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ScriptR1003 DVO Spezialkurs – 24.04.2010 Völklingen

���� Rolle des Vitamin D in der Osteologie

���� EINFÜHRUNG in das Thema - Dr. med. Anton Hümpfner

Vitamin D-Mangel wird auch heute noch nicht ernstgenommen, obwohl er häufig und

weit verbreitet ist. („Disease of neglect“, Zitat M. Holick, 2004).

Es gibt viele Vitamin D-Mangel-Erscheinungsbilder, bei denen der Vitamin D-Mangel mehr

oder weniger im Vordergrund steht.

Die Schweregrade von Knochenstoffwechselstörungen variieren

- von „nur laborchemisch fassbaren Auffälligkeiten“ ohne Symptome

- bzw. „störenden“ laborchemischen oder „unerklärlichen“ klinischen Begleiterscheinungen,

z.B. im Verlauf der Osteoporose-Therapie

- über „gering symptomatisch“ mit unspezifischen Symptomen

- bis zu „massiv symptomatisch“ mit ausgeprägtem Leidensdruck und typischen

Leitsymptomen.

Bei oberflächlicher Anamnese und lückenhaftem Basislabor wird der Vitamin D-Mangel in

der Regel nicht erkannt.

Bei vordergründig nur als „Osteoporose-krank“ eingestuften Patienten sind im hohen

Prozentsatz zusätzlich Vitamin D-Mangel-assoziierte Knochenstoffwechselstörungen

vorhandeln, die erst durch erweiterte Diagnostik nachweisbar sind:

- z.B. Osteoidose (Oberflächenosteoidose)

- sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT)

- mit/ohne High Turnover und gesteigertem Abbau

- sogar Osteomalazie bei ausgeprägter Risikokonstellation.

Viele Patienten mit „erniedrigter Knochendichte im osteoporotischen Bereich“ (T-Score <

-2.5) erhalten vorschnell ein – ohne komplette Leitlinien-gerechte Diagnostik - eine ausschließliche

„Osteoporose-Therapie“ mit/ohne Standard-Basistherapie aus 1000 mg Ca 2+ und 800 IE

Vitamin D 3, ohne dass eine Osteomalazie oder Poromalazie als eigentliche

Grunderkrankung erkannt ist.

Ziele des DVO-Rezertifizierungskurses über „Die Rolle des Vitamin D in der Osteologie“:

- Aufzeigen der komplexen Bedeutung des Vitamin D in der Osteologie und auch

jenseits der Osteologie (Pleiotropie).

- Sensibilisierung und Training des Osteologen DVO als Spezialisten auch für

„Vitamin D-Mangel-assoziierte Knochenstoffwechselstörungen“,

o die entweder als Begleiterkrankung im Rahmen einer Osteoporose bzw.

Osteoporose-Therapie

o oder als Komponente der sekundären Osteoporose (häufig in Kombination mit

Osteomalazie/Osteoidose, z.B. bei intestinaler, hepatischer oder renaler

Osteopathie)

o oder als eigenständiges Krankheitsbild (z.B. als reine Osteomalazie) auftreten

können.

- Schulung in der individualisierten Vitamin D-Diagnostik,

- Einteilung des Vitamin D-Status mit seinen unterschiedlichen endokrinologischen

und klinischen Auswirkungen

o Interpretation des gemessenen 25(OH)D 3-Spiegels nach funktionellen und

klinischen Kriterien

o Klassifikation des Vitamin D-Status mit Einteilung der Schweregrade des

Vitamin D-Mangels und auch der Vitamin D-Exzesse (Überdosierungen).

o Erkennen der Auswirkungen des Vitamin D-Mangels: klinisch, laborchemisch, im

Therapieverlauf

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- Schulung in der individualisierten Therapie des Vitamin-Mangels inc. Beurteilung

der Vitamin D-Insuffizienz

o Individuelle Auswahl adäquater / „richtiger“ Dosen in der Vitamin D-

Supplementation zur Korrektur des Vit.D-Mangels und der –Mangelerscheinungen

bzw. zum Einstellen des 25(OH)D 3—Spiegel in den angestrebten Zielbereich.

o Individuelle Auswahl der geeigneten Applikationsform des Vitamin D 3.

„Nur der wissende Arzt sieht oder denkt an den Vitamin D-Mangel“ !

Offene Fragen in der Beurteilung des Vitamin D-Status:

- Was ist ein „normaler“ oder „gesunder“ Vitamin D-Spiegel?

- Welche Vitamin D-Spiegel (25(OH)D 3) sind bei Osteoporose-Patienten anzustreben ?

o Unterschied zwischen „Normalbereich“ vs. „Zielbereich“ von 25(OH)D 3 ?

- Gibt es einen Cutoff- oder Schwellenwert bzw. unteren Grenzwert für den

25(OH)D 3-Spiegel bzw. für die zu supplementierende Vitamin D-Dosis ?

o Wie sieht die Dosis-Wirkungsbeziehung für 25(OH)D 3 aus ?

- Ist das Anstreben des unteren Grenzwerts/ des minimal „nötigen“ 25(OH)D 3-

Spiegels ausreichend für den gewünschten Vitamin D-Effekt im Individualfall ? oder

sollten sicherheitshalber höhere Spiegel angestrebt werden ?

o Spiegel im „wünschenswerten“ oder „optimalen“ Bereich ?

- Streitpunkt mit DVO-Leitlinie Osteoporose 2009:

o Sind die in großen Kollektiven (Studien, Meta-Analysen) ermittelten Grenzwerte

für den Zielbereich von 25(OH)D 3 und die erforderlichen Vitamin D-Dosen

„einfach“ und problemlos auf den Individualfall übertragbar ?

- Gibt es unterschiedliche Grenzwerte / Zielbereiche für 25(OH)D 3 für die

unterschiedlichen Surrogat-Parameter / klinischen Endpunkte:

o Enterale Ca-Resorption und sHPT-Suppression (mit und ohne chronische

Niereninsuffizienz)

o Knochen-Mineralisation

o Knochenmassen-Entwicklung: Gewinn – Verlust; regionale Unterschiede im Skelett

o Frakturrisiko: peripher – vertebral

o Neuromuskuläre Koordination, Sturzrisiko

o Pleiotrope Effekte des Vitamin D außerhalb der Osteologie

- Welche Rolle spielt dabei eine begleitende chronische Niereninsuffizienz im

Stadium 2- 3 (GFR 30 - < 90ml/min) ?

- Braucht der Vitamin D-Effekt bezüglich der Frakturrisiko-Reduktion die

Kombination mit Kalzium-Einnahme ?

- Sind die Empfehlungen zur Vitamin D-Supplementierung aus den USA oder

Südeuropa auf Deutschland übertragbar ?

Aktuelle Probleme in der Bewertung des Vitamin D-Status durch Bestimmung des

25(OH)D 3-Spiegels:

Die Laborreferenz-(Normal-)Bereiche für 25(OH)D 3 basieren auf dem Durchschnittswert

des Serumspiegels der „gesunden“, nicht-rachitischen und nicht-osteomalazischen

Bevölkerung, obwohl bekannt ist,

- dass der Großteil der „gesunden“ Bevölkerung in den Wintermonaten (> 80%) und auch in

den Sommermonaten (bis ca. 50%) einen Vitamin D-Mangel / -Insuffizienz aufweist.

o Sommer: 20-120 ng/ml (50-300nnmol/l)

o Winter: 10-60ng/ml (25-100 nmol/l)

Die fehlende Differenzierung der Laboratorien zwischen „Normalbereich“ und

anzustrebendem „Zielbereich“ von 25(OH)D 3 bzw. die fehlende Klassifikation des Vitamin

D-Status nach funktionellen/klinischen Kriterien führt zur Fehlinformation des Arztes und

Unterschätzung des Vitamin D-Mangels, sodass keine suffiziente Korrektur erfolgt.

- Forderung: Im Laborbefund sollte in der Legende die Einteilung des Vitamin D-Status

nach endokrinologischen und/oder klinischen Kriterien aufgeführt sein, einschließlich

der anzustrebenden Zielbereiche als Referenzbereiche für das 25(OH)D 3, da die unteren

Grenzwerte der Zielbereiche deutlich höher liegen als die der Normalbereiche.

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Es gibt keine gemeinsame Definition des „optimalen“ Vitamin D-Status.

- Die Meinungen für den unteren Grenzwert des Optimums für Fraktur-Prävention

variieren zwischen 20 – 32 ng/ml (50-80 nmol/l. (B. Dawson-Hughes et al.,

Osteoporos Int, 16/7, 2005).

- 5 von 6 Experten halten den Spiegel von 30ng/ml (75nmol/) für den unteren

Grenzwert.

- Bei älteren Menschen haben sich höhere 25(OH)D 3-Spiegel oberhalb des Konsensus-

Medianwerts von 30 ng/ml (75nmol/l) als wirksam zur Frakturreduktion erwiesen.

Wie gut ist die „Evidenz“ für den 25(OH)D 3-Grenzwert von 20ng/ml (50nmol/l) und die

Vitamin D-Dosis von 800 IE und höher für den Endpunkt: Frakturrisiko-Reduktion für alle

Frakturorte ?

- In der Meta-Analyse (17 Studien, N=52.625) von Tang et al., 2007 („Use of calcium

or calcium in combination with vitamin D-supplementation to prevent fractures and bone

loss in people aged 50 years and older“) zeigten Leute mit niedrigem 25(OH)D 3-

Spiegel (< 10ng/ml/< 25nmol/l und < 14 ng/ml/ 1.200mg/die

und Ca 2+ >1.200 mg/die & Vitamin D > 800 IE/die eine stärkere Frakturreduktion

als Leute mit einem “normalen” Vitamin D-Spiegel:

o RR (95% CI): -14% (0.86) vs. -6% (0.94), p=0.06.

- Ab einem höheren 25(OH)D 3-Grenzwert von 20ng/ml (50nmol/l) fand sich kein Unterschied

mehr in der Frakturrisiko-Reduktion:

o RR (95% CI): -18% (0.82) vs. -11% (0.89), p=0.46.

- Der Therapieeffekt war besser mit Ca-Dosen > 1.200 mg/die als mit < 1.200

mg/die (RR 0.80 vs. 0.94, p=006) sowie Vitamin D-Dosen von 800 IE/die und mehr

als mit < 800 IE/die (0.84vs. 0.87, p=0.03).

- Die Zugabe von Vitamin D zum Ca 2+ verbesserte den Therapieeffekt nicht

signifikant (0.87 vs. 0.90, p=0.63).

Einschränkung der Aussage:

- Obwohl die Zugabe von Vitamin D keine zusätzliche Risikoreduktion gegenüber

Ca 2+ allein zeigte, war ein signifikanter Unterschied bei der Frakturrisiko-Reduktion

bei unterschiedlichen Vitamin D-Dosen nachgewiesen worden.

- Diese Diskrepanz könnte durch statistische Artefakte aufgrund limitierter Daten zu

Vitamin D-Dosen > 800 IE bedingt sein.

- Es ist möglich, dass Vitamin D einen nützlichen Effekt hat, wenn die eingesetzte

Dosis groß genug ist (> 800 IE/die).

- Aufgrund fehlender Daten dazu, empfiehlt der Autor, dass Vitamin D als zusätzliches

Supplement zum Ca (minimale Dosis von1.200 mg/die) eingesetzt werden soll;

o die Vitamin D-Dosis sollte mindestens 800 IE oder mehr betragen.

Zusammenfassende Bewertung von Tang: Die ermittelte Evidenz unterstützt den Einsatz von

Ca 2+ (min. 1.200 mg/die) oder Ca & Vitamin D (min. 800 IE) zur Osteoporose-Prävention bei

Menschen über 50 Jahre (zum Erzielen des besten therapeutischen Effekts).

Frage: Sind die Grenzwerte von 25(OH)D 3 (20ng/ml/50nmol/l) und Vitamin D-Dosis (800 IE/die),

wie sie von Tang et al. in der Meta-Analyse von 17 Studien mit heterogenen Kollektiven ermittelt

wurde, ohne weiteres auf die Therapie im Einzelfall übertragbar ?

Vorhandene Evidenzen für die Annahme des unteren Grenzwerts von 25(OH)D 3 bei 30

ng/ml (75 nmol/l):

Es gibt zahlreiche Evidenzen für die Annahme des unteren Grenzwerts von 25(OH)D 3 bei

30 ng/ml (75nmol/l) auf der Basis verschiedener endokrinologischer und klinischer

Effekte von Vitamin D:

- Suppression der PTH-Sekretion (sHPT)

- Enterale Ca-Resorption

- Knochendichte-Entwicklung

- Knochenmineralisation

- Frakturrisiko

- Sturzrisiko

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Suppression der PTH-Sekretion:

- Thomas et al., 1999: Eine ausreichende Suppression des sHPT mit PTH-Minimum ist erst

ab 25(OH)D 3-Konzentrationen von > 30ng/ml erreicht. Zwischen 20-30ng/ml ist PTH noch

weiter absenkbar.

- Cannata-Andia et al., NDT, 2002: 25(OH)D 3-Spiegel > 30ng/ml stellen nahezu alle

Patienten in den niedrig normalen PTH-Spiegel < 40pg/ml (< 4 pmol/l) ein.

Enterale Ca-Resorption:

- Im 25(OH)D 3-Spiegel-Bereich von 28-32 ng/ml (70-80 nmol/l erreicht die enterale Ca-

Resorption das Optimum und steigt bei noch höheren 25(OH)D 3-Spiegeln nicht weiter an:

Vorschlag des Expertengremiums (B. Dawson-Hughes, R.P. Heaney, M. Holick, P. Lips,

P. Meunier, R. Vieth, 2005) für den optimalen Vitamin D-Level: Minimal

wünschenswerte 25(OH)D 3-Konzentration: 28-32ng/ml.

Knochendichte:

- Bischoff-Ferrari et al., Review, 2006: Die Knochendichte steigt im 25(OH)D 3-Bereich

von 20-30ng/ml noch weiter an und erreicht erst im Spiegelbereich von 36-40ng/ml

das Optimum.

Knochenmineralisation:

- Amling M et al., Calcif Tissue Int, 2007: In der Hamburger Knochenbiopsie-Studie

(N=440) wurden Mineralisationsdefekte bei 25% der Biopsate nur bei 25(OH)D 3-

Spiegel < 30ng/ml nachgewiesen, nicht jedoch bei Spiegel > 30ng/ml.

Frakturrisiko:

- Bischoff-Ferrari, Dawson-Hughes, JAMA 2005: Meta-Analyse: Vitamin D und

Antifraktur-Wirksamkeit des 25(OH)D 3-Spiegels:

o Erst ab 30ng/ml (75nmol/l) wird die Antifrakturwirksamkeit des

25(OH)D 3-Spiegels signifikant.

o Vitamin D-Dosen von 400 IE sind nicht wirksam, erst Dosen von 700-800 IE/die

reduzieren das Hüftfraktur-Risiko um 23% und alle Non-vertebralen Frakturen um

26%.

o Voraussetzung ist, dass hohe Ausgangswerte von 25(OH)D 3 >25 ng/ml vorliegen.

Sturzrisiko:

- Bischoff-Ferrari et al., Review, 2006: Meta-Analyse: Vitamin D und Sturzrisiko:

o Im Bereich von 28-42ng (70-105 nmol/l) senkt das Vitamin D (25(OH)D 3)

das Sturzrisiko signifikant.

o Die Risikoabsenkung in 5 RCT´s (N=1.237) betrug - 22% (OR = 0.78).

o Nur Dosen von mind. 700 IE. bzw. 800 IE (3 RCT´s) senken das Risiko um - 35%

bzw. - 46%, nicht aber Dosen von 400 IE.

o Am meisten profitieren von der Vitamin D-Gabe die weniger aktiven Frauen (OR =

0.45), nicht aber die sich selbstversorgenden Männer (OR = 0.93).

Übersichtsarbeit von Bischoff-Ferrari et. al. 2006 über die Evidenz eines optimalen

Spiegelbereichs von 25(OH)D 3 bezüglich Knochendichte, Gehgeschwindigkeit,

Sturzrisiko, Frakturen, kolorektale Karzinom-Inzidenz und Zahngesundheit:

- Die vorteilhaften Serum-Spiegel von 25(OH)D 3 beginnen für alle Endpunkte bei 30ng/ml

(75nmol/l) und sind optimal in einem Bereich zwischen 36-40ng/ml (90-

100nmol/l).

Definition des „optimalen“ Vitamin D-Status durch andere Autoren:

- nach Cannata-Andia, 2002: 40 - 100 ng/ml (100-250 nmol/l)

- nach Vasquez, 2004: 40 - 65 ng/ml (100-160 nmol/l)

- nach Mahon, 2003: 40 - 100 ng/ml (100-250 nmol/l)

- nach Zittermann, 2003: 40 - 80 ng/ml (100-200 nmol/l)

Begründung:

- Der optimale Vitamin D-Bereich mit unteren Grenzwert von 25(OH)D 3 von 40

ng/ml (100nmol/l) entspricht dem physiologischen Sommerbereich bei

Nierengesunden = „sufficient and safe“, „adäquat“

- Optimierte Suppression der PTH-Aktivität und des assoziierten Knochenumbaus

(Remodelling)

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- Sicherstellung einer positiven Kalzium-Bilanz durch Optimierung der enteralen Ca-

Resorptionsquote > 30%

- Sicherstellung der ausreichenden Vitamin D-Versorgung (25(OH)D 3 als Substrat)

zur Optimierung der pleiotropen Wirkungen von Vitamin D (durch auto-/parakrine

Calcitriol-Synthese über die ortsständigen 1a-Hydroxylasen in mehr als 30 Geweben und

Organen, u.a. in der Nebenschilddrüse, Knochen, Muskulatur und vermittelt über die

intrazellulären Vitamin D-Rezeptoren der Organe).

Rolle der chronischen Niereninsuffizienz im Stadium 1-2-3 bei der Modulation des

Vitamin D-Effekts:

Hohe Prävalenz der chronischen Niereninsuffizienz (CKD), Stadium 1-2-3 bei

Osteoporose-Patienten in Deutschland.

- Pro Altersdekade nimmt die GFR der Niere aufgrund der altersbedingt fortschreitenden

Nephrosklerose um 5ml/min/1.73m 2 ab.

- Dies bedeutet, dass sich ab dem 40 Lebensjahr jeder bereits rechnerisch im CKD-

Stadium 2 befindet (GFR: 60-90 ml/min), ab dem 60. Lebensjahr bereits im

Stadium 3 (GFR: 30-60ml/min).

- Da Osteoporose-Patienten i.d.R. älter sind (> 50 Jahre), sind diese zwangsläufig aufgrund

ihres Alters auch niereninsuffizient im Stadium 2 oder 3.

- Zahlenmäßig befinden sich in Deutschland ca. 8.48 Millionen Mitbürger in den CKD-

Stadien 1-3. Nach Schätzungen aus großen Therapie-Studien müssten ca. zwei Drittel der

7.8 Millionen Osteoporose-Patienten davon betroffen sein und sich bereits im CKD-Stadium

2 oder 3 befinden.

- Deshalb gelten für sie zusätzlich die pathophysiologischen Gesetzmäßigkeiten der

Entwicklung des sHPT bei chronischer Niereninsuffizienz.

Die neuesten Untersuchungsergebnisse der Arbeitsgruppe um H. Dobnig aus Graz (LURIC

Study, ASBMR Denver 2009) konnten überraschenderweise zeigen, dass die PTH-Spiegel in den

CKD-Stadien 1-3 nicht, wie eigentlich erwartet, mit den abfallenden 1.25(OH) 2D 3–Spiegeln,

sondern mit abfallenden 25(OH)D 3-Spiegeln invers korrelierten.

- Dabei nahm die PTH-Empfindlichkeit auf 25(OH)D 3 mit dem CKD-Grad zu, d.h. der Anstieg

des sHPT auf abfallende 25(OH)D 3-Spiegel fiel mit zunehmendem Schweregrad der

Niereninsuffizienz stärker aus oder anders ausgedrückt: bei gleichem 25(OH)D 3-Spiegel

stieg der sHPT mit dem CKD-Schweregrad stärker an.

- Umgekehrt konnte Dobnig zeigen, dass bei höheren 25(OH)D 3-Spiegel (> 30 ng/ml)

die PTH-Sekretion bei Niereninsuffizienz suffizient supprimiert wurde, selbst wenn

die 1a-Hydroxylase in der Niere selektiv durch einen Blocker gehemmt war.

- Dies spricht für die hohe Effizienz der extrarenalen, auto-/parakrin vermittelten PTH-

Suppression (als pleiotroper Vitamin D-Effekt), z.B. durch die ortsständige Calcitriol-

Synthese in der Nebenschilddrüse, die auch unter den Bedingungen der Niereninsuffizienz

funktioniert, wenn das 25(OH)D 3 als Substrat ausreichend hoch zur Verfügung steht.

Der Anstieg des sHPT bei beginnender chronischer Niereninsuffizienz kann demnach vor

dem Hintergrund dieser Ergebnisse folgendermaßen erklärt werden:

- Bei 25(OH)D 3-Abfall < 30 ng/ml fehlt das nötige Substrat für die lokale autokrine Calcitriol-

Synthese in der Nebenschilddrüse, um die PTH-Sekretion wirksam zu supprimieren.

- Das ansteigende Serum-P i infolge CKD-bedingter P i-Retention (ab GFR < 60ml/min) trägt

als weiterer potenter Faktor zur sHPT-Steigerung bei.

