clin Microbiol 1999;37:2042–2044.37. Perez G, Skurnick JH, Denny TN, et al. Herpes simplex type II andMycoplasma genitalium as risk factors for heterosexual HIV transmission:report from the heterosexual HIV transmission study. Int JInfect Dis 1998; 3:5–11.38. Savio ML, Caruso A, Allegri R, et al. Detection of Mycoplasma genitaliumfrom urethral swabs of human immunodeficiency virus-infectedpatients. New Microbiol 1996; 19:203–209.39. Tully JG, Shih JW, Wang RH, Rose DL, Lo SC. Titers of antibody toMycoplasma in sera of patients infected with human immunodeficiencyvirus. Clin Infect Dis 1993; 17 (Suppl 1):S254–S258.40. Wang RY, Shih JW, Weiss SH, et al. Mycoplasma penetrans infectionin male homosexuals with AIDS: high seroprevalence and associationwith Kaposi’s sarcoma. Clin Infect Dis 1993; 17:724–729.41. Moi H, Reinton N, Moghaddam A. Mycoplasma genitalium is associatedwith symptomatic and asymptomatic nongonococcal urethritisin men. Sex Transm Infect 2008; doi:10.1136/sti.2008.032730 [Epubahead of print].42. Jensen JS. Mycoplasma genitalium: the aetiological agent of urethritisand other sexually transmitted diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol2004; 18:1–11.43. Manhart LE, Golden MR, Marrazzo JM. Expanding the spectrum ofpathogens in urethritis: implications for presumptive therapy? ClinInfect Dis 2007; 45:872–874.44. Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, Matthews DR. Publication biasin clinical research. Lancet 1991; 337:867–872.

Âëèÿíèå òóáåðêóëåçà ëåãêèõ íà ñìåðòíîñòüáîëüíûõ, ïîëó÷àþùèõ âûñîêîàêòèâíóþàíòèðåòðîâèðóñíóþ òåðàïèþ.ÐåôåðàòDaniel Westreich a,b , Patrick MacPhail b , Annelies Van Rie a,b ,Babatyi Malope-Kgokong b , Prudence Ive b , Dennis Rubel b ,Ronan Boulme c , Joseph Eron d , Ian Sanne bЦель. Оценить влияние химиотерапии туберкулеза легких, проводимой на момент началавысокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), на риск смерти.Дизайн. Исследование открытой когорты из 7512 пациентов, начавших ВААРТ в период сапреля 2004 г. по март 2007 г. в клинике Темба Лету в Йоханнесбурге, ЮАР.Методы. Отношение рисков смерти оценивали с помощью пограничной структурной моделипропорционального риска Кокса для исключения ошибок, связанных с вмешивающимисяфакторами и выбытием из-под наблюдения. Выполнен также подробный анализ чувствительностии вторичный анализ.Результаты. Хотя приближенное отношение рисков смерти у пациентов, получавших ВААРТна фоне химиотерапии туберкулеза и без нее, составило 1,71 (95%-й доверительный интервал1,31–2,23), скорректированное отношение рисков составило 1,06 (95% ДИ 0,75–1,49),что указывает на отсутствие различий в риске смерти. Такие же результаты получены прирассмотрении различных периодов времени между началом лечения туберкулеза и ВААРТ,что было подтверждено также анализом чувствительности. Вторичный анализ показал, что улиц с туберкулезом легких и другими факторами риска вероятность летального исхода в течениеВААРТ может быть особенно высокой.Выводы. Повышенная смертность больных, начинавших ВААРТ на фоне лечения туберкулезалегких, скорее всего, обусловлена не туберкулезом, а другими факторами, такими какнизкое число лимфоцитов СD4, низкий индекс массы тела и СПИД. Вероятность того, чтоначало ВААРТ вскоре после начала лечения туберкулеза легких повысит риск смерти пациента,мала.AIDS 2009, 23:707–715170aDepartment of Epidemiology, University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina, USA; b Clinical HIV Research Unit, Departmentof Medicine, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa; c R&D Unit, ABL SA/TherapyEdge Inc., Luxembourg,Luxembourg; d School of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina, USA.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins

Òîì 2 N¹ 2 Àïðåëü – Èþíü 2009СООБЩЕНИЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЕЙ173 Òåëáèâóäèí àêòèâåí â îòíîøåíèè ÂÈ×-1E. Low, A. Cox, M. Atkins, M. Nelson175 Ñèíåðãèçì ýíôóâèðòèäà è ñèôóâèðòèäà — èíãèáèòîðîâ ñëèÿíèÿ ïåðâîãî è ñëåäóþùåãîïîêîëåíèéC. Pan, H. Lu, Z. Qi, S. Jiang178 Óñïåøíîå ëå÷åíèå ìàëûìè äîçàìè ýôàâèðåíçà íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ ãåíîòèïèðîâàíèÿH. Gatanaga, S. Oka180 Óñïåøíîå ïðèìåíåíèå êîìáèíàöèè äàðóíàâèðà, ýòðàâèðèíà, ýíôóâèðòèäàè òåíîôîâèðà/ýìòðèöèòàáèíà ó áåðåìåííîé æåíùèíû, èíôèöèðîâàííîé øòàììîì ÂÈ×,ðåçèñòåíòíûì ê àíòèðåòðîâèðóñíûì ïðåïàðàòàì íåñêîëüêèõ êëàññîâA. Furco, B. Gosrani, S. Nicholas et al.183 Èíäóêöèîííàÿ òåðàïèÿ ñõåìîé ñ ðàëòåãðàâèðîì ïåðåä õèðóðãè÷åñêèì âìåøàòåëüñòâîì:î÷åíü áûñòðîå ñíèæåíèå âèðóñíîé íàãðóçêè ÂÈ×-1S. Papendorp, G. van den Berk185 Ñíèæåíèå äîçû ýôàâèðåíçà äî 200 ìã îäèí ðàç â äåíü ó ïàöèåíòà, ïîëó÷àâøåãîðèôàìïèöèíM. van Luin, A.-M. Brouwer, A. van der Ven et al.

