Cerebello-oculo-renale Syndrome - Neuropädiatrie in Klinik und ...

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Cerebello-oculo-renale Syndrome - Neuropädiatrie in Klinik und ...

Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete · 8. Jg. A 58655

Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics

(Gesellschaft für Neuropädiatrie)

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Originalien / Übersichten

Veränderung der Subtelomerregion bei Patienten mit

mentaler Retardierung

„Cerebellar cleft“: eine neue Form einer pränatalen

zerebellären Disruption

Mitteilungen

Kasuistiken

Gómez-López-Hernández-Syndrom

Cerebello-oculo-renale Syndrome

Forschung

Verbände

Personalia

Kongresse

Vorschau

www.neuropaediatrie-online.com · This journal is listed in Index Medicus

03

2009

Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich · C. G. Bönnemann, Philadelphia · U. Brandl, Jena

· H.-J. Christen, Hannover · F. Ebinger, Heidelberg · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Jutta Gärtner,

Göttingen · F. Heinen, München · G. F. Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner, Berlin · O. Ipsiroglu, Vancouver · R.

Korinthenberg, Freiburg · G. Kurlemann, Münster · E. Mayatepek, Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg · B.

Neubauer, Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz · Ulrike Schara, Essen · B. Schmitt, Zürich ·

Maja Steinlin, Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V. Straub, Newcastle upon Tyne · Ute Thyen, Lübeck ·

Ingrid Tuxhorn, Cleveland · S. Unkelbach, Volkach/Main · T. Voit, Paris · B. Wilken, Kassel · B. Zernikow, Datteln ·

Redaktion: F. Aksu · M. Blankenburg, Datteln · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Angela M. Kaindl, Paris


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Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete

Offizielles Organ

der Fortbildungsakademie

der

Gesellschaft für

Neuropädiatrie e. V.

Im Rahmen der Mitgliederversammlung

der Gesellschaft für

Neuropädiatrie wurde

Prof. Dr. Gerhard

Kurlemann, Münster,

zum Tagungspräsidenten

für 2012 gewählt.

Titelbild:

Subtelomer-FISH

Analyse an Metaphasen

kultivierter

Lymphozyten zur

Identifizierung einer

De-novo- Deletion

2q (s. K. Storm van’s

Gravesande et al.,

2009)

Inhalt · Contents

Originalien/Übersichten · Original/Review articles

Veränderung der Subtelomerregion bei Patienten

mit mentaler Retardierung

Subtelomeric inbalance in patients with mental

retardation

K. Storm van’s Gravesande, M. Leipoldt, R. Korinthenberg,

H. Omran ...................................................................................................... 64

„Cerebellar cleft“: eine neue Form einer pränatalen

zerebellären Disruption

Cerebellar cleft: a form of prenatal cerebellar disruption

A. Poretti, R. J. Leventer, F. M.Cowan, M. A. Rutherford, M. Steinlin,

A. Klein, I. Scheer, T. A. G. M. Huisman, E. Boltshauser .................. 69

Kasuistiken · Case reports

Gómez-López-Hernández-Syndrom: eine leicht verpasste

Diagnose

Gómez-López-Hernández syndrome: An easily missed

diagnosis

A. Poretti, D. Bartholdi, S. Gobara, F. Dietrich-Alber,

E. Boltshauser ............................................................................................. 73

Cerebello-oculo-renale Syndrome – distinkte

Erkrankungen oder Kontinuum? Ein Fallbericht

Cerebello-oculo-renal syndromes – distinct

entities or continuum? A case report

K. Bruhn, S. von Spiczak, M. Kautza, C. Riedel, H. Muhle,

U. Stephani .................................................................................................. 77

Mitteilungen · Communications

Forschung · Research ............................................................................. 81

Verbände · Societies ............................................................................... 82

Personalia · Personalia .......................................................................... 82

Kongresse · Congress announcements ........................................... 83

Vorschau · Preview .................................................................................. 84

www.neuropaediatrie-online.com

Heft 3/2009

Impressum

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Redaktion: F. Aksu (verantwortlich)

· M. Blankenburg, Datteln · S.

Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul

· Angela M. Kaindl, Paris

Wissenschaftlicher Beirat:

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Straub, Newcastle upon Tyne · Ute

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Main · T. Voit, Paris · B. Wilken,

Kassel · B. Zernikow, Datteln

Layout: Atelier Schmidt-Römhild

Anschrift der Redaktion: Redaktion

Neuropädiatrie, Vestische Kinderund

Jugendklinik Datteln, Postfach

1351, D-45704 Datteln, Telefon

02363/975 230, Fax 02363/975 393,

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Max Schmidt-Römhild-Verlag,

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€ 9,50 zzgl. Versandkosten;

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Nr. 1 vom 1. Dezember 2001

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Beiträge brauchen sich nicht

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ISSN 1619-3873

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 63


Originalien/Übersichten

Veränderung der Subtelomerregion

bei Patienten mit mentaler Retardierung

K. STORM VAN’S GRAVESANdE 1 , M. LEIPOLdT 2 , R. KORINTHENBERG 1 , H. OMRAN 1

1 Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Klinik II, Abteilung für Neuropädiatrie

und Muskelerkrankungen, Universitätsklinikum Freiburg

2 Institut für Humangenetik und Anthropologie, Universitätsklinikum Freiburg

Zusammenfassung

Die molekularzytogenetische Untersuchung

der Subtelomerregionen der Chromosomen

mittels FISH-Technik wurde in

den letzten Jahren in der Diagnostik der

mentalen Retardierung eingesetzt. Sie ermöglicht

die Identifikation von lichtmikroskopisch

nicht sichtbaren (kryptischen)

Deletionen und Duplikationen im Bereich

der Chromosomenenden bei Patienten mit

idiopathischer mentaler Retardierung mit

und ohne dysmorphe Stigmata.

Im Zeitraum von Februar 2005 bis

November 2007 wurden Proben von 80

Patienten mittels Subtelomeranalyse im

Institut für Humangenetik und Anthropologie

der Universität Freiburg untersucht.

Insgesamt zeigten sich bei fünf

Patienten mit mentaler Retardierung

(6%) Auffälligkeiten der Subtelomerregionen.

In allen Fällen handelt es sich

um eine unbalancierte Veränderung, die

entweder zu einer Deletion [n = 2; del(17)

(p13.3.p13.3); del(2)(q37.3q37.3)], zu einer

Duplikation [n = 2; der(18)t(16;18)

(q24.3;p11.32)] oder zu einer Kombination

aus beidem [n = 1; der(4)t(4;8)(q31.2;

q24.3)] führte. Bei zwei Patienten konnte

durch Nachweis unauffälliger Subtelomerregionen

bei den Eltern eine De-novo

Mutation bestätigt werden. Die Interpretation

der gewonnen Ergebnisse der Patienten

ist im Einzelfall nur nach Analyse

elterlicher Proben möglich, da zum Teil

auch chromosomale Rearrangements als

familiäre Polymorphismen vorkommen

können und nicht obligat krankheitsverursachend

sind.

Schlüsselwörter

Mentale Retardierung – Subtelomeranalyse

– Mikrodeletionen – familiäre Varianten

64 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

Subtelomeric Inbalance

in Patients with Mental

Retardation

Abstract

Subtelomere fluorescence in situ

hybridisation (FISH) analysis has increasingly

been used as an adjunct to cytogenetic

testing in order to detect small rearrangements

in children with unexplained

mental retardation.

During February 2005 and November

2007 80 cases were referred for subtelomere

FISH to the Department of Human

Genetics, Freiburg.

In 5 patients with mental retardation

(6%) subtelomeric imbalances could be

detected. In all cases unbalanced rearrangements

were identified, which caused

a deletion [n = 2; del(17)(p13.3.p13.3);

del(2)(q37.3q37.3)], or a duplication

[n = 2; der(18)t(16;18)(q24.3;p11.32)] or

a combination of both [n = 1; der(4)t(4;8)

(q31.2;q24.3)]. In two cases a de novo deletion

has been confirmed by exclusion of

the detected chromosomal abnormalities

in the parents.

For the interpretation of the subtelomeric

anomalies, parents of the index case

also have to be tested in order to exclude

familial chromosomal polymorphisms

without clinical relevance.

Key words

Mental retardation – subtelomeric rearrangements

– polymorphisms

Bibliography

Neuropaediatrie 2009; 8: 64–68, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Etwa 2% der Bevölkerung zeigen eine

mentale Retardierung, wobei das männliche

Geschlecht etwas häufiger betroffen

ist. Die Häufigkeit der milden bis moderaten

mentalen Retardierung (IQ von

51–69) liegt bei 5,4/1000–15/1000 und

die der schweren mentalen Retardierung

(IQ


Aus diesem Grund wurde in den letzten

Jahren die molekularzytogenetische Untersuchung

der chromosomalen Subtelomerregion

mittels Fluoreszenz-in-situ-

Hybridisierung (FISH)-Technik vermehrt

in der Diagnostik der mentalen Retardierung

eingesetzt. Sie ermöglicht die Identifikation

von lichtmikroskopisch nicht

sichtbaren (kryptischen) Deletionen und

Duplikationen der Chromosomenenden

bei Patienten mit idiopathischer mentaler

Retardierung mit und ohne körperlichen

Auffälligkeiten in einer Region, die eine

hohe Gendichte beherbergt. Somit können

bei unklarer mentaler Retardierung

in ungefähr 5% der Fälle unbalancierte

Subtelomerveränderungen erkannt werden

(3–5).