Einteilung der Schweregrade des Vitamin D-Mangels / Klassifikation des Vitamin D-

Status auf der Basis der endokrinologischen und klinischen Effekte des Vitamin-D

(25(OH)D 3-Spiegel):

Nach M. Parfitt (2006) lassen sich die Stadien der Hypovitaminosis D nach folgenden

funktionellen/klinischen Kriterien unterteilen:

- Stadium 1: Vitamin D-Insuffizienz: 25(OH)D 3: 10-< 30ng/ml (25-< 75 nmol/l)

o Hypoabsorption von Kalzium mit negativer Kalzium-Bilanz

o Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT) als Indikator für die Gegenregulation

und homöostatische Anpassung an die negative Ca-Bilanz mit Ca-Mangel

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- Stadium 2: Mittelschwerer Vitamin D-Mangel: 25(OH)D 3: 5-< 10 ng/ml (12.5-< 25

nmol/l)

o Entwicklung einer Osteopenie/Osteoporose +/- Osteoidose durch gesteigerten

Knochenmassenverlust bei negativer Umbau-Bilanz und Mineralisationsstörung des

neugebildeten Osteoids

o Ursache: anhaltend negative Ca-Bilanz mit sHPT bei Vitamin D-Mangel

- Stadium 3: Schwerer Vitamin D-Mangel: 25(OH)D 3: < 5 – 7 ng/ml (< 12.5-17.5

nmol/l)

o Entwicklung einer Rachitis / Osteomalazie infolge hochgradiger

Mineralisationsstörung des Osteoids bei andauernd schwerem Vitamin D-Mangel.

Im Kontinuum der Hypovitaminosis D sind fließende Übergänge sowie Wechsel zwischen

den Stadien bei unterschiedlicher Dauer der Schwere des Vitamin D-Mangel möglich.

Wir müssen begreifen, dass das Fehlen von Rachitis oder Osteomalazie nicht als Beweis

angesehen werden darf, dass keine Vitamin D-Insuffizienz vorliegt (R. Recker, ASBMR,

2006).

Interpretation der 25(OH)D 3-Konzentrationen nach funktionellen/klinischen Kriterien

(modifiziert nach Bischoff-Ferrari, 2006, Heaney 2006, Lips und Holick, 2006, Parfitt 2006, Vasquez, 2004,

Cannata-Andia, 2002, Vieth 1999)

Vitamin-D-Status 25(OH)D3- Spiegel

Schwerer Vitamin D- < 5 -7 ng/ml

Mangel

30 – 40 ng/ml

(>75– 100

nmol/l)

Klinische / endokrinologische Effekte

- Osteomalazie-/ Rachitis-Entwicklung

(aufgehobene Mineralisation des Osteoids);

- Auftreten von Looser´schen Umbauzonen mit

Pseudofrakturen; High-Turnover;

- Poromalazie-Entwicklung (Osteomalazie +

Osteoporose) durch gesteigerten Knochen-Abbau –

und Umbau: High Turnover), negative Kalzium-Bilanz,

sek. HPT und Untermineralisation (Osteoidose) des

Osteoids;

- proximale Myopathie, stark erhöhtes Sturzrisiko

- ab 25(OH)D3 < 30ng/ml: Substrat-Mangel für

1a-Hydroxylase in der Niere (=> Abnahme der

endokrinen Calcitriol-Wirkung auf Darm, Knochen,

Nebenschilddrüse) und in mehr als 30 Organen (u.a.

Muskulatur, Knochen, NSD, Nervensystem: über

ortständige 1a-Hydroxylase sowie zytosolische /

membran-gebundene Vitamin D-Rezeptoren im

Zellkern => Abnahme der lokalen autokrinen Calcitriol-

Effekte und pleiotropen Vitamin D-Effekte)

- erhöhtes Risiko für Osteopenie/ Osteoporose

durch sek. HPT, gesteigerten Knochenabbau, High

Turnover und negative Ca-Bilanz (verminderte enterale

Ca-Resorption);

- ab < 30ng/ml: Risiko für Mineralisationsstörung

- ab < 20ng/ml: Risiko für periphere Frakturen,

- erhöhtes Sturzrisiko

- 25(OH)D 3-Spiegel > 30 ng/ml i.d.R. erreichbar

mit Vit.-D-Supplementation von 2.000 – 3.000

I.E./die

- In Einzelfällen: Noch leicht erhöhtes Risiko für

sek. HPT mit vermehrter Kalzium-Mobilisation aus

Knochen, v.a. bei älteren Menschen > 55 Jahre (bei

GFR < 90ml/min);

- Beginnende pleiotrope Effekte von Vitamin D

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Vitamin-Suffizienz

„optimaler Bereich“

Vitamin D-Suffizienz

„Oberer Bereich“

Hypervitaminose D

„subtoxischer

Grenzbereich“

Hypervitaminose D

mit Vitamin D-

Intoxikation

> 40 –70 ng/ml

>100–175

nmol/l

70 – 100 ng/ml

(175 - 250

nmol/l)

100 – 150 ng/ml

(250 – 375

nmol/l)

> 150 ng/ml

(> 375 nmol/l)

- 25(OH)D3-Spiegel > 40ng/ml i.d.R. erreichbar

mit Vit.-D-Supplementation von 2.000 – 4.000

I.E./die

- Optimaler Bereich für Knochenmassen-

Entwicklung, Frakturrisiko-Reduktion und

neuromuskuläre Koordination (Sturzvermeidung);

- Optimierte (physiologische) Suppression der

PTH-Aktivität und des assoz. Knochenumbaus

(Remodelling);

- positive Kalzium-Bilanz bei optimaler enteraler

Kalzium-Resorptionsquote > 30%;

- Optimierung der vielfältigen pleiotropen Vitamin-

D-Wirkungen durch Sicherstellung eines ausreichend

hohen 25(OH)D3-Spiegel s als Substrat für die autokrine

Calcitriol –Synthese bzw. für zytosolischen oder

membran-gebundenen Vitamin D-Rezeptor im Zellkern

(in mehr als 30 Geweben und Organen);

- 25(OH)D3-Spiegel > 70 ng/ml erreichbar mit

Vit.-D-Supplementation von 5.000 – 10.000

I.E./die

- i.d. R. noch keine Hyperkalziurie und/oder

Hyperkalzämie nachweisbar

- 25(OH)D3-Spiegel > 100 ng/ml i.d.R. erreichbar

mit Vit.-D-Supplementation von 10.000 – 20.000

I.E./die

In seltenen Einzelfällen: Hyperkalziurie und/oder

Hyperkalzämie nachweisbar

- selten direkte Vitamin D-Toxizität mit

Hyperkalziurie, Nierensteine, Nephrokalzinose und

Hyperkalzämie:

- toxische Spiegel > 150 ng/ml erst mit Vitamin D-

Gaben von mind. 100.000 IE. über mehrere

Wochen erreichbar

- i.d.R. in Assoziation mit gleichzeitigem Vit. D-

Hypersensitivitätssyndrom (bei ektoper

Calcitriolsynthese, z.B. Sarkoidose, paraneoplastisch,

primärer HPT)

Dosis-Empfehlungen für die Vitamin D-Supplementation zum Ausgleich des Vitamin D-Mangels

Wieviel Vitamin D-Supplementation ist nötig ?

- 400 IE ? – 800 IE ? – 1.200 IE ? – 2.000 IE ? oder > 2.000 IE ?

- Anzustrebender Zielwert: 25(OH)D 3 > 30 ng/ml bzw. > 40 ng/ml

Die erforderliche Vitamin D 3-Dosis zum Erreichen von suffizienten 25(OH)D 3-Spiegel

- > 30ng/ml (> 75 nmol/l): wünschenswerter Spiegel

- oder > 40 ng/ml (> 100 nmol/l): optimaler Spiegel

hängt ab

- vom Ausgangswert des 25(OH)D 3

- vom Ausmass der Vitamin D-Synthese über die Haut (im Mittel: 200-400 I.E./die)

o Aufenthaltsort (nördliche Breite)

o Jahreszeit mit Ausmass der Sonneneinstrahlung (UVB-Gehalt)

o Häufigkeit und Dauer der Sonnen-Exposition

o Fläche der sonnenexponierten Haut,

o Einsatz von Sonnenblocker

o Alter, Hautpigmentierung und Körpergewicht

- vom Ausmass der Vitamin D-Zufuhr über die Nahrung (i.d.R. 100 I.E./die)

o Alimentäre Zufuhr von Vitamin D-haltigen Nahrungsmitteln

o Ausmass der enteralen Resorption bzw. Resorptionsstörungen, z.B. bei GI-Erkrankungen

mit Malabsorption,

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- und vom potenziellen Mehrbedarf bei Interferenz mit dem Vitamin D-Stoffwechsel:

o Einnahme von Medikamenten mit Enzyminduktion in der Leber: beschleunigter Vitamin

D-Abbau, z.B. Antikonvulsiva, Rifampicin

o oder von Medikamenten mit 25-Hydroxylase-Hemmung: z.B. Ketokonazol

Faustregel zur Berechnung der Dosis des Vitamin D-Supplements:

Kalkulierter Anstieg des 25(OH)D 3-Spiegels pro I.E. Vitamin D 3 (Cholecalciferol)

nach Holick, 2003 und Heaney, 2005:

- bei 400 I.E. Vit. D/die: Anstieg um + 2.8 ng/ml (+ 7 nmol/l);

- bei 800 I.E. Vit. D/die: Anstieg um + 5.6 ng/ml (+14 nmol/l);

- bei 1.000 I.E. Vit. D/die: Anstieg um + 7.2 ng/ml (+ 18 nmol/l);

- bei 2.000 I.E. Vit. D/die: Anstieg um + 14.4 ng/ml (+ 36 nmol/l);

- bei 3.000 I.E. Vit. D/die: Anstieg um + 21.6 ng/ml (+ 54 nmol/l);

- bei 4.000 I.E. Vit. D/die: Anstieg um + 28.8 ng/ml (+ 72 nmol/l);

Berechnung der minimal nötigen Vitamin D-Dosis bis zum Erreichen des Zielbereichs

> 30ng/ml / > 40ng/ml nach folgender Formel:

- Differenz zwischen angestrebten 25(OH)D 3-Spiegel und Ausgangsspiegel

(=auszugleichende Differenz) dividiert durch 7, multipliziert mit 1000 = nötige Vitamin D-

Dosis

- Beispiel: (30 – 15 ng/ml) : 7 x 1000 = 2.143 IE/die

Bei Ausgangsspiegel von 25(OH)D 3: 15 ng/ml und angestrebtem Zielwert: > 30ng/ ml:

- - 2.143 IE pro Tag (auszugleichende Differenz von mind. 15 ng/ml)

- - kommerzielles Ca & Vit.D-Präparat (Vit. 800 IE, Ca 1000mg)

- - + Dekristol 20.000 IE alle 2 Wochen (= ca. 1.400 IE Vit.D/Tag)

=> 2.200 IE/Tag

- - => Anheben des 25(OH)D 3-Spiegels um 16 ng/ml.

Bei Ausgangsspiegel von 25(OH)D 3:15 ng/ml und angestrebtem Zielwert: > 40ng/ml:

- - 3.571 IE pro Tag (auszugleichende Differenz von mind. 25 ng/ml)

- - kommerzielles Ca & Vit.D-Präparat (Vit. 800 IE, Ca 1000mg)

- - + Dekristol 20.000 IE wöchentlich (= ca. 2.800 IE Vit.D/Tag) => 3.600 IE/Tag

- - => Anheben des 25(OH)D 3-Spiegels um ca. 25 ng/ml.

Weitverbreiteter Vitamin D-Mangel in Deutschland

- DeViD-Studie 2007: fast 94% der deutschen Normal-Bevölkerung weist im Frühjahr

eine Vitamin-D-Unterversorgung von < 32 ng/ml auf, der mittlere 25(OH)D 3-Spiegel liegt

bei 16.2ng/ml (40 nmol/l), bei 16 % liegt ein schwerer Vitamin D-Mangel vor: < 8 ng/ml (< 20

nmol/l) (Kipshoven C. et al., 2007).

- Die Untersuchung von S. Scharla (Clin Lab 1996) konnte bereits 1996 in einer

randomisierten Stichprobe bei 50-80 Jährigen zeigen, dass in Deutschland die

25(OH)D 3-Spiegel fast ganzjährig (mit kurzer Ausnahme im August und

September) und zu 100% im Bereich der Vitamin D-Insuffizienz (Werte zwischen

10-< 30ng/ml) liegen.

- Ca. 80% der Senioren > 65 Jahre (Mosekilde, 2005) sowie 2 von 3 Osteoporose-

Patienten (67.4%) in Deutschland bzw. 100% der Patienten mit Hüftfraktur haben

einen Vitamin D-Mangel (Ringe 2005).

Risikofaktoren für Vitamin D-Mangel:

- hohes Alter (um 25% verminderte Vit.-D-Synthese in Haut bei Senioren > 70 J.),

- keine Sonnenexposition bei Aufenthalt in geschlossenen Räumen (Heimbewohner, immobile

Patienten),

- Einsatz von „Sonnenblocker“ (reduz. Vit-D-Synthese in der Haut: bis – 97.5% bei

Lichtschutzfaktor von 8);

- Migranten mit traditioneller muslimischer Lebensweise außerhalb des Stammlandes (Verhüllung

der Haut durch schwarze Kleidung);

- Afrikaner, Afroamerikaner (um 3-6 fach geringere Vit.D-Synthese in der Haut bei gleicher

Sonnenexposition wie hellhäutiger Kaukasier);

- Leben nördlich des 50. Breitengrads (flacherer Sonneneinfallswinkel mit niedrigem UVB)

- Leben in geographischen Zonen mit langem Winter, Wolken und Smog.

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- Vitamin-D-arme Ernährung: insuffiziente Zufuhr von im Mittel 100 I.E. Vitamin D bei

traditioneller deutscher Kost.

- Begleiterkrankungen (in Einzelfällen): Adipositas, Fett-Malabsorptionssyndrome, z.B. Sprue,

Pankreas-insuffizienz, Milchallergie, Laktose-Intoleranz, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz,

antikonvulsive Therapie: Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure

Literaturstellen zur Unbedenklichkeit einer Vitamin D-Supplementation von 2.000 bis 4.000

I.E./die:

- Heaney , 2005: Vitamin D-Zufuhr von 2.000 I.E./die sichert durch Anheben des 25(OH)D 3-

Spiegels um ca. 14 ng/ml das Erreichen des empfohlenen Zielbereichs von > 30 – 40 ng/ml

(75-100 nmol/l) bei mindestens 85-90% der Bevölkerung, nur 10-15% bleiben dabei unter 30

ng/ml (< 75 nmol/l).

- Heaney, 2003: Personen mit Ausgangsspiegel von 8-16 ng/ml brauchen mindestens 2.200 I.E.

Vitamin D pro Tag, um einen Spiegel von 32 ngml (80nmol/l) zu erreichen.

- Heaney, 2003, Vieth, 2001: Vitamin D-Dosen von 4.000-10.000 I.E sind sicher.

o Orale Vitamin D-Supplemente von 4.000 I.E. sind sicher und ausreichend für die

physiologischen Bedürfnisse bei Erwachsenen.

o 4.000 I.E. pro Tag über 5 Monate (in Abwesenheit von UVB der Sonne) führen zur

Anhebung des 25(OH)D 3-Spiegels auf annähernd 40ng/ml (100 nmol/l) , ohne dass eine

Toxizität beobachtet wurde.

o 5.000-10.000 I.E. pro Tag heben den 25(OH)D 3-Spiegel auf Werte zwischen 60-90ng/ml

(150-225 nmol/l) ohne Nachweis einer Toxizität an.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Halbwertszeit von Vitamin D, den Vorstufen

und dem aktiven Metaboliten Calcitriol. (Übersicht Czoch, Keller, 1998)

Substanz pharmakokinetische pharmakodynamische

(orale Einnahme) Halbwertszeit Halbwertszeit_________

- Cholecalciferol 30 Tage 17 - 60 Tage

- Dihydrotachysterol 8 Tage 7 - 30 Tage

- Calcifediol 7 - 16 Tage 7 - 30 Tage

- Transcalcifediol 5 Tage keine Daten

- Alfacalcidol 1 - 5 Tage 3 -10 Tage

- Calcitriol 5 - 30 Stunden 1 -10 Tage

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���� Block I

Vitamin D–Versorgungssituation in Deutschland

���� Vitamin D-Stoffwechsel - Versorgungsstatus in Deutschland

���� Lektion 1 – Dr. med. Bettina Stamm

Vitamin D ist ein entscheidender Regulator der Kalziumhomöostase. Der Begriff „Vitamin“ ist

zunächst etwas irreführend, da es sich beim Vitamin D nicht wie bei anderen Vitaminen um einen

essentiellen Nahrungsbaustein handelt, sondern eine endogene Synthese im menschlichen

Organismus unter Einwirkung von UVB-Licht in den Epidermiszellen der Haut aus einer in der Leber

gebildeten Vorstufe, dem 7-Dehydrocholesterol, möglich ist.

Das entstehende „Vitamin D 3“ (Cholecalciferol) hat selbst keine intrinsische biologische Aktivität.

Durch zwei Hydroxylierungsprozesse in der Leber (an 25-Position) und in der Niere (an 1α-Position

bzw. 24R-Position) entstehen die biologisch aktiven „Vitamin-D-Hormone“, das 1α,25-(OH) 2-

Cholecalciferol [1α,25-(OH) 2-D 3] und das 24R,25-(OH) 2-Cholecalciferol [24R,25-(OH) 2-D 3], wobei

der erstgenannte Metabolit die wesentliche stoffwechselwirksamer ist. Ihre Wirkung entfalten diese

Hormone über die Bindung an spezifische membranständige und nukleäre Rezeptoren (VDR), die in

nahezu allen Organen exprimiert sind. Forschungsergebnisse der letzen Jahre haben gezeigt, dass

neben den Tubuluszellen der Nieren auch in zahlreichen anderen Organsystemen (z.B.im

Gefäßendothel, im Gehirn, in den Nebenschilddrüsen) die 1α-Hydroxylase präsent ist und das in

diesen Geweben synthetisierte 1α,25-(OH) 2-Cholecalciferol multiple parakrine Wirkungen entfaltet.

Wichtige Stellgrößen der renalen 1α-Hydroxylierung sind das Substratangebot an 25-(OH)-D 3, die

Serumkalzium und –phosphat-konzentrationen, das Parathormon und der fibroblast growth factor

23 (FGF-23).

Aufgrund unzureichender Insolation oder genetischer Faktoren gelingt es oft nicht, eine adäquate

Versorgung mit Vitamin D durch endogenen Synthesemechanismus in der Haut sicherzustellen, so

dass eine additive nutritive Zufuhr unabdingbar ist. Zahlreiche Publikationen der letzten Jahre

dokumentieren für nahezu alle Regionen der Welt eine suboptimale, wenn nicht gar manifest

defizitäre Versorgung mit Vitamin D. Hiervon sind nicht nur Risikogruppen wie z. B. alte oder

immobile Personen betroffen, sondern die Gesamtbevölkerung. Epidemiologische Studien haben in

nahezu allen untersuchten Populationen bei > 50 % der Probanden einen suboptimalen Vitamin-D-

Status [25-(OH)-D 3-Serumspiegel < 30 ng/ml bzw. 75 nmol/l] gefunden.

Eine umfassende Erhebung der Vitamin-D-Versorgung in Deutschland erfolgte Ende der 90er Jahre

im Rahmen des nationalen Ernährungssurveys durch das Robert-Koch-Institut. Die nutritive Zufuhr

an Vitamin D 3 lag bei den Frauen bei durchschnittlich 2,31 µg/die (= 92,4 IE/die) und bei den

Männern bei 2,81 µg/die (= 112,4 IE/die) und damit deutlich unter der von der Deutschen

Gesellschaft für Ernährung empfohlenen Zufuhr von 5 µg bzw. 200 IE/die. Bei 56,8 % der Männer

und 57,8 % der Frauen wurde ein 25-(OH)-D 3-Serumspiegel < 20 ng/ml bzw. 50 nmol/l

dokumentiert. Die Spiegel unterschieden sich in den verschiedenen Altersgruppen nicht und zeigten

auch keinen Zusammenhang mit dem Körpergewicht. Körperlich aktive Personen hatten einen

signifikant besseren Vitamin-D-Status als inaktive. In den Monaten Mai – Oktober lag der 25-

(OH)-D 3-Serumspiegel signifikant höher als in den Monaten November – April.

Bei den Kindern und Jugendlichen (3 – 17 Jahre) zeigten 61,8 % der in Deutschland geborenen

Jungen und 62,4 % der deutschstämmigen Mädchen eine suboptimale Vitamin-D-Versorgung. Mit

75,9 % (♂) bzw. 76,6 % (♀) lag der Anteil der unzureichend mit Vitamin D versorgten Kinder bei

den Immigranten signifikant höher.

Aufgrund neuerer Daten aus der DeViD-Studie (2007) ist anzunehmen, dass sich die Situation in

den letzten 10 Jahren noch verschlechtert hat. Hier zeigte sich im Frühjahr bei 94 % der

untersuchten Personen einen 25-(OH)-D 3-Serumspiegel < 30 ng/ml. Der mittlere Spiegel lag bei

16,2 ng/ml (40,5 nmol/l).