ÑÎÎÁÙÅÍÈß ÈÑÑËÅÄÎÂÀÒÅËÅÉÒåëáèâóäèí àêòèâåí â îòíîøåíèè ÂÈ×-1Emma Low, Alison Cox, Mark Atkins, Mark NelsonAIDS 2009, 23:546–547Телбивудин представляет собой L-нуклеозидный аналогтимидина, обладающий активностью в отношении ДНКполимеразывируса гепатита В (HBV). В октябре 2006 г.на основании результатов исследования 007 GLOBEtrial этот препарат был одобрен к применению Управлениемпо контролю за качеством пищевых продуктови лекарственных средств США (FDA). Целью этого исследованияIII фазы являлось сравнение эффективностителбивудина и ламивудина при лечении хронического гепатитаВ. 1 Исследований эффективности и безопасностиприменения телбивудина при сочетанной ВИЧ/HBVинфекциине проводилось, однако, по мнению международнойгруппы экспертов по проблеме сочетанной ВИЧ/HBV-инфекции (HIV-HBV International Panel), посколькутелбивудин неактивен в отношении ВИЧ, это лекарственноесредство может использоваться для лечениягепатита В только в тех случаях, когда ВИЧ-инфекцияне требует терапии. 2 В настоящем сообщении мы представляемслучай применения телбивудина у мужчины ссочетанной ВИЧ/HBV-инфекцией, в результате котороговирусная нагрузка РНК ВИЧ снизилась до уровня менее50 копий/мл.В феврале 2006 г. у 45-летнего мужчины с сочетаннойВИЧ-1/HBV-инфекцией определено появление в кровиHBeAg (ранее пациент был HBeAg-негативным) иисчезновение анти-HBV-антител; вирусная нагрузкаДНК HBV возросла с 8820 до 33 600 000 копий/мл. Доэтого момента пациент не получал ни антиретровируснойтерапии, ни противовирусного лечения гепатита В.Течение ВИЧ-инфекции было стабильным, число лимфоцитовCD4 составляло 613/мкл (36,1 %), вируснаянагрузка РНК ВИЧ — 14 462 копии/мл.В январе 2008 г. в связи с наличием признаков печеночногофиброза (показатель эластичности печени, определенныйметодом ультразвуковой эластометрии нааппарате Fibroscan, — 12,8 кПа, межквартильный размах— 0,9) и высокой вирусной нагрузкой ДНК HBV(662 000 000 копий/мл) были рассмотрены два варианталечения: трехкомпонентная терапия как ВИЧинфекции,так и вирусного гепатита (включающая тенофовир,ламивудин и эфавиренз) или двухкомпонентнаятерапия вирусного гепатита (включающая адефовири телбивудин). Поскольку число лимфоцитов CD4 составляло640/мкл (36,3 %), а вирусная нагрузка РНКВИЧ — 8650/мкл, выбор был сделан в пользу адефовираи телбивудина. Лечение было начато 26 февраля2008 г., 2 мес. спустя уровень ДНК HBV снизился до2782 копий/мл, определялось также падение вируснойнагрузки РНК ВИЧ < 50 копий/мл. При повторном исследованиикрови пациента через 4 нед. данные изменениябыли подтверждены. Телбивудин был отменен спустя5 мес. со времени его назначения. На момент отменывирусная нагрузка РНК ВИЧ повысилась до 127 копий/мл, а спустя еще 1 мес. — до 3903 копий/мл. Через 3 мес.после отмены телбивудина было получено согласие пациентана повторный 2-недельный курс лечения этимпрепаратом. На момент начала повторного курса вируснаянагрузка РНК ВИЧ составляла 1074 копий/мл, через1 нед. — 177 копий/мл, спустя 2 нед. — 71 копию/мл(при использовании тест-систем производства компанииRoche эти показатели вирусной нагрузки были следующими:429, 227 и 47 копий/мл соответственно). Пациентпродолжал получать адефовир вплоть до отмены противовирусноголечения в феврале.По нашему мнению, наиболее вероятным объяснениемрезультатов лечения данного пациента является то, чтотелбивудин активен в отношении ВИЧ-1. Посколькубыло показано, что низкие дозы адефовира не оказываливлияния на вирусную нагрузку РНК ВИЧ, 3 мы полагаем,что этот препарат не имеет отношения к улучшениютечения ВИЧ-инфекции у данного пациента.После совместного применения телбивудина и адефовирауровень РНК ВИЧ стал менее 50 копий/мл, однакоспустя 1 мес., когда пациент получал монотерапиюадефовиром, этот показатель возрос до 3903 копий/мл,Chelsea and Westminster Hospital Foundation Trust, London, UK.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & WilkinsÑîêðàùåíèÿ: HBV — âèðóñ ãåïàòèòà Â; HBeAg — å-àíòèãåí âèðóñà ãåïàòèòà Â.173

174 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 E. Low et al.что также свидетельствует в пользу того, что противовирусноедействие в отношении ВИЧ оказывал именнотелбивудин. С целью подтверждения выявленного эффектамы предложили пациенту пройти повторный курслечения телбивудином. Тот факт, что после повторного2-недельного курса вирусная нагрузка РНК ВИЧ сноваснизилась до 71 копии/мл, на наш взгляд, являетсяубедительным доказательством активности телбивудинав отношении ВИЧ-1. На данный момент значимыхмутаций ВИЧ-1, обусловливающих его резистентностьк противовирусной терапии, у данного пациента не выявлено.Подобная ситуация сложилась вокруг еще одного противовирусногопрепарата. 30 апреля 2007 г. группойэкспертов по разработке руководств по антиретровируснойтерапии у взрослых и подростков (Panel onAntiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents) приМинистерстве здравоохранения и социального обеспеченияСША (Department of Health and Human Services,DHHS) было опубликовано дополнение к руководствупо применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков, касающеесяиспользования энтекавира при сочетанной ВИЧ/HBV-инфекции. Первоначально данное руководстворекомендовало применять энтекавир только в тех случаях,когда существует необходимость в лечении гепатитаВ и нет необходимости в лечении ВИЧ-инфекции.Это положение было основано на данных исследованияin vitro, в котором энтекавир не проявлял значимой активностив отношении ВИЧ-1. 4 Однако после 3 случаев10-кратного снижения уровня РНК ВИЧ у пациентов,получавших энтекавир без сопутствующей антиретровируснойтерапии, 5 эта рекомендация была пересмотрена.У штамма ВИЧ, выделенного от одного из этихпациентов, была выявлена мутация M184V, что указываетна то, что энтекавир может обладать активностьюв отношении ВИЧ, а не только HBV, а также на то, чтомонотерапия этим препаратом может приводить к формированиюлекарственной устойчивости ВИЧ.Мы полагаем, что телбивудин способен проявлять активностьв отношении ВИЧ, поэтому в ожидании результатовбудущих исследований его применение недолжно ограничиваться лечением хронического гепатитаВ у ВИЧ-инфицированных пациентов в случаях,не требующих антиретровирусной терапии.Âêëàä àâòîðîâE.L. является ординатором клиники ВИЧ/гепатитов, вкоторой наблюдался пациент. Она получила согласиепациента на повторный курс лечения телбивудином,отбирала образцы крови и написала сообщение о данномслучае. A.C. определял вирусную нагрузку в образцахкрови пациента в вирусологической лаборатории.M.A. являлся консультантом-вирусологом. Он курировалПЦР-исследование проб крови и рекомендовал выполнитьповторный курс лечения телбивудином. M.N.являлся консультантом клиники ВИЧ/гепатитов. Онобратил внимание на снижение вирусной нагрузки РНКВИЧ после первоначального применения телбивудинаи совместно с M.A. предложил повторный курс лечения.Ëèòåðàòóðà1. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patientswith chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007; 357:2576–2588.2. Soriano V, Puoti M, Peters M, et al. Care of HIV patients with chronichepatitis B: update recommendations from the HIV-Hepatitis B VirusInternational Panel. AIDS 2008; 22:1399–1410.3. Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, et al. Safety and efficacy of adefovirdipivoxil in patients co-infected with HIV-1 and lamivudineresistanthepatitis B virus: an open-label pilot study. Lancet 2001;358:718–723.4. BARACLUDE (Product Labelling, Bristol-Meyers Squibb). March2005.5. McMahon M, Jilek B, Brennan T, et al. The antihepatitis B drug entecavirinhibits HIV-1 replication and selects HIV-1 variants resistantto antiretroviral drugs. 14th Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections; Feb 25–28, 2007; Los Angeles, CA, Abstract136LB.

