Multiple Defekte der Hämatopoese und T ... - bei DuEPublico

(Guidos et al., 1990), allerdings wiesen Transplantationsexperimente darauf hin, daß es sich
um einen wesentlichen Schritt in der T-Zellentwicklung handelt und frühe Prozesse der
positiven Selektion in diesen Zellen stattfinden (Lundberg und Shortman, 1994; Swat et al.,
1994). Die Thymozyten verharren für mehrere Tage in diesem Stadium und gruppieren die
TCR α Allele um. Expression eines funktionellen reifen TCR α/β Komplexes erlaubt die
positive/negative Selektionierung der kleinen Zellen, welche daraufhin erneut zu größeren,
blastoiden DP Zellen werden, die phänotypisch als CD4 + CD8 + CD69 - TCR int charakterisiert
werden („int“ steht für mittlere Expression; engl „intermediate“). Ob diese erneute Zunahme
der Zellgröße mit einer weiteren Expansion verbunden ist, konnte bislang nicht geklärt werden.
Auf jeden Fall ist eine Stimulierung des TCR unbedingt notwendig für die weitere
Entwicklung, die grundsätzlich der des prä-TCR bei der β-Selektion oder bei reifen T-Zellen in
der Peripherie ähnlich ist (siehe 1.4; Mariathasan et al., 1999; Sebza et al., 1999). Die
molekularen Unterschiede zwischen dem pro Überlebenssignal einer positiv und dem
Todessignal einer negativ selektionierten Zelle, vermittelt über den gleichen Rezeptor, sind
nicht endgültig geklärt. Für die positive Selektion scheint insbesondere die Aktivierung der
MAPK Erk-1/2 entscheidend zu sein. So führt z.B. die Expression einer dominantnegativen
Mutante des im Signaltransduktionsweg aufwärts gelegenen Aktivators MKK-1 selektiv zu
einer Inhibition der positiven Selektion (Alberola-Ila et al., 1996). Hingegen scheint die
Aktivierung der parallelen Signaltransduktionswege MKK-6/p38 und/oder JNK kritisch für die
negative Selektion zu sein (Sugawara et al., 1998; Rinçon et al., 1998).
Während der fortlaufenden Entwicklung führen Signale des TCR zu einer transienten
Verringerung der Anzahl der CD4 und CD8 Moleküle, sowie zu einer Expressionserhöhung
des frühen Aktivierungsmarkers CD69, resultierend in der Population der
CD4 lo CD8 lo CD69 + TCR int (Lucas und Germain, 1996). Diese Zellen haben die positive
Selektion bereits eindeutig durchlaufen, die Expression von Rag-1 und Rag-2 abgestellt und
damit schließlich auch die Möglichkeit zur Rekombination ihrer TCR α Gene verloren.
Zusätzlich finden sich in diesen Zellen größere Mengen des antiapoptotischen Proteins Bcl-2
(Punt et al., 1996), während Thymozyten ohne adäquaten TCR kein Bcl-2 exprimieren und
durch Apoptose sterben. Im nachfolgenden Reifungsschritt wird CD4 zuerst wieder höher
exprimiert, was zu der kleinen Subpopulation von CD4 + CD8 lo CD69 + TCR int/hi Zellen führt
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