Literatur:

Hinzpeter B et al. Eur J Clin Nutr (2008) 62:1079 Hinzpeter B et al. J Nutr (2008) 138:1482

Kipshoven C et al. Osteoöogie 2008; P48 Lips P et al. Am J Intern Med (2006) 260:254

Norman WA. Am J Clin Nutr (2008); 88(suppl):491S

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���� Wirkungsspektrum, pleiotrope Effekte; Risikofaktor für Frakturen

���� Lektion 2 – Dr. med. Bettina Stamm

Unter dem Einfluss der wirksamen Metaboliten des Vitamin D3, insbesondere des 1α,25-(OH) 2-

Cholecalciferol [1α,25-(OH) 2-D 3] ist eine Steigerung der intestinalen Kalziumresorption sowie eine

Aktivierung der Osteoblasten zu beobachten. Durch Hochregulation der Synthese des receptor

activator of NFκB ligand (RANKL) wird zudem das Zusammenspiel von Osteoblasten und

Osteoklasten im Rahmen des Remodelling aktiviert. In den vergangenen Jahren mehren sich

Hinweise, dass Vitamin D3 bzw. seine wirksamen Metaboliten neben ihrer Wirkungen auf den

Calciumstoffwechsel und das Skelettsystem multiple immunmodulatorische und metabolische

Effekte haben.

So konnte z.B. nachgewiesen werden, dass 1α,25-(OH) 2-D 3 zu eine Reduktion der Reninsynthese

im juxtaglomerulären Apparat der Nieren führt und damit zur Blutdruckmodulation beiträgt, sowie

in den pankreatischen Inselzellen eine Steigerung der Insulinsekretion bewirkt.

Unter 1α,25-(OH) 2-D 3-Einfluss ist eine Suppression adaptiver Immunmechanismen wie der T-Zell-

Reifung (insbesondere von TH1-Zellen), der B-Zell-Differenzierung zu Plasmazellen und der

Produktion von Immunglobulinen und verschiedenen Zytokinen zu beobachten. Man sieht hierin die

Erklärung für die epidemiologischen Beobachtungen, dass Populationen mit gutem Vitamin-D-

Status eine geringere Inzidenz von Autoimmunerkrankungen aufweisen.

Die direkte Immunabwehr gegen in den Organismus eindringende Pathogene wird durch 1α,25-

(OH) 2-D 3 unterstützt. Die Synthese des antimikrobiell wirksamen Peptids Cathelicidin ist vitamin-Dabhängig.

Durch die Induktion der Synthese von Zellzyklus-Inhibitoren wie p21 und p27 entfaltet 1α,25-

(OH) 2-D 3 eine antiproliferative Wirkung, die zudem auch durch die Hemmung des

Transkriptionsfaktors ß-Catenin vermittelt wird.

Die genannten Effekte auf zellulärer Ebene liefern potenziell die Erklärung für die in

epidemiologischen Studien beobachtete negative Korrelation zwischen der Vitamin-D-Versorgung

und der Erkrankungshäufigkeit hinsichtlich Tuberkulose und verschiedenen Malignomen.

In kürzlich publizierten Fall-Kontroll-Studien wurde ein Zusammenhang zwischen sehr niedrigen

25-OH-D 3-Serumspiegeln und einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität

aufgezeigt. Zudem haben Personen mit einem Vitamin-D-Defizit ein höheres Risiko, an einem

Diabetes mellitus Typ 2 oder an einem metabolischen Syndrom zu erkranken. Inwieweit hier

kausale Zusammenhänge maßgeblich sind, ist bisher nicht aufgeklärt.

Dagegen ist es unzweifelhaft, dass die Zufuhr von Vitamin-D-Supplementen die Rate von Hüft- und

anderen extravertebralen Frakturen senkt. Allerdings ist dabei die Dosis ausschlaggebend. In einer

2005 publizierten Metanalyse wurde dokumentiert, dass Cholecalciferol(Vit.D 3)-Dosierungen von

400 IE/die zu keiner Reduktion der Frakturrate führten, während Dosierungen von 700 – 800

IE/die diesbezüglich effektiv sind. Das Risiko für eine Hüftfraktur kann mit diesen Dosierungen um

ca. ein Viertel reduziert werden.

Von Relevanz für die Therapieeffektivität scheinen die 25-OH-D 3-Serumspiegel zu Beginn der

Behandlung zu sein. Liegen diese sehr niedrig, können auch Dosierungen von 800 IE/die nicht zu

einer Fraktursenkung beitragen. Hier müssten dann höhere Dosen gewählt werden. Nach

epidemiologischen Daten ist mit einer signifikanten Frakturreduktion erst ab 25-OH-D 3-

Serumspiegeln von > 25 ng/ml zu rechnen.

Literatur:

Holick FM, Chen TC. Am J Clin Nutr 2008; 87(suppl):1080S

Adams JS, Hewison M. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:471

Bikle DD, Trends in Endocrinology and Metabolism epub Feb 2010

Bischoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005; 293 : 2257

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���� Vitamin D-Supplementation: Dosis, Applikationswege, Zielwerte

���� Lektion 3 – Dr. med. Bettina Stamm

Denkt man über eine Behandlung mit Vitamin D nach, wird man sich zunächst das Therapieziel vor

Augen führen. Prinzipiell sollte eine Supplementierung einen „Normalzustand“ herstellen. Allerdings

muss man im Hinblick auf den Vitamin-D-Status davon ausgehen, dass der in unseren Breiten

gerade in den älteren Populationsgruppen anzutreffende „Normalzustand“ sicherlich nicht den

„Optimalzustand“ repräsentiert. In den letzten Jahren wurde eine intensive Diskussion darüber

geführt, ab welchem 25-OH-D 3-Serumspiegel von einer suffizienten Vitamin-D-Versorgung

auszugehen ist. Als „normal“ wird in den meisten deutschen Labors ein 25-OH-D 3-Serumspiegel >

10 ng/ml in den Wintermonaten und > 20 ng/ml im Sommer deklariert. Diese Werte leiten sich

vom Mittelwert einer nicht-rachitischen bzw. nicht- osteomalazischen Population ab.

Inzwischen wurde weitgehende Übereinstimmung dahingehend erzielt, dass bei 25-OH-D 3-

Serumspiegeln von < 7 ng/ml (< 17,5 nmol/l) von einem schweren und solchen < 30 ng/ml (< 75

nmol/l) von einem insuffizienten Vitamin-D-Versorgungsstatus auszugehen ist. Ab einem Spiegel

von 30 ng/ml besteht ein suffizienter Vitamin-D-Status; optimal sind 25-OH-D 3-Serumspiegel von

40 – 70 ng/ml (100 – 175 nmol/l). So sollte man durch die Supplementierung folglich

Serumspiegel in diesem Bereich fokussieren. Eine Vitamin-D-Intoxikation, die das Risiko für die

Entwicklung einer Hyperkalziämie, einer Hyperphosphatämie und/oder einer Hyperkalziurie birgt,

ist erst bei 25-OH-D 3-Serumspiegeln > 150 ng/ml (> 375 nmol/l) zu erwarten.

Zur Überprüfung, mit welchen Vitamin-D-Dosierungen eine sichere Behandlung ohne eine Gefahr

der Überdosierung durchführbar ist, wurden in den letzten Jahren zahlreiche Untersuchungen

durchgeführt. Dabei konnte durch verschiedene Studien gezeigt werden, dass selbst durch eine

über mehrere Monate durchgeführte Supplementierung mit 10000 IE/die keine Überdosierung mit

der Folge pathologisch erhöhter 25-OH-D 3-Serumspiegel erreicht wird.

Mit den in der Behandlung der Osteoporose üblichen Cholecalciferol-Dosierungen von 400 – 1000

IE/die werden bei Vitamin-D-defizienten Personen oft keine optimalen, ja selbst keine normalen

Serumspiegel erreicht. Angesichts der Ergebnisse mehrerer Interventionsstudien mit verschiedenen

Vitamin-D-Dosierungen leitete Heaney folgenden Zusammenhang zwischen der verabreichten

Cholecalciferoldosis und dem zu erwartenden Anstieg des 25-OH-D 3-Serumspiegels ab: pro

Steigerung der Zufuhr um 400 IE/die lässt sich ein Anstieg des 25-OH-D 3-Serumspiegels von ca. +

2,8 ng/ml (+ 7 nmol/l) erzielen.

Daraus folgt, dass eine Behandlung mit 2000 IE/die einen Anstieg um ca. 14 ng/ml (35 nmol/l) und

mit 4000 IE/die einen solchen um ca. 28 ng/ml (70 nmol/l) erwarten lässt. Vor dem Hintergrund,

dass der durchschnittliche 25-OH-D 3-Serumspiegel hierzulande um 16 ng/ml liegt, ist eine tägliche

Cholecalciferolzufuhr von 2000 IE somit gerade ausreichend, um einen normalen 25-OH-D 3-

Serumspiegel zu erreichen. Fokussiert man als Therapieziel den Optimalbereich, ist eine Dosis von

3000 – 4000 IE/die zu verabreichen. Dabei spielt es keine Rolle, ob die genannte Tagesdosis

täglich oder als kumulative Dosis (z.B. 20000 IE wöchentlich oder 100000 IE monatlich) gegeben

wird. Bei Patienten mit einem Malabsorptionssyndrom kann eine parenterale Applikation vorteilhaft

sein. Diskussionen gab er immer wieder darüber, ob der Behandlungseffekt von Vit.-D 3-

Präparationen gegenüber Ergocalciferol-(=Vit.-D 2)-Präparaten, die im anglo-amerikanischen und in

Frankreich weit verbreitet sind, vorteilhaft sein könnten. Dies konnte in einer prospektiven 2008

publizierten Studie widerlegt werden. Mit gleichen Dosierungen konnte ein äquipotenter

Therapieffekt erzielt werden,

Literatur:

Heaney RP et al. Am J Clin Nutr 2003; 77 : 204

Holick MF et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 : 677

Adams JS, Hewison M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 : 471

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���� Block II

Vitamin D und Sturzvermeidung

���� Lektionen 5, 6 und 7 – Prof. Dr. med. Johannes Pfeilschifter

���� Wirkungen von Vitamin D auf die Skelett-Muskulatur

Vitamin D wirkt anabol auf die Typ II Fasern der Skelettmuskulatur. Diese Wirkungen werden zum

Teil genomisch über nukleäre Vitamin D-Rezeptoren und z.T. nichtgenomisch über Zellmembranassoziierte

Wirkungen vermittelt. Möglicherweise wirkt Vitamin D auch über die Modulation von

Serum PTH indirekt auf die Muskulatur. (Ceglia 2009; Pfeifer et al., 2002).

Fazit: Vitamin D wirkt anabol auf die Skelettmuskulatur.

Ceglia L. Vitamin D and its role in skeletal muscle. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009 Nov;12(6):628-33.

Pfeifer M, Begerow B, Minne HW. Vitamin D and muscle function. Osteoporos Int. 2002 Mar;13(3):187-94.

���� Wirkung von Vitamin D auf die Muskelkraft

Eine Osteomalazie geht mit einer proximal betonten Muskelschwäche, diffusen Muskelschmerzen,

Gangstörungen und funktionellen Beeinträchtigungen einher (Pfeifer et al., 2002). Ältere Frauen

mit einer 25-Hydroxy-Vitamin-D-Serumkonzentration < 20 ng/ml haben eine verminderte

Handgriffstärke, eine vermehrte Schwankneigung und eine geringere Gehgeschwindigkeit

(Annweiler et al., 2010, Dam et al., 2008; Dhesi et al., 2002; Isaiha et al., 2003; Inderjeeth et al.,

2007; Visser et al., 2003). Einige Studien haben auch für 25-Hydroxy-Vitamin D-Konzentrationen

zwischen 20 und 30 ng/ml muskuläre Defizite im Vergleich zu höheren Vitamin D-

Serumkonzentrationen gezeigt (Annweiler et al., 2010; Wicherts et l., 2007). Das muskuläre Defizit

ist durch eine Supplementierung mit Vitamin D reversibel. In der Studie von Pfeifer et al. (2008)

verbesserte sich die Quadrizeps-Kraft durch die tägliche Gaben von 800 IE täglich um 8%, die

Körperschwankung um 28% und der „Timed up and goTest“ konnte um 11% schneller ausgeführt

werden.

Fazit: Ein Vitamin D-Mangel geht mit einer verminderten Muskelkraft und Koordination einher.

Annweiler C, Schott AM, Montero-Odasso M, Berrut G, Fantino B, Herrmann FR, Beauchet O.

Cross-sectional association between serum vitamin D concentration and walking speed measured at usual and

fast pace among older women: The EPIDOS study. J Bone Miner Res. 2010 Mar 4. [Epub online]

Dam TT, von Mühlen D, Barrett-Connor EL. Sex-specific association of serum vitamin D levels with physical

function in older adults. Osteoporos Int. 2009 May;20(5):751-60. Epub 2008 Sep 19.

Dhesi JK, Bearne LM, Moniz C, Hurley MV, Jackson SHD, Swift CG, Allain TJ. Neuromsukular and psychomotgor

function in elderly subjects who fall and the relationship with vitamin D status. J Bone Miner Res 17:891-897,

2002

Inderjeeth CA, Glennon D, Petta A, Soderstrom J, Boyatzis I, Tapper J. Vitamin D and muscle strength in

patients with previous fractures. N Z Med J. 2007 Sep 21;120(1262):U2730.

Isaia G, Giorgino R, Rini GB, Bevilacqua M, Maugeri D, Adami S. Prevalence of hypovitaminosis D in elderly

women in Italy: clinical consequences and risk factors. Osteoporos Int. 2003 Jul;14(7):577-82. Epub 2003 Jul

11.

Pfeifer M, Begerow B, Minne HW. Vitamin D and muscle function. Osteoporos Int. 2002 Mar;13(3):187-94.

Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, Suppan K, Fahrleitner-Pammer A, Dobnig H. Effects of a long-term vitamin D

and calcium supplementation on falls and parameters of muscle function in community-dwelling older

individuals. Osteoporos Int. 2009 Feb;20(2):315-22. Epub 2008 Jul 16.

Visser M, Deeg DJ, Lips P; Longitudinal Aging Study Amsterdam. Low vitamin D and high parathyroid hormone

levels as determinants of loss of muscle strength and muscle mass (sarcopenia): the Longitudinal Aging Study

Amsterdam. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12):5766-72.

Wicherts IS, van Schoor NM, Boeke AJ, Visser M, Deeg DJ, Smit J, Knol DL, Lips P. Vitamin D status predicts

physical performance and its decline in older persons. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2058-65. Epub

2007 Mar 6.

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���� Wirkung von Vitamin D auf Stürze

Ältere Frauen und Männer mit einer 25-Hydroxy-Vitamin D-Serumkonzentration < 20 ng/ml

stürzen häufiger als Frauen und Männer mit einer höheren Serumkonzentration (Snyder et al.,

2006). Eine Supplementierung mit Vitamin D führte in einigen Studien zu einer Verringerung der

Sturzrate. Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden Studien zur Wirkung von Vitamin D

sind in Bezug auf die Senkung der Sturzrate aber heterogen (Bischoff et al., 2003; Chapuy et al.,

2002; Grant et al. 2005; Harwood et al., 2004; Pfeifer et al., 2000; Porthouse et al., 2005). Ein

Grund dafür mag sein, dass die Ausgangs- und Endkonzentrationen von 25-Hydroxy-Vitamin D im

Serum unterschiedlich war und nur unzureichend erfasst wurde. Metaanalysen von nach

qualitativen Gesichtspunkten ausgewählten Studien legen für Vitamin D Supplementierungen >

700 IE Vitamin D3 täglich eine Reduktion der Sturzrate um ca. 10%-15% nahe (Jackson et al.,

2006; Bischoff-Ferrari et al., 2009).

Fazit: Eine 25-Hydroxy-Vitamin D-Konzentration < 20 ng/ml ist mit einer erhöhten Sturzrate

assoziiert. Interventionsstudien legen eine Verringerung der Sturzgefährdung durch eine Vitamin

D-Supplementierung nahe. Die optimale 25-Hydroxy-Vitamin D-Serumkonzentration zur

Vermeidung einer Sturzgefährdung ist noch unklar.

Bischoff HA, Stähelin HB, Dick W, Akos R, Knecht M, Salis C, Nebiker M, Theiler R, Pfeifer M, Begerow B, Lew

RA, Conzelmann M. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. J

Bone Miner Res 18:343-351, 2003

Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav JE, Stuck AE, Theiler R, Wong JB, Egli A, Kiel DP,

Henschkowski J.Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of

randomised controlled trials. BMJ. 2009 Oct 1;339:b3692.

Chapuy MC, Pamphile R, Paris E, Kempf C, Schlichting M, Arnaud S, Garnero P, Meunier PJ. Combined calcium

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Kompetenz /\ Wissen /\ Netzwerke Seite 14 von 42


ScriptR1003 DVO Spezialkurs – 24.04.2010 Völklingen

���� Aktives versus natives Vitamin D

Auch für die aktiven Vitamin D-Derivate bzw. Metabolite 1-Alpha-Calcidol und 1,25-Dihydroxy-

Vitamin D3 ist eine sturzsenkende Wirkung belegt (Dukas et al., 2004; Gallagher et al., 2007). Bei

einer Niereninsuffizienz kommt es zu einer verminderten Bildung von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D in

der Niere. Ob aktive Vitamin D-Präparate bei einer Niereninsuffizienz besser auf die Muskulatur

wirken als natives Vitamin D ist aber unklar, da der Stellenwert der extra-renalen 1-Alpha-

Hydroxylierung nicht genau bekannt ist. Zudem dürften viele der älteren Studienteilnehmer, bei

denen eine Supplementierung mit nativem Vitamin D sturzsenkend wirkte, eine Niereninsuffizienz

im Stadium 3 aufgewiesen haben. In einer der Studien, in denen dies explizit untersucht wurde,

wirkte Cholecalciferol sowohl bei einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, als auch größer als 60

ml/min sturzsenkend (Bischoff-Ferrari et al., 2006). Vergleichende Studien zur Effizienz von

aktivem versus nativem Vitamin D in Bezug auf Stürze fehlen.

Fazit: Auch aktive Vitamin D-Derivate wirken sturzsenkend. Vergleichsstudien zu nativem Vitamin

D fehlen.

Bischoff-Ferrari HA, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory

older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2006 Feb 27;166(4):424-30.

Dukas L, Bischoff HA, Lindpaintner LS, Schacht E, Birkner-Binder D, Damm TN, Thalmann B, Stahelin HB.

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Kompetenz /\ Wissen /\ Netzwerke Seite 15 von 42


ScriptR1003 DVO Spezialkurs – 24.04.2010 Völklingen

���� Sturz-Ätiologie und Sturzrisiko-Assessment

���� Lektion 8 – Dr. med. Gerd Lanzer

Bewertung des Risikofaktors „Sturz“ und „sturzbegünstigende Medikamente“ in der

DVO-Leitlinie Osteoporose 2009:

Der Risikofaktor „multiple Stürze“ gehört zu einem der 9 wichtigsten Risikofaktoren für

osteoporotische Frakturen auch in der DVO-Leitlinie 2009:

- Das relative Risiko (RR) wird mit 1.5 – 3 bewertet (in DVO-Leitlinie 2006: 1.5- 2)

„Sturzbegünstigende Medikamente“ werden erstmals in der DVO-Leitlinie 2009 als eigener

Risikofaktor aufgeführt: RR = 1.2-1.5.

Beitrag des Risikofaktors „Sturz“ und „sturzbegünstigende Medikamente“ für die

Indikationsstellung: Diagnostik und Therapie der Osteoporose

- In der DVO-Leitlinie 2009 werden „multiple Stürze“ erst ab dem Alter von 60-70

Jahren bei Frauen (70-80 Jahren bei Männer) als Risikofaktor mit Evidenzgrad A

für osteoporotische Frakturen aufgeführt. In dieser Altersgruppe begründen „Stürze“

die Indikation zur Einleitung einer Diagnostik mit.

- Die exponentielle Zunahme von peripheren Frakturen, insbesondere von Hüftfrakturen ab

dem 70. Lebensjahr, erfordern die Berücksichtigung der Sturzkrankheit im höheren

Lebensalter.

- Bezüglich der Indikationsstellung zur Osteoporose-Therapie hebt der Risikofaktor

„multiple Stürze“ die Therapieschwelle um +0.5 an. Er wird genauso hoch im

Algorithmus der Therapie-Indikationsstellung gewertet wie stattgehabte periphere

Frakturen (B) u./o. singuläre WK-Frakturen 1. Grades (B).

Empfehlungen der DVO-Leitlinie Osteoporose 2009 zur Sturzprävention im Rahmen der

allgemeinen Maßnahmen zur Osteoporose- und Fraktur-Prophylaxe

Koordination, Muskelkraft, Stürze

- Regelmäßige körperl. Aktivität mit Zielsetzung, Muskelkraft u. Koordination zu fördern (B-D)

- Vermeidung von Immobilisation (C)

- Bei Alter > 70 Jahre: jährliche Sturzanamnese (D)

- Bei hohem Sturzrisiko (A-D): Ursachen- und Risikoabklärung, Therapie vermeidbarer

Sturzursachen; Kraft und Koordinationstraining, Medikamentenrevision;

- Vermeidung eines sturzbegünstigenden Vitamin D-Mangels und Sturzprävention

mit Vitamin D 3-Supplementation,

- ggf. adaptierte Hilfsmittel incl. Hüftprotektoren;

- psychosoziale Betreuung nach Stürzen und Frakturen.

Nutzen der Sturzpräventionsmaßnahmen:

- Förderung der Muskelkraft führt i hohen Alter zur Senkung von Schenkelhalsfrakturen (C)

und möglicherweise zur Verminderung von WK-Frakturen (D).