ÑÎÎÁÙÅÍÈß ÈÑÑËÅÄÎÂÀÒÅËÅÉÑèíåðãèçì ýíôóâèðòèäà è ñèôóâèðòèäà —èíãèáèòîðîâ ñëèÿíèÿ ïåðâîãî è ñëåäóþùåãîïîêîëåíèéChungen Pan, a,b Hong Lu, a , Zhi Qi, a Shibo Jiang aAIDS 2009, 23:639–641Антиретровирусные препараты класса ингибиторовслияния первого и следующего поколений — энфувиртиди сифувиртид — содержат различные функциональныедомены и имеют различные точки приложениясвоего действия. Нами было обнаружено, чтосовместное применение энфувиртида и сифувиртидаприводило к выраженному усилению их ингибиторногоэффекта в отношении ВИЧ-1-опосредованногослияния мембран и проникновение в клетки-мишеникак ВИЧ с фенотипами X4 и R5, так и энфувиртидрезистентныхштаммов ВИЧ-1. Данное наблюдениесвидетельствует в пользу того, что за счет комбинированияэнфувиртида и сифувиртида можно повыситьэффективность терапии, преодолеть лекарственнуюустойчивость возбудителя, снизить дозы и кратностьприема препаратов.В клинической практике обычно руководствуютсятем принципом, что препарат первого поколения можетбыть заменен препаратом следующего поколения,т. к. последний, как правило, более эффективен, имеетулучшенные фармацевтические характеристики ипрофиль резистентности возбудителя. Однако нашинаблюдения указывают на то, что антиретровирусныепрепараты класса ингибиторов слияния первого и следующегопоколений — энфувиртид и сифувиртид —предпочтительнее использовать совместно, а не по отдельности.1,2Энфувиртид был разработан таким образом, чтобыего молекулярная структура соответствовалаС-терминальному участку гликопротеида ВИЧ-1gp41; 3,4 препарат был первым представителем новогокласса антиретровирусных препаратов — ингибиторовслияния; в 2003 г. он был одобрен Управлениемпо контролю за качеством пищевых продуктов илекарственных средств США (FDA) для лечения пациентовс ВИЧ-инфекцией и СПИДом, устойчивых ксуществующим антиретровирусным препаратам. Однакоиз-за относительно низкой активности и короткогопериода полувыведения этот препарат необходимовводить дважды в день и в разовой дозе не меньшечем 90 мг, что приводит к серьезным реакциям в местахинъекций; кроме того, для многих пациентов этотпрепарат недоступен из-за своей высокой стоимости,поэтому его клиническое применение ограничено.Основной причиной неэффективности лечения энфувиртидомявляется быстрое развитие устойчивости кнему у некоторых пациентов. 5Недавно был разработан ингибитор слияния новогопоколения — сифувиртид, который был получен путеммодификации энфувиртида, состоявшей в измененииаминокислотной последовательности домена, связывающегоN-терминальный участок gp41, исключениилипидсвязывающего домена и включении домена, связывающегокарман gp41; модификация позволилаулучшить фармакокинетические параметры, повыситьстабильность и противовирусную активность препарата.2 Наши предыдущие исследования показали, что сифувиртидболее активен, чем энфувиртид, в отношенииширокого спектра как диких, так и лабораторно модифицированныхштаммов ВИЧ-1, в т. ч. резистентныхк энфувиртиду. 2 Сифувиртид имеет более продолжительныйпериод полувыведения, чем энфувиртид. 6 Крометого, нами было показано, что, несмотря на то чтои сифувиртид, и энфувиртид являются представителямикласса ингибиторов слияния, они содержат различныефункциональные домены и имеют различные точкиприложения своего действия. 2 Считается, что присовместном применении 2–3 препаратов одного классас различными точками приложения и механизмамидействия они могут вступать друг с другом в синергическиевзаимоотношения. 7 В соответствии с вышесказанныммы предположили, что сифувиртид и энфувиртидспособны усиливать антиретровирусный эффектдруг друга.aLindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, New York, USA; b College of Life Sciences, Peking University, Beijing,China.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins175

176 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 C. Pan et al.Òàáëèöà 1. Èíäåêñ ñèíåðãèçìà è óñèëåíèå èíãèáèòîðíîé àêòèâíîñòè ïðåïàðàòîâ (%) â îòíîøåíèè ÂÈ×-1-îïîñðåäîâàííîãîñëèÿíèÿ ìåìáðàí è ïðîíèêíîâåíèÿ ÂÈ× â êëåòêè-ìèøåíè ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ýíôóâèðòèäà è ñèôóâèðòèäàÝíôóâèðòèä ÑèôóâèðòèäIC 50IC 50ÈíãèáèðîâàíèåÈíäåêñ Ìîíîòåðàïèÿ +ñèíåðãèçìà b ñèôóâèðòèäÏîâûøåíèåàêòèâíîñòèÌîíîòåðàïèÿ +ýíôóâèðòèäÏîâûøåíèåàêòèâíîñòèÑëèÿíèå ìåìáðàí 0,18 27,29 3,83 612 7,53 0,96 684Ïðîíèêíîâåíèå ÂÈ×Bal (R5) 0,45 3,18 0,66 382 2,70 0,66 309IIIB (X4) 0,55 15,63 4,65 236 7,90 2,32 241NL4-3V38A à 0,36 313,04 36,19 765 1,58 0,45 249NL4-3v38a/n42d à 0,12 2645,98 170,25 1454 40,50 2,13 1801aØòàìì ÂÈ×-1, óñòîé÷èâûé ê ýíôóâèðòèäó. Ïðåäñòàâëåíû äàííûå äâóõ îòäåëüíûõ ýêñïåðèìåíòîâ. Êàæäûé îáðàçåö ïðîòåñòèðîâàíòðèæäû, ïðåäñòàâëåíû ñðåäíèå çíà÷åíèÿ.bÈíäåêñ ñèíåðãèçìà < 1 — ñèíåðãèçì (< 0,1 — î÷åíü ñèëüíûé ñèíåðãèçì, 0,1–0,3 — ñèëüíûé ñèíåðãèçì, 0,3–0,7 — ñèíåðãèçì,0,7–0,85 — óìåðåííûé ñèíåðãèçì, 0,85–0,90 — ñëàáûé ñèíåðãèçì); èíäåêñ ñèíåðãèçìà > 1 — àíòàãîíèçì. 7На первом этапе настоящего исследования нами былаопределена ингибиторная активность сифувиртида, энфувиртидаи комбинации этих препаратов в отношенииВИЧ-1-опосредованного слияния мембран вирусаи клетки-мишени посредством теста на перемещениекрасителя, методика которого уже описана нами ранее.3 Концентрации пептидов, необходимые для подавленияслияния мембран вируса и клеток-мишеней на50 % (IC 50), и индекс синергизма были рассчитаны с использованиемпрограммного обеспечения CalcuSyn(производства компании Biosoft). 7 Полученные результатыпредставлены в табл. 1. Энфувиртид и сифувиртидзначительно усиливали ингибиторный эффект друг другав отношении ВИЧ-1-опосредованного слияния мембранвируса и клеток-мишеней, индекс синергизма составил0,182, усиление антиретровирусной активностипревысило 600 %. На следующем этапе нами был оцененпредполагаемый синергический эффект препаратовв отношении подавления инфицирования клетокмишенейВИЧ-1 с фенотипами R5 (Bal) и X4 (IIIB), атакже энфувиртид-резистентными штаммами ВИЧ(NL4-3V38A и NL4-3V38A/N42D) посредством измеренияскорости синтеза антигена p24 согласно уже описаннойнами методике. 2,8 При тестировании каждогопрепарата в отдельности было установлено, что энфувиртиди сифувиртид проявляют сравнимую активностьпротив штаммов ВИЧ-1 с фенотипами X4 и R5,однако энфувиртид значительно менее эффективен посравнению с сифувиртидом в отношении энфувиртидрезистентныхштаммов ВИЧ-1. При тестировании комбинациипрепаратов было установлено, что энфувиртиди сифувиртид усиливают ингибиторный эффект другдруга в плане инфицирования клеток-мишеней ВИЧ-1с фенотипами Bal и IIIB, степень усиления активностипрепаратов достигала приблизительно 240–300 %, индекссинергизма составил менее 0,6. Поразительно, нов присутствии сифувиртида энфувиртид проявлял высокуюактивность против энфувиртид-резистентныхштаммов ВИЧ-1, наблюдалось снижение его IC 50в8–15 раз. Противовирусная активность сифувиртидаin vitro в отношении энфувиртид-резистентных штаммовВИЧ-1 в присутствии энфувиртида также значительновозросла (см. табл. 1).Наши предыдущие исследования продемонстрировали,что, несмотря на то что и сифувиртид, и энфувиртидявляются пептидными ингибиторами слияния ВИЧ, ихантиретровирусная активность обусловлена воздействиемна различные участки рецепторов ВИЧ. Сифувиртид,который содержит домен, связывающий карманgp41, и домен, связывающий N-терминальный участокgp41, обладает способностью взаимодействоватьс гидрофобным карманом gp41 и его N-терминальнымучастком, состоящим из 7-членных повторяющихсяфрагментов, с образованием стабильного 6-спиральногопучка, что препятствует формированию активногоцентра рецептора gp41, ответственного за слияние мембранвируса и клетки-мишени. 2 Энфувиртид не содержитдомена, связывающего гидрофобный карман, однакоимеет липидсвязывающий домен. Вследствие этогоэнфувиртид не способен взаимодействовать с карманомрецептора gp41 с образованием стабильного 6-спиральногопучка. Этот препарат подавляет опосредованноеgp41 слияние мембран ВИЧ-1 и клетки-мишенипутем взаимодействия между доменом, связывающимN-терминальный участок, и N-терминальным участкомgp41, состоящим из 7-членных повторяющихся фрагментов,а также между липидсвязывающим доменоми липидной мембраной вируса. 2 Поскольку энфувиртиди сифувиртид имеют разные точки приложения, совместноеприменение этих препаратов приводит к выраженномуусилению их антиретровирусного эффекта.На основании результатов этого исследования мы полагаем,что комбинация энфувиртида и сифувиртидаможет использоваться в клинической практике длялечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и СПИДом, особеннов случае неэффективности монотерапии энфувиртидом.Совместное применение других антиретровирусныхпрепаратов данного класса, принадлежащихк различным поколениям и имеющих разные точки приложенияили механизмы действия, может приводить кусилению их эффекта.ÁëàãîäàðíîñòèМы выражаем благодарность д-ру Genfa Zhou, представляющемукорпорацию FusoGen Pharmaceuticals,Inc., Пекин, за предоставленный сифувиртид. Источникамифинансирования настоящего исследования являлисьгрант для Shibo Jiang от Национальных институтовздоровья США (AI 46221) и стипендия для ChungenPan от Китайского стипендиального совета при Министерствеобразования Китая в рамках программы студенческогообмена.