In dieser retrospektiven Studie wurden

die Ergebnisse der Subtelomeranalyse von

Patienten mit mentaler Retardierung unklarer

Ätiologie und unauffälliger Chromosomenanalyse

des Institutes für Humangenetik

und Anthropologie der Universität

Freiburg zusammengefasst und

analysiert.

Material und Methoden

Patienten

Im Zeitraum von Februar 2005 bis November

2007 wurden Proben von 80 Patienten

mittels Subtelomeranalyse im Institut

für Humangenetik und Anthropologie

der Universität Freiburg untersucht. Die

Eltern erteilten das Einverständnis. Alle

Patienten mit mentaler Retardierung unterschiedlichen

Ausmaßes wurden durch

die neuropädiatrische Ambulanz der Uni-

versitätskinderklinik Freiburg oder durch

niedergelassene Kinderärzte zugewiesen.

Subtelomeranalyse

Periphere Blutproben wurden nach

Standardprotokoll kultiviert und zur Herstellung

von Chromosomenpräparaten

aufgearbeitet. Vor der molekularzytogenetischen

Subtelomeruntersuchung wurde

eine konventionelle Chromosomenanalyse

mit Hilfe der RBA-Bandentechnik

in einer Auflösung von mindestens 500

durchgeführt. Die genomweite Subtelomer-FISH(Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)

wurde nach Angaben des Herstellers

mit Hilfe des Probensatzes ToTelvysion

(Vysis/Abbott Inc., Downers Grove, IL, USA)

durchgeführt, der 41 Subtelomerproben

enthält. Für jedes einzelne Subtelomer

wurden die Hybridisierungssignale in 5–10

Metaphasen nach korrekter Position und

Signalstärke ausgewertet. Abweichende

Signalverteilungen und -intensitäten

wurden durch eine zweite FISH mit Hilfe

einer entsprechenden Subtelomereinzelprobe

überprüft. Nach Möglichkeit wurde

bei allen auffälligen Ergebnissen eine

Chromosomenanalyse und FISH-Untersuchung

der Eltern des Probanden durchgeführt,

um Aufschluss über familiäres

Vorkommen der Veränderung zu erhalten.

Ergebnisse

Bei fünf der Patienten mit mentaler

Retardierung und dysmorphen Stigmata

(6%) fanden sich unbalancierte Auffälligkeiten

der Subtelomerregion (Tab. 1). In

allen fünf Fällen zeigte sich in der konventionellen

zytogenetischen Analyse ein

Originalien/Übersichten

regelrechter Karyotyp. Die Untersuchung

der elterlichen Zellen war in drei Familien

erfolgt. In einem Fall wurde so das Vorliegen

einer familiären subtelomerischen

Variante (Patient 4) nachgewiesen. In zwei

Fällen handelt es sich um eine De Novo

Veränderung (Patient 1 und 2). Bei zwei

weiteren Fällen liegt die Untersuchung der

Eltern nicht vor (Patient 3 und 5).

Patient 1: 46, XX, ish del(17)(p13.3p13.3)

Das Mädchen ist das 2. Kind gesunder,

nicht konsanguiner Eltern. Die Entbindung

erfolgte in der 37. SSW mit einem

Geburtsgewicht von 1980 g (


Originalien/Übersichten

Abb. 1 a–c: Subtelomer-FISH-Analyse an Metaphasen kultivierter Lymphozyten zur Identifizierung einer De-novo-Deletion 2q bei Patient 2 (a).

Der Marker für 2p (grün) lässt sich auf beiden Chromosomen nachweisen, während sich der Marker 2q (rot) nur auf einem Chromosom nachweisen

lässt, was für eine Deletion in diesem Bereich spricht. Im Gegensatz dazu zeigen sich bei der Mutter (b) und beim Vater (c) eine vollständige

Subtelomerregion 2q (rot) und 2p (grün)

gerschaft in der 40. SSW mit einem Geburtsgewicht

von 3.000 g (P25), einer

Körperlänge von 52 cm (P50) und einem

Kopfumfang von 34 cm (zwischen P25

und P50). Die Untersuchung des Mädchens

ergab einen Epikanthus beidseits,

ein verstrichenes Philtrum, enge Augenbrauen,

lange dicke Wimpern, eine Sandalenfurche,

eine leichte Trichterbrust

und Beugekontrakturen der Mittelgelenke

beider Klein- und Ringfinger.

Früh manifestierte sich eine muskuläre

Hypotonie und eine globale Entwicklungsverzögerung.

Ein MRT des Schädels im Alter

von 3 Jahren ergab Hinweise auf eine

globale Atrophie bei relativer Erweiterung

der inneren und äußeren Liquorräume

sowie eine schmächtige Ausbildung des

Marklagers. Im 3. Lebensjahr manifestierte

sich eine frühkindliche generalisierte Epilepsie,

die mit Valproat eingestellt wurde.

Voraus gingen Fieberkrämpfe. Mit der

Subtelomeranalyse wurde eine endständige

Deletion im langen Arm eines der bei-

66 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

den Chromosomen 2 [del(2)(q37.3q37.3)]

nachgewiesen (Abb. 1 a). Bei beiden Eltern

konnte diese Mutation nicht nachgewiesen

werden (Abb. 1 b und c).

Patient 3: 46, XX, ish der(18)t(16;18)

(q24.3;p11.32)

Die Geburt erfolgte in der 39. SSW

mit einem Geburtsgewicht von 3.550 g

(P25–P50), einer Körperlänge von 51 cm

(P50) und einem Kopfumfang von 34,4

cm (P10). Im Alter von 4 Monaten lagen

eine Gedeihstörung, Mikrocephalie, eine

Trinkschwäche und dysmorphe Stigmata

wie Schädelasymmetrie und tiefliegende

Nasenwurzel vor. Die Subtelomeranalyse

ergab eine unbalancierte Duplikation des

distalen Abschnittes vom langen Arm eines

Chromosoms 16 transloziert auf den

distalen kurzen Arm eines Chromosoms

18 [der(18)t(16;18)(q24.3;p11.32)]. Eine

Untersuchung beider Eltern war bisher

nicht möglich.

Patient 4: 46, XY, ish der(18)t(16;18)

(q24.3;p11.32)

Der Junge ist das einzige Kind zweier

nicht blutsverwandter und gesunder Eltern.

Die Geburt erfolgte in der 37. SSW

per Sectio. Das Geburtsgewicht betrug

2.800 g (P75), die Körperlänge 49 cm (P75)

und der Kopfumfang 35 cm (P90). Es bestand

eine muskuläre Hypotonie, globale

Entwicklungsverzögerung und schwere

Dyspraxie. An körperlichen Auffälligkeiten

fiel eine dünne Oberlippe, etwas große,

tief stehende Ohren, eine Klinodaktylie

Dig. V beider Hände und eine Uvula

bifida auf. Die molekularzytogenetische

Untersuchung der telomerständigen Regionen

ergab eine etwa 250 kb umfassende

Duplikation des distalen Abschnittes

vom langen Arm eines Chromosoms 16

transloziert auf den distalen kurzen Arm

eines Chromosoms 18 [der(18)t(16;18)

(q24.3;p11.32 ] (Abb. 2 a,b), die sich auch

bei der phänotypisch unauffälligen Mut-

Abb. 2 a–c: Partielle Metaphasen kultivierter Lymphozyten nach Subtelomer-FISH zur Identifizierung einer familiären Duplikation 16q. Patient 4

mit zusätzlichem Material von der Subtelomerregion 16q an 18p (a), gekennzeichnet durch den roten Subtelomermarker 16q auf 18p. Nachweis

einer vollständigen Subtelomerregion 18p durch den 18p Marker (gelb) und durch den 18-Zentromer-Marker (18cen, türkis) als Kontrolle (b). Bei

der Mutter des Patienten findet sich die gleiche Duplikation 16q transloziert auf 18p (c), gekennzeichnet durch den roten Marker für 16q auf

Chromosom 18, das durch den grünen Marker gekennzeichnet ist (Pfeil)


ter (Abb. 2 c), nicht jedoch bei dem Vater

nachweisen ließ.

Patient 5: 46 XY, ish der(4)t(4;8)

(q31.2;q24.3)

Der Junge ist das Einzelkind zweier

nicht blutsverwandter und gesunder Eltern.

Die Geburt erfolgte nach komplikationsloser

Schwangerschaft in der 40.

SSW mit einem Geburtsgewicht von 3.060

g (P25), einer Körperlänge von 51 cm (P25)

und Kopfumfang von 34 cm (P10). Postpartal

bestand eine Anpassungsstörung.

An Dysmorphiezeichen fielen ein Hypertelorismus,

dysplastische Ohren, mittlere

nach innen rotierte Zehen und eine Penisverkrümmung

nach ventral auf. Bereits

früh manifestierte sich eine Gedeihstörung

und eine globale Entwicklungsverzögerung.

Ein MRT des Schädels ergab

einzelne, symmetrische periventrikuläre

und unmittelbar subkortical gelegene

Marklagerläsionen unklarer Ätiologie. Im

weiteren Verlauf zeigten sich eine mentale

Retardierung mit schweren Verhaltensauffälligkeiten

sowie ein proportionierter

Minderwuchs.