- Mangelnde körperliche Aktivität u./o. geringe Muskelkraft sind Risikofaktor für

Schenkelhalsfrakturen (A für Frauen, B für Männer) und WK-Frakturen (B für Frauen, D für

Männer).

- Empfehlenswert ist eine regelmäßige körperliche Aktivität mit Zielsetzung, die Muskelkraft

und Koordination zu fördern (B-D.

- Eine Immobilisation sollte vermieden werden (C).

Sturzabklärung und –Intervention (DVO-Leitlinie 2006)

- Eine gezielte Sturzabklärung und –Intervention senkt bei älteren Personen das

Sturzrisiko (A). Dadurch lassen sich die Inzidenz von (Schenkelhals-)Frakturen und die

behandlungs-pflichtigen Folgen senken (C).

- Ab dem 70. Lebensjahr wird deshalb die jährliche Sturzanamnese empfohlen (D).

- Bei hohem Sturzrisiko sollte eine Abklärung der Ursachen und eine Therapie

vermeidbarer Sturzursachen erfolgen.

- Medikamente, die Stürze begünstigen (z.B. Sedativa, orthostatisch wirkende Med. oder

Antidepressiva) sollten regelmäßig auf Dosis und Wirksamkeit überprüft werden.

- Ggf. sollten adaptierte Hilfsmittels (Gehstütze, Rollator) und Hüftprotektoren

eingesetzt werden (A-D).

Sturzprävention durch Korrektur des Vitamin D-Mangels:

- Ein Vitamin D 3-Defizit fördert das Auftreten von Stürzen (A)

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- Der Ausgleich eines ausgeprägten Vitamin D-Mangels (10-20ng/ml) führt zu einer Senkung

von Schenkelhalsfrakturen (B für Frauen, C für Männer), D für Fraktursenkung außerhalb

dieser Situation.

- Vitamin D reduziert das Sturzrisiko um mehr als 20% (innerhalb von 3 Monaten

(Bischoff-Ferrari, 2006).

o Meta-Analyse von 5 RCT´s (N=1.237): Vitamin D und Sturzrisiko: Vit. D

senkt signifikant das Sturzrisiko um 22% (OR 0.78). Nur Dosen von mind.

700 IE bzw. 800 IE +/- Ca (3 RCT) senken das Sturzrisiko um 35% bzw. 46%,

nicht aber Dosen von 400 IE.

o Am meisten profitieren von der Vitamin D-Gabe die weniger aktiven Frauen (OR =

0.45), nicht aber die sich selbstversorgenden Männer (OR=0.93).

o Die Gehgeschwindigkeit als Maß für die Funktion der unteren Extremität bessert

sich ab 25(OH)D 3-Spiegel 16 n/ml und erreicht bei Spiegeln > 37.6 ng/ml

das Optimum (Bischoff-Ferrari et al., Am J Clin Nutr, 2004)

- Empfehlung von Frau Bischoff-Ferrari (2006): Für die optimale Muskelfunktion sollten

minimale 25(OH)D 3-Spiegel von mindestens 16 ng/ml (40nmol/l) erreicht werden, besser

sind jedoch noch Spiegel > 30-40 ng/ml (> 75-100 nmol/l). Zum Erreichen dieser Vitamin

D-Spiegel ist eine „suffiziente“ Vitamin D-Substitution (i.d.R. >> 1.000 IE/Tag)

erforderlich.

- Für den aktiven Vitamin D-Metaboliten Alfacalcidol ist in bestimmten Untergruppen

von älteren Frauen und Männern (bei Krea.-Clearance < 65 ml/min) ebenfalls eine

Verminderung der Sturzrate gezeigt worden (B).

Empfehlungen zur Vitamin D 3-Versorgung in DVO Leitlinie 2009:

- Vitamin D 3-Versorgung zur Vermeidung eines sturzfördernden Vitamin D-Mangels:

Mindestens 30 Minuten täglich Sonnenlichtexposition von Armen und Gesicht zur Bildung

von Vit.D3 (C). Ein mäßiger Vit.D 3-Mangel (10- Störung des

Bewegungssystems)

- Situative Faktoren: Hinsetzen, Aufstehen, Gehen, Treppenbenutzung.

Ursachenverteilung bei Stürzen:

- Extrinsische Stürze: < 20%;

- Synkopale Sturze, drop attacks, zerebrale Krämpfe: < 10%;

- Lokomotorische Stürze: > 70% (Lokomotion = zielgerichtete Veränderung von Haltung und

Position des Körpers im Raum).

Intrinsische Sturz-Risikofaktoren

Gehstörung infolge Alters (Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit, Häufung von

neuromuskulären Defiziten im Alter):

- Zunehmende Einschränkung von Kraft, Beweglichkeit, Schnelligkeit,

- Balance, Gleichgewicht,

- Geschicklichkeit, Koordination,

- Aufmerksamkeit, Konzentration, Wahrnehmungsfähigkeit, Reaktionsgeschwindigkeit.

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Gehstörung infolge Krankheit:

- Kraftminderung bei Immobilität, Malnutrition/Kachexie, Sarkopenie (Frailty-Syndrom)

- Fehlstellung/Fehlhaltung bei Osteoporose, Bandscheiben-Schädigung, Gon-/Coxarthrose,

Beinlängendifferenz, Fuß-Schädigung

- Sensibilitätsstörungen, periphere Polyneuropathie: Diabetes mellitus, Vitamin B12-/

Folsäure-Mangel

- Visusminderung, Gleichgewichtsstörungen, ZNS-Störungen: Demenz, Depression,

Apoplex, M. Parkinson, Durchblutungsstörungen.

- Chronische Niereninsuffizienz (ab GFR < 65 ml/min).

Gehstörung infolge Alkohol und Medikamente:

- Minderung der Aufmerksamkeit u./o. Kognition: z.B. Neuroleptika, Antikonvulsiva,

Benzodiazepine (lange HWZ), Antidepressiva

- Extrapyramidal-motorische Störung: z.B. Neuroleptika

- Minderung der Hirndurchblutung: z.B. Antihypertensiva, Nitrate, Diuretika.

- Ototoxizität/Schädigung des Gleichgewichtssystem: z.B. Gentamycin, Furosemid,

ASS

- Negative Beeinflussung des Sehvermögens: z.B. Mydriatika, Miotika.

Fazit: Nur ca. 10% der Stürze sind monokausal, aber 90% sind multifaktoriell bedingt

(„100 Stürze = 400 Ursachen“, Zitat: Dr. Martha Spiegel, Update Vitamin D, Bamberg, 2008).

Effektive Sturzprävention nach Sturzrisiko-Assessment:

Eine deutliche Reduktion des Sturzrisikos ist – nach Identifikation und Quantifzierung einzelner

Sturz-Risikofaktoren – durch Modifikation der Risikofaktoren möglich.

Grundlage hierfür ist das multidimensionale Assessment.

- Es ermöglicht eine systematische Erfassung der medizinischen, funktionellen und

psychosozialen Probleme und Ressourcen.

- Bei der Durchführung des Sturzrisiko-Assessments ist der Einsatz von standardisierten

Sturzprotokollen und Checklisten empfehlenswert.

Ermittlung der Sturzrisikofaktoren durch Anamnese, körperliche Untersuchung und

funktionsorientierte Untersuchungen.

Anamnese:

- Krankheitsvorgeschichte (v.a. Beweglichkeit, Mobilität),

- frühere Stürze, Sturzangst,

- Medikamenteneinnahme: Gesamtzahl aller Medikamente, Art und Dosis der einzelnen Med.,

Uhrzeit der Einnahme.

- Schuhe und Geh-Hilfsmittel

- Wohnungsausstattung.

Körperliche Untersuchung:

- Muskel-, Skelett- und Nervensystem

- Neuromuskuläre Koordination

- Seh- und Hörvermögen, Gleichgewicht

- Kraft- und Ernährungszustand

- Kau- und Schluckvermögen

- Herz-Kreislaufsystem

- Demenz, Depression

- Harninkontinenz

Funktionsorientierte Untersuchungen (quantifizierende Testverfahren)

- Alltagskompetenz: ATL (Barthel-Index): Defizitbewertung; IATL, Handkraft-Messung

(hand grip): Maß für die Sarkopenie

- Kognition/Stimmung: Mini-Mental-Status, Uhrzeichentest, geriatrische Depressionsskala.

- Ernährungssituation: Body-Mass-Index (BMI), MNA

- Balance/Mobilität: Esslinger Transfer-Skala, Balance-Testung: Parallelstand,

Semitandemstand, Tandemstand, Einbeinstand. Chair stand up (Chair rising). Timed up &

go-Test, Mobilitätstest nach Tinetti: Balance, Gehprobe. 10 m-Gehgeschwindigkeit.

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Einfache Teste zur Beurteilung der Balance:

- Tandemstand: sturzgefährdet ist, wer nicht 10 Sekunden im Tandemstand stehen kann.

- Chair-rising-Test:

o Durchführung: 5-mal hintereinander aufstehen, so schnell wie möglich.

o Auswertung: Bis 10 Sek.: keine kraftbedingte Gangunsicherheit anzunehmen. Ab

11 Sek: Gangunsicherheit (wegen Muskelschwäche) anzunehmen; Sturzgefährdet

ist, wer nicht in max. 10 Sek. 5-mal aus einem Stuhl aufstehen kann, ohne

sich mit den Armen abzustützen.

- Timed up & go-Test: dient zur Beurteilung der Alltagssicherheit mit üblichen Hilfsmittel.

o Durchführung: Person sitzt aufrecht auf Stuhl mit Armlehne, steht nach

Aufforderung aus dem Stuhl auf, geht eine markierte Strecke von 3m, kehrt um

und setzt sich wieder hin.

o Bewertung: bis 10 Sek.: keine Mobilitätsstörung für Alltag anzunehmen. 11-19

Sek.: weniger mobil, jedoch keine Einschränkungen fürs tägliche Leben; 20-30

Sek.: Mobilitätseinschränkung mit wahrscheinlich funktionellen Auswirkungen; > 30

Sek.: ausgeprägte Mobilitätseinschränkung und Sturzgefährdung anzunehmen =>

intensive Betreuung du Hilfsmittelversorgung i.d.R. notwendig.

Therapie vermeidbarer Sturz-Ursachen:

- Wohnraumanpassung: Stolperfallen entfernen: rutschende Teppiche, querlaufende

Kabel; wackelige Möbel entfernen; Verbesserung der Beleuchtung; Haltegriffe und

rutschfeste Matte im Bad; sicheres Schuhwerk, Hausschuhe mit rutschfester Sohle; auf

dem Fußboden liegende Gegenstände aufräumen: z.B. Spielsachen der Enkel.

- Absetzen/Änderung der Sturz-begünstigenden Medikamente („Nutzen/Risiko“

prüfen!)

- Ernährungsverbesserung, falls Malnutrition/Sarkopenie

- Visus- und Gehörprüfung: ggfs. Brillen-, Hörgerät-Anpassung, Katarakt-OP;

- Herzschrittmacher-Implantation

- Orthopädische Interventionen: Hammerzeh-, Hallux valgus-Operation; Orthopädische

Schuhe, Peronäus-Schiene; Geh-Hilfsmittel (Gehstützen, Rollator) verordnen; ggfs.

Hüftprotektor verordnen (keine GKV-Leistung !)

- Hausnotruf installieren

- Ambulante Hilfen (Körperpflege, Haushalt).

Sturzpräventionstraining mittels Sport, Physiotherapie und Sturzangstabbau:

- Balance-Training: Gymnastik, Ballspiele, Tai Chi

- Kraft-Training: an Spezialgeräten mit Hanteln, Theraband, Treppensteigen, Steppen

- Ausdauer-Training: Walking, Skilanglauf, Tanzen, Radfahren, Schwimmen, Aquajogging.

- Trainierbarkeit ist in allen Altersstufen möglich !

Sturzpräventionstraining mit den „Fünf Esslinger“

- „Fünf Eslinger“ sind eine wissenschaftlich begründete Auswahl von 5 Gruppen von

Übungen mit dem Ziel, in der 2. Lebenshälfte die körperliche Fitness so lange wie möglich

zu erhalten.

- Die Fitness-Komponenten der „Fünf Esslinger“ lauten:

o Balance, Bewegung/Dehnung, Schnelligkeit und Leistung; Kraft der unteren

Körperhälfte; Kraft der oberen Körperhälfte.

- 1. Balance-Training: Tandemstand, Einbeinstand, Wippen im Einbeinstand, seitlicher

Wiegeschritt im Einbeinstand, seitlicher Sprung im Einbeinstand

- 2. Training von Bewegung und Dehnung: Dehschritt vorwärts, Rumpfneigung zur Seite,

Rumpfbeugung.

- 3. Schnelligkeit und Leistung: „Rückkehr des Frühlings“ (Tai Chi-Übung), Trippeln auf

dem Vorfuß; beidbeiniges Hüpfen; Hüpfen auf einem bein.

- 4. Kraft der unteren Körperhälfte: langsames Hinsetzen und Aufstehen; tiefe Hocke;

langsames Treppensteigen. Für Starke: Aufstehen von einem Stuhl, Aufstehen von einem

niedrigen Hocker mit einem Bein.

- 5. Kraft der oberen Körperhälfte: Liegestütze in Stuhlhöhe; Training der Armbeuger und

Schultermuskeln, z.B. an einer Haltestange. Für Starke: Klimmzüge, Armbeugen mit

Gewichten.

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Ausdauertraining ergänzend zu den „Fünf Esslinger“:

- Empfohlen wird gelenkschonendes Ausdauertraining, z.B. Walking, Nordic Walking,

Schwimmen, Radfahren, Spazierengehen, Wandern.

- Weniger geeignet sind Sportarten mit schnellen Bewegungen und Sturzgefahr.

- Ausdauer-, Bewegungs- und Krafttraining wirken sich günstig auf die Knochendichte der

LWS aus. Regelmäßiges Gehen erhöht die Knochendichte am proximalen Femur.

Schenkelhalsfraktur-Prävention: 3-dimensionales Vorgehen:

- Osteoporose-Prävention und –Therapie

- Sturzprävention

- Kachexie-Therapie + Hüftprotektor.

Stellenwert des Hüftprotektors:

- Signifikante Reduktion der Schenkelhalsfrakturrate um 50-80%.

- DVO-Leitlinien 2006: Hüftprotektoren senken bei Frauen und Männern nur innerhalb, aber

nicht außerhalb von Altenheimen die Rate der Schenkelhalsfrakturen, wenn gleichzeitig ein

umfangreiches Schulungsprogramm des Personals zur Vermeidung von Stürzen

durchgeführt wurde (A).

- Die alleinige Verordnung von Hüftprotektoren – ohne Abklärung der Akzeptanz – hat keinen

Faktur-senkenden Effekt (C).

Ziel aller Maßnahmen zur Diagnostik und Prävention von Stürzen bei osteoporotischen

Frauen und Männern ist – neben der Verhinderung von Wirbelköper- u./o. peripheren (v.a

hüftnahen) Frakturen der Erhalt der MOBILITÄT und damit der Lebensqualität bis ins hohe

Alter.

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���� Block III

Osteologische Krankheitsbilder durch

Vitamin D-Mangel

���� Osteomalazie und Rachitis

���� Lektion 9 – Dr. med. Anton Hümpfner

Osteomlazie und Rachitis

Osteomalazie im Erwachsenenalter und Rachitis im Säuglingsalter sind die typischen

Krankheitsbilder bei schwerer Hypovitaminose D im Stadium 3 (bzw. schwerer Vitamin D-

Defizienz), bei der die Vitamin D-Spiegel in der Regel < 5-7 ng/ml (


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Entmineralisierung, nicht aber für die noch vorhandene Knochenmasse und das damit

verbundene Frakturrisiko dar.

- Die DXA eignet sich jedoch für die Therapiekontrolle der OM: dramatische

Knochendichtezunahme von > 10% innerhalb von 6-12 Monaten unter adäquater Vitamin

D-Therapie.

Klinische Kennzeichen der OM:

- Leitsymptom 1: generalisierter, diffuser, schwer lokalisierbarer Knochenschmerz in den

belasteten Skelettregionen, verstärkt bei Muskelanspannung, Tragen von Gewichten

oder Druck von außen (Ursache: Periost-Dehnungschmerz bei Verformung), aber auch im

Bereich der WS (ohne Nachweis von degenerativen Veränderungen oder Fraktur) und der

Looser-Umbauzonen: Symphyse, Oberschenkel-Adduktoren. Die diffusen Schmerzen bei

OM werden häufig verkannt und vorschnell als psychogen oder somatisierte Depression

bzw. „Rheuma“ eingestuft

- Leitsymptom 2: proximal betonte Muskelschwäche der unteren Extremität und

Bauchmuskulatur mit typischem „Watschelgang“, steifigem-kleinschrittigen Gangbild und

„Hängebauch“ („pot belly“).

- DD zur OM: motorische PNP oder Ataxie bei Diabetes, pAVK, Hüft-TEP etc.

- Zunehmende Immobilisation bis zur Rollstuhlpflichtigkeit u./o. permanenten

Bettlägerigkeit (Circulus vitiosus).

- Leitsymptom 3 bei jahrelang unerkannter OM: Deformierung der langen Röhrenknochen

und des Beckens wie bei Rachitis: Antekurvation der Tibia, Genu varum sive

valgum, aber kein „Glockenthorax“ oder „rachitischer Rosenkranz“.

- Zusätzlich sind ist bei OM, je nach Ursache, die klinischen Zeichen/Leitsymptome der

Grunderkrankung, z.B. Sprue, CED, Leberzirrhose, Pankreasinsuffizienz,

Niereninsuffizienz, typische Med.-Anamnese, z.B. Antikonvulsiva-Therapie nachweisbar.

Laborchemische Kennzeichen der OM:

- Die Laborkonstellation ist abhängig von der OM-Ursache.

Das Basislabor bei der „klass. Vitamin D-Mangel-OM“ oder „kalzipenischen OM“ ist wie folgt

gekennzeichnet:

- Serum-Ca: in Frühphase in der unteren Normgrenze bis leicht erniedrigt (< 2.2mmol/l), in

„dekompensierten“ Spätphase: deutlich erniedrigt: > 72 pg/ml (7.2pmol/l).

Abgrenzung: DD: sek. HPT bei OM vs. maskierter prim. HPT bei Vitamin D-Mangel.

- Serum-25(OH)D 3: bester Mess-Parameter für Vitamin D-Status: massiv erniedrigt: <

10ng/ml (< 25 nmol/l), i.d.R. < 7 ng/ml.

DD: persistierender Vitamin D-Mangel trotz Substitution: Malassimilation, Noncompliance.

- Serum-1.25(OH) 2D 3: nicht geeignet für Diagnose: Vitamin D-Mangel:

In Frühphase der OM: meist noch normal (Gegenregulation), in Spätphase: erniedrigt.

- Ca-Ausscheidung im 24 h-Urin: Bester Indikator für endokrin wirksamen Vitamin D-

Mangel u./o. Ca-Malnutrition/Ca-Malassimilation.

Bei OM: Calciurie massiv erniedrigt: < 0.3 mmol/die, i.d.R. < 1.0 mmol/die

(Normalbereich: 3.5-8.0 mmol/die).

- Knochenumbau-Marker: Die Bestimmung der AKP (bsAP, Ostase) ist nur sinnvoll bei

gleichzeitiger Erhöhung der Gesamt-AP und y-GT, sonst nicht.

- Abbau-Marker wie Desoxypyridinolin, CTX, NTX sind zwar deutlich erhöht, die

Bestimmung ist aber nicht sinnvoll, da sie keine Abgrenzung zu anderen metabolischen

Osteopathien mit High Turnover-Status ermöglichen.

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Ursachen der Osteomalazie:

Die häufigsten Ursachen in Mittel-, West- und Nordeuropa sind der Vitamin D-Mangel

und die Vitamin D-Metabolisierungsstörungen in der Leber.

Ursachen des Vitamin D-Mangels in Deutschland:

- Insuffiziente Synthese von Vit. D in der Haut durch ungenügende Sonnenexposition:

Migranten, Heimbewohner, Senioren, UVB-Blocker etc. (i.d.R. < 200 - 400 IE/die)

- Insuffiziente nutritive Zufuhr an nativem Vit. D über Nahrungsmittel (i.d.R. ca. 100

IE/die).

- Gestörte enterale Resorption bei GI-Erkrankungen mit Malassimilation u./o.

gestörtem enterohepatischem Kreislauf: Coeliakie (Sprue, Z.n. Gastrektomie,

Pankreasinsuffizienz. CED: M. Crohn, Colitis ulcerosa, Kurzdarmsyndrom, Z.n.

Ileumresektion, Cholestyramin-Einahme.

- Gestörte Vitamin D-Metabolisierungsstörung in der Leber: primär biliäre Zirrhose,

chron. Aktive Hepatitis, Leberzirrhose, z.B. äthyltox.;

Medikamenten-induziert: Einnahme von „Enzyminduktoren: Antikonvulsiva: Phenytoin,

Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital; sonstige: Rifampicin; 25-Hydroxylase-

Hemmer: Ketoconazol.