Óñïåøíîå ëå÷åíèå ìàëûìè äîçàìè ýôàâèðåíçà177Shibo Jiang принадлежит идея исследования, им такжебыло составлено данное сообщение. Chungen Pan разработалплан исследования, выполнил тесты на подавлениеслияния мембран и анализ полученных данных;Hong Lu и Zhi Qi выполнили тесты на подавление инфицированияклеток ВИЧ-1.Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Ëèòåðàòóðà1. Lalezari JP, Henry K, O’Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusioninhibitor, for drug-resistant HIV infection in north and southAmerica. N Engl J Med 2003; 348:2175–2185.2. He Y, Xiao Y, Song H, et al. Design and evaluation of sifuvirtide, anovel HIV-1 fusion inhibitor. J Biol Chem 2008; 283:11126–11134.3. Jiang S, Lin K, Strick N, Neurath AR. HIV-1 inhibition by a peptide.Nature 1993; 365:113.4. Wild CT, Shugars DC, Greenwell TK, McDanal CB, Matthews TJ.Peptides corresponding to a predictive alpha-helical domain of humanimmunodeficiency virus type 1 gp41 are potent inhibitors ofvirus infection. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:9770–9774.5. Lu J, Deeks SG, Hoh R, et al. Rapid emergence of enfuvirtide resistancein HIV-1-infected patients: results of a clonal analysis. J AcquirImmune Defic Syndr 2006; 43:60–64.6. Dai SJ, Dou GF, Qiang XH, et al. Pharmacokinetics of sifuvirtide, anovel anti-HIV-1 peptide, in monkeys and its inhibitory concentrationin vitro. Acta Pharmacol Sin 2005; 26:1274–1280.7. Chou TC. Theoretical basis, experimental design, and computerizedsimulation of synergism and antagonism in drug combination studies.Pharmacol Rev 2006; 58:621–681.8. Liu S, Lu H, Neurath AR, Jiang S. Combination of candidate microbicidescellulose acetate 1,2-benzenedicarboxylate and UC781 hassynergistic and complementary effects against human immunodeficiencyvirus type 1 infection. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1830–1836.

ÑÎÎÁÙÅÍÈß ÈÑÑËÅÄÎÂÀÒÅËÅÉÓñïåøíîå ëå÷åíèå ìàëûìè äîçàìè ýôàâèðåíçàíà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ ãåíîòèïèðîâàíèÿHiroyuki Gatanaga, Shinichi OkaAIDS 2009, 23:433–434King и Aberg 1 недавно опубликовали замечательныйобзор клинических последствий лечения эфавирензом,связанных с популяционными различиями и геномнымполиморфизмом. Авторы обобщили данные относительновзаимосвязи между концентрацией эфавирензав крови при лечении стандартными дозами препарата(600 мг 1 раз в день) и генотипом изофермента цитохромаP450 2B6 (CYP2B6), главного фермента печени, ответственногоза метаболизм эфавиренза. Также былоподчеркнуто значение однонуклеотидного полиморфизмагена CYP2B6 с заменой G на Т в позиции 516(CYP2B6 516 G > T SNP) как маркера для выявлениялиц с риском повышения концентрации эфавиренза вкрови и потенциальным риском развития побочных эффектовсо стороны ЦНС. Тем не менее необходимо обсудитьвозможную индивидуализацию лечения путемизменения дозы эфавиренза.Как мы недавно писали, 2 в нашем исследовании мыснизили дозу эфавиренза у 12 пациентов с полиморфизмомодной пары оснований ДНК в позиции 516 генаCYP2B6 (G > T), у которых были обнаружены чрезвычайновысокие концентрации эфавиренза крови при лечениистандартными дозами препарата. Доза эфавирензабыла снижена с 600 до 400 мг у 5 пациентов и до200 мг у 7 пациентов. Вирусная нагрузка ВИЧ-1 у нихпри лечении этими дозами успешно снизилась ниже порогаобнаружения (50 копий/мл). Интересно отметить,что у 9 из 12 пациентов при лечении стандартными дозамиэфавиренза отмечалось развитие побочных эффектовсо стороны ЦНС, однако после снижения дозыпрепарата эти побочные эффекты исчезли. Например,больной, 71 год, в течение 3 лет после начала антиретровируснойтерапии, в состав которой входил эфавирензв дозе 600 мг, практически каждую ночь мучилсяночными кошмарами (рис. 1). Концентрация эфавирензав плазме была очень высокой, и при анализе однонуклеотидногополиморфизма 516 G > T гена CYP2B6был выявлен ген, содержащий Т/Т в позиции 516. Дозаэфавиренза была снижена до 400 мг. Это привело к резкомуизменению содержания снов (переход от кошмаровКонцентрация эфавиренза, нг/мл600 мгНочныекошмары400 мгЭфавиренз200 мгПриятные сновиденияОтсутствие сновиденийМесяцыÐèñ. 1. Ñíèæåíèå äîçû ýôàâèðåíçà ïðèâåëî ê óìåíüøåíèþêîíöåíòðàöèè ïðåïàðàòà â ïëàçìå êðîâè è èñ÷åçíîâåíèþïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ñî ñòîðîíû ÖÍÑ. Ó ïàöèåíòà ñ ãåíîòèïîìCYP2B6 516 T/T íà ôîíå ïðèåìà ýôàâèðåíçà îòìå÷àëèñüíî÷íûå êîøìàðû êàæäóþ íî÷ü â òå÷åíèå 3 ëåò. Ýòè ñèìïòîìûèñ÷åçëè ïîñëå ñíèæåíèÿ äîçû ïðåïàðàòà.к приятным сновидениям). Несмотря на эти изменения,при дозе 400 мг сохранялась высокая концентрацияэфавиренза в плазме. Поэтому доза препарата быласнижена до 200 мг. Второе уменьшение дозы эфавирензапривело к полному исчезновению сновидений. И хотясновидения у пациента полностью исчезли, концентрацияэфавиренза при дозе 200 мг снизилась до пределовтерапевтического диапазона. Доза эфавиренза оставаласьравной 200 мг в сутки на протяжении 2 лет, и вируснаянагрузка сохранялась ниже порога обнаружения.Hasse et al. 3 тоже сообщают о пациенте с генотипомCYP2B6 516 T/T, у которого при использовании дозыэфавиренза 600 мг отмечались побочные эффекты состороны ЦНС и регистрировался высокий уровень эфавирензав плазме, однако указанные симптомы исчез-178AIDS Clinical Center, International Medical Center of Japan, Tokyo, Japan.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins

Óñïåøíîå ëå÷åíèå ìàëûìè äîçàìè ýôàâèðåíçà179ли при снижении дозы препарата до 200 мг. Взятыевместе вышеупомянутые данные и результаты нашегоисследования позволяют предположить, что качествожизни пациентов с генотипом CYP2B6 516 T/T, у которыхимеются побочные эффекты со стороны ЦНС, можетбыть улучшено путем снижения дозы эфавирензасо стандартной до 400 и даже 200 мг. В своем обзореKing и Aberg 1 указывают на то, что проблемой остаетсявысокая стоимость определения генотипа CYP2B6 516.Тем не менее в одной коммерческой лаборатории в Японииуже разработана система определения генотипаCYP2B6 516, основанная на тесте, названном «захватчикгена» (Invader assay), 4 стоимость которого составляетвсего 75 дол. США. Таким образом, средства, сэкономленныев результате снижения дозы эфавиренза,должны компенсировать стоимость генотипирования.Ëèòåðàòóðà1. King J, Aberg JA. Clinical impact of patient population differencesand genomic variation in efavirenz therapy. AIDS 2008; 22:1709–1717.2. Gatanaga H, Hayashida T, Tsuchiya K, et al. Successful efavirenzdose reduction in HIV type 1-infected individuals with cytochromeP450 2B6 *6 and *26. Clin Infect Dis 2007; 45:1230–1237.3. Hasse B, Gunthard HF, Bleiber G, Krause M. Efavirenz intoxicationdue to slow hepatic metabolism. Clin Infect Dis 2005; 40:e22–e23.4. Mein CA, Barratt BJ, Dunn MG, et al. Evaluation of single nucleotidepolymorphism typing with invader on PCR amplicon and its automation.Genome Res 2002; 10:330–343.

ÑÎÎÁÙÅÍÈß ÈÑÑËÅÄÎÂÀÒÅËÅÉÓñïåøíîå ïðèìåíåíèå êîìáèíàöèè äàðóíàâèðà,ýòðàâèðèíà, ýíôóâèðòèäà è òåíîôîâèðà/ýìòðèöèòàáèíà ó áåðåìåííîé æåíùèíû,èíôèöèðîâàííîé øòàììîì ÂÈ×, ðåçèñòåíòíûìê àíòèðåòðîâèðóñíûì ïðåïàðàòàìíåñêîëüêèõ êëàññîâAndre Furco a , Bhairvi Gosrani a , Sara Nicholas a , Amanda Williams a ,Wunmi Braithwaite a , Anton Pozniak b , Graham Taylor c , David Asboe b ,Hermione Lyall c , Andrew Shaw a , Moses Kapembwa aAIDS 2009, 23:433–434В клинику обратилась 38-летняя ВИЧ-1-положительная беременная двойней жительница Африкисо сроком беременности 6 нед. Ранее пациенткаполучала нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(зидовудин, ламивудин, тенофовир и диданозин),ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(эфавиренз и невирапин) и ингибиторыпротеазы (нелфинавир и лопинавир). Частая сменасхем антиретровирусной терапии была вызвана отсутствиемконтроля виремии из-за плохого соблюденияпациенткой врачебных предписаний. На момент поступленияженщина получала тенофовир/ эмтрицитабини усиленный ритонавиром атазанавир. Вируснаянагрузка ВИЧ составляла 4660 копий/ мл, число лимфоцитовCD4 — 471/мкл.В результате мониторинга концентрации препаратовв крови был выявлен высокий уровень атазанавира.Методом секвенирования продуктов амплификацииучастка гена полимеразы ВИЧ были выявлены следующиемутации, обусловливающие резистентность кантиретровирусным препаратам: мутации гена обратнойтранскриптазы — D67N, V118I/V, M184V, Y188L,L210W и T215Y, мутации резистентности к ингибиторампротеазы — L10I, I13V, G16E, K20I, M36I, M46I,I47V, F53L, I54V, D60E, D63T, H69K, I84V и L89M.Фенотипическое тестирование ВИЧ подтвердило высокуюрезистентность вируса к большинству зарегистрированныхантиретровирусных препаратов. Такимобразом, существовал риск передачи резистентногок антиретровирусным препаратам нескольких классовштамма ВИЧ (полирезистентного штамма ВИЧ) отматери ребенку. В результате консилиума врачей различныхспециальностей, принимавших участие в лечениипациентки, на сроке беременности 25 нед. в качествеоптимизированной базовой терапии был назначендарунавир по 600 мг 2 раза в день совместно с ритонавиромпо 100 мг 2 раза в день, этравирин по 200 мг2 раза в день (в рамках благотворительной программыдорегистрационного использования), энфувиртид подкожнопо 90 мг 2 раза в день и тенофовир/эмтрицитабин(245 мг/200 мг) по 1 таблетке 4 раза в день. Через4 нед. установлено, что виремия полностью подавлена(уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл), а число лимфоцитовCD4 составляло 356/мкл. Исследование фармакокинетикиэнфувиртида, этравирина и дарунавира показало,что уровень этих препаратов в плазме кровиматери превышал ожидаемые терапевтические значения(табл. 1). На сроке беременности 32 нед. у женщиныначались преждевременные роды, в связи с чем ейбыл назначен антагонист рецепторов окситоцина (атосибан).После преждевременного разрыва плодного пузыряна сроке беременности 34 нед., спустя 3 ч после началародов было проведено кесарево сечение. Родилисьздоровые мальчик и девочка с массой тела 1,81 и 1,86 кгсоответственно. Во время родоразрешения пациенткане получала ни невирапина, ни зидовудина, однако за2,5 ч до кесарева сечения ей был назначен дополнительныйприем ее обычных антиретровирусных препаратов.Во время родов вирусная нагрузка ВИЧ в крови материпо-прежнему была неопределяемой, а число лимфоцитовCD4 составляло 451/мкл. Новорожденным быланазначена профилактическая антиретровирусная терапия,включавшая энфувиртид сроком на 2 сут, невирапинна 1 нед. и диданозин на 2 нед. В пуповинной кровиобоих новорожденных энфувиртид не определялся,180aNorthwick Park Hospital, Harrow; b Chelsea and Westminster Hospital; c St Mary’s Hospital, London, UK.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins

Óñïåøíîå ïðèìåíåíèå äàðóíàâèðà, ýòðàâèðèíà, ýíôóâèðòèäà è òåíîôîâèðà/ýìòðèöèòàáèíà181Òàáëèöà 1. Êîíöåíòðàöèÿ ýíôóâèðòèäà, ðèòîíàâèðà, äàðóíàâèðà è ýòðàâèðèíà â ïóïîâèííîé êðîâè íà 4-é íåäåëå ëå÷åíèÿ(29 íåä. áåðåìåííîñòè) è âî âðåìÿ ðîäîâ (34-ÿ íåäåëÿ áåðåìåííîñòè)Ïóïîâèííàÿ êðîâü (âî âðåìÿ ðîäîâ)29 íåä.áåðåìåííîñòèÄî ïðèåìàïðåïàðàòîâ×åðåç 1 ÷ïîñëå ïðèåìàïðåïàðàòîâ×åðåç 3 ÷ïîñëå ïðèåìàïðåïàðàòîâ×åðåç 6 ÷ïîñëå ïðèåìàïðåïàðàòîâÏåðâûéðåáåíîêÝíôóâèðòèä, íã/ìë 3188 3766 4183 4313 ÍåîïðåäåëÿåìàÿêîíöåíòðàöèÿÂòîðîéðåáåíîêÍåîïðåäåëÿåìàÿêîíöåíòðàöèÿÐèòîíàâèð, íã/ìë 199 365 188 212 25,7 123Äàðóíàâèð, íã/ìë 1960 2820 3940 3320 577 1020Ýòðàâèðèí, íã/ìë 896 939 1110 1210 414 345Êîíöåíòðàöèÿ ïðåïàðàòîâ îïðåäåëÿëàñü ìåòîäàìè æèäêîñòíîé õðîìàòîãðàôèè — ìàññ-ñïåêòðîìåòðèè è ìàññ-õðîìàòîãðàôèè.Ñðåäíÿÿ ìèíèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ ïðåïàðàòîâ ó âçðîñëûõ ïðè ëå÷åíèè èíôåêöèè, âûçâàííîé äèêèì øòàììîì âèðóñà: ýíôóâèðòèä— îò 2600 äî 2400 íã/ìë, 12 äàðóíàâèð — 3578 íã/ìë (ïðè ïðèåìå äàðóíàâèðà/ðèòîíàâèðà ïî 600 ìã/100 ìã 2 ðàçà âäåíü), 13 ýòðàâèðèí — 297 íã/ìë. 14 Ðèòîíàâèð èñïîëüçîâàëñÿ ñ öåëüþ óñèëåíèÿ äåéñòâèÿ äðóãèõ àíòèðåòðîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ.однако были обнаружены значимые концентрации дарунавира,ритонавира и этравирина (см. табл. 1). Приобследовании детей в возрасте 4 мес. методом полимеразнойцепной реакции ДНК ВИЧ-1 в крови не обнаруживалась,прочие лабораторные показатели также находилисьв пределах нормы.У матери наблюдались легкие побочные явления, такиекак реакция в месте введения энфувиртида, высокийуровень триглицеридов натощак и анемия. На 4-й неделелечения у женщины было выявлено отклонение отнормы функциональных проб печени, которое достиглосвоей максимальной выраженности на 8-й неделе терапии(29-я и 33-я недели беременности соответственно).Все побочные явления разрешились самопроизвольно.В результате серологического обследования установленоналичие антител к вирусу гепатита В (HBV), отсутствиеДНК HBV и маркеров вирусных гепатитов А, С,цитомегаловирусной и парвовирусной инфекций, Кулихорадкии краснухи. УЗИ печени не выявило никакихотклонений.Антиретровирусная терапия во время беременностизначительно снижает риск передачи ВИЧ от матери ребенку.1 Однако достичь этой цели при наличии полирезистентностиВИЧ к антиретровирусным препаратамнепросто. Безопасность, переносимость и эффективностьсовременных антиретровирусных препаратов вовремя беременности изучены недостаточно. Лечениеноворожденных, инфицированных полирезистентнымиштаммами ВИЧ, представляет собой еще более сложнуюзадачу, поскольку фармакокинетика современныхпрепаратов у новорожденных неизвестна.Недавно опубликованные клинические случаи привлекливнимание к вопросу эффективности энфувиртидас целью предотвращения передачи ВИЧ от материребенку. 2-4 Неспособность данного препарата проникатьчерез плацентарный барьер делает его привлекательнымдля лечения беременных, инфицированныхполирезистентными штаммами ВИЧ, поскольку ожидается,что препарат не будет оказывать токсическоговлияния на плод либо это влияние будет незначительным.5 Однако в одном клиническом случае было установлено,что, несмотря на неопределяемую вируснуюнагрузку ВИЧ в плазме во время родов, включавшаяэнфувиртид антиретровирусная терапия не предотвратилапередачу ВИЧ от матери к ребенку, что указываетна то, что энфувиртид плохо проникает в репродуктивныеорганы. 6Данные относительно способности дарунавира и этравиринапроникать через плацентарный барьер, в отличие отэнфувиртида, отсутствуют. Насколько нам известно, мывпервые показали, что дарунавир и этравирин проникаличерез плацентарный барьер у человека. Данный факт повышаетриск токсического воздействия на плод, однакопозволяет предположить, что эти препараты могут предотвращатьразвитие ВИЧ-инфекции у новорожденных.Ни в одном из крупных клинических исследований эффективноститрехкомпонентных схем антиретровируснойтерапии беременные женщины не участвовали. 7-10Однако в испытаниях на животных ни дарунавир, ниэтравирин не оказывали токсического влияния на беременныхсамок или потомство. 11 Путем дополнительногоприменения антиретровирусных препаратов перед родамиможно достичь повышения их концентрации в пуповиннойкрови, при этом выраженное токсическое влияниена плод отсутствует. Если это возможно, в качествепрофилактики новорожденному следует назначать тотже режим антиретровирусной терапии, какой получалаих мать; что же касается метода ведения родов, по нашемумнению, предпочтительным в подобных случаях являетсякесарево сечение.Таким образом, с целью профилактики передачи ВИЧот матери плоду нами была успешно применена антиретровируснаятерапия на основе дарунавира/этравирина,при этом было установлено, что оба препарата проникаличерез плацентарный барьер.ÁëàãîäàðíîñòèAndre Furco участвовал в лечении пациентки и написалданную статью. Bhairvi Gosrani, Sara Nicholas, AmandaWilliams, Wunmi Braithwaite, Anton Pozniak, GrahamTaylor, David Asboe, Hermione Lyall, Andrew Shaw иMoses Kapembwa участвовали в лечении пациентки и вподготовке данной статьи.Авторы выражают особую благодарность MargaretCostello, Eileen O’Sullivan и Marthe Le Prevost за оказаннуюими помощь. Кроме того, авторы благодарят компанииTibotec (Perry Mohamed), Roche Pharmaceuticals(Phillipa Gately) и Delphicdiagnostics (Jon Ventham) запредоставленные сведения относительно токсического

182 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 A. Furco et al.влияния препаратов на плод, а также за помощь в проведениимониторинга концентрации препаратов в кровипациентки. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.Ëèòåðàòóðà1. Townsend CL, Cortina-Borja M, Peckham CS, et al. Low rates ofmother-to-child transmission of HIV following effective pregnancyinterventions in the United Kingdom and Ireland, 2000–2006. AIDS2008; 22:973–981.2. Meyohas MC, Lacombe K, Carbonne B, Morand-Joubert L, GirardPM. Enfuvirtide prescription at the end of pregnancy to a multitreatedHIV-infected woman with virological breakthrough. AIDS 2004;18:1966–1968.3. Brennan-Benson P, Pakianathan M, Rice P, et al. Enfuvirtide preventsvertical transmission of multidrug-resistant HIV-1 in pregnancy butdoes not cross the placenta. AIDS 2006; 20:297–299.4. Wensing AM, Boucher CA, van Kasteren M, et al. Prevention ofmother-to-child transmission of multidrug resistant HIV-1 usingmaternal therapy with both enfuvirtide and tipranavir. AIDS 2006;20:1465–1467.5. Ceccaldi PF, Ferreira C, Gavard L, et al. Placental transfer of enfuvirtidein the ex vivo human placenta perfusion model. Am J ObstetGynecol 2008; 198: 433.e1–433.e2.6. Cohan D, Feakins C, Wara D, et al. Perinatal transmission of multidrug-resistantHIV-1 despite viral suppression on an enfuvirtidebasedtreatment regimen. AIDS 2005; 19:989–990.7. Clotet B, Bellos N, Molina JM, et al. Efficacy and safety of darunavirritonavirat week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of datafrom two randomised trials. Lancet 2007; 369:1169–1178.8. Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. Efficacy and safety ofTMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patientsin DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:29–38.9. Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. Efficacy and safety ofTMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patientsin DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370:39–48.10. Reynes J, Arasterh K, Clotet B, et al. TORO: ninety-six-week virologicand immunologic response and safety evaluation of enfuvirtide withan optimized background of antiretrovirals. AIDS Patient Care STDS2007; 21:533–543.11. Raoof A, Lachau-Durand S, Verbeeck J, Bailey G, Martens M. Etravirinehas no effect on foetal development in rats and rabbits [abstract].In: XVIIth International AIDS Conference; 3–8 August 2008;Mexico City, Mexico. [Poster TUPE0013].12. Roche Products Ltd. Fuzeon. Summary of product characteristics.http://emc.medicines.org.uk/emc/industry/default.asp?page=displaydoc.asp&documentid=12471.13. Janssen-Cilag Ltd. Prezista. Summary of product characteristics. http://emc.medicines.org.uk/emc/industry/default.asp?page=displaydoc.asp&documentid=12471.14. Tibotec Inc. Intelence (etravirine) Tablets US Prescribing Information.http://www.intelence-info.com/intelence/full-prescrib-ing-info.html.