Die Subtelomeranalyse ergab eine unbalancierte

Veränderung auf der Grundlage

einer reziproken Translokation 4;8 mit

Deletion des Subtelomers 4q und Duplikation

des Subtelomers 8q [der(4)t(4;8)

(q31.2;q24.3)]. Die Subtelomeranalyse der

Eltern war bisher nicht möglich.

Diskussion

Unbalancierte Veränderungen im Subtelomerbereich

sind eine häufige Ursache

der mentalen Retardierung, die mittels

herkömmlicher Chromosomenanalyse

nicht identifiziert werden können. Bei

insgesamt 6% der von uns untersuchten

Patienten mit mentaler Retardierung

zeigten sich Veränderungen in einer der

Subtelomerregionen. Dies entspricht der

wiederholt in der Literatur beschriebenen

Häufigkeit von Subtelomerveränderungen

bei Patienten mit einer Kombination

aus mentaler Retardierung und Dysmorphiezeichen

unklarer Ursache (5, 6). Die

Chromosomenanalyse ergab in allen Fällen

einen regelrechten Karyotyp. In zwei

Fällen wurde eine Deletion (17p und 2q),

in zwei weiteren Fällen eine Duplikation

(16q) und in einem Fall eine Kombination

aus beiden (Deletion 4q, Duplikation 8q)

nachgewiesen. Es konnte jedoch mittels

der durchgeführten Subtelomerdiagnostik

keine Aussage zu der exakten Größe und

Ausmaß (Mb) der jeweiligen Veränderung

der Subtelomerregion gemacht werden.

Bei Patientin 1 wurde eine De-novo

Deletion auf Chromosom 17 [del(17)

(p13.3p13.3)] nachgewiesen. Eine Mikrodeletion

in dieser Region unter Einbeziehung

des LIS1-Gens führt zum

Miller-Dieker-Syndrom. Ein Verlust des

LIS1-Gens konnte durch gezielten Einsatz

einer spezifischen Sonde mittels FISH-

Diagnostik ausgeschlossen werden. Somit

betrifft die Deletion einen bis zu 2.4 Mb

großen Abschnitt in 17p13.3, der distal zu

LIS1 liegt.

Es sind unterschiedliche Phänotypen

mit unterschiedlich großen Deletionen in

dieser Region bisher beschrieben, die unter

anderem eine mentale Retardierung,

Auffälligkeiten an den Extremitäten (Kontrakturen),

eine prominente Stirn, Herzfehlbildungen,

Kleinwuchs und Hirnfehlbildungen

aufweisen (https://decipher.

sanger.ac.uk/Sanger Institut).

Patientin 2 weist eine de novo subtelomerische

Deletion in Chromosom 2 [del(2)

(q37.3q37.3)] auf. Deletionen im Bereich

2qtel, Locus D2S2986, sind als polymorphe

Normvariante beschrieben, während Deletionen

im eng benachbarten proximalen

Locus D2S447 als klinisch signifikant

beschrieben wurden. Sie können somit als

krankheitsverursachend angesehen werden

(7). Diese Region beherbergt ein Gen,

das die D-2-Hydroxyglutarat-Dehydrogenase

(D-2-HG) kodiert. Eine Mutation dieses

Gens führt zu einer D-2-HG-Azidurie

(D-2-HGA), die bei der Patientin jedoch

ausgeschlossen wurde. Dennoch ist der

Phänotyp der Patientin dem Phänotyp der

D-2-HGA mit Vorliegen einer mentalen

Retardierung, muskulären Hypotonie, einem

frühzeitigen Auftreten einer Epilepsie

sehr ähnlich (8).

Bei Patient 5 wurde eine unbalancierte

Veränderung mit Deletion des Subtelomers

4q und Duplikation des Subtelomers

8q [der(4)t(4;8)(q31.2;q24.3)] gefunden.

Eine Deletion des Subtelomers 4q wurde

von Ravnan et al. unter anderem auch als

familiäre Variante in zwei Fällen beschrieben

(9). Die Veränderung als solche ist in

keiner der Datenbanken zu finden. Da die

Eltern bisher nicht untersucht wurden,

können wir zur Frage der Pathogenität

nicht beitragen.

Bei Patient 3 und 4 erfolgte der

Nachweis einer etwa 250kb umfassenden

Duplikation des distalen Abschnittes

vom langen Arm eines Chromosoms 16

transloziert auf den distalen kurzen Arm

eines Chromosoms 18 [der(18)t(16;18)

(q24.3;q11.32)]. Bei Patient 4 wurde die

gleiche Veränderung bei der Mutter, nicht

jedoch bei dem Vater nachgewiesen. Der

kausale Zusammenhang zwischen den

beim Patienten vorliegenden klinischen

Symptomen und der Duplikation von distal

16q ist somit fraglich. In der bisher

hierzu vorliegenden Literatur wird mo-

Originalien/Übersichten

mentan eine solche Konstellation als familiäre

Variante ohne klinische Signifikanz

angesehen, wenngleich theoretische Mechanismen

denkbar sind, durch die Träger

einer subtelomeren Imbalance innerhalb

einer Familie sowohl klinisch auffällig als

auch unauffällig sein können (2, 9). Der

Umstand, dass es sich um ein dupliziertes

Segment geringer Größe handelt, spricht

ebenfalls für das Vorliegen einer familiären

Variante.

Veränderungen der Subtelomerregion

sind somit auch bei gesunden Patienten

zu finden (2). Es ist bekannt, dass die Größe

der subtelomerischen Veränderung den

Phänotyp beeinflussen kann und kleinere

Veränderungen kompatibel mit einer normalen

Entwicklung sind.

Familienuntersuchungen, die zunächst

unregelmäßig durchgeführt wurden,

inzwischen aber zum Standard des

Subtelomerscreenings gehören, haben

ergeben, dass etwa die Hälfte aller Telomerimbalancen

die unbalancierte Form

einer bei einem der Eltern vorkommenden

balancierten Translokation darstellt

(5, 6). Zunehmend wird dabei erkannt, dass

unbalancierte Telomerveränderungen, in

der Regel Deletionen, bei betroffenen Patienten

und deren gesunden Eltern bzw.

Geschwistern in gleicher Weise vorliegen

können. In dieser Konstellation erscheint

ihre klinische Relevanz fraglich. Ledbetter

und Martin schätzen, dass die Rate der

submikrokopischen, klinisch bedeutsamen

Telomerveränderungen bei Probanden mit

normalem konventionell ermittelten Karyotyp

bei ca. 2,5% liegt (10). In der hier

vorliegenden kleinen Stichprobe von 80

untersuchten Patienten sind somit 2 Patienten

(Pt.1 und 2; entsprechend 2,5%) in

dieser Kategorie zu sehen. Momentan ist

die genaue Inzidenz familiärer Varianten

noch unbekannt. Die Häufigkeit für das

Auftreten der familiären Variante wird

dennoch als niedrig eingestuft (2).

In der genetischen Diagnostik der mentalen

Retardierung hat sich eine neue Methode

etabliert. Mittels der Array-CGH-

Methode (Comparative Genomic Hybridization)

wird durch Hybridisierung von

Patienten-DNA auf einem Objekträger

(„Chip“) mit rasterförmig angeordneten

DNA-Fragmenten (BAC-Klone, synthetische

Oligonukleotide) eine komplexe

Diagnostik durchgeführt, die kleinste

Deletionen und Duplikationen innerhalb

eines Chromosoms detektieren kann. Es

wurde bereits gezeigt, dass Veränderungen

der Subtelomerregion mit beiden

Methoden gleich gut detektiert werden,

dass jedoch die Array-CGH-Methode auch

Veränderungen innerhalb eines Chromosoms

nachweisen kann und die Größe und

insbesondere für Deletionen die exakte

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 67


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68 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

Lokalisation der Veränderung

dargestellt wird. Dies erleichtert

in den meisten Fällen die

genaue Zuordnung von Genen

und die Klärung eines kausalen

Zusammenhangs mit der

mentalen Retardierung. Somit

verliert die Subtelomeranalyse

in der Diagnostik der mentalen

Retardierung zunehmend an

Bedeutung und wird durch die

CGH-Array-Methode ersetzt

(11).

Zusammenfassend konnten

wir in einer Kohorte mit

mentaler Retardierung bei

2,5% der von uns untersuchten

Patienten (n = 2) und Eltern

durch Nachweis einer

De-novo Mutation eine Diagnose

stellen. Die publizierten

Daten und unsere Ergebnisse

zeigen die Notwendigkeit der

Mituntersuchung der Eltern

bei einem auffälligen chromosomalen

wie molekularzytogenetischen

Befund des Kindes,

um eine Interpretation der

Resultate zu ermöglichen. Es

hat sich die hochauflösende

Chromosomenanalyse (Subtelomer-FISH

und Array-CGH)

bei der Auflösung von „unklaren

Fällen“ als sehr hilfreich

erwiesen. Eine Diagnosesicherung

ermöglicht zudem, die

Eltern von betroffenen Kindern

optimal zu beraten und

das Wiederholungsrisiko besser

abzuschätzen.

Literatur

1. Curry CJ, Stevenson RE, Aughton D

et al. (1997) Evaluation of mental

retardation: recommendations of

a Consensus Conference: American

College of Medical Genetics. Am J

Med Genet 72(4): 468-77

2. Balikova I, Menten B, de Ravel T et

al. (2007) Subtelomeric imbalances

in phenotypically normal individuals.