Seltene Ursachen der Osteomalazie in Deutschland:

- Vitamin D-Metabolisierungsstörungen in der Niere: genet. bedingte Defekte der

tubulären 1a-Hydroxylase (=> Vit. D-abhängige Rachitis Typ 1: 1.25(OH) 2D 3-Mangel,

25(OH)D 3: normal

- Endorganresistenz für Vit. D-Hormon (VDRE-Defekt) (=> Vitamin D-abhäng. Rachitis

Typ 2: 25(OH)D 3 und 1.25(OH) 2D 3: normal)

- Schwerer Ca-Mangel mit/ohne Vitamin D-Mangel: verminderte diätet. Ca-Zufuhr

(„Veganer“) u./o. enterale Malresorption, gesteigerter Ca-Verlust über Darm und Niere

(Hyperkalziurie).

- Schwerer Phosphat-Mangel durch renalen P i-Verlust: angeborene und erworbene

(onkogene) Tubulusfunktionsstörungen (Fanconi-Syndrom, renal-tubuläre Azidose)

(=> Vit.D-resistente oder hypophosphatämische Rachitis: hereditär: X-linked,

erworben: onkogene Osteomalazie)

- Verminderte AP-Aktivität: Hypophosphatasie mit Mineralisationsstörung (Osteoidose).

- Mineralisations-Hemmung durch Medikamente: Fluor (Fluorose I-III), Etidronat (bei

kontinuierlicher Einnahme), Aluminium (Einnahme von Phosphatbinder und Antazida auf Al-

Basis bei cNI < 30ml/min).

Diagnosestellung der Osteomalazie: Sie ist in der Praxis meist aufgrund der typischen Laborkonstellation

möglich, sodass nur in Zweifelsfällen die Knochenbiopsie als „Goldstandard“

erforderlich wird.

- Indikation für die klärende Knochenbiopsie sind: Persistenz von

Knochenschmerzen u./o. „Pseudofrakturen u./o. High Turnover-Status.

- Fehlende ossäre Rekalzifikation trotz adäquater Korrektur des Vitamin D-, Ca-&

P i-Mangels (Vitamin D-resistente Rachitis, Al-induzierte OM).

- V.a. Mischformen von OM und prim./tert. HPT (Fibroosteoklasie).

- Bei renaler Osteopathie: OM +/- Fibroosteoklasie durch sek-. HPT: Knochenbiospie

nur in besonderen Fragestellungen: Al-Akkumulation, ungeklärte Knochenschmerzen.

Therapie der klassischen Vitamin D-Mangel-/ kalzipenischen Osteomalazie:

- Anheben des 25(OH)D 3-Spiegels von ausgangs < 5 ng/ml (< 12.5nmol/l) auf Werte

von mindestens > 30 ng/ml (> 75 nmol/l) („wünschenswert“) oder besser > 40

ng/ml (> 100 nmol/l) („optimal“).

Es gibt dabei 2 unterschiedlich schnelle Therapie-Wege:

- Rasche Aufsättigung durch relative „Überdosierung“ (= doppelte Erhaltungsdosis)

über 3 Monate,

- anschließend „Erhaltungsdosis“ zur Aufrechterhaltung des „optimalen“ 25(OH)D 3-

Spiegels auf Dauer („steady state“).

- Erforderliche Vitamin D-Dosis in der Erhaltungsphase ist auch abhängig von Vit. D-Zufuhr

über Haut und Nahrung bzw. der Korrigierbarkeit des Risikofaktors „Haut“ und „Nahrung“

für den Vit. D-Mangel.

- Langsame Aufsättigung durch „Erhaltungsdosis“ (= kalkulatorisch erforderliche

Vitamin D-Dosis), die den 25(OH)D 3-Spiegel auf > 30 ng/ml bzw. > 40 ng/ml anhebt.

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- Rechen-Formel für Vit. D-Dosis nach M. Holick: (auszugleich. 25(OH)D 3-Differenz : 7)

x 1000 = Vit. D-Dosis in IE).

Therapie-Beispiel:

- Gabe von 5.000 IE Vit. D 3 (langsame Aufsättigung) oder 10.000 IE (schnelle

Aufsättigung) über 3 Monate (bis zur Normalisierung der AP) => Anstieg von 25(OH)D 3

um + 35 -70 ng/ml,

- anschließend Erhaltungsdosis von 2.200 -3.500 IE/die => + 15-25ng/ml in

Abhängigkeit vom Ausmaß der Korrektur der zusätzlichen Vitamin D-Zufuhr über Haut und

Nahrung.

- Alternativ: 100.000 IE Vit. D 3 alle 3 Wochen i.m. (ca. 5.000 IE/Tag) bei enteraler

Resorptionsstörung (Malabsorptionssyndrom) oder Non-Compliance.

- Bei starken Knochenschmerzen oder symptomatischer Hypokalzämie: zusätzlich

Alfacalcidol oder Calcitriol: 0.5 – 1.0 ug/die für 6-12 Wochen.

- Immer gleichzeitig adäquate Ca-Zufuhr: mind. 1.000 -1.500 mg Ca2+/Tag.

- Es besteht ein hoher und ansteigender Ca-Bedarf unter Therapie wegen der Nach-

Mineralisation des exzessiv vorhandenen, bisher nicht-mineralisierten Osteoids („hungry

bone“).

Verlauf der Osteomalazie unter Behandlung:

- Klinisch: Besserung der Symptome der Hypokalzämie und Myopathie innerhalb weniger

Wochen, der Knochenschmerzen erst später mit Verzögerung (Abnahme des Periost-

Schmerzes parallel zur Abnahme der Knochenverbiegbarkeit nach Remineralisation des

Osteoids).

- Eingetretene Deformierungen sind nur im geringen Ausmaß rückbildungsfähig (im

Gegensatz zur Rachitis).

- Labor-Verlauf: Erreichen des Zielbereichs des 25(OH)D 3-Spiegels > 30ng/ml bzw. 40

ng/ml nach 4-8 Wochen (je nach Geschwindigkeit der Aufsättigung);

- Normalisierung des Serum-Ca und -P i nach 4-8 Wochen, des PTH nach ca. 12 Wochen

sowie der Gesamt-AP – nach vorübergehendem Anstieg – erst nach > 12 – 24 Wochen.

- Laborkontrolle unter OM-Therapie nach 4–6 Wochen empfohlen: Ca, P i, AP, Urin-Ca,

25(OH)D 3, PTH.

- Cave: maskierter prim. HPT bei Vit. D-Mangel: Hyperkalzämie-Entwicklung unter Therapie !

Literatur:

- M. Kraenzlin: Osteomalazie, Schweizer Med Forum, 32/33, 2003

- J.D. Ringe, Osteoporose, Differentialdiagnose und Differentialtherapie, Thieme-Verlag, 1997

- S. Scharla: Osteomalazie und verwandte Erkrankungen in Seibel, Stracke: Metabolische Osteopathien;

Schattauer-Verlag, 1997

Rachitis

Rachitis ist definiert als Störung der Skelettmineralisation im Säuglingsalter, verbunden mit

Störungen des Langenwachstums und der Skelettarchitektur.

Ursache: Gestörte enchrondrale Ossifikation der knorpeligen Epiphysenfuge mit gestörtem

Aufbau von reifen Knochenstrukturen im wachsenden Skelett im Rahmen des mangelnden

Substratangebots von Ca und P i bei schwerem Vitamin D-Mangel (25(OH)D 3 < 5-7 ng/ml).

- Die Erstbeschreibung erfolgte im 17. Jahrhundert durch englische Ärzte („Englische

Krankheit“): gehäuftes Auftreten bei Säuglingen und Kleinkindern in Arbeiterghettos der

Großstädte bei Aufenthalt in Hinterhöfen und Kellerwohnungen ohne Sonneneinstrahlung

bzw. nach Umstellung der Säuglingsernährung von Muttermilch auf Kuhmilch.

Klinisches Erscheinungsbild der Rachitis heute:

- Betroffen sind v.a. heute Migrantenkinder (v.a. mit dunkler Hautfarbe) und strikte

Veganer.

Manifestation i.d.R. im ersten Lebensjahr (meist ab dem 3. Monat) mit klinischen und

radiologischen Zeichen im Bereich der Wachstumsfugen:

- Akkumulation von nicht-mineralisiertem Osteoid im Bereich der Wachstumsfuge mit

charakteristischen Auftreibungen der Knochen-Knorpel-Grenzen,

- Achsenabweichungen von belasteten Gelenken, v.a. der unteren Extremitäten bzw.

- Deformierungen von Rippen und tragenden Röhrenknochen (Tibia, Femur) sowie

des Schädels.

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Typische Merkmale für die Blickdiagnose „Rachitis“ sind:

- „rachitischer Rosenkranz“ der Rippen durch exzessive Osteoidbildung an der Knochen-

Knorpelgrenze der Rippen

- „Glockenthorax-Deformität“ mit „Harrison-Furche“ infolge Rippeneinziehung im

Bereich der Zwerchfellinsertion

- Varusfehlstellung im Kniegelenk und Valgusfehlstellung im Sprunggelenk: O-Beine

mit Genu varum, Coxa vara, Tibia vara.

- disproportionierter Minderwuchs (bei relativ normaler Sitzhöhe)

- groteske Verbiegungen weiterer Knochen: „Quadratschädel“ (mit Abflachung des

aufliegenden Hnterkopfes), weicher Schädel („Tischtennisball-Gefühl“, Kraniotabes)

- Zahnschmelz-Hypoplasie mit Kariesanfälligkeit

- „Froschbauch“ und „Sitzkyphose“ bei muskulärer Hypotonie

- Bewegungsarmut (permanentes Liegen auf dem Rücken und Hinterkopf)

- gehäuft tonische Muskelkrämpfe und Tetanie-Anfälle bei Hypokalzäme

- Erhöhte Infektanfälligkeit mit bronchopulmonalen Infekten.

Rachitis ist eine Allgemeinerkrankung, die sich nicht nur am Skelett, sondern auch in

Form einer gestörten Infektabwehr manifestiert (gestörte Granulozyten- und

Makrophagenfunktion bei Vitamin D-Mangel).

Typische Laborkonstellation bei Rachitis:

- Hypokalzämie, Hypophosphatämie, massive erhöhte AP; hochgradig verminderter

25(OH)D 3-Spiegel: < 7ng/ml; erhöhtes PTH (sek. HPT).

- DD: Abgrenzung zu anderen Rachitisformen im Kindesalter: bei Ca-Mangel, P i-

Mangel, renalem P i-Verlust, 1a-Hydroxylase-Defekt in der Niere (Vit.D-abhängige Rachitis

Typ 1), bei Endorganresistenz für Vitamin D (Vit.D-abhängige Rachitis Typ 2).

Therapie der Rachitis:

- Initiale Gabe von Vitamin D in hohen Dosen (p.o. oder i.m.): 5.000 IE (2.500 IE)

pro Tag über 3-4 Wochen oral, anschließend 500 IE/Tag weiter

- Bei Vitamin D-Resorptionsstörungen: protrahierte Gabe von 5.000 IE Vit. D täglich

(in Propylenglykol gelöst) anstelle einer i.m.-Gabe

- In Ausnahmefällen (falls keine regelmäßige Einnahme gesichert): Stoßtherapie mit

200.000 IE Vit.D i.m. Heilt die Rachitis aus, ist die Vitamin D-Mangel-Rachitis bewiesen.

- Adäquate Ca- und P i-Zufuhr: Ca-Zufuhr: ca. 500-1.000 mg/die. P i-Zufuhr v.a. bei

Frühgeborenen, hypotrophen Kindern, bei parenteraler Ernährung und ausschließlicher

Muttermilchernährung.

Verlauf der Vitamin D-Mangel-Rachitis unter Therapie:

- Initialer Abfall des Serum-Ca durch intensivierten Ca-Einbau in das Skelett, deswegen

stationäre Überwachung empfohlen: bei Tetanien: Ca-Glukonat-Infusion.

- Anstieg des 25(OH)D 3-Spiegels in den Zielbereich nach 4-8 Wochen

- Normalisierung des Serum-Ca und -P i nach 4-8 Wochen, der AP nach > 12 Wochen

sowie der klinischen Symptome nach 6-12 Wochen.

- Ausheilen der Achsenabweichungen und Fehlstellungen innerhalb 1 Jahres.

Operative Achsenkorrektur (Umstellungsosteotomie) der verbogenen Röhrenknochen sind

selten erforderlich.

Prophylaxe der Vitamin D-Mangel-Rachitis:

- Prophylaxe wird seit 1939 generell bei Säuglingen im ersten Lebensjahr durchgeführt:

- Gabe von Vitamin D 500 IE täglich, v.a. beim nicht-gestillten Säugling (meist in

Kombination mit Fluorid 0.25 mg als Tablette).

- Fortsetzung der Prophylaxe auch im2. Lebensjahr empfohlen.

- Basisvitaminisierung aller industriell hergestellten Säuglingsmilchpräparate, z.B.

Vit. D-Anreicherung von Kuhmilch-Produkten mit 400 IE. Die Bedarfsdeckung ist

dabei nur teilweise ausreichend, ganz sicher nicht bei Frühgeborenen wegen

unzureichender Resorption.

- D-Prophylaxe und Ernährungsberatung (Vitamin D-haltige Säuglingsnahrung) ist v.a.

bei Migranten-Säuglingen („Migranten-Rachitis“) wichtig, da weiterhin die traditionelle

Vitamin D-arme Ernährung der Säuglinge und Kleinkinder mit Hülsenfrüchten in unserer

sonnenarmen Region fortgesetzt wird.

- Der Vitamin D-Bedarf von Klein- und Schulkindern wird im hohen Maße durch

Eigensynthese (über die Haut) sichergestellt.

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Literatur:

- S. Scharla: Osteomalazie und verwandte Erkrankungen in Seibel, Stracke: Metabolische Osteopathien;

Schattauer-Verlag, 1997

- M. Holick: Resurrection of vitamin D-deficiency and rickets, Journal of Clinical Investigation, 8/2006

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���� Mischform: Poromalazie und sekundärer Hyperparathyreoidismus

���� Lektion 10 – Dr. med. Anton Hümpfner

Poromalazie: Im Stadium 2-3 der Hypovitaminose D zwischen mäßiger Vit.D-Defizienz und

schwerer Vitamin D-Insuffizienz (25(OH)D 3-Spiegelbereich zwischen 5 - < 20ng/ml) entwickelt sich

i.d.R. das Mischbild der Poromalazie (PM), der Kombination von Osteopenie/Osteoporose

(OPO) und Osteomalazie/ Osteoidose, weil bei diesem Bereich des Vitamin D-Mangelzustands

im Knochenstoffwechsel nicht nur eine Mineralisationsstörung, sondern auch ein gesteigerter

Verlust von Knochenmasse und –Struktur aufgrund der anhaltend negativen Ca-Bilanz und des sek.

HPT´s vorherrscht.

Nach der Pathogenese können 2 Formen der Poromalazie unterschieden werden:

- OM + OPO => Poromalazie: Entwicklung einer PM aus einer vorbestehenden OM bei nicht

suffizient korrigiertem Vitamin D-Mangel durch progredientem Verlust von Knochenmasse

und –Struktur in der Spongiosa und Corticalis im Langzeitverlauf

=> Mischbild aus Osteomalazie mit zusätzlicher Osteoporose (z.B. im Spätstadium der

OM bei Sprue).

- OPO + OM => Poromalazie: Entwicklung einer PM bei einer vorbestehenden Osteoporose

und schwerem, nicht suffizient korrigiertem Vitamin D-Mangel: Überlagerung durch eine

begleitende Osteoidose infolge fortgesetzter Mineralisationsstörung des neugebildeten

Osteoids in der Spongiosa, v.a. bei High-Turnover-Status

=> Mischbild aus Osteoporose und Osteoidose.

Risikopatienten für Poromalazie:

- Immobile, hochbetagte Patienten mit seniler Osteoporose und insuffizienter Vitamin D-

Versorgung (über Haut, Nahrung, Vit.D-Supplements): in > 90%: hochgradiger Vit.D-

Mangel.

- Patienten mit gastrointestinalen und renalen Erkrankungen: doppeltes Risiko für

schweren u./o. insuffizient korrigierbarem Vitamin D-Mangel und sek. Osteoporose:

- bei GI-Vorerkrankungen mit Malassimilation u./o. gestörtem enterohepatischen

Kreislauf: Coeliakie (Sprue), CED, Z.n. Gastrektomie, Kurzdarmsyndrom, exokrine

Pankreasinsuffizienz

=> „intestinale Osteopathie“ mit sek. Osteoporose und Osteomalazie,

- bei Vitamin D-Metabolisierungsstörung in der Leber: prim. biliäre Zirrhose, chron.

aktive Hepatitis, Leberzirrhose jedweder Genese, Antikonvulsiva-Therapie

=> „hepatische Osteo-pathie“ mit sek. Osteoporose und Osteomalazie,

- bei Vitamin D-Metabolisierungsstörung in der Niere: chronische Niereninsuffizienz jedweder

Genese; aggraviert durch vorausgegangene Steroidtherapie; aggravierter Vit.D-

Mangel bei nephrotischem Syndrom

=> renale Osteopathie“ mit Mischbild aus Osteomalazie +/- Fibroosteoklasie und

renaler Osteoporose.

- Gefährdet für die Entwicklung einer Poromalazie ist grundsätzlich jeder Osteoporose-

Patient in Deutschland mit insuffizienter Basistherapie aus Vitamin D und Ca, wenn

keine Vitamin D-Suffizienz (25(OH)D 3 > 30 ng/ml / > 75 nmol/l) hergestellt wird.

- In der Hamburg Bone Biopsy-Studie mit 440 untersuchten Knochenbiopsien wurden bei

25% der Biopsate Mineralisationsdefekte nachgewiesen, und zwar nur bei Pat. mit

25(OH)D 3-Spiegel < 30ng/ml, nicht aber bei Spiegel > 30 ng/ml (Amling et al., Calcified

Tissue Int, 2007).

Wichtige Gesichtspunkte für die Diagnosestellung der Poromalazie:

- Neben der typischen Laborkonstellation der Osteomalazie (in unterschiedlichen

Ausprägungsgraden) lassen sich bei PM auch Osteoporose-typische Rö-Befunde

nachweisen: z.B. Osteopenie-Zeichen, WK-Frakturen, periphere Frakturen an Osteoporosetypischer

Stelle.

- Im Regelfall ist eine histologische Verifizierung der Poromalazie mit Nachweis der

Osteomalazie/Osteoidose nicht erforderlich, da die OM-Komponente i.d.R. auf eine

suffiziente Basistherapie ansprechen wird.

Empfehlungen für die Therapie der Poromalazie:

- Zunächst Korrektur des vorbestehenden Vitamin D-Mangels (einschließlich des Ca-& P i-

Mangels) in den Zielbereich: 25(OH)D 3 > 30 ng/ml bzw. Remineralisierung der OM

durch eine individualisierte, maßgeschneiderte Basistherapie: Die erforderlichen

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Dosen von Vitamin D und Kalzium gehen i.d.R. über die empfohlenen Dosen bei der

Basistherapie der DVO-Leitlinie hinaus.

- Fortlaufende Kontrolle des Therapieeffekts: Serum-Ca, -P i, AP, Urin-Ca, 25(OH)D 3, PTH.

- Beginn der knochenspezifischen Osteoporose-Therapie mit Antiresorptiva

(Bisphosphonate, SERM) oder Osteoanabolika (PTH 1-34, PTH 1-84, Strontium-Ranelat) erst

nach Korrektur des sek. HPT und der Hypokalzämie/Hypophosphatäme.

Minimal nötige Vitamin D-Dosis, um 25(OH)D 3-Ziel-Spiegel > 30ng/ml zu erreichen:

Bei Ausgangsspiegel von 15 ng/ml:

- 2.143 IE pro Tag (auszugleichende Differenz von mind. 15 ng/ml)

- kommerzielles Ca & Vit.D-Präparat (Vit. 800 IE, Ca 1000mg)

- + Dekristol 20.000 IE alle 2 Wochen (= ca. 1.400 IE Vit.D/Tag) => 2.200 IE/Tag

- => Anheben des 25(OH)D 3-Spiegels um16 ng/ml.

Bei Ausgangsspiegel von 10 ng/ml:

- 2.857 IE pro Tag (auszugleichende Differenz von mind. 20 ng/ml)

- kommerzielles Ca & Vit.D-Präparat (Vit. 800 IE, Ca 1000mg)

- + Dekristol 20.000 IE alle 10 Tage (= ca. 2.000 IE Vit.D/Tag) => 2.800 IE/Tag

- => Anheben des 25(OH)D 3-Spiegels um ca. 20 ng/ml.

Bei Ausgangsspiegel von 3.600 IE/Tag

- => Anheben des 25(OH)D 3-Spiegels um ca. 25 ng/ml.

Literatur:

- J.D. Ringe, Osteoporose, Differentialdiagnose und Differentialtherapie, Thieme-Verlag, 1997

- R. Bartl: Osteoporose Prävention-Diagnostik-Therapie, Thieme-Verlag 2004

- S. Scharla: Osteomalazie und verwandte Erkrankungen in Seibel, Stracke: Metabolische Osteopathien;

Schattauer-Verlag, 1997

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Im Kontinuum des Vitamin D-Mangels bzw. der Hypovitaminose D tritt der sekundäre

Hyperparathyreoidismus (sHPT) in allen Stadien in unterschiedlicher Schwere und mit

unterschiedlicher Häufigkeit auf.

In der Lektion 6 soll der Fokus auf den anhaltenden bzw. nicht suffizient korrigierten

sekundären HPT (sHPT) im Stadium 1 der Hypovitaminose D gerichtet werden,

- weil sich in diesem Stadium erfahrungsgemäß die meisten Patienten befinden,

- und weil hier ursächlich die in unseren Breiten weitverbreitete, nicht oder nur

unzureichend korrigierte Vitamin D-Insuffizienz mit einem 25(OH)D 3-Bereich

zwischen 10 - < 30ng/ml (fort-)besteht,

- sodass der sHPT als gegenregulatorische Antwort auf die negative Ca-Bilanz bei

anhaltender Ca-Hypoabsorption als Kompensationsmechanismus ebenfalls fortbestehen

muss.

