Multiple Defekte der Hämatopoese und T ... - bei DuEPublico

einen unabhängigen. Vielmehr wäre die zahlenmäßig große Population der kleinen DP
Thymozyten keine wichtige Zwischenstufe mehr, sondern lediglich eine Sackgasse der
Entwicklung, deren Zellen durch fehlende Überlebenssignale in den programmierten Zelltod
getrieben würden.
1.3.5 CD4 versus CD8 Liniendeterminierung
Wie bereits gesehen, ist der Vorgang der positiven/negativen Selektion untrennbar mit der
Linienentscheidung verbunden, die sicherstellt, daß exklusiv CD4 auf MHC Klasse II und CD8
auf MHC Klasse I restringierten T-Zellen exprimiert wird. Traditionell wird diese
Determinierung durch zwei Modelle versucht zu erklären: dem stochastisch, selektiven
(Guidos, 1996) und dem instrukiven (Robey et al., 1991) Modell. Ersteres sagt aus, daß das
Abschalten einer der beiden Korezeptoren zufällig geschieht und anschließend geeignete
TCR/Korezeptor-Kombinationen selektioniert werden und überleben (Farrar et al., 1998;
Guidos, 1996). Beim instruktiven Modell hingegen generiert ein α/β TCR und Korezeptor ein
anderes Signal, wenn sie mit einem richtigen MHC/Peptid-Komplex interagieren. Dieses Signal
schaltet den nicht passenden Korezeptor transkriptionell ab und treibt die Zelle in die
entsprechende Richtung. Das impliziert gleichzeitig, daß von CD4 bzw. CD8 unterschiedliche
Signale ausgehen. Beide Korezeptoren verstärken TCR vermittelte Signale zumindest durch die
Rekrutierung der Tyrosinkinase p56 Lck (Weiss und Littman, 1994). Desweiteren partizipieren
sie an der Gesamtavidität des TCR zum MHC/Peptid-Komplex (Marusic-Galesic et al., 1988;
Zuniga-Pflücker et al., 1989; Robey et al., 1992; Lee et al., 1992) und nehmen somit direkt
Einfluß auf die Liniendeterminierung. In zahlreichen transgenen Mausmodellen konnte dieser
Zusammenhang demonstriert werden (Robey et al., 1991; Fung-Leung et al., 1991; Rahemtulla
et al., 1991). Tatsächlich wird mittlerweile das instruktive Modell stark favorisiert. Zum einen
rekrutiert CD4 sehr viel effizienter p56 Lck als dies bei CD8 der Fall ist (Weiss et al., 1993),
zum anderen scheint die Stärke und Dauer des Lck Signals maßgeblich die Linienfestlegung zu
beeinflussen (Hernández-Hoyos et al., 2000; Legname et al., 2000). Allein ein konstitutives
Lck Signal ist ausreichend um eine T-Zelle, unabhängig von ihrem TCR, in die CD4 Richtung
zu leiten, während umgekehrt eine Inhibition der Lck Aktivität verstärkt zur Bildung von CD8
SP Zellen führt. Eine Möglichkeit dies in vivo zu verwirklichen ergibt sich über die
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