ÑÎÎÁÙÅÍÈß ÈÑÑËÅÄÎÂÀÒÅËÅÉÈíäóêöèîííàÿ òåðàïèÿ ñõåìîé ñ ðàëòåãðàâèðîìïåðåä õèðóðãè÷åñêèì âìåøàòåëüñòâîì: î÷åíüáûñòðîå ñíèæåíèå âèðóñíîé íàãðóçêè ÂÈ×-1Stephan Gerardus Papendorp, Guido Å. van den BerkAIDS 2009, 23:739Хирургическое вмешательство у ВИЧ-инфицированныхбольных до сих пор представляет собой сложную проблему.Несмотря на принимаемы меры безопасности,контакт с кровью невозможно предотвратить полностью.1 Чтобы обеспечить оптимальный уровеньбезопасности для оперирующей бригады, мы попыталисьмаксимально снизить вирусную нагрузку передоперациями, связанными с высокой степенью рискадля персонала (операции на грудной клетке, ортопедическиеоперации). 2 К сожалению, во многих случаяхтребуется срочное хирургическое вмешательство и дляполного подавления вирусной нагрузки остается слишкоммало времени.Быстрое снижение вирусной нагрузки было отмеченопри использовании новых антиретровирусныхпрепаратов. Недавно был зарегистрирован препаратралтегравир, ингибитор интегразы ВИЧ-1, которыйзначительно подавляет репликацию вируса. РезультатыII фазы клинических испытаний этого препарата3,4 и исследований, проведенных на математическоймодели, 5 показали очень быстрое уменьшение вируснойнагрузки (приблизительно на 2 lg к концу 2-й недели).В связи с этим мы решили использовать ралтегравирв качестве нового дополнения к стандартной схемеантиретровирусной терапии (АРТ) для быстрого снижениявирусной нагрузки перед операцией. В даннойстатье мы представляем два случая применения этойстратегии у пациентов, ранее не получавших АРТ, укоторых отсутствовала резистентность к лекарственнымпрепаратам.Первый пациент —латиноамериканец 46 лет с диагнозомВИЧ-инфекция, поставленным в 2004 г., ранее неполучавший АРТ. Этот пациент поступил в стационарс диагнозом стрептококковая пневмония, менингит иэндокардит с тяжелой недостаточностью митральногои трикуспидального клапана. Несмотря на проведениестандартного лечения кортикостероидами и высокимидозами пенициллина, пациенту потребовалось срочноепротезирование митрального или трикуспидальноголибо обоих клапанов.Мы начали АРТ со схемы, включавшей тенофовир, эмтрицитабини эфавиренз в сочетании с ралтегравиром,для максимального снижения вирусной нагрузки.К 9-му дню лечения вирусная нагрузка уменьшилась на3 lg (с 315 510 до 315 копий/мл). К 16-м суткам вируснаянагрузка стала близкой к неопределяемому уровню(63 копии/мл). Операция была проведена, и у пациентабыстро наступило выздоровление. После выпискибольного ралтегравир был отменен, а прием тенофовира,эмтрицитабина и эфавиренза был продолжен в качествеподдерживающей терапии.Вторая пациентка — белая женщина 40 лет с ВИЧинфекцией,диагностированной в 2003 г., ранее не получавшаяАРТ. Больная страдала нарастающей одышкой,причиной которой, по всей вероятности, былоинтерстициальное заболевание легких. Поскольку результатовдиагностических тестов, включая трансбронхиальнуюбиопсию, было недостаточно для постановкидиагноза, было решено провести хирургическую биопсиюлегких. Больной была назначена та же схема АРТ,что описана выше. К 14-му дню лечения вирусная нагрузкауменьшилась на 2,9 lg (с 418 969 до 499 копий/мл). После операции ралтегравир был отменен. Оба пациентапереносили ралтегравир хорошо.Это первое сообщение о применении ралтегравира вподобных ситуациях. Ралтегравир представляет собойочень мощный ингибитор репликации ВИЧ, которыйбыстро снижает вирусную нагрузку и обладает менеевыраженными по сравнению с другими препаратамипобочными эффектами. Мы считаем, что он являетсяценным дополнением к АРТ в ситуациях, когда требуетсябыстрое снижение вирусной нагрузки.ÀâòîðñòâîS. Papendorp является первым автором. G. Е. van den Berkредактировал статью и работал с корреспонденцией.Конфликт интересов отсутствует.Department of Internal Medicine, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, The Netherlands.© 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins183

184 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 S. Papendorp, G. BerkËèòåðàòóðà1. Castella A, Vallino A, Argentero PA, Zotti CM. Preventability of percutaneousinjuries in healthcare workers: a year-long survey in Italy.J Hosp Infect 2003; 55:290–294.2. Regez RM, Speekenbrink RG, Landsaat PM, et al. Safety regardinginvasive procedures in HIV-positive patients [in Dutch]. Ned TijdschrGeneeskd 2002; 146:601–603.3. Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Rapid and durable antiretroviraleffect of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir as part ofcombination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection:results of a 48-week controlled study. J Acquir Immune DeficSyndr 2007; 46:125–133.4. Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Safety and efficacy of theHIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experiencedpatients with multidrug-resistant virus: a phase II randomisedcontrolled trial. Lancet 2007; 369:1261–1269.5. Sedaghat AR, Dinoso JB, Shen L, Wilke CO, Siliciano RF. Decay dynamicsof HIV-1 depend on the inhibited stages of the viral life cycle.Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:4832–4837.

ÑÎÎÁÙÅÍÈß ÈÑÑËÅÄÎÂÀÒÅËÅÉÑíèæåíèå äîçû ýôàâèðåíçà äî 200 ìã îäèí ðàçâ äåíü ó ïàöèåíòà, ïîëó÷àâøåãî ðèôàìïèöèíMatthijs van Luin a,b , Anne-Marie Brouwer c , Andre van der Ven c ,Wiel de Lange d , Ron H.N. van Schaik e , David M. Burger aAIDS 2008, 23:742–744Согласно международным стандартам, пациенты с коинфекциейВИЧ + туберкулез получают лечение антиретровируснымисхемами на основе эфавиренза,поскольку рифампицин снижает сывороточную концентрациюэфавиренза умеренно (на 22–35 %). 1-4 Упациентов с массой тела менее 50 кг рекомендуетсяиспользовать стандартную дозу эфавиренза, а у пациентовс массой тела более 50 1 или более 60 кг 2 считаетсянеобходимым повышать дозу до 800 мг. Кроме того,помощь в достижении адекватной концентрации эфавирензаможет оказать мониторинг сывороточной концентрациипрепарата.Ниже мы представляем случай выраженной передозировкипри лечении стандартными дозами эфавиренза упациента, получавшего рифампицин.Больному, 46 лет, из Мавритании с диагнозом артериитТакаясу, хронический гепатит С, ВИЧ-инфекция быланачата антиретровирусная терапия по схеме невирапин+ эмтрицитабин + тенофовир в 2004 г. Доза невирапинабыла 400 мг 1 раз в день, при этом средняя сывороточнаяконцентрация составляла 6,6 мг/л через 4 чпосле последнего приема препарата. В марте 2007 г. пациент,масса тела которого на тот момент была 50 кг,поступил в нашу клинику в связи с жалобами на боль вгруди. На момент поступления вирусная нагрузка быланиже порога обнаружения (< 40 копий/мл), а количестволимфоцитов CD4 составляло 190/мкл. Пациентубыл поставлен диагноз туберкулез и назначено лечение,включавшее рифампицин, изониазид, этамбутол ипиразинамид. Одновременно невирапин был заменен наэфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в день. После введения всхему лечения эфавиренза у пациента появились такиежалобы, как сонливость и утомляемость, а временамион был возбужденным и даже агрессивным. Через 1 и2 мес. после изменения схемы лечения измерили среднийуровень эфавиренза в плазме. В обоих случаях уровеньоказался неожиданно высоким — 7,1 и 10,6 мг/лсоответственно. В связи с тем, что пациент оставалсявозбужденным, доза эфавиренза была снижена до400 мг 1 раз в сутки, что привело к уменьшению уровняпрепарата в плазме до 5,8 мг/л. Однако признаки возбуждениясохранялись, и доза препарата была сниженадо 200 мг 1 раз в день, в результате чего концентрацияэфавиренза в плазме составила 2,2 мг/л (рис. 1). 5 Послевторого снижения дозы жалобы пациента значительноуменьшились и его поведение снова стало уравновешенным.Вирусная нагрузка оставалась ниже порогаобнаружения, и пациент завершил лечение туберкулезабез осложнений. После этого больной был переведенобратно на первоначальную схему высокоактивнойантиретровирусной терапии, и в плазме снова была достигнутажелаемая концентрация невирапина.У данного пациента совместное использование эфавирензаи рифампицина привело к неожиданно высокомууровню эфавиренза в плазме и развитию психоневрологическихпобочных эффектов. Конечно, у нашего пациентабыли некоторые особенности, которые повлиялина повышение концентрации эфавиренза, такие какнизкая масса тела и принадлежность к черной расе. 4 Однакоэти же факторы влияют и на повышение в плазмеуровня невирапина, 4,6 и поэтому очень высокая концентрацияэфавиренза в плазме была неожиданной, особеннов присутствии рифампицина. Чтобы объяснитьэтот феномен мы провели фармакогенетическое исследованиеизофермента цитохрома P450 2B6 (CYP2B6),который играет главную роль в метаболизме как эфавиренза,так и невирапина, хотя в метаболизме невирапинаучаствует также изофермент CYP3A4. 7,8Во-первых, изофермент CYP2B6 был исследован на наличиетрех наиболее редко встречающихся вариантоводнонуклеотидного полиморфизма, влияющих на повышениеконцентрации эфавиренза в плазме: с заме- 2009 Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & WilkinsaDepartment of Clinical Pharmacy, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, The Netherlands; b Department ofClinical Pharmacy, Rijnstate Hospital, Arnhem, The Netherlands; c Department of Internal Medicine, The Netherlands; d Department ofPulmonary Diseases, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, The Netherlands; e Department of Clinical Chemistry,Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands.185