Ziel des sHPT ist die Korrektur des bestehenden Ca-Defizits, das angesichts der geringen

Verschiebung der Konzentration des ionisierten Ca meist nicht im Serum erkennbar ist, sondern

vielmehr aufgrund des maximal hochgestellen Ca-Sparmechanismus in der Niere an der

reduzierten Ca-Ausscheidung im Urin: i.d.R. Calciurie < 1.0 mmol/die.

Die regulativ oder kompensatorisch gesteigerte PTH-Sekretion als Reaktion auf das Ca-

Defizit bei Vitamin D-Insuffizienz geht immer zu Lasten des Knochens,

- weil der sHPT hauptsächlich durch vermehrte Freisetzung von Ca und P i aus dem Knochen

das Ca-Defizit aus der enteralen Ca-Hypoabsorption auszugleichen versucht.

Der sHPT ist daher kein eigenständiges Krankheitsbild, sondern eine sehr empfindlich

reagierende Stellgröße im Regelkreis der „Kalzium-Homöostase“ und damit ein Indikator

für eine bestehende bzw. nicht korrigierte Fehlfunktion im Regelprozess des Kalzium-

Haushalts.

Man kann 2 Formen (Ursachenkomplexe) des sHPT unterscheiden:

sHPT nicht-renaler Genese:

- z.B. bei Vitamin D-Insuffizienz /-Mangel jedweder Genese (Ursachen von „Haut, Mund

bis Leber“),

- bei verminderter Ca-Zufuhr (Nahrung, Diät)

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- u./o. gestörte enterale Resorption (Malabsorption) jedweder Genese

- u./o. gesteigertem Ca-Verlust über die Niere (Hyperkalziurie) oder Darm mit/ohne

begleitenden Vitamin D-Mangel.

sHPT renaler Genese:

- z.B. bei chronischer Niereninsuffizienz (cNI, CKD) mit verminderter renaler Calcitriol-

Synthese und gesteigerter renaler P i-Retention (ab GFR < 60 ml/min)

=> kompensatorischer sHPT.

Der gegenregulative sHPT bei Vitamin D-Insuffizienz u./o. zu niedriger Ca-Zufuhr/-Absorption

bzw. erhöhtem Ca-Verlust befindet sich immer in einem Circulus vitiosus mit ständigem Zwang zur

Steigerung:

Beispiel:

- Aufgrund verminderter enteraler Ca-Absorption wird bereits bei diskretem Abfall des

ionisierten Serum-Ca die PTH-Sekretion stimuliert, die ihrerseits - neben der Ca-

Reabsorption in der Niere - vor allem die osteoklastär-vermittelte Ca-Resorption aus

dem Knochen steigert.

- Daneben stimuliert sie auch die 1.25(OH) 2D 3-(Calcitriol-) Synthese in der Niere, um

dadurch die enterale Ca-Resorption zu verbessern.

- Wenn gleichzeitig ein Vitamin D-Mangel mit 25(OH)D 3-Spiegeln < 30 ng/ml und

eine eingeschränkte Nierenfunktion mit GFR < 60ml/min vorliegt, ist aufgrund des

Substrat-Mangels an Vitamin D sowie der eingeschränkten renalen 1a-Hydroxylase-Aktivität

die Calcitriol-Synthese nicht nur in der Niere, sondern auch die lokale autokrine Calcitriol-

Synthese in der Nebenschilddrüse soweit beeinträchtigt,dass der sHPT nicht mehr suffizient

supprimiert werden kann.

- Falls die Korrektur des Vitamin D-Defizits u./o. Ca-Defizits ausbliebt, kommt es

zwangsläufig zur fortgesetzten kompensatorischen Steigerung des sHPT.

- Die Folge der ungebremsten sHPT-Wirkung am Knochen ist der beschleunigte

Verlust am Knochenmasse und –Struktur mit Zunahme der Fragilität des Knochens.

Da diese Risikokonstellation für die Entwicklung eines sHPT sehr häufig (in fast allen Fällen)

bei Patienten mit Osteopenie/Osteoporose vorzufinden ist, ist es leicht verständlich,

- dass sich bei ihnen ein unzureichend behandelter sHPT deletär auf den weiteren

Osteoporose-Verlauf auswirken wird, selbst wenn eine knochenspezifische Therapie

durchgeführt wird. In diesen Fällen ist ein Therapieversagen vorprogrammiert.

- Dieser Gesichtspunkt wird allgemein, auch in der aktuellen DVO-Leitlinie 2009, noch

unterschätzt.

Hohe Prävalenz der chronischen Niereninsuffizienz (CKD), Stadium 1-3 bei Osteoporose-

Patienten in Deutschland.

- Pro Altersdekade nimmt die GFR der Niere aufgrund der altersbedingt fortschreitenden

Nephrosklerose um 5ml/min/1.73m 2 ab.

- Dies bedeutet, dass sich ab dem 40 Lebensjahr jeder bereits rechnerisch im CKD-

Stadium 2 befindet (GFR: 60-90 ml/min), ab dem 60. Lebensjahr bereits im Stadium

3 (GFR: 30-60ml/min).

- Da Osteoporose-Patienten i.d.R. älter sind (> 50 Jahre), sind diese zwangsläufig aufgrund

ihres Alters auch niereninsuffizient im Stadium 2 oder 3.

- Zahlenmäßig befinden sich in Deutschland ca. 8.48 Millionen Mitbürger in den CKD-

Stadien 1-3.

- Nach Schätzungen aus großen Therapie-Studien müssten ca. zwei Drittel der 7.8

Millionen Osteoporose-Patienten davon betroffen sein und sich im CKD-Stadium 1 -3

befinden.

- Deshalb gelten für den größten Teil der Osteoporose-Patienten zusätzlich die

pathophysiologischen Gesetzmäßigkeiten der Entwicklung des sHPT bei chronischer

Niereninsuffizienz.

Pathogenese des sHPT bei progredienter chronischer Niereninsuffizienz:

- Bereits mit dem Abfall der GFR ab < 90 ml/min nimmt in der Niere die Synthese-

Reserve der tubulären 1a-Hydroxylase für Calcitriol ab.

- Bei GFR-Abfall auf 60ml/min und tiefer setzt die P i-Retention mit Anstieg des

Serum-P i ein.

- Das erhöhte Phosphat stimuliert seinerseits die PTH-Sekretion in der Nebenschilddrüse,

mit dem Ziel, über den sHPT die P i-Sekretion in der Niere soweit zu steigern, damit

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wieder eine Normophosphatämie hergestellt wird, allerdings um den Preis eines immer

weiter ansteigenden sHPT bei progredienter chronischer Nieren-insuffizienz

(„Trade-off-Hypothese“ nach Bricker, 1972).

Die neuesten Untersuchungsergebnisse der Arbeitsgruppe um H. Dobnig aus Graz (LURIC

Study, ASBMR Denver 2009) konnten überraschenderweise zeigen,

- dass die PTH-Spiegel in den CKD-Stadien 1-3 nicht, wie eigentlich erwartet, mit den

abfallenden 1.25(OH) 2D 3–Spiegeln, sondern mit abfallenden 25(OH)D 3-Spiegeln

invers korrelierten.

- Dabei nahm die PTH-Empfindlichkeit auf 25(OH)D 3 mit dem CKD-Grad zu, d.h. der

Anstieg des sHPT auf abfallende 25(OH)D 3-Spiegel fiel mit zunehmendem Schweregrad der

Niereninsuffizienz stärker aus oder anders ausgedrückt: bei gleichem 25(OH)D 3-Spiegel

stieg der sHPT mit dem CKD-Schweregrad stärker an.

- Umgekehrt konnte Dobnig zeigen, dass bei höheren 25(OH)D 3-Spiegel (> 30 ng/ml)

die PTH-Sekretion bei Niereninsuffizienz suffizient supprimiert wurde, selbst wenn die

1a-Hydroxylase in der Niere selektiv durch einen Blocker gehemmt war.

- Dies spricht für die hohe Effizienz der extrarenalen, auto-/parakrin-vermittelten PTH-

Suppression (als pleiotroper Vitamin D-Effekt),

o z.B. durch die ortsständige Calcitriol-Synthese in der Nebenschilddrüse, die auch

unter den Bedingungen der Niereninsuffizienz funktioniert,

o wenn nur das 25(OH)D 3 als Substrat in ausreichender Höhe (mindestens >

30ng/ml) zur Verfügung steht.

Der Anstieg des sHPT bei chronischer Niereninsuffizienz kann demnach vor dem

Hintergrund dieser Ergebnisse folgendermaßen erklärt werden:

- Bei 25(OH)D 3-Abfall < 30 ng/ml fehlt das nötige Substrat für die lokale autokrine Calcitriol-

Synthese in der Nebenschilddrüse, um vor Ort die PTH-Sekretion wirksam zu supprimieren.

- Das ansteigende Serum-P i infolge CKD-bedingter P i-Retention (ab < 60ml/min) trägt als

weiterer potenter Störfaktor zur sHPT-Steigerung bei.

Weitere Evidenzen für die Annahme des unteren Grenzwertes von 25(OH)D 3 von

30ng/ml bzw. anzustrebenden Zielbereichs >30ng/ml:

- Bereits 1998 bewies Thomas et al. (NEJM), dass eine ausreichende PTH Suppression

bzw. des sHPT bei stationären Patienten < 65 Jahre erst ab einem 25(OH)D 3-Spiegel >

30 ng/ml erreicht wird, bei einem Spiegel zwischen 20-30ng/ml ist das PTH noch weiter

absenkbar.

- Auch die Arbeitsgruppe um Cannata-Andia (NDT, 2002) konnte dies bestätigen:

25(OH)D 3-Spiegel > 30ng/ml stellen nahezu alle Patienten in den niedrig normalen

PTH-Bereich < 40 pg/ml ein.

- Andere Autoren wie z.B. Frau B. Dawson-Hughes (2005) plädieren bei älteren Menschen

sogar für höhere 25(OH)D 3-Spiegel, und zwar oberhalb des Konsensus-Medianwerts

von 30 ng/ml.

- In der Untersuchung von S.J. Wimwalawansa (ASBMR 2004) wird bei älteren

Menschen > 55 Jahren eine ausreichende Suppression des sHPT erst bei > 40

ng/ml (> 100nmol/l) erreicht.

- Diese Ergebnisse würden für einen höheren Zielbereich von 25(OH)D 3 bei älteren Menschen

sprechen.

- Unterstützt wird diese Annahme durch die Erkenntnis, dass die extrarenalen pleiotropen

Vitamin D-Effekte erst bei einem 25(OH)D 3-Spiegel von> 40ng/ml optimal ausfallen.

Weitverbreitete Risikokonstellation für sHPT bei Patienten mit Osteopenie/Osteoporose

in Deutschland: Gründe:

Die hohe Prävalenz der chronischen Niereninsuffizienz im CKD-Stadium 2-3 bei Osteo-

porose-Patienten (s.o.) sowie die Verschlechterung der Vitamin D-Versorgung über die

Haut (abfallende 25(OH)D 3-Spiegel) mit dem Alter machen deutlich,

- dass es gerade bei älteren Osteoporose-Patienten eminent wichtig ist, durch adäquate

Supplementation einen 25(OH)D 3-Spiegel von mindestens > 30 ng/ml, besser sogar >

40 ng/ml zu erhalten.

Die Empfehlung der DVO-Leitlinie Osteoporose 2009, täglich eine halbe Stunde in die Sonne

zu gehen, muss scheitern, wenn man weiß,

- dass die Vitamin D-Synthese in der Haut des älteren Menschen aufgrund mangelnder

Sonnentage in Deutschland, viel zu geringer Sonnenlichtexposition und um bis zu 67%

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niedrigerer Provitamin D-Synthese (aufgrund dünnerer Epidermis bzw. stärkerer

Pigmentierung) niedriger als bei jungen Menschen ausfallen muss.

Die Vitamin D-Zufuhr des alten Menschen über die Haut liegt damit deutlich unter

geschätzten mittleren Vitamin D-Zufuhr von 200-400 IE/Tag bei jüngeren

Menschen in Deutschland. Über die Nahrung werden im Mittel nur 100 IE/Tag Vitamin

D zugeführt.

Die Untersuchung von S. Scharla (Clin Lab 1996) konnte bereits damals in einer randomisierten

Stichprobe bei 50-80 Jährigen zeigen,

- dass die 25(OH)D 3-Spiegel fast ganzjährig (mit kurzer Ausnahme im August und

September) und zu 100% im Bereich der Vitamin D-Insuffizienz (Werte zwischen 10-<

30ng/ml) liegen.

In der Untersuchung von C. Simonelli et al. (Curr Res Opin, 2005) waren bei Patienten mit

manifester Osteoporose die 25(OH)D 3-Spiegel bei 97.4% < 30ng/ml, bei 52.5% sogar <

15ng/ml.

Die DeViD-Studie von 2007 wies erniedrigte 25(OH)D 3-Spiegel von < 32ng/ml bei 94%

der Normalbevölkerung im Raum Leverkusen im Frühjahr nach, bei 37% waren die Spiegel <

16ng/ml.

- Ein sHPT (PTH > 65pg/ml) bzw. hochnormale PTH-Spiegel von 46-65pg/ml waren bei 45%

der Vitamin D-insuffizienten Normalbürger nachweisbar.

Die Risikokonstellation für sHPT bei Osteoporose-Patienten wird durch die Abnahme der

Kalzium-Zufuhr mit der Nahrung mit zunehmendem Alter weiter verstärkt:

- Die Ca-Lücke beträgt dabei zwischen 400-800 mg Ca/Tag.

- Dieses Ca-Defizit muss im Rahmen der streng regulierten Ca-Homöostase über den

kompensatorisch stimulierten sHPT durch entsprechende Ca-Resorption aus dem

Knochen ausgeglichen werden, damit es langfristig nicht zu einer symptomatischen

Hypokalzämie kommt.

Dazu kommt, dass die Ca-Versorgung durch die Nahrung und/oder Ca-Supplements

aufgrund der altersabhängigen Abnahme der enteralen Ca-Absorption nicht ausreichend

gesteigert werden kann:

- Trotz Zufuhr von 1.500 mg Ca und mehr ist im Alter häufig die Ca-Bilanz, gemessen an der

Ca-Ausscheidung im Urin, weiter negativ.

- Eine optimale Vitamin D-Versorgung mit 25(OH)D 3-Spiegel >> 30 ng/ml, besser

>40 ng/ml ist daher zur Optimierung der enteralen Ca-Resorption im Alter extrem wichtig.

Eine Vitamin D-Suffizienz im Alter ist erst erreicht, wenn – neben der Normalisierung des

Serum-Ca und der Urin-Ca-Ausscheidung - auch das PTH ausreichend supprimiert ist:

- PTH-Spiegel in der unteren Hälfte des Normbereichs: < 40pg/ml).

Vitamin D-Insuffizienz und sHPT:

Folgen für den Knochenstoffwechsel und die Therapieantwort bei osteoporotischer

Behandlung:

Die Folgen für die Konchengesundheit lassen sich plakativ folgendermaßen zusammenfassen:

- Abnahme der enteralen Ca-Resorption mit negativer Ca-Bilanz

- gegenregulatorischer Anstieg des PTH mit progredientem sHPT

- gesteigerter Knochenumbau mit negativer Umbaubilanz durch osteoklastäre

Knochenresorption

- fortschreitende Abnahme der Knochenmasse (Knochendichte)

- beschleunigter Verlust von Knochenstruktur in der Spongiosa und Corticalis

- Entwicklung/Aggravation der Osteopenie/Osteoporose

- gesteigerte Untermineralisation des neugebildeten Osteoids (Osteoidose)

- Zunahme des Frakturrisikos für periphere und vertebrale Frakturen

- Zunahme des Sturzrisikos.

Die Aufgabe des nativen Vitamin D in Kombination mit Kalzium (als Basistherapeutika)

im Rahmen der Osteoporose-Therapie besteht in der Optimierung des Therapieerfolgs:

- Reduktion der Sturz-assoziierten extravertebralen Frakturen

- Optimierung der Frakturrisiko-absenkenden Wirkung der knochenspezifischen Pharmaka:

Bisphosphonate, SERMs, Teriparatid, Strontium-Ranelat

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- Voraussetzung dafür ist, dass eine Vitamin D-Suffizienz (Spiegel >30ng/ml) erreicht

ist.

Folgen einer Vitamin D-Insuffizienz bei Osteoporose-Patienten unter antiosteoporotischer

Therapie, falls die D-Insuffizienz nicht korrigiert wird:

- Unteroptimales Therapieergebnis bis zum Therapieversagen:

- mit insuffizienter Absenkung des Frakturrisikos

- und bleibend erhöhtem Sturzrisiko.

Folgen einer unzureichend korrigierten Vitamin D-Insuffizienz am Beispiel der Therapie

mit Bisphosphonaten (BP):

- „Low- oder Non-Response“ unter BP-Therapie infolge des Antagonisierens bzw.

Neutralisierens des antiresorptiven BP-Effekt durch den gegenregulatorischen sHPT

- Folgen: Verstärkung der negative Ca-Bilanz durch blockierter kalzämischer PTH-Wirkung

- Anstieg des Knochen-Turnover bzw. persistierender High Turnover trotz BP-Therapie!

- Abnahme der Mineralisation: Osteoidose-Entwicklung

- abgeschwächter Anstieg der Knochendichte bis Abfall der Knochendichte (DXA)

- Neutralisation der Antifrakturwirksamkeit des Bisphosphonats bis hin zum Therapie-versagen

mit anhaltend erhöhter Inzidenz von neuen Frakturen unter BP-Therapie.

Beispiele aus der Literatur:

In der Untersuchung der Arbeitsgruppe um Barone (F356, ASBMR, 2006) wurde bei

persistierendem sHPT nur eine Halbierung der Knochendichtezunahme an der LWS

unter Alendronat-Therapie bei postmenopausalen Osteoporotikerinnen erreicht.

In der Studie von Felsenberg et al. (FV 4.2, Osteologie-Kongress 2010, Berlin) zur

Untersuchung des additiven Nutzen von Alfacalcidol zu einer Alendronat-Therapie ohne

zusätzliche Gabe von nativen Vitamin D, fiel der Knochendichtezuwachs in der

Kontrollgruppe mit Alendronat, Ca ohne Vitamin D aufgrund der Entwicklung eines

sHPT nur halb so hoch aus wie in der Alfacalcidol-Gruppe.

- Die kortikale Knochendichte an Radius und Tibia nahm sogar unter der insuffizienter

Basistherapie trotz antiresorptiver Alendronat-Therapie ab.

- Anzunehmende Ursache: subperiostale Resorption und Corticalis-Aufsplitterung aufgrund

des sHPT bei nicht-korrigierter Vitamin D-Insuffizienz.

In der Untersuchung von Adami et al. (Osteoporos Int, 2009) war das Risiko für neue

Fakturen bei postmenopausalen Osteoporose-Patientinnen mit 25(OH)D 3-Spiegel <

20ng/ml um 77% höher als bei Spiegel > 20ng/ml.

- Fazit der Autoren: Optimale Korrektur der Vitamin D-Insuffizienz/-Mangels ist

Voraussetzung für maximales Ansprechen auf Antiresorptiva bezüglich

Knochendichte-Anstieg und Antifrakturwirksamkeit.

Therapie des sHPT bei Vitamin D-Insuffizienz:

Anheben des 25(OH)D 3-Spiegels in den Zielbereich > 30ng/ml,

- bei Patienten > 55 Jahre: Zielbereich > 40ng/ml empfehlenswert.

Berechnung der minimal nötigen Vitamin D-Dosis bis zum Erreichen des Zielbereichs

>30ng/ml / > 40ng/ml nach der Formel:

- (Auszugleichende Differenz : 7) x 1000 = nötige Vitamin D-Dosis

Bei Ausgangsspiegel von 25(OH)D 3: 15 ng/ml und angestrebtem Zielwert: > 30ng/ ml:

- 2.143 IE pro Tag (auszugleichende Differenz von mind. 15 ng/ml)

- Verordnung eines kommerziellen Ca & Vit.D-Präparat (Vit. 800 IE, Ca 1000mg)

- + Dekristol 20.000 IE alle 2 Wochen (= ca. 1.400 IE Vit.D/Tag) => 2.200 IE/Tag

- => Anheben des 25(OH)D 3-Spiegels um16 ng/ml.

Bei Ausgangsspiegel von 25(OH)D 3: 15 ng/ml und angestrebtem Zielwert: > 40ng/ml:

- 3.571 IE pro Tag (auszugleichende Differenz von mind. 25 ng/ml)

- Verordnung eines kommerziellen Ca & Vit.D-Präparat (Vit. 800 IE, Ca 1000mg)

- + Dekristol 20.000 IE wöchentlich (= ca. 2.800 IE Vit.D/Tag) => 3.600 IE/Tag

- => Anheben des 25(OH)D 3-Spiegels um ca. 25 ng/ml.

Kontrolle des erreichten 25(OH)D 3-Spiegels, des PTH und der Calciurie nach 3 Monaten

- weitere Dosis-Titrierung von Vit.D, bis Zielbereich von 25(OH)D 3, PTH und Calciurie erreicht ist.