Hum Mutat 28(10): 958-67

3. de Vries BB, Pfundt R, Leisink M et

al. (2005) Diagnostic genome profiling

in mental retardation. Am J

Hum Genet 77(4): 606-16

4. Flint J, Wilkie AO, Buckle VJ, Winter

RM, Holland AJ, McDermid HE

(1995) The detection of subtelomeric

chromosomal rearrangements

in idiopathic mental retardation.

Nat Genet 9(2): 132-40

5. Knight SJ, Regan R, Nicod A et al.

(1999) Subtle chromosomal rearrangements

in children with unexplained

mental retardation. Lancet

354(9191): 1676-81

6. Biesecker LG (2002) The end of the

beginning of chromosome ends.

Am J Med Genet 107(4): 263-6

7. Kitsiou-Tzeli S, Sismani C, Ioannides

M et al. (2007) Array-CGH

analysis and clinical description of

2q37.3 de novo subtelomeric deletion.

Eur J Med Genet 50(1): 73-8

8. van der Knaap MS, Jakobs C, Hoffmann

GF et al. (1999) D-2-hydroxyglutaric

aciduria: further clinical

delineation. J Inherit Metab Dis

22(4): 404-13

9. Ravnan JB, Tepperberg JH, Papenhausen

P et al. (2006) Subtelomere

FISH analysis of 11 688 cases: an

evaluation of the frequency and

pattern of subtelomere rearrangements

in individuals with developmental

disabilities. J Med Genet

43(6): 478-89

10. Ledbetter DH, Martin CL (2007)

Cryptic telomere imbalance: a 15year

update. Am J Med Genet C

Semin Med Genet 2007;145C(4):

327-34

11. Slavotinek AM (2008) Novel microdeletion

syndromes detected by

chromosome microarrays. Hum

Genet 124(1): 1-17

dr. Karin Storm van’s

Gravesande

Zentrum für Kinderheilkunde

und Jugendmedizin,

Klinik II: Neuropädiatrie

und Muskelerkrankungen

Universitätsklinikum Freiburg

Mathildenstr. 1

79106 Freiburg

karin.storm@gmx.de


* Adaptierte deutsche Version der Arbeit Poretti et al., Cerebellar

cleft: a form of prenatal cerebellar disruption,

Neuropediatrics 2008; 39: 106-12.

Originalien/Übersichten

„Cerebellar cleft”: eine neue Form einer

pränatalen zerebellären Disruption*

A. PORETTI 1 , R. J. LEVENTER 2 , F. M. COWAN 3 , M. A. RUTHERFORd 3 , M. STEINLIN 4 ,

A. KLEIN 1 , I. SCHEER 5 , T. A. G. M. HUISMAN 5,6 , E. BOLTSHAUSER 1

1 Abteilung für Neuropädiatrie, Universitätskinderklinik Zürich, Schweiz

2 Children’s Neuroscience Centre, Royal Children’s Hospital and Murdoch Children’s Research Institute,

Melbourne, Australia

3 Department of Paediatrics and Imaging Sciences Dept, MRC Clinical Sciences Centre, Hammersmith

Campus, Imperial College, London, UK

4 Abteilung für Neuropädiatrie, Universitätskinderklinik Bern, Schweiz

5 Abteilung für Bilddiagnostik, Universitätskinderklinik Zürich, Schweiz

6 Division of Pediatric Radiology, Russell H. Morgan Department of Radiology and Radiological

Science, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

Zusammenfassung

Im Gegensatz zu den Kleinhirnfehlbildungen

wurde den Disruptionen bisher

wenig Beachtung geschenkt. Wir zeigen

erstmalig, dass „cerebellar clefts” residuelle

Veränderungen nach einem pränatalen

zerebellären Insult sind und somit einer

Disruption entsprechen.

Wir haben die klinischen Daten und

die MR-Bilder von 6 Kindern mit einem

„cerebellar cleft” retrospektiv studiert.

Zwei Kinder wurden mit einer pränatalen

MRT in der 24. Schwangerschaftswoche

untersucht.

Die „clefts“ sind bei 5 Kindern in der

linken Kleinhirnhemisphäre lokalisiert, bei

einem Kind in der rechten. Bei allen Patienten

findet man zusätzliche typische

Befunde wie eine desorganisierte Anordnung

der Kleinhirnfolien und -furchen,

einen irregulären Übergang zwischen

grauer und weißer Substanz und eine abnorme

Verzweigung der weißen Substanz.

Die Spalte reichte bei drei Patienten bis in

den vierten Ventrikel. Ebenfalls bei zweien

wurde eine Schizenzephalie als supratentorielle

Fehlbildung gefunden. Eine fetale

Kleinhirnblutung konnte bei zwei Kindern

in der 24. Schwangerschaftswoche dokumentiert

werden.

Wir folgern, dass „cerebellar clefts” residuelle

Veränderungen nach einer präna-

talen Kleinhirnblutung darstellen und somit

einer Disruption entsprechen. Die supratentoriellen

Befunde passen ebenfalls

zu einer erworbenen Läsion. Die Langzeitprognose

dieser Kinder ist variabel und

hauptsächlich abhängig von zusätzlichen

supratentoriellen Abnormalitäten.

Schlüsselwörter

Cerebellar cleft – Kleinhirndisruption –

Kleinhirnblutung – Kleinhirndysplasie

Cerebellar Cleft: A Form of

Prenatal Cerebellar Disruption

Abstract

In contrast to malformations, cerebellar

disruptions have attracted little interest.

We draw attention for the first time

that cerebellar clefts are residual changes

following a prenatal cerebellar insult,

representing disruptions.

We reviewed the clinical records and

MR findings of 6 patients with a cerebellar

cleft. Two patients had prenatal MRI at

the 24 th gestational weeks.

The clefts are located in the left

cerebellar hemisphere in 5 cases, in the

right in one patient. Other typical findings

include a disorderly alignment of the

cerebellar folia and fissures, irregular gray/

white matter junction, and disturbed normal

arborization of the white matter in

all patients, extension of the cleft into the

fourth ventricle in three cases, and cystic

cortical lesions in two. Supratentorial abnormalities

as schizencephaly were found

in 2 patients. In two patients there was a

documented fetal cerebellar hemorrhage

at 24 weeks of gestation.

We conclude that cerebellar clefts are

residual changes following a prenatal

cerebellar insult, representing disruptions,

not primary malformations. The supratentorial

findings are also in agreement with

an acquired lesion. The outcome of these

children was variable and mainly depending

of the presence of supratentorial lesions.

Key words

Cerebellar cleft – cerebellar disruption

– cerebellar hemorrhage – cerebellar

dysplasia

Bibliography

Neuropaediatrie 2009; 8: 69–72, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Die hohe Auflösung der Magnetresonanztomographie

(MRT) erlaubt eine genauere

Beschreibung von zerebralen und

zerebellären Entwicklungsanomalien im

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 69


Originalien/Übersichten

Kindesalter. Solche Anomalien beinhalten

sowohl Fehlbildungen als auch Disruptionen.

Unter einer Malformation versteht

man die Fehlgestaltung eines Organs oder

eines Organteils durch primär abnorme

Entwicklungsprozesse. Als Disruption wird

hingegen ein morphologischer Defekt eines

Organs oder eines Organteils definiert,

welcher durch sekundär exogene Einwirkungen

(wie z. B. eine Infektion) auf einen

primär normalen Entwicklungprozess

bedingt ist [23]. Während Kleinhirnfehlbildungen

wie die Dandy-Walker-Malformation

[14], das Joubert-Syndrom [12]

oder die Rhombenzephalosynapsis [21]

ausführlich beschrieben wurden, wurde

den Disruptionen bisher wenig Beachtung

geschenkt [3]. Bisher beschriebene Kleinhirndisruptionen

sind ein einseitiger oder

beidseitiger Gewebeverlust [27], eine einseitige

Kleinhirnaplasie [5, 10] oder Kleinhirnagenesie

[29] und das „vanishing cerebellum“

bei einer Myelomeningozele [4].

Zusätzlich wurden Kleinhirndisruptionen

als Komplikation einer extremen Frühgeburtlichkeit

beschrieben [2, 19].

Wir konnten einseitige „cerebellar

clefts” bei sechs Kindern nachweisen.

Aufgrund der klinischen Daten und der

MRT-Befunde sind wir der Meinung, dass

„cerebellar clefts” eine Kleinhirndisruption

darstellen [22].

70 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

Patienten und Methodik

Sechs Fälle eines „cerebellar cleft”

wurden dank persönlichen Kontakten aus

verschiedenen Spitälern gesammelt. Diese

Kinder wurden zwischen November 2001

und August 2007 untersucht. Retrospektiv

haben wir die klinischen Daten und MRT-

Befunde studiert.

Es handelte sich um drei Mädchen und

drei Knaben, welche beim letzten Followup

8 Monate bis 6,5 Jahre alt waren (im

Durchschnitt 3 Jahre alt). Bei der Durchführung

der MRT war das Durchschnittsalter

der Patienten 1,1 Jahre (1 Monat

bis 3,6 Jahre). Bei zwei Kindern wurde

pränatal in der 24. Schwangerschaftswoche

(SSW) ein MRT veranlasst, welche

eine Blutung in einer Kleinhirnhemisphäre

zeigte (rechts n = 1, links n = 1). Beide

MRT wurden durchgeführt, nachdem eine

Ultraschallkontrolle in der 20. SSW eine

Hyperechogenität im Kleinhirn gezeigt

hatte. In den anderen vier Fällen war hingegen

die Indikation zur Durchführung

der MRT eine postnatale Entwicklungsverzögerung.