186 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 M. Luin et al.Концентрация ЭФВ в плазме, мг/л1211109876Начато лечение РИФ + 600 мг ЭФВРИФ + 400 мг ЭФВРИФ + 200 мг ЭФВ5432100 1 2 3 4 5 6Время от начала лечения ЭФВ + РИФ, мес.Ðèñ. 1. Êîíöåíòðàöèÿ ýôàâèðåíçà â ïëàçìå ïðè íàçíà÷åíèèåãî îäíîâðåìåííî ñ ðèôàìïèöèíîì. Òåðàïåâòè÷åñêèé äèàïàçîíêîíöåíòðàöèé ýôàâèðåíçà â ïëàçìå 1–4 ìã/ë. ÝÔ —ýôàâèðåíç; ÐÈÔ — ðèôàìïèöèí.ной G на Т в позиции 516 (516 G > T), с заменой А на Gв позиции 785 (785 A > G) (которые вместе определяюталлель CYP2B6*6) и с заменой С на Т в позиции 1459(1459 C > T). 9 К нашему удивлению, ни один из этих трехвариантов полиморфизма не был обнаружен. Далее всеэкзоны гена CYP2B6 были расшифрованы, в результатечего выявлено, что пациент оказался гомозиготнымпо однонуклеотидному полиморфизму 1172 T > A в экзоне8, определяющему аллель CYP2B6*15. 10 На сегодняшнийдень этот вид однонуклеотидного полиморфизмабыл описан только Lang et al. у 5 пациентов: 10обнаружено, что в результате полиморфизма 1172 T > Aактивность изофермента CYP2B6 не определялась(была крайне низкой). Тогда как в исследовании Lang etal. принимали участие пациенты белой расы, гетерозиготныепо полиморфизму 1172 T > A, нами описан пациентчерной расы, гомозиготный носитель CYP2B6*15,что фенотипически отражается на сывороточной концентрацииневирапина и эфавиренза.Наблюдавшуюся нами неожиданно высокую концентрациюэфавиренза в присутствии рифампицина можнообъяснить следующим образом. Рифампицин стимулируетактивность изофермента CYP2B6 путемповышения транскрипции гена CYP2B6. 11 Однако у пациента,гомозиготного по полиморфизму 1172 T > A,повышенное образование мРНК CYP2B6 просто приведетк повышенной выработке малоактивного ферментаCYP2B6, что, очевидно, не изменит метаболическийфенотип с медленного на нормальный (быстрый). 12Несмотря на низкую активность фермента CYP2B6, унашего пациента не было обнаружено высокого уровняневирапина в плазме. Однако в метаболизме невирапинатакже принимает участие и фермент CYP3A4, чтоможет служить запасным путем для метаболизма невирапинау пациентов с низкой активностью CYP2B6. 8В заключение необходимо сказать, что врачи должныбыть осведомлены о возможности повышения уровняэфавиренза в плазме и развития устойчивых побочныхэффектов со стороны ЦНС у пациентов, получающихэтот препарат одновременно с рифампицином, дажеесли во время предшествующего лечения невирапиномуровень последнего не указывал на снижение метаболизирующейспособности изофермента CYP2B6.В таких случаях может оказаться ценным мониторингсывороточной концентрации препарата и фармакогенетическийанализ.ÀâòîðñòâîИдея статьи принадлежит Ron H.N. van Schaik и DavidM. Burger. Сбором данных занимались M. van Luinи A.-M. Brouwer. Фармакогенетические тесты CYP2B6выполнены R. van Schaik. Наблюдение за пациентомосуществлялось A. van der Ven и W. de Lange. Черновойвариант статьи был написан M. van Luin. В созданииокончательной версии статьи принимали участиевсе авторы.Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Ëèòåðàòóðà1. Pozniak AL, Miller RF, Lipman MC, et al. BHIVA treatment guidelinesfor tuberculosis (TB)/HIV infection 2005. HIV Med 2005; 6(Suppl2):62–83.2. Working Group of the office of AIDS Research Advisory Council(OARAC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents, 2008. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf.[3 December 2008]3. Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Pharmacokineticinteractions between efavirenz and rifampicin in HIV-infected patientswith tuberculosis. Clin Pharmacokinet 2002; 41:681–690.4. Stohr W, Back D, Dunn D, et al. Factors influencing efavirenz andnevirapine plasma concentration: effect of ethnicity, weight and comedication.Antivir Ther 2008; 13:675–685.5. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levelscan predict treatment failure and central nervous system side effectsin HIV-1-infected patients. AIDS 2001; 15:71–75.6. De Maat MM, Huitema AD, Mulder JW, et al. Population pharmacokineticsof nevirapine in an unselected cohort of HIV-1-infectedindividuals. Br J Clin Pharmacol 2002; 54:378–385.7. Ward BA, Gorski JC, Jones DR, et al. The cytochrome P450 2B6(CYP2B6) is the main catalyst of efavirenz primary and secondarymetabolism: implication for HIV/AIDS therapy and utility of efavirenzas a substrate marker of CYP2B6 catalytic activity. J Pharmacol ExpTher 2003; 306:287–300.8. Erickson DA, Mather G, Trager WF, Levy RH, Keirns JJ. Characterizationof the in vitro biotransformation of the HIV-1 reverse transcriptaseinhibitor nevirapine by human hepatic cytochromes P-450.Drug Metab Dispos 1999; 27:1488–1495.9. Rotger M, Tegude H, Colombo S, et al. Predictive value of knownand novel alleles of CYP2B6 for efavirenz plasma concentrations inHIV-infected individuals. Clin Pharmacol Ther 2007; 81:557–566.10. Lang T, Klein K, Richter T, et al. Multiple novel nonsynonymousCYP2B6 gene polymorphisms in Caucasians: demonstration of phenotypicnull alleles. J Pharmacol Exp Ther 2004; 311:34–43.11. Faucette SR, Wang H, Hamilton GA, et al. Regulation of CYP2B6 inprimary human hepatocytes by prototypical inducers. Drug MetabDispos 2004; 32:348–358.12. Kwara A, Lartey M, Sagoe KW, et al. Pharmacokinetics of efavirenzwhen co-administered with rifampin in TB/HIV co-infected patients:pharmacogenetic effect of CYP2B6 variation. J Clin Pharmacol 2008;48:1032–1040.