- Falls nicht (PTH, Urin-Ca), zusätzlich Alfacalcidol 0.5-1.0 ug/die.

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���� Renale Osteopathie und renale Osteoporose – Rolle des Vitamin D

���� Lektion 11 – Dr. med. Anton Hümpfner

Die renale Osteopathie (ROP) ist ein Sammelbegriff für das gesamte Spektrum der verschiedenen

Formen und Kombinationen von Knochenstoffwechselstörungen, die sich bei

chronischer Niereninsuffizienz (CKD), i.d.R. ab Stadium 3 (GFR 30- < 60ml/min)

entwickeln.

Unter ROP werden heterogene Krankheitsbilder zusammengefasst mit Unterschieden

- im Knochenumsatz: „high“ – „normal“ - „low“ Turnover

- im Mineralisationsgrad: Osteoidose – Osteomalazie – Osteosklerose

- in der Knochenneubildungsrate: low – normal – high

- im PTH-vermittelten Knochenabbau: Osteoklasie, Endost-Fibrose, Fibroosteoklasie.

Histologische Typeneinteilung der renalen Osteopathie nach Delling, 1999 (in

Kombination mit amerikanischer Klassifikation (NFK/KDOQI, 2003)

Suffix: - = Osteopenie; LTO: low Turnover, NTO: normaler Turnrover, HTO: high Turnover

Typ: Histologisches Bild Ursache/Pathogenese

Typ I Ib: reine Endostfibrose sekundärer HPT

(Osteoklastenzahl vermehrt, (sHPT in frühen CKD-Stadien)

Osteoid und Mineralisation: normal)

Typ II reine Osteoidose Osteoblasten-Dysfunktion

(Oberflächen- und Volumen-Osteoidose: + Mineralisationsstörung

Osteoid vermehrt, Mineralisation vermindert) (früh, spät), kein sHPT

Untertypen:

II a /- II a: adyname Osteopathie Osteoid-Synthese-Störung

(adynamic (aplastic) bone disease (ABD) + späte Min.-Störung

II b: Osteomalazie frühe Min.-Störung

(“low turnover Osteomalacia”: LTO-OM) mit oder ohne Vit.D-Mangel

Typ III Mischosteopathie endokrin aktiver sHPT

(Kombination von Osteoidose + Fibrosteoklasie) unterschiedl. Schweregrade

Untertypen:

IIIa: LTO-Mischosteopathie +Osteoblasten-Dysfunktion

-IIIa: leichte Fibrose + Osteopenie + Min.-Störung

IIIb: NTO-/HTO-Mischosteopathie

(„mixed osteodytrophy“ (MUO),

leichte-mäßige „Ostitis fibrosa“)

IIIc: HTO-Mischosteopathie fortgeschrittener sHPT

(schwere „Ostitis fibrosa (OF)“

Nach der heutigen Sichtweise wird die ROP nicht mehr als eine isolierte endokrine

Knochenstoffwechselstörung (frühere knochenzentrische Sicht) gesehen,

- sondern als integrativer Teil eines komplexen Stoffwechsel-Syndroms bei

fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz (CKD),

- das neben dem Mineral- und Knochenstoffwechsel auch das „extraossäre“

Gewebekompartiment (Weichteile und Organsysteme) einbezieht.

Die Komplexität des Stoffwechsel-Syndroms bei ROP ist gekennzeichnet durch folgende

Störungen:

- Anstieg des sHPT mit fortschreitendem GFR-Abfall => Entgleisung des Ca & P i-Stoffwechsel

incl. des Ca x P i-Produkts

- Ausfall der Eliminationsfunktion der Niere u./o. der Ca & P i-Pufferfunktion des Knochens für

den anfallenden Ca & P i-Überschuss (bei übersupprimiertem u./o. stark erhöhtem

Turnover)

=> Überschreitung des Löslichkeitsprodukts von Ca x P i

=> fortschreitende extraossäre Verkalkung von Weichteilgewebe (Gefäße, Herzklappen,

Gelenke) mit Komplikationen: akzelerierte Arteriosklerose, Mediakalzinose, Klappenvitien,

Kalziphylaxie, Periarthritis calcarea etc.

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ROP ist damit zum unabhängigen, „nicht-traditionellen“ kardiovaskulären (CV-) Risikofaktor

bei Urämikern und Dialysepatienten und trägt so entscheidend zur weiteren

Erhöhung der CV-Morbidität und -Mortalität bei.

Neuer Oberbegriff für „renale Osteopathie“ nach den KDIGO-Guidelines 2009:

„Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD): Der neue Oberbegriff

betont den Zusammenhang von Niereninsuffizienz, Mineralstoffwechselstörungen, renaler

Osteopathie und Gefäßverkalkungen.

Die ROP im Rahmen der CKD-MBD ist ein heterogenes Krankheitsbild, das mit Hilfe eines

weiteren Systems: TMV-System (T=Turnover; M = Mineralisation; V = Volume) in

6 Unterformen unterteilt werden kann.

TMV-Klassifikation der renalen Osteopathie nach den KDIGO-Guidelines 2009:

- Low turnover-Osteopathieformen: Adyname Osteopathie (ABD), Osteomalazie,

Aluminium-Osteopathie

- High turnover-Osteopathieformen: Mischosteopathie (MUO), Ostitis fibrosa (OF).

Komplexität der Pathogenese der renalen Osteopathie bei chronischer Niereninsuffizienz

Multifaktorielles Geschehen mit komplexen Wechselwirkungen der beteiligten pathogenetischen

Faktoren mit fortschreitendem Verlust der glomerulären Filtrationsrate (GFR):

1. renale Phosphatretention mit Phosphat-(P i-)Überschuß und Hyperphosphatämie

2. Kalzium-Mangel mit negativer Kalzium-Bilanz und Hypokalzämie

3. Abnahme der renalen 1.25(OH) 2D 3-Synthese mit Calcitriol-Mangel und “Calcitriol-

Resistenz” und konsekutiver Abnahme der enteralen Ca-Resorption

4. Kompensatorische Zunahme der PTH-Sekretion mit sekundärem Hyperparathyreoidismus

(sHPT) via 1.25(OH) 2D 3-Abfall, Ca-Abfall und P i-Anstieg,

5. PTH-Resistenz des Skeletts mit Abnahme des („kalzämischen“) PTH-Effekts auf

Kalziumspiegel und Knochenresorption => weiterer Anstieg des sHPT

6. Metabolische Azidose mit vermehrter Ca-Freisetzung aus dem Knochen

7. Zusätzliche modulierende Faktoren (patienteneigen, iatrogen): Alter, Grunderkrankung,

Begleiterkrankung, Begleittherapie (v.a. Ausmaß der Aluminium-Belastung),

Ernährungsgewohnheiten, Ausmaß der Über-/ Untertherapie mit Ca-/Vit.D-/Vit.D-

Metaboliten, Form der Nierenersatztherapie (HD/PD, Ca-Konzentration im Dialysat,

Dialysequalität).

Pathogenese der Entwicklung des sHPT bei CKD im Einzelnem: Rolle des Vitamin D

- früher Abfall der renalen Calcitriol-Synthese im frühen CKD-Stadium:

o ab GFR < 90 ml/min

- verstärkt bei Vitamin D-Mangel ( direkte Stimulation der PTH-Sekretion,

o Verstärkung der Hypokalzämie,

o Suppression der renalen Calcitriol-Synthese,

o Steigerung der PTH- und Calcitriol-Resistenz des Knochens,

o Steigerung des Risikos der Weichteilverkalkung und der kardiovaskulären Mortalität

(das erhöhte P i spielt die Rolle des „bad guy“ im Szenario der ROP-Genese und

ROP-Folgen)

- verminderte Ca-Zufuhr und Ca-Absorption

o => Verstärkung des hypokalzämischen Stimulus für PTH-Sekretion

- urämische PTH-Resistenz des Knochens

o durch Down-Regulation der PTH-Rezeptoren (ab GFR < 30/ml)

o => Hypokalzämie-Verstärkung

Variable Störungen der Osteoblasten-Funktion und Osteoklastenfunktion bei ROP:

- Bei Vorherrschen der Osteoblastendysfunktion mit gestörter Osteoidsysthese

u./o. Mineralisationsstörung

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=> adyname Osteopathie (ABD) oder Osteomalazie (OM) (kein zusätzlicher sHPT-

Effekt am Knochen nachweisbar)

- Bei verminderter oder gesteigerter Osteoklastenfunktion in Abhängigkeit vom

Schweregrad des sHPT und der PTH-Resistenz

=> Mischosteopathie (MUO) mit low- und normal Turnover,

oder Ostitis fibrosa (OF) mit high Turnover.

PTH =Motor der Knochenumbau-Aktivität.

Zusätzliche modulierende Faktoren für Turnover, Osteoblastenfunktion und sHPT:

Suppression des Turnovers und der Osteoblastenfunktion

- durch Aluminium-Überladung, hohes Alter, Diabetes,

- Übertherapie mit Ca u./o. Vitamin D-Metaboliten,

- zu hohes Dialysat-Ca bei HD und CAPD,

- vorausgegangene Steroidtherapie,

- Hypoparathyreoidismus bei Z.n. PTX,

- Malnutrition, Immobilisation

- => Risikofaktoren für Entwicklung einer adynamen Osteopathie (ABD) mit

Komplikationen.

Verstärkte Stimulation des sHPT mit High Turnover und gesteigerter Knochenresorption

- durch renalen Ca-Verlust (Schleifendiuretika, Proteinurie), tubuläre Hyperkalziurie,

- Untertherapie mit Ca u./o. Vit. D-Metaboliten,

- zu niedriges Ca im Dialysat bei HD und CAPD,

- diätetisch-medikamentöse Malcompliance,

- Rezidiv-HPT nach PTX

- => Risikofaktoren für weitere Entgleisung des sHPT und Entwicklung von High-

Turnover-Mischosteopathien mit Komplikationen.

Formen der renalen Osteoporose:

Die renale Osteoporose ist

- entweder als vorbestehende primäre oder sekundäre Osteoporose anzusehen,

- bei der es zur Überlagerung mit einer zusätzlichen renalen Osteopathie-Form

gekommen ist, wenn sich beim Betroffenen eine fortgeschrittene chronische

Niereninsuffizienz entwickelt hat.

- Oder sie ist als sekundär-renal-bedingte Osteoporose einzustufen,

- wenn die renale Osteopathie mit einer negativen Knochenumbau-Bilanz und

fortschreitendem Verlust von Knochenmasse und –Struktur assoziiert ist, sodass sich im

Verlauf eine sekundäre Osteoporose entwickelt.

Das Risiko für die Entwicklung einer renalen Osteopenie/Osteoporose ist bei

vorbestehenden renalen Low Turnover-Osteopathie-Formen (adyname Osteopathie,

Osteomalazie) aufgrund der urämischen Osteoblasten-Funktionsstörung um den Faktor 3-5

höher als bei High Turnover-Osteopathie-Formen (Mischosteopathie, Ostitis fibrosa),

- d.h. der sHPT wirkt bei ROP eher protektiv bezüglich einer renalen

Osteopenie/Osteoporose-Entwicklung.

Klinik der renalen Osteopathie:

Die Symptome und Komplikationen der ROP werden auch heute noch oftmals

unterschätzt oder nicht beachtet sowie als „schicksalhaft“ und „unvermeidlich“

eingeschätzt.

Es besteht eine Abhängigkeit der Symptomatik von der Dauer und dem Stadium der CKD, dem

ROP-Typ, der Aktivität und dem Schweregrad des sHPT sowie dem Schweregrad des

begleitenden Vitamin D-Mangels.

Gehäuft treten Komplikationen bei adynamer Osteopathie (ABD) und schwerer Ostitis

fibrosa auf.

Knochenschmerzen:

- bewegungsabhängig am Rücken, Becken und Oberschenkel, v.a. bei schwerer OF (ROP

IIIc) in bis zu 40% der Patienten.

- Ruheschmerzen, v.a. bei Osteomalazie (ROP IIb und Al-induzierter ABD (ROP –IIa) bei

ca. 60% der Betroffenen.

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Proximale Myopathie mit Muskelschwäche:

- bevorzugt am Becken, Oberschenkel, Schultergürtel bei schwerem Vit.D-Mangel,

Aluminium-Überladung (bis 70%), schwerem sHPT (bis 50%) und nach Langzeit-

Steroidtherapie.

Pseudogicht (Ca-Pi-Gicht) und Pruritus:

- v.a. bei ABD, schwerem sHPT, Hyperphosphatämie.

- Gichtartige Gelenkschmerzen bei überhöhtem Ca & Pi-Produkt => Ca-P i-

Ablagerungen in (über-) lasteten Gelenken: Finger, Handwurzel, Ellenbogen, Fußzehen;

- Juckreiz: Ca-Pi-Kristall-Ablagerungen in der Haut.

Pathologische Frakturen bei schwerer OF infolge sHPT:

- WK-Deformierung mit Deckplatten-Osteosklerose („Rugger-Jersey-Spine“).

- Frakturen von tragenden Röhrenknochen (Schenkelhals, Hüfte): bei 9-12%;

- periphere Frakturen (durch subperiostale Resorption, Spongiosierung der Corticalis bei

sHPT): Metatarsalia, Tarsalia, Phalangen, distaler Radius.

- Akroosteolyse: an Phalangen, Acromio-Claviculargelenk; „braune Tumore“.

- Knöcherner Ausriss von Sehnen: Achilles-/Patellarsehne.

Pathologische Frakturen bei Osteomalazie u./o. Aluminium-Osteopathie (AL-OP):

- Ermüdungsfrakturen in den Looser´schen Umbauzonen bei > 50%:

Hüften, Schambeinäste, Metatarsalia;

- verzögerte Frakturheilung: ausbleibende Kallusbildung bei Al-induzierter OP.

- Osteoporotische Frakturen bei ROP –IIa (adynamer Osteopathie mit Osteopenie):

in 15-20% (WK, Hüfte, distaler Radius).

- Sekundäre Osteoporose: v.a. bei LTO-ROP: ABD, AL-ROP; hohes Alter, Typ 2-Diabetes,

vorausgegangene Steroidtherapie.

Pseudotumoröse Kalzinose und Myositis ossificans:

- seltene, aber schwere Komplikation bei Dialysepatienten: in 0.2-1.2%.

- Bevorzugt periartikuläre, zystische oder solide Tumorbildung aus Ca-P i-Kristallen

oder Kalkmilch: Hüfte, Schulter, Ellenbogen, Fußgelenke.

- Folgen: Bewegungseinschränkung, Kompression von Nerven, Hautulzeration.

Kalziphylaxie:

- gefürchtete, seltene (4%), lebensbedrohliche Komplikation durch eine „kalzifizierende

urämische Arteriolopathie“ in der Subkutis und Haut:

- Folgen: im Frühstadium: schmerzhafte, livide Erytheme;

- im Spätstadium: „landkartenartige“ ischämische Hautnekrosen an Beinen und

Bauchhaut mit Gefahr der Superinfektion und Sepsis: Mortalität bis zu 87% !

Akzelerierte und aggravierte extraossäre („ektope“) Weichteil-, Gefäß- und

Organverkalkungen: bevorzugte Prädilektionsstellen:

- periartikulär: Gelenkkapsel, Sehnenansätze;

- betroffene Organe: Myokard, Herzklappen, Lunge, Pleura, Nieren;

- zentrale und peripheren Arterien: Koronararterien, Aorta, Becken-Beinarterien.

Folgen:

- u.a. Periarthritis calcarea,

- kalzifizierende Stenose-/Insuffizienz-Vitien der Aorten- und Mitral-Klappe;

- Mediakalzinose der Aorta: „Kalkröhren“

- aggravierte stenosierende Atherosklerose (Intima-Verkalkung) der Koronarien und

Beingefäße: „verkalkte, harte Intimaplaques“.

Übersterblichkeit durch erhöhtes kardiovaskuläres Risiko:

- KHK mit Sekundenherztod, akuter Myokardinfarkt, ischämische Kardiomyopathie, maligne

Arrhythmien, dekompensierte Klappenvitien, Schlaganfall, pAVK-Komplikationen.

- Höchste Mortalität bei Hämodialyse-Patienten: Altersgruppe von 25-34 Jahren hat ein

vergleichbar hohes Risiko wie über 85-jährige Nicht-Urämiker.

- Korrelation zwischen Grad der Gefäßverkalkung und kardiovaskulärer Mortalität.

- Massiv gesteigertes CV-Risiko durch Einfluss der „nicht-traditionellen CV-

Risikofaktoren: erhöhtes P i (> 5.5mg%) oder Ca x P i-Produkt: > 55mg2/dl2; stark

erhöhtes (> 500 pg/ml) und übersupprimiertes (< 100 pg/ml) PTH; stark erhöhte und

supprimierte Umbau-Aktivität (OF, ABD).

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„Nicht-traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren bei niereninsuffizienten Patienten:

- Hyperphosphatämie > 5.5mg% (>1.8 mmol/l)

- Ca x P i-Produkt > 55 mg/2/dl (> 4.4 mmol2/l2)

- Stark erhöhte PTH-Aktivität: > 500pg/ml (> 50 pmol/l)

- Relativ zu niedrige PTH-Aktivität: < 100pg/ml (< 10 pmol/l)

- Unkritische Gabe von Calcitriol oder Vitamin D-Metaboliten

- Unkritische Gabe von Ca-haltigen Phosphatbindern (> 1.500mg/die

- (Sub-)klinische Aluminium-Toxizität

- (Mikro-)Inflammation (erhöhtes hsCRP, erniedrigte Albumin, erniedrigtes Fetuin: => Abfall

der Kalzifikationshemmung)

- Malnutrition

- Vitamin K-Antagonisten (=> Abfall des Kalzifkationshemmers Matrix-Gla-Protein).

Typische Laborkonstellation bei den verschiedenen Formen der renalen Osteopathie

Osteopathie-Typ: Serum-Ca Serum-Ph AP 25(OH)D 3 PTH > 6.5pmol/l

Adynamische Osteopathie < 1 (- 2) x

(ROP-Typ II a, - II a)

Osteomalazie < 1 – 2 x

(ROP-Typ II b)

Mischosteopathie > 3 – 7 x

(ROP-Typ III a, b)

Schwere Ostitis fibrosa > 7 x

(ROP-Typ III c)

Aluminium-Osteopathie < 1 (- 2) x

(ROP-Typ II a + Al pos.)

Differenzierung der ROP-Typen durch Knochenmarker:

Beurteilung der Knochenumbau-Aktivität (Turnover) und des endokrinen sHPT-Effekts

auf den Knochenstoffwechsel:

- Bestimmung des PTH und der Gesamt-AP bzw. der knochenspezifischen AP (AKP,

BAP, Ostase):

o für Praxiszwecke geeignet und ausreichend,

o hinreichend genaue Einstufung und Differenzierung der ROP-Typen möglich.

- Zusätzliche Mitbestimmung der TRAP-5b (Tartrat-resistente saure AP)

o zur Abschätzung der PTH-vermittelten Zahl aktiver Osteoklasten sinnvoll, aber noch

nicht ausreichend evaluiert.

Einsatz weiterer Knochenumbaumarker bei ROP:

- Weitere Knochenmarker für Anbau (Formation) und Abbau wurden bisher noch nicht

in ausreichend großen prospektiven und randomisierten Studien evaluiert.

- Aktuell ist eine großangelegte Knochenbiopsie-gestützte Evaluationsstudie potenzieller

Umbaumarker durch die KDIGO-Initiative geplant.

- Eine Empfehlung für den Einsatz bekannter Umbau-Marker – wie in der DVO-Leitlinie

2009 für Osteoporose – kann daher nicht ausgesprochen werden.

Indikationen zur Knochenbiopsie und Osteodensitometrie bei ROP:

- Beckenkammbiopsie (BKB) nach Tetrazyklin-Markierung mit histomorphometrischer

Analyse ist der Goldstandard zur Differenzierung der ROP-Typen.

Derzeitige Indikationen zur BKB bei bestimmten Bedingungen:

- Frakturen nach minimalem oder fehlendem Trauma;

- unklare Befundlage: Klinik, Labor, Röntgen: z.B. bei PTH zwischen 100-500 pg/ml mit

starken Knochenschmerzen, Hyperkalzämie u./o. Anstieg der AP;

- bei V.a. Aluminium-assoziierter Osteopathie.

Osteodensitometrie ist mit DXA (LWS, Hüfte) oder QCT (LWS) u./o. pQCT (distaler

Radius) möglich:

- Empfohlen bei Auftreten von Osteoporose-typischen Frakturen,

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- V.a. sek. renale Osteoporose bzw. bei ausgeprägter Risikokonstellation für

sekundäre Osteoporose und vor Nierentransplantation.

- Zu beachten ist, dass die gemessene Knochendichte bei ROP nicht wie bei primärer

Osteoporose mit der Knochenmasse und dem Frakturrisiko korreliert, da die begleitende

Untermineralisierung bei Osteoidose niedrigere Knochendichte-Werte bedingt als nach der

erhaltenen Knochenmasse und Struktur (z.B. im Rö-Bild oder HR-CT) zu erwarten wäre.