Alle MRT wurden nach den

lokalen Protokollen durchgeführt

Ergebnisse

Fünf Kinder wurden am Termin geboren

und wogen mehr als 1.500 g bei Geburt.

Ein Kind kam per Notfallsectio wegen eines

pathologischen CTG auf die Welt. Die

Primärapadation war bei allen Kindern

normal. Beim letzten Follow-up war die

klinische Präsentation sehr unterschiedlich

und beinhaltete zerebelläre Auffälligkeiten

(wie leichte Rumpfataxie, okuläre

Apraxie und generalisierte muskuläre Hypotonie

bei einem Patienten), aber auch

Zeichen einer Pyramidenbahnläsion (wie

Rumpfhypotonie und muskuläre Hypertonie

an den Extremitäten bei zwei Kindern

mit zusätzlichen supratentoriellen Abnormalitäten)

und Großhirnbeteiligung (wie

kognitive Einschränkungen bei drei Patienten

und epileptische Anfälle bei einem

Patienten mit zusätzlichen supratentoriellen

Abnormalitäten). Andere unspezifische

klinische Befunde waren Augenbewegungsstörungen,Sprachschwierigkeiten

und Verhaltensstörungen, die bei zwei

Patienten auftraten. Dysmorphiezeichen

wurden nicht festgestellt.

Die MRT-Befunde sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Die Spalten waren bei fünf

Kindern in der linken Kleinhirnhemisphäre

lokalisiert, bei einem Kind in der rechten

(Abb. 1). Der Vermis war in allen Fällen

ausgespart. Bei drei Patienten reichte die

Spalte bis in den vierten Ventrikel. Bei allen

Kindern fand man zusätzliche typische

Befunde wie eine desorganisierte Anordnung

der Kleinhirnfolien und -furchen,

Patienten 1 2 3 4 5 6

Alter bei MRT (Jahre) 0,5 0,1 0,1 3,6 0,7 0,7

Kleinhirn-

hemisphäre

desorganisierte Furchen ja ja ja ja ja ja

malorientierte Folien ja ja ja ja ja ja

irregulärer Übergang

graue/weiße Substanz

ja ja ja ja ja ja

zystische Läsionen nein nein nein ja nein ja

vermindertes Volumen

ipsilateral zur Spalte

Ausbreitung der Spalte in den

vierten Ventrikel

leicht mäßig mäßig leicht leicht leicht

ja ja ja nein nein nein

Supratentorielle Abnormalitäten nein nein nein nein

Pränatale MRT nein

Hypointensität

vereinbar mit

Blutung in der

linken Hemispäre

in der 24. SSW

Tab. 1: Neuroradiologische Befunde von 6 Patienten mit „cerebellar cleft”

Hypointensität

vereinbar mit

Blutung in der

rechten Hemispäre

in der 24. SSW

beidseitige

„Open-lip“-

Schizenzephalie

„Closed lip“-

Schizenzephalie

parietal rechts und

Polymicrogyrie

frontal beidseits

und in der linken

Sylvischen Fissur

nein nein nein


Originalien/Übersichten

Abb. 1: Kind im Alter von 1,5 Jahren. A: ein koronares T2-gewichtetes MRT-Bild zeigt eine paravermische Spalte, welche sich bis zum lateralen

Recessus des vierten Ventrikels ausbreitet. B: ein axiales T2-gewichtetes MRT-Bild zeigt eine Spalte in der linken Keinhirnhemisphäre, eine desorganisierte

Anordnung der Kleinhirnfolien in der Nähe der Spalte und eine abnorme Verzweigung der weissen Substanz. C: ein parasagittales T2gewichtetes

MRT-Bild demonstriert die Kleinhirnspalte (aus Poretti A et al., Neuropediatrics, 2008; 39: 106-12, mit Erlaubnis)

einen irregulären Übergang zwischen

grauer und weißer Substanz und eine abnorme

Verzweigung der weißen Substanz.

Ebenfalls wurden zystische Läsionen bei

zwei Kindern gefunden.

In zwei Fällen wurde eine Schizenzephalie

als eine supratentorielle Fehlbildung

gefunden (Abb. 2). Ein Patient zeigte

eine beidseitige „Open lip“-Schizenzephalie,

der andere eine Spalte mit Polymikrogyrie

im rechten Frontallappen assoziiert

mit Polymikrogyrie in der Sylvischen Fissur

und im linken Frontallappen.

Eine fetale Kleinhirnblutung konnte bei

zwei Kindern in der 24. SSW dokumentiert

werden (Abb. 3). In beiden Fällen zeigte

Abb. 2: A, B: ein axiales und koronares T2-gewichtetes fötales MRT-Bild in der 24. SSW zeigt eine

Hypointensität und eine unregelmässige Begrenzung der linken Kleinhirnhemisphäre suggestiv

für eine Blutung. C, d: ein axiales T1-gewichtetes MRT-Bild und ein koronares T2-gewichtetes

MRT-Bild im Alter von 1 Monat illustrieren eine paravermische Spalte, welche sich bis zum lateralen

Recessus des vierten Ventrikels ausbreitet, und eine deutliche Volumenreduktion der linken

Kleinhirnhemisphäre (aus Poretti A et al., Neuropediatrics, 2008; 39: 106-12, mit Erlaubnis)

Abb. 3: Kind im Alter von 8 Monaten. A: ein koronares T2-gewichtetes MRT-Bild zeigt eine Spalte

in der linken Kleinhirnhemisphäre sowie eine beidseitige „Open lip“-Schizenzephalie. B: ein parasagittales

T2-gewichtetes MRT-Bild stellt eine Spalte in der oberen linken Kleinhirnhemisphäre

sowie eine desorganisierte Anordnung der Kleinhirnfolien dar (aus Poretti A et al., Neuropediatrics,

2008; 39: 106-12, mit Erlaubnis)

die MRT eine Asymmetrie der Kleinhirnhemisphäre

mit einer Hypointensität als

Ausdruck einer intraparenchymatösen

Blutung.

Diskussion

Dank des prä- und postnatalen MRTs

hat unser Verständnis der kongenitalen

Kleinhirnanomalien deutlich zugenommen.

Eine Dysgenesie der zerebellären

Kortexarchitektur wurde bei kongenitalen

Muskeldystrophien und intrauteriner

Infektion beschrieben [1, 9, 26]. Typische

MRT-Befunde sind in diesen Fällen eine

desorganisierte Anordnung der Kleinhirnfolien

und -furchen, ein irregulärer

Übergang zwischen grauer und weisser

Substanz und eine abnorme Verzweigung

der weißen Substanz. Zusätzliche Befunde

sind ein verdickter Kortex, eine Hypertrophie

der Hemisphären und zystische Läsionen

[8, 9, 25].

Kleinhirnspalten wurden unseres Wissens

bisher noch nicht beschrieben. Diese

Spalten betreffen vor allem die zerebelläre

graue Substanz und verlaufen in drei

Fällen vom Kleinhirnkortex durch das

Parenchym bis in den vierten Ventrikel,

aber ohne Einbeziehung des Vermis. Eine

desorganisierte Anordnung der Kleinhirnfolien,

ein irregulärer Übergang zwischen

grauer und weißer Substanz und eine abnorme

Verzweigung der weißen Substanz

befinden sich nur in der angrenzenden

Gegend der Spalte. Die Spaltbildung und

der folgende Gewebeverlust der betroffenen

Kleinhirnhemisphäre führen zu einer

Kleinhirnasymmetrie. Die Kombination

dieser MRT-Befunde unterstützt unserer

Meinung nach die Hypothese, dass die

„cerebellar clefts” durch ein lokales Ereignis,

wie eine Blutung oder eine Ischämie,

verursacht werden und damit einer

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 71


Originalien/Übersichten

Disruption, nicht einer Fehlbildung entsprechen.

Kleinhirnblutungen sind bekannte

Komplikationen bei extremen Frühgeborenen

[11]. Assoziierte supratentorielle

Läsionen sind häufig, aber in ca. 25% der

Fälle ist die Blutung auf das Kleinhirn begrenzt

[16]. Mögliche mütterliche, intrauterine

oder postnatale hämodynamische

Risikofaktoren waren nur bei einem unserer

Patienten vorhanden. Deswegen ist es

wahrscheinlich, dass die Spalten pränatal

entstanden sind. Pränatale Kleinhirnblutungen

wurden wiederholt beschrieben.

Mögliche Ursachen sind vaskuläre Fehlbildungen

[15, 24], Tumoren oder intrauterine

Infektionen [20]. Allerdings bleibt

meistens die Ätiologie unklar [13, 17,

28]. Die Kleinhirnblutung trat vor allem

zwischen der 21. und 24. SSW auf, wie

auch bei unseren zwei Fällen. Die Kleinhirnblutung

findet wahrscheinlich in der

Germinalmatrix in der subpialen äußeren

Körnerschicht statt, welche in der 24. SSW

am dicksten ist und sich ab der 30. SSW

zurückbildet [18]. Daher sind wir der Meinung,

dass der „cerebellar cleft” bei allen

Patienten einer residuellen reorganisierten

Veränderung nach einer pränatalen

Kleinhirnblutung entspricht.

