Temanummer om biomonitering - Sundhedsstyrelsens RÃ¥dgivende ...

Biomarkører for tidlige effekter - status og fremtid for
anvendelse i kliniske og epidemiologiske sammenhænge.
Af Lisbeth Ehlert Knudsen 1 , Line Vedel 2 og Åse Marie Hansen 3 .
Biomarkørbegrebet er bredt og omfatter målinger
i biologisk væv og celler af koncentrationer
af kemiske og biologiske komponenter,
ekspression og aktivitet af RNA og enzymer
og skader på proteiner, på DNA i form af f.eks.
addukter og på kromosomer (figur 1). Biomarkørbegrebet
omfatter også genetiske markører,
fysiologiske indikatorer, forstadier til sygdom,
funktionsevne, medicinske diagnoser mv.
Biomarkører anvendes præklinisk og klinisk
som et redskab til bedømmelse af effektivitet
og sikkerhed af lægemiddelkandidater samt til
overvågning af helbredsstatus hos patienter.
1
Biomarkører anvendes endvidere i miljø-, rets-
og arbejdsmedicin til bedømmelse af eksponering
for og tidlig effekt af exogene påvirkninger.
Biomarkører udvikles typisk fra eksperimentelle
data, der viser sammenhæng mellem eksponering
og effekt, og egnede biomarkørkandidater
videreudvikles efter en standardiseret forskrift
for prøveindsamling, oparbejdning, analyse
og databehandling med henblik på karakterisering
og afprøvning i større undersøgelser.
Biomarkører valideres laboratoriemæssigt med
hensyn til reproducerbarhed, præcision og specificitet,
bl.a. med anvendelse af interne standarder.
Biomarkører valideres også med hensyn
til specificitet, sensitivitet og prædiktiv
værdi i sammenhænge med uønskede helbredsudfald.
Biomarkører anvendes i miljømedicin som tidligere
beskrevet i Miljø og Sundhed (1-4) og
1 Institut for Folkesundhedsvidenskab,
Københavns Universitet.
2 Leo Pharma
3 Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø
rutinemæssigt i klinikken ved laboratorieanalyser
og fysiologiske mål - f.eks. kolesterolindhold
i serum, CRP protein eller blodtryksmåling
og EKG.
Biomarkører spiller i stigende grad en vigtig
rolle inden for forskning i medicinalindustrien,
da noget tyder på, at de gør det muligt at øge
succesraten for udvikling af nye lægemidler.
Foruden at nedsætte omkostninger og tidsforbrug
har biomarkører potentiale til, engang i
fremtiden, at kunne detektere toksiske effekter
tidligere i udviklingsforløbet og dermed blive
inddraget i beregninger af sikkerhedsmarginer
i prækliniske studier, udformning af no
observed adverse effect level (NOAEL) samt
prædiktion af, hvorledes responset for et lægemiddel
vil falde ud i en potentiel patientgruppe.
Det er dog en væsentlig forudsætning, at
biomarkørerne er validerede og reproducerbare
(5). Udfordringen er at forbedre evnen til at
kunne forudsige og forstå virkningsmekanismerne
for on- og off-targets for lægemiddelkandidaterne
(6). Præklinisk farmakologi og
toksikologi er derfor essentiel for at etablere en
fyldestgørende sikkerhedsmargin og ligeledes
for at danne basis for monitorering af terapeutiske
endepunkter og klinisk sikkerhed. En stabil
biomarkør, der pålideligt kan forudsige bivirkninger,
og særligt én, der kan forbinde
prækliniske og kliniske situationer, er derfor
især værdifuld ved en sikkerhedsvurdering af
nye lægemiddelkandidater (7).
Toxicogenomics teknologien har potentiale til
at fremme identifikation og karakterisering af
toksicitet og dermed give mere effektive modeller
til prædiktion af toksicitet i prækliniske
(8) og humane studier (9). Toxicogenomics
teknologien, der inkluderer transcriptomics
(mRNA), proteomics (proteiner) og metabolomics
(metabolitter), er studier af ændringer i
miljø og sundhed 15. årgang, supplement nr. 1, oktober 2009 5