Prophylaxe und Therapie der renalen Osteopathie:

Konsequente Einstellung der Parameter des sHPT und der ROP in die vorgegebenen

Zielbereiche:

- Serum-Ca, P i, Ca x P i, PTH, 25(OH)D 3, Bikarbonat, Aluminium

Minimierung des gesteigerten Risikos der CV-Morbidität/-Mortalität im Rahmen des

„Stoffwechsel-Syndroms der renalen Osteopathie“

- durch Erhalt/Erhöhung der Aufnahmekapazität des Knochens für Ca und P i

- über die Einstellung des PTH (und damit des Turnovers) in den individuell optimalen

Bereich (Korridor des PTH-Zielbereichs von 150-300 pg/ml nach K/DOQI 2003 bzw. 100-

500pg/ml nach KDIGO 2009) durch Optimierung der bestimmenden Einflussfaktoren für

sHPT.

- Schaffung einer ausgeglichenen, nicht-positiven Ca-Bilanz (durch Auswahl und

Dosierung der Ca-haltigen/-freien P i-Binder, Wahl des Dialysat-Ca)

- Konsequenter Ausgleich der metabolischen Azidose: Erhalt der Bikarbonat-Puffer-

Funktion im Knochen mit besserem Ansprechen auf anabole Wachstumsfaktoren und

regulierende Hormone, u.a. PTH.

Frühzeitige Verhinderung der Extrem-Varianten der ROP-Formen mit hoher

Komplikationsrate: ossär, extraossär, kardiovaskulär

- Schwere Ostitis fibrosa (OF), adyname Osteopathie (ABD), Al-ABD

- Bei High Turnover (HTO): Absenkung der PTH-Aktivität, bis sich der HTO zurückgebildet

hat, ohne dass ein Low Turnover (LTO) entsteht.

- Bei Low Turnover (LTO): Stimulation der PTH-Aktivität, bis sich ein normaler Turnover

(NTO) einstellt.

- Bei Al-induzierter Osteopathie: Aluminium-Detoxikation mit Desferrioxamin

Konsequente Prävention/Therapie der ossären/extraossären Komplikationen der ROP:

Frakturen, Pseudogicht, Pruritus, Weichteil-, Gefäßverkalkungen.

Idealzustand: ROP mit normaler Knochenumbau-Aktivität, geringgradiger Osteoidose und

Endostfibrose ohne ossäre/extraossäre Symptome/Komplikationen und ohne erhöhtes CV-Risiko.

Zielbereiche der Parameter des sHPT im CKD-Stadium 5 (Dialyse) nach K/DOQI (2003)

und KDIGO (2009)

Parameter K/DOQI KDIGO

Serum-Ca (mmol/l) 2.10-2.27 2.1-2.6

Serum-P i (mg/dl / mmol/l) 3.5-5.5 / 1.13-1.78 2.5-4.5 / 0.83-1.5

Ca x P i-Produkt (mg 2 /dl 2 / mmol 2 /L 2 ) < 55/ < 4.44 < 45 / < 3.9

Serum-25(OH)D 3 (ng/ml / nmol/l) > 30 / > 75 > 30 / > 75

Serum-PTH (pg/ml/pmol/l) 150-300 / 15-30 100-500 / 10-50

Dialysat-Ca (mmol/l) 1.25-1.5 1.25-1.5

Stufen-Schema des P i-, Ca- und sHPT-Managments bei CKD, Stadium 3-5

P i-Management Stufe 1: P i-Restriktion über Ernährung, P i-Elimination durch Dialyse

Stufe 2: Hemmung der enterale P i-Resorption mit Phosphatbinder

PTH-Management Stufe 3: med. PTH-Suppression mit Vitamin D 3 und Vitamin D-Metaboliten

Stufe 4: Einsatz von Calcimimetika (Cinacalcet)

Stufe 5: Parathyreoidektomie (PTX) mit/ohne Autotransplantation

Stufe 1+2: 3 Therapiesäulen im P i- und Ca-Management bei Dialysepatienten:

- Diätetische P i-Restriktion:

o 800-1.000 mg/Tag bei erhöhtem P i > 5.5 mg% u./o. PTH > 300 pg/ml incl.

Ernährungsberatung

- P i-Binder-Therapie/Ca-Substitution:

o Ca-haltige u./o. Ca-freie P i-Binder zu den Mahlzeiten,

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o Dosisanpassung an P i-Gehalt der Nahrung und erreichte P i-Senkung (max. Zufuhr

von 1.500 mg Ca 2+/ Tag über Ca-haltige P i-Binder = gleichzeitige Ca-Substitution);

o Auswahl der P i-Binder unter Berücksichtigung des Turnover-Status und des

Kalzifikationsgrads der Gefäße

- Extrakorparale P i-Elimination (Dialyse):

o Optimierung durch längere Dialysezeiten, höheren Blutfluss und Dialyse-Frequenz;

High-Flux-Dialysatoren, Hämodiafiltration.

Stufe 3: sHPT-Management:

1. Einstellung des 25(OH)D 3-Spiegels in den Zielbereich: > 30ng/ml (> 75nmol/l)

- Prävalenz des Vitamin D-Mangels (< 30ng/ml) bei bis zu 100% der Patienten mit CKD

- Zielbereich in allen CKD-Stadien: > 30ng/ml, optimal: > 40 ng/ml - < 100 ng/ml

- Titrierte Vitamin D 3-Substitution: 20.000 – 40.000 IE/Woche p.o. (= 2.800-5.600 IE/Tag)

- Verlaufskontrolle von Serum-Ca, -P i, Ca x P i-Produkt, 25(OH)D 3, PTH

2. Falls PTH weiter über Zielbereich je nach CKD-Stadium:

- CKD-Stadium 3: PTH > 70 pg/ml; Stadium 4: > 110 pg/ml; Stadium 5: 150-300 pg/ml

- Einsatz von Vitamin D-Metaboliten/-Analoga in aufsteigenden Dosen (Titrierung):

Alfacalcidol, Calcitriol, Paricalcitol

- initial: 0.25ug/die bis 2 ug/die je nach erreichter PTH-Suppression u./o. Anstieg von

Serum-Ca und -P i

- Engmaschige Verlaufskontrolle : Serum-Ca und -P i (2-wöchentlich), PTH (3-monatlich)

- Cave: Hyperkalzämie, Hyperphophatämie, PTH-Übersuppression < 100pg/ml mit LTO

3. Falls PTH weiterhin über Zielbereich > 500 pg/ml: => Stufe 4 (5)

Stufe 4: Einsatz von Calcimimetica (Cinacalcet) zur PTH-Suppression

Stufe 5: Parathyreoidektomie +/- Autotransplantation bei tertiär. HPT (therapierefraktär).

5 gute Gründe für die Korrektur des 25(OH)D 3-Mangels in den Zielbereich > 30ng/ml

(optimal > 40ng/ml) bei chronischer Niereninsuffizienz im Stadium 3-5:

- 25(OH)D 3 als Präkursor des Vitamin D-Hormons steht bei Mangel < 30ng/ml nur

unzureichend als Substrat für die 1a-Hydroxylase in der Niere zur Verfügung.

o Dies ist die Hauptursache für die frühzeitige Dekompensation der 1.25(OH) 2D 3-

Synthese-Reserve ab GFR < 90 ml/min und die sHPT-Entwicklung.

- Ein physiologischer 25(OH)D 3-Spiegel > 30ng/ml bzw. optimal ab > 40ng/ml

liefert das Substrat für die extrarenale auto-/parakrine 1.25(OH) 2D 3-Synthese

über die ortsständigen 1a-Hydroxylasen in über 30 verschiedenen Geweben und

Organen:

o Hocheffektive, zahlreiche „pleiotrope Vitamin D-Effekte“, u.a. in der

Nebenschilddrüse mit Suppression der PTH-Sekretion.

- Die extrarenale Calcitriol-Synthese ist selbst bei Dialysepatienten – ohne Eigennieren

– noch bedeutsam:

o Anstieg des Calcitriols um das 4-fache des Ausgangswertes.

- Überlebensvorteil von Dialysepatienten unter physiologischen Vitamin D-

Spiegeln: Das Mortalitätsrisiko korreliert sogar stärker invers mit dem 25(OH)D 3-

Spiegel als mit dem Calcitriol-Spiegel:

o 2.2-3.3-fach höheres CV-Mortalitätsrisiko in der niedrigsten 25(OH)D 3-

Quartile (7.8ng/ml) gegenüber der höchsten Quartile (28.4ng/ml);

o Für 1.25(OH 2D 3 findet sich ein 1.8-2.2-fach höheres Risiko in der

niedrigsten Quartile. (Dobnig H, Arch Intern Med, 2008).

o Kardiovaskuläre Mortalität unter Alfacalcidol-Therapie: - 62% (Shoji et al.,

NDT, 2004); unter Calcitriol/Paricalcitol: -47.9% (Teng M et al., JASN, 2005).

- Der Nutzen eines optimalen Vitamin D-Spiegels hinsichtlich Frakturrate und

Sturzrisiko gilt auch bei CKD- und Dialysepatienten.

Nutzen und Risiko des Einsatzes von aktiven Vitamin D-Metaboliten bei chronischer

Niereninsuffizienz:

Vergleich der Verabreichungsform der Vitamin D-Metaboliten und –Analoga bei renaler

Osteopathie:

- Es besteht kein relevanter Unterschied zwischen der konventionellen Verabreichungsform:

täglich oral in kleinen Dosen (0.25-0.5ug) und einer intermittierenden Pulstherapie:

2-3x/Woche nach HD i.v. oder p.o. in höheren Dosen: 1-2ug

- (früher Annahme: bessere PTH-Suppression durch höheren Spitzenspiegel bei geringerer

Nebenwirkungsrate, z.B. Entgleisung von Ca und P i).

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Nutzen:

- Korrektur der Hypokalzämie und des sHPT: Ansprechraten 84-96%

- Ersatz für das fehlende Vitamin D-Hormon mit „pleiotropen“ Effekten auf die

Muskelfunktion, das kardiovaskuläre System und die Gefäße, Immunsystem, Nervensystem

etc.

Risiko:

- Vitamin D-Metaboliten und –Analoga sind hochwirksame Substanzen mit geringer therapeutischer

Breite und potenziell hoher Toxizität – im Gegensatz zum nativen Vitamin D 3.

- Es kommt leicht zu toxisch überhöhten Serum-Spiegel aufgrund der Umgehung der

physiologischen Endprodukt-Hemmung von Calcitriol im Regelkreis der 1.25(OH) 2D 3-

Synthese.

Typische, dosisabhängige Nebenwirkungen der Vitamin D-Metaboliten:

- Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie mit erhöhten Kalzifikationsrisiko,

- Übersuppression des sHPT mit Entwicklung einer adynamen Osteopathie (ABD).

- Akzeleration/Aggravation der extraossären Weichteilverkalkungen durch Überhöhung des

Ca x P i-Produkts,

- Übersuppression des PTH < 100pg/ml und des Knochen-Turnovers (in LTO-Bereich).

Das Mortalitätsrisiko bei Dialysepatienten hängt auch vom Erreichen der K/DOQI-

Zielbereiche für Ca, P i und PTH ab (Block et al., 2003):

- Gegenüber dem optimalen Fall des Erreichens der Zielbereiche aller 3 Parameter, ist das

Risiko um 49% erhöht, wenn weder der Zielbereich von PTH noch vom Ca x P i-Produkt

erreicht wird.

- Das Risiko ist um 28% erhöht, wenn nur der PTH-Zielbereich,

- und um 9% erhöht, wenn nur der Zielbereich vom Ca x P i-Produkt erreicht wird.

Nach der US-DOPPS-Datenbasis (Kim et al, 2003) erreichen nur 11% aller Dialysepatienten

dauerhaft über 12 Monate den PTH-Zielbereich, 44% den Zielbereich des Ca x P i-Produkts, 33%

den Ca-Zielbereich und 25 % den P i-Zielbereich.

Alle Parameter im Zielbereich werden nur von 1% der Patienten über 12 Monate

gehalten.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Halbwertszeit von Vitamin D, den Vorstufen

und dem aktiven Metaboliten Calcitriol. (Übersicht Czoch, Keller, 1998)

Substanz pharmakokinetische pharmakodynamische

(orale Einnahme) Halbwertszeit Halbwertszeit_________

- Cholecalciferol 30 Tage 17 - 60 Tage

- Dihydrotachysterol 8 Tage 7 - 30 Tage

- Calcifediol 7 - 16 Tage 7 - 30 Tage

- Transcalcifediol 5 Tage keine Daten

- Alfacalcidol 1 - 5 Tage 3 -10 Tage

- Calcitriol 5 - 30 Stunden 1 -10 Tage

____________________________________________________________________________

Literatur:

- Hümpfner A.: Renale Osteopathie: in G. Schönweiß: Dialysefibel, Abakiss-Verlag, 2007

- Block, G.A./T.E.Hulbert-Shearon/N.W.Levin/F.K.Port: “Assoziation of serum phosphorus and calcium x

phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study”; Am. J.

Kidney Dis. 31 (1998), 607-617

- Block, G.A./P. Klassen./M. Danese et al.: »Association between proposed NKF-K/DOQI-bone

metabolism and disease guidelines and mortality risk in hemodialysis patients“, Am Soc Nephrol.14

(2003), 474A

- Eknoyan, G./A. Levin/N. Levin for the National Kidney Foundation: »K/DOQI-Guidelines: Clinical

practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease«, AJKD 42 (No 4)

(2003) Suppl. 3, S1-S201; Deutsche Übersetzung: www.dialyse.de/ wissenschaft/k-doqi-guidelinesknochenstoffwechsel-und-renale-osteopathie-bei-chronischernierenerkrankung

- Ketteler M., Eckhardt K.-U.: KDIGO-Leitlinien zu den Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei

chronischer Niereninsuffizienz 2009, Deutsche Übersetzung; Nephrologe 5 2009.

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���� Block IV

Sekundäre Osteoporose-Formen:

C-Faktor Vitamin D-Mangel

VitaminD-Supplementation: Wieviel p.o, i.m. oder i.v ?

���� Sekundäre Osteoporose bei Leberzirrhose/ Hepatische Osteopathie

���� Lektion 13 – Dr. med. Bettina Stamm

Unter dem Begriff der Hepatischen Osteopathie (HO) sind mit einem erhöhten Frakturrisiko

einhergehende heterogene Knochenstoffwechselstörungen bei chronischen Lebererkrankungen

zusammengefasst. Besonders gefährdet sind Patienten mit chronischen cholestatischen

Hepatopathien und Lebertransplantierte. Häufig applizierte Pharmaka bei Patienten mit

Lebererkrankungen wie z.B. Schleifendiuretika oder Immunsuppressiva (hier insbesondere

Glukokortikoide) tragen zusätzlich zu einer Alteration des Knochenstoffwechsels bei.

Ursächlich für die Entstehung der HO sind verschiedene Faktoren, die in ihrer Bedeutung

interindividuell unterschiedlich zu bewerten sind, Neben einer unzureichenden nutritiven Versorgung

mit Calcium und Vitamin D bzw. deren insuffiziente Resorption bei vorherrschender Cholestease trägt

potenziell eine Störung der 25-Hydroxylierung des Cholecalciferols und die verminderte Synthese

osteoanaloler Faktoren (z.B. IGF-1, Vitamin K) zu einer negativen Knochenbilanz bei. Zudem spielen

die gesteigerte Synthese osteokataboler Faktoren (z.B. RANKL) und die verzögerte Metabolisierung

osteotoxischer Substanzen (z.B. unkonjugiertes Bilirubin) eine Rolle. Darüber hinaus haben Patienten

mit Hepatopathien häufig Begleiterkrankungen (wie z.B. Hypogonadismus, Zöliakie etc.), die die

Entwicklung einer Osteoporose bzw. einer Osteomalazie begünstigen.

Die bisher publizierten Studien zur Knochendichte und der Frakturinzidenz bei Lebererkrankungen

wurden an sehr heterogenen Patientengruppen mit verschiedenen Methoden durchgeführt, so dass

eine zusammenfassende Beurteilung nur mit Einschränkungen möglich ist. Aus den Ergebnissen

lassen sich folgende konsistente Beobachtungen ableiten: Ca. 20% der Patienten mit einer

Hepatopathie haben eine behandlungsbedürftige Osteoporose. Das weibliche Geschlecht und eine

Cholestase erhöhen das Risiko, eine Osteoporose zu entwickeln. Patientenkollektive mit bereits

bestehendem zirrhotischem Umbau der Leber haben eine niedrigere Knochendichte als Patienten

ohne Zirrhose. Dabei korreliert die Knochendichte mit der verbliebenen Synthesekapazität der Leber.

Gerade bei Patienten mit einer Leberzirrhose sollte eine DXA-Osteodensitometrie veranlasst werden.

Die Indikation für eine spezifische Pharmakotherapie der Osteoporose orientiert sich an den in den

Leitlinien des DVO dargelegten Algorithmen. Zu beachten ist in der Therapie eine ausreichende

Versorgung mit Calcium und Vitamin D, insbesondere bei Patienten mit cholestatischen

Lebererkrankungen. Umfassende Studien zur Osteoporosetherapie bei HO existieren nicht. Kleinere

Kollektive wurden erfolgreich mit Bisphosphonaten behandelt, wobei die zu beobachtenden

Therapieeffekte ähnlich denen bei Patienten ohne Lebererkrankung sind. Eine Hepatotoxizität der

Bisphosphonate ist eine Rarität und somit nicht von klinische Relevanz.

Ein besonders hohes Frakturrisiko haben Patienten nach einer Lebertransplantation (LTX). Hierfür

sind verschiedene Faktoren maßgeblich: Die Betroffenen haben meistens bereits vor der

Transplantation eine erniedrigte Knochendichte und einen suboptimalen Vitamin-D-Status.

Unmittelbar nach der Transplantation kommt es durch die hochdosierte Applikation von

Glukokortikoiden und die Akzeleration des Knochenabbaus durch andere Immunsuppressiva (z.B.

Cyclosporin, Tacrolimus) zu einer deutlichen Negativbilanz im Skelettsystem. Hinzu kommen häufig

eine protrahierte Immobilität und eine Malnutrition der Betroffenen. So konnte in den ersten 6

Monaten nach LTX ein signifikanter Abfall der Knochendichte beobachtet werden. Nahezu 30 % der

LTX-Patienten erleiden in den ersten beiden Jahren nach der Transplantation eine osteoporotisch

bedingte Fraktur.

Durch eine Therapie mit Bisphosphonaten (Alendronsäure oder Zolendronsäure) kann der

Knochendichteverlust nach der LTX verhindert werden. Inwieweit damit auch Frakturen verhindert

werden können, ist bisher nicht an größeren Kollektiven untersucht.

Literatur:

AGA Technical Review on Osteoporosis in Hepatic Disorders. Gastroenterology 2003; 125 : 941

Leidig-Bruckner G et al. Lancet 2001; 357 : 342

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���� Sekundäre Osteoporose bei Maldigestion/Malabsorption

���� Lektionen 14 und 15 – Dr. med. Dieter Schöffel

Für den Knochenstoffwechsel sind Calcium, Phosphat und Vitamin D notwendig. Eine gestörte

Aufnahme im Gastrointestinaltrakt stört den Knochenstoffwechsel. Dabei kann einerseits eine

Malabsorption, aber auch eine Störung des enterohepatischen Kreislaufes sie Ursache sein. Nach

Daten aus den USA sind USA dort gastrointestinale Erkrankungen die wichtigste Ursache der

Osteomalazie (2/3 der Fälle). Ein Zustand nach Gastrektomie wird auch in den aktuellen DVO-

Leitlinien zur Osteoporose als Risikofaktor ausdrücklich erwähnt.

Hintergrund einer Malabsorption als Ursache einer Osteomalazie sind vor allem die Sprue/Zöliakie,

die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (M. Crohn /Colitis ulcerosa), ein Zustand nach

Gastrektomie, ein Kurzdarmsyndrom und eine chronische Pankreatitis. Störung des

enterohepatischen Kreislaufes treten auf bei primär biliärer Zirrhose, chronisch aktiver Hepatitis,

äthyltoxische Leberzirrhose, Morbus Crohn mit begleitender sklerosierender Cholangitis und andere

Gallesäureverlustsyndromen (Kurzdarm, Cholestyramin): Die Lebererkrankungen werden in einem

eigenen Block besprochen.

In einer Mataanalyse zu den Ursachen einer Osteoporose wurde ein Zustand nach Gastrektomie

als starker Risikofaktoren ( RR über 2) identifiziert. Die Mechanismen sind nicht ganz klar,

möglicherweise spielen die für die Gastrektomie ursächliche Grunderkrankung und ein

üblicherweise niedriges Körpergewicht eine größere Rolle als die eigentliche Resorptionsstörung.

Bei der Sprue/Zöliakie gibt es Verlaufsformen, bei denen die Osteomalazie führendes oder sogar

einziges Symptom der Erkrankung ist. Hier ist die intestinale Malabsorption mit Diarrhoe,

Steatorrhoe und Gewichtsabnahme der entscheidende Faktor bei der Entstehung der Osteomalazie,

jedoch spielt auch die systemische Entzündung eine Rolle.

In den aktuellen AWMF-Leitlinien zum m. Crohn wird ausdrücklich auf die Berücksichtigung des

Knochenstoffwechsels hingewiesen. Allerdings spielt hier die Malabsorption gegenüber den

Veränderungen durch die systemische Entzündung und den Einflüssen der Kortikosteroide eine

untergeordnete Rolle.

Auch bei Patienten mit einer Laktioseintoleranz besteht eine Störung des Knochenstoffwechsels, die

offenbar mit der Zeitdauer der intestinalen Störung korreliert. Erwähnt werden sollte auch die

gestörte Calciumaufnahme, wie sie bei einer längerfristigen Therapie mit

Protonenpumpeninhibitoren typisch ist und zu einer erhöhten Frakturinzidenz führt.

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