Supratentorielle Abnormalitäten wurden

bei zwei Patienten gefunden: eine

beidseitige „Open lip“-Schizenzephalie bei

einem Patienten, eine Spalte im rechten

Parietallappen beim anderen. Die Schizenpehalie

ist eine kongenitale Hirnanomalie

mit heterogener Ätiologie. Ursachen

sind fokale Blutungen oder Ischämien

aufgrund mütterlicher und/oder fötaler

Thrombophilie [7] und neonataler alloimmuner

Thrombozytopenie [6]. Es ist wahrscheinlich,

dass supra- und infratentorielle

Spalten die gleiche Ursache haben. Das

unterstützt unserer Meinung nach die disruptive

Entstehung der „cerebellar clefts”.

Die klinische Präsentation der Patienten

mit cerebellar clefts war sehr unterschiedlich

und reichte von einer spastischen

Tetraparese mit kognitiven und

sprachlichen Einschränkungen bis hin zur

normalen Entwicklung. Die Patienten mit

spastischer Tetraparese und schweren kognitiven

und sprachlichen Einschränkungen

hatten zusätzliche supratentorielle

Abnormalitäten. Damit sind die neurologischen

Auffälligkeiten wahrscheinlich

vorwiegend durch die supratentoriellen

Abnormalitäten bedingt.

Schlussfolgerung

Wir haben sechs Patienten mit einem

„cerebellar cleft” und desorganiserter Anordnung

der Folien und Furchen in einer

Kleinhirnhemisphäre vorgestellt. Bei zwei

72 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

Patienten zeigte eine pränatale MRT eine

Kleinhirnblutung. Zwei andere Patienten

hatten zusätzlich eine Schizenzephalie.

Wir folgern, dass „cerebellar clefts” residuelle

Veränderungen nach einer pränatalen

Kleinhirnblutung darstellen und

einer Disruption, nicht einer Fehlbildung

entsprechen.

Literatur

1. Barkovich AJ (1998) Neuroimaging manifestations

and classification of congenital muscular

dystrophies. AJNR 19: 1389-96

2. Bodensteiner JB, Johnsen SD (2005) Cerebellar

injury in the extremely premature infant: newly

recognized but relatively common outcome. J

Child Neurol 20: 139-42

3. Boltshauser E (2004) Cerebellum-small brain but

large confusion: a review of selected cerebellar

malformations and disruptions. Am J Med Genet

A 126: 376-85

4. Boltshauser E, Schneider J, Kollias S et al. (2002).

Vanishing cerebellum in myelomeningocoele. Eur

J Paediatr Neurol 6: 109-13

5. Boltshauser E, Steinlin M, Martin E et al. (1996)

Unilateral cerebellar aplasia. Neuropediatrics 27:

50-3

6. Dale ST, Coleman LT (2002) Neonatal alloimmune

thrombocytopenia: antenatal and postnatal

imaging findings in the pediatric brain. AJNR 23:

1457-65

7. Debus O, Koch HG, Kurlemann G et al. (1998)

Factor V Leiden and genetic defects of thrombophilia

in childhood porencephaly. Arch Dis

Child Fetal Neonatal 78: F121-4

8. Demaerel P (2002) Abnormalities of cerebellar

foliation and fissuration: classification, neurogenetics

and clinicoradiological correlations. Neuroradiology

44: 639-46

9. Demaerel P, Lagae L, Casaer P et al. (1998) MR of

cerebellar cortical dysplasia. AJNR 19: 984-6

10. Dhillon AS, Chapman S, Milford DV (2001)

Cerebellar defect associated with Schimke immuno-osseous

dysplasia. Eur J Pediatr 160: 372-4

11. Dyet LE, Kennea N, Counsell SJ et al. (2006)

Natural history of brain lesions in extremely

preterm infants studied with serial magnetic

resonance imaging from birth and neurodevelopmental

assessment. Pediatrics 118: 536-48

12. Gleeson JG, Keeler LC, Parisi MA et al. (2004) Molar

tooth sign of the midbrain-hindbrain junction:

occurrence in multiple distinct syndromes.

Am J Med Genet A 125: 125-34

13. Gorincour G, Rypens F, Lapierre C et al. (2006).

Fetal magnetic resonance imaging in the prenatal

diagnosis of cerebellar hemorrhage. Ultrasound

Obstet Gynecol 27: 78-80

14. Klein O, Pierre-Kahn A, Boddaert N et al. (2003)

Dandy-Walker malformation: prenatal diagnosis

and prognosis. Childs Nerv Syst 19: 484-9

15. Lerner A, Gilboa Y, Gerad L et al. (2006) Sonographic

detection of fetal cerebellar cavernous

hemangioma with in utero hemorrhage leading

to cerebellar hemihypoplasia. Ultrasound Obstet

Gynecol 28: 968-71

16. Limperopoulos C, Benson CB, Bassan H et al.

(2005) Cerebellar hemorrhage in the preterm infant:

ultrasonographic findings and risk factors.

Pediatrics 116: 717-24

17. Malinger G, Zahalka N, Kidron D et al. (2006) Fatal

outcome following foetal cerebellar haemorrhage

associated with placental thrombosis. Eur

J Paediatr Neurol 10: 93-6

18. Merrill JD, Piecuch RE, Fell SC et al. (1998) A new

pattern of cerebellar hemorrhages in preterm infants.

Pediatrics 102: E62

19. Messerschmidt A, Brugger PC Boltshauser E, et

al. (2005) Disruption of cerebellar development:

potential complication of extreme prematurity.

AJNR 26: 1659-67

20. Ortiz JU, Ostermayer E, Fischer T et al. (2004) Severe

fetal cytomegalovirus infection associated

with cerebellar hemorrhage. Ultrasound Obstet

Gynecol 23: 402-6

21. Poretti A, Alber FD, Burki S et al. (2008) Cognitive

outcome in children with rhombencephalosynapsis.

Eur J Paediatr Neurol 13: 28-39

22. Poretti A, Leventer RJ, Cowan FM et al. Cerebellar

cleft: a form of prenatal cerebellar disruption.

Neuropediatrics 39: 106-12

23. Reardon W, Donnai D (2007) Dysmorphology demystified.

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 92:

F225-9

24. Sharony R, Kidron D, Aviram R et al. (1999) Prenatal

diagnosis of fetal cerebellar lesions: a case

report and review of the literature. Prenat Diagn

19: 1077-80

25. Soto-Ares G, Delmaire C, Deries B et al. (2000).

Cerebellar cortical dysplasia: MR findings in a

complex entity. AJNR 21: 1511-9

26. Soto-Ares G, Devisme L, Jorriot S et al. (2002)

Neuropathologic and MR imaging correlation in

a neonatal case of cerebellar cortical dysplasia.

AJNR 23: 1101-4

27. Titomanlio L, De Brasi D, Romano A et al. (2006)

Partial cerebellar hypoplasia in a patient with

Prader-Willi syndrome. Acta Paediatr 95: 861-3

28. Yuksel A, Batukan C (2003) Fetal cerebellar hemorrhage

in a severely growth-restricted fetus:

natural history and differential diagnosis from

Dandy-Walker malformation. Ultrasound Obstet

Gynecol 22: 178-81

29. Zafeiriou DI, Vargiami E, Boltshauser E (2004)

Cerebellar agenesis and diabetes insipidus. Neuropediatrics

35: 364-7

dr. med. Andrea Poretti

Neuropädiatrische Abteilung

Universitätskinderklinik

Steinwiesstr. 75

CH- 8032 Zürich

Andrea.Poretti@kispi.uzh.ch


Gómez-López-Hernández-Syndrom:

eine leicht verpasste Diagnose*

A. PORETTI 1 , d. BARTHOLdI 2 , S. GOBARA 3 , F. dIETRICH-ALBER 1 , E. BOLTSHAUSER 1

1 Abteilung für Neuropädiatrie, Universitätskinderklinik Zürich

2 Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich

3 Ambulatorium Sonnenschein, St. Pölten

Zusammenfassung

Das Gómez-López-Hernández-Syndrom

(GLHS) ist ein sehr seltenes Syndrom,

welches die Trias Rhombencephalosynapsis

(RS), parietale Alopezie und Anästhesie

im Trigeminusbereich umfasst. Zusätzliche

typische Befunde sind Schädelanomalien,

kraniofaziale Dysmorphiezeichen

und Kleinwuchs. Eine Einschränkung der

kognitiven Fähigkeiten gilt als typisch, es

gibt jedoch auch Betroffene mit normaler

kognitiver Entwicklung. Bisher wurden

nur 15 Fälle von GLHS berichtet, die alle

sporadisch auftraten. Wir beschreiben vier

zusätzliche Patienten mit GLHS: ein Neugeborenes,

zwei Kinder und einen Erwachsenen.

In allen Fällen wurde die Diagnose

erst retrospektiv gestellt. Das Neugeborene

verstarb an einer Ösophagusatresie.

Alle Patienten zeigten eine RS und eine

parietale Alopezie, drei intermittierende

stereotype Kopfbewegungen. Zwei Kinder

hatten eine ausgeprägte Anästhesie

im Trigeminusbereich. Ein Mädchen hatte

normale kognitive Fähigkeiten (IQ = 112).

Sowohl die Alopezie als auch die Trigeminusanästhesie

können sehr mild sein

und daher leicht übersehen werden. Die

Dysmorphiezeichen und die Alopezie sind

bereits bei Geburt vorhanden und sind

sehr suggestiv für das GLHS. In diesen Fällen

sollte eine RS gezielt gesucht werden.

Allein mittels MRI ist es nicht möglich,

zwischen einer isolierten RS und GLHS zu

unterscheiden. Folglich sollte bei der Diagnose

einer RS gezielt nach klinischen Zeichen

eines GLHS gesucht werden. In der

Tat ist die Diagnose eines GLHS nur dann

möglich, wenn eine Kombination mit typischen

Dysmorphiezeichen und den neuroradiologischen

Befunden vorliegt.

* Adaptierte deutsche Version der Arbeit: Poretti et al.,

Gómez-López-Hernández Syndrome: an easily missed

diagnosis, Eur J Med Genet 2008 51(3):197-208

Schlüsselwörter

Cerebello-Trigemino-Dermale Dysplasie

– parietale Alopezie – Rhombencephalosynapsis

– Anästhesie im Trigeminusbereich

– kognitive Fähigkeiten

Gómez-López-Hernández

Syndrome: An Easily Missed

Diagnosis

Abstract

Gómez-López-Hernández syndrome

(GLHS) is a rare syndrome comprising the

triad rhombencephalosynapsis (RS), parietal

alopecia, and trigeminal anesthesia.

Other typical findings are skull abnormalities,

craniofacial dysmorphic signs,

and short stature. Intellectual impairment

is typical but cases with normal cognitive

functions have also been reported. Only 15

cases of GLHS have been described so far,

all sporadic. We report 4 further patients

with GLHS: one neonate, two children and

a middle aged man. In all cases the diagnosis

was made only in retrospect; one child

died as neonate due to esophageal atresia.

All patients presented RS and parietal alopecia,

three intermittent head stereotypies,

two had obvious trigeminal anesthesia,

and one normal cognition. Alopecia and

trigeminal anesthesia can be very mild and

can be easily missed. However, the dysmorphic

signs including bilateral alopecia are

already present in the neonatal period and

are highly suggestive of GLHS. RS should

be looked for in this situation. It is important

to mention that neuroimaging does

not allow distinguishing between isolated

RS and GLHS. If RS is diagnosed the clinical

signs of GLHS should be sought. The

diagnosis of GLHS can only be made by

the combination of the typical dysmorphic

signs and neuroimaging in the neonatal

period, but not prenatally.

Key words

Kasuistiken

Cerebello-trigeminal-dermal dysplasia

– cognitive function – parietal scalp

alopecia – rhombencephalosynapsis –

trigeminal anesthesia

Bibliography

Neuropaediatrie 2009; 8: 73–76, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Das Gómez-López-Hernández-Syndrom

(GLHS, OMIM 601853) ist ein seltenes

Syndrom. Es umfasst die Trias Rhombencephalosynapsis

(RS), parietale Alopezie

und Anästhesie im Trigeminusbereich

[2, 4, 5]. Zusätzliche typische Befunde

sind Schädelanomalien wie Turrizephalus,

kraniofaziale Dysmorphiezeichen wie Mittelgesichtshypoplasie,

Hypertelorismus

und tief ansetzende, nach hinten rotierte

Ohren, Klinodaktylie und Kleinwuchs. Eine

Einschränkung der kognitiven Fähigkeiten

ist typisch, es gibt jedoch auch Betroffene

mit normaler kognitiver Entwicklung

[5, 8].

Wir beschreiben vier zusätzliche Patienten

mit GLHS und möchten mögliche

Schwierigkeiten in der Diagnosestellung

dieses Syndroms erläutern [7].

Kasuistiken

Zwischen 1999 und 2007 wurden 11

Patienten mit einer RS auf unserer Abteilung

diagnostiziert. Bei der retrospektiven

Bearbeitung dieser Patienten konnte

bei vier die Diagnose eines GLHS gestellt

werden (Tab. 1) [7]. In den anderen sieben

Fällen handelt es sich um eine nicht-syndromale

RS [6].

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 73


Kasuistiken

Patient 1 2 3 4

Alter (Jahre) 34 9 7 2 Tage

Geschlecht m w m w

Schädel-MRI

Zentrales

Nervensystem

Kraniofazial

Patient 1

Patient 1 zeigte als Neugeborener eine

generalisierte muskuläre Hypotonie und

verschiedene Dysmorphiezeichen wie einen

Brachyzephalus, einen Hypertelorismus,

eine Mittelgesichtshypoplasie und

tief ansetzende, nach hinten rotierte

Ohren. Im Alter von 14 Monaten wurden

Ulzera beider Hornhäute festgestellt, welche

durch eine beidseitige Anästhesie im

Trigeminusbereich bei fehlendem Kornealreflex

bedingt waren. Die kognitive Entwicklung

war insgesamt verlangsamt, und

im Alter von 2 Jahren traten sowohl eine

Rumpfataxie als auch ein intermittierendes

Kopfnicken auf (als Kopfbewegungen

wie eine horizontale Nummer 8). Er

besuchte eine Spezialschule und arbeitet

zurzeit in einer geschützten Werkstatt,

wo er einfache Aufgaben selber ausführen

kann. Im Alter von 34 Jahren zeigt er eine

generalisierte Ataxie, eine verminderte

Abduktion beider Augen und eine beidseitige

Anästhesie im Trigeminusbereich mit

Narben auf der Stirn, fehlendem Kornealreflex

und Hornhauttrübungen. Zusätzlich

RS + + + +

Andere Auffälligkeiten vm, mh, fsp vm, mh, fsp vm, mh, hb vm, ft, hb, fsp

Rumpfataxie + + + n.a.

Dysmetrie + - - n.a.

Muskuläre Hypotonie - + + +

Kopfnicken + + + n.a.

Anästhesie im Trigeminusbereich + -* + n.a.

Hornhauttrübung + - + n.a.

Kognitive Einschränkung + - + n.a.

Parietale Alopezie + +** + +

Brachyzephalie + - - +

Mittelgesichtshypoplasie + + + +

Hypertelorismus + - + +

Tief ansetzende, nach hinten

rotierte Ohren

74 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

bestand eine bilaterale parietale Alopezie

und die beschriebenen Dysmorphiezeichen

(Abb. 1). Ein wegen Kopfschmerzen

+ + + +

Extremitäten Klinodaktylie - - - -

Genitale

Hypoplasie der kleinen

Schamlippen

n.a. - n.a. +

Wachstum Kleinwuchs - - - n.a.

*nur fehlender Kornealreflex; **: asymmetrisch; RS: Rhombencephalosynapsis; fsp: fehlendes Septum pellucidum; ft: fusionierte Thalami; hb: hypoplastischer Balken; mh: malrotierte Hippocampi;

n.a.: nicht anwendbar; vm: Ventrikulomegalie

Tab. 1: Zusammenfassung der klinischen und neuroradiologischen Befunde von 4 Patienten mit GLHS

durchgeführtes Schädel-MRI zeigte eine

RS mit einer Ventrikulomegalie. Die Diagnose

des GLHS konnte damit gestellt

A B

Abb. 1: Patient 1 im Alter von 34 Jahren. A: Breite Stirn, Hypertelorismus, Strabismus und eine

kleine Nase mit einem kurzen Philtrum. B: Die Seitenansicht zeigt einen Brachyturrizephalus, tief

ansetzende, nach hinten rotierte Ohren, eine Mittelgesichtshypoplasie und die parietale Alopezie

(aus Poretti A et al., Eur J Med Genet, 2008, mit Erlaubnis)


werden. Eine Chromosomenanalyse ergab

einen normalen männlichen Karyotyp.

Patient 2

Bei Patient 2 wurde pränatal in der 30.

Schwangerschaftswoche ein Hydrocephalus

diagnostiziert, welcher postnatal bestätig

wurde. Es traten keine Hirndruckzeichen

auf, und das Mädchen entwickelte

eine muskuläre Hypotonie mit schlechter

Kopfkontrolle. Im Alter von 5 Monaten

bestätigte ein Schädel-MRI die Ventrikulomegalie

aufgrund eines engen, aber

durchgängigen Aquaeductus Sylvii. Im

Alter von 20 Monaten entwickelte sie ein

intermittierendes vertikales Kopfnicken.

Im Alter von 4 Jahren zeigte ein erneutes

Schädel-MRI unverändert weite innere

Liquorräume. Zu diesem Zeitpunkt wurde

zusätzlich die Diagnose einer RS gestellt

(Abb. 2). Im Alter von 8 Jahren besucht

sie eine normale Schule und ist in ihren

Alltagsaktivitäten nicht eingeschränkt.

Sie zeigt eine milde Rumpfataxie, beidseits

fehlende Kornealreflexe bei erhaltener

Sensibilität im Trigeminusbereich und

verschiedene Dysmorphiezeichen (leichte

Mittelgesichtshypoplasie, tief ansetzende,

nach hinten rotierte Ohren, leichte beidseitige,

aber linksbetonte parietale Alopezie,

welche durch die Haare gut versteckt

werden kann). Die Diagnose des GLHS

konnte damit gestellt werden. Im HAWIK

III erreichte sie einen gesamten IQ-Wert

von 112. Eine Chromosomenanalyse ergab

einen normalen weiblichen Karyotyp.

Patient 3

Patient 3 zeigte als Säugling verschiedene

Dysmorphiezeichen wie einen Turrizephalus

und eine bilaterale, parietale

Alopezie. Ein Schädel-MRI zeigte eine RS

A B

mit milder Ventrikulomegalie und malrotierten

Hippocampi. Im Alter von 3 Jahren

konnte man eine Rumpfataxie, ein

intermittierendes, laterales Kopfnicken

sowie eine beidseitige Anästhesie im Trigeminusbereich

mit fehlendem Kornealreflex

und sekundären Hornhauttrübungen

feststellen. Im Alter von 7 Jahren tritt er

in eine normale Schule ein, braucht aber

eine sonderpädagogische Unterstützung.

Die Diagnose des GLHS wurde bei der retrospektiven

Beurteilung der MRI-Bilder

gestellt. Eine Chromosomenanalyse ergab

einen normalen männlichen Karyotyp.

Patient 4

Ein Ultraschall in der 31. Schwangerschaftswoche

zeigte einen Hydrocephalus

und ein Polyhydramnion. Ein fetales Schädel-MRI

in der 32. Schwangerschaftswoche

zeigte eine RS mit hypoplastischem

Balken. Das Kind wurde per Sectio in der

Kasuistiken

Abb. 2: Patient 2 im Alter von 9 Jahren. A: Die Seitenansicht zeigt eine leicht zu versteckende parietale

Alopezie, zusätzlich tief ansetzende, nach hinten rotierte Ohren. B: Ein posteriores koronares

T2-gewichtetes MRI-Bild zeigt fusionierte Kleinhirnhemisphäre und eine abnorme horizontale

Orientierung der zerebellären Folien (aus Poretti A et al., Eur J Med Genet, 2008, mit Erlaubnis)

A C

38. Schwangerschaftswoche geboren. Die

primäre Adaptation war schwierig wegen

Zyanose und vermehrtem Speichelfluss.

Die Diagnose einer Ösophagusatresie Typ

IIIb wurde gestellt. Klinisch zeigte das

Mädchen eine generalisierte muskuläre

Hypotonie und verschiedene Dysmorphiezeichen

wie einen Hypertelorismus, eine

Mittelgesichtshypoplasie, einen Turrizephalus

und tief ansetzende, nach hinten

rotierte Ohren (Abb. 3). Ein Schädel-MRI

am 2. Lebenstag bestätigte die RS und

zeigte zusätzlich fusionierte Thalami und

ein fehlendes Septum pellucidum. In Anbetracht

der komplexen Missbildungen

und der unklaren Prognose wurde auf

eine chirurgische Intervention verzichtet

und das Mädchen ist im Alter von 3 Tagen

verstorben. Die Diagnose des GLHS wurde

post mortem aufgrund der auf Photos gut

sichtbare parietale Alopezie gestellt. Eine

Chromosomenanalyse ergab einen normalen

weiblichen Karyotyp.

Abb. 3: Patient 4 im Alter von 1 Tag. A: Hypertelorismus, ein schmales Philtrum, schmale Lippe und ein vermehrter Speichelfluss. B: Parietale Alopezie

sowie tief ansetzende, nach hinten rotierte Ohren. C: Das koronare T2-gewichtete MRI-Bild zeigt ein fehlendes Septum pellucidum (schwarzer

Pfeil) und fusionierte Thalami (weißer Pfeil) (aus Poretti A et al., Eur J Med Genet, 2008, mit Erlaubnis)

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 75


Kasuistiken

Diskussion

Das Gómez-López-Hernández-Syndrom

stellt ein seltenes Krankheitsbild dar,

welches erstmals 1979 von Gómez [2] und

dann 1982 von López-Hernández [4] beschrieben

wurde. Bis jetzt wurden insgesamt

15 Patienten weltweit beschrieben.

Die Pathogenese dieses bisher nur sporadisch

aufgetretenen Syndroms ist unklar,

obwohl eine genetische Ursache wahrscheinlich

scheint.

Die Rhombencephalosynapsis stellt ein

Hauptmerkmal dieses Syndroms dar. Diese

ist durch die Fusion beider Kleinhirnhemisphären,

einer Agenesie des Vermis cerebelli

und die Fusion der Nuclei dentati und

der oberen Kleinhirnschenkel charakterisiert.

Die RS ist häufig mit einer Ventrikulomegalie

assoziiert, in ca. der Hälfte der

Fälle findet man außerdem ein fehlendes

Septum pellucidum und/oder einen hypoplastischen

Balken [10, 11]. Die RS wurde

in allen GLHS-Fällen beschrieben, häufiger

findet man sie jedoch isoliert oder

assoziiert mit anderen ZNS-Missbildungen.

Neuroradiologisch gesehen besteht

kein Unterschied zwischen syndromaler

und nicht-syndromaler RS. Deswegen ist

es wichtig, bei RS die klinischen Zeichen

des GLHS sorgfältig zu suchen, damit die

Diagnose dieses Syndroms nicht verpasst

wird.

Die klinischen Zeichen des GLHS können

sehr unterschiedlich ausgeprägt sein.

Die Rumpfataxie ist meist sehr mild und

beeinträchtigt die Patienten nicht. Die

Alopezie kann auch nur schwach ausgeprägt

sein. Typischerweise ist sie biparietal

und bereits neonatal erkennbar [5, 8]. Die

Anästhesie im Trigeminusbereich betrifft

meist den Ophtalmicusast mit Hyposensibilität

der Hornhaut, was zu rezidivierenden

Microtraumata und folgenden

Trübungen führen kann [5]. Verschiedene

Dysmorphiezeichen sind typisch für das

GLHS (Tab. 1). Wenn vorhanden, sind sie

sehr suggestiv auf das GLHS, sodass in

76 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

diesen Fällen eine RS mittels Schädel-MRI

aktiv gesucht werden sollte. Drei unserer

Patienten zeigten rhythmische, intermittierende

Kopfstereotypien unterschiedlicher

Form ab dem ersten Lebensjahr. In

allen Fällen verbesserten sich diese Stereotypien

im Laufe der Zeit sowohl bezüglich

Häufigkeit als auch Stärke. Ähnliche

Kopfstereotypien wurden bei anderen

GLHS-Fällen [1, 9, 12], nicht-syndromaler

RS oder anderen Kleinhirnmissbildungen

beschrieben [3]. Eine kognitive Beeinträchtigung

wurde in den meisten GLHS-

Fällen beschrieben. Dennoch wurden auch

zwei Patienten mit normalen kognitiven

Fähigkeiten beschrieben [5, 8], wie Patient

2 unserer Serie. Damit können wir

bestätigen, dass GLHS mit einer normalen

kognitiven Entwicklung einhergehen

kann.

Schlussfolgerung

Das GLHS entspricht einem gut definierten

Syndrom, dessen klinische Zeichen

sehr mild und leicht zu übersehen

sind, wenn sie nicht aktiv gesucht werden.

Die meisten Patienten mit GLHS sind kognitiv

eingeschränkt, aber die kognitiven

Fähigkeiten können auch normal sein.

Zur besseren Charakterisierung des klinischen

Spektrums dieses Syndroms sowie

zur Klärung des genetischen Hintergrundes

müssen weitere Patienten identifiziert

werden.

Danksagung

Wir bedanken uns bei den Familien für

die Teilnahme an dieser Arbeit und die

Erlaubnis, die Bilder veröffentlichen zu

dürfen.

Literatur

1. Brocks D, Irons M, Sadeghi-Najad A et al. (2000)

Gómez-López-Hernández syndrome: expansion

of the phenotype. Am J Med Genet 94: 405-8

Wenn Sie an einem regelmäßigen Bezug der Zeitschrift

2. Gómez MR (1979) Cerebellotrigeminal and Focal

Dermal Dysplasia: A New Recognized Neurocutaneous

Syndrome. Brain Dev 1: 253-6

3. Hottinger-Blanc PM, Ziegler AL, Deonna T (2002)

A special type of head stereotypies in children

with developmental (?cerebellar) disorder: description

of 8 cases and literature review. Eur J

Paediatr Neurol 6: 143-52

4. López-Hernández A (1982) Craniosynostosis,

Ataxia, Trigeminal Anaesthesia and Parietal Alopecia

with Pons-Vermis Fusion Anomaly (Atresia

of the Fourth Ventricle). Report of two Cases.

Neuropediatrics 13: 99-102

5. Munoz RM, Santos AC, Graziadio C et al. (1997)

Cerebello-trigeminal-dermal dysplasia (Gómez-

López-Hernández syndrome): description of

three new cases and review. Am J Med Genet 72:

34-9

6. Poretti A, Alber FD, Burki S et al. (2008) Cognitive

outcome in children with rhombencephalosynapsis.

Eur J Paediatr Neurol 13: 28-33

7. Poretti A, Bartholdi D, Gobara S et al. (2008)

Gómez-López-Hernández syndrome: an easily

missed diagnosis. Eur J Med Genet 51: 197-208

8. Purvis DJ, Ramirez A, Roberts N et al. (2007)

Gómez-López-Hernández syndrome: another

consideration in focal congenital alopecia. Br J

Dermatol 157: 196-8

9. Tan TY, McGillivray G, Goergen SK et al. (2005)

Prenatal magnetic resonance imaging in Gómez-

López-Hernández syndrome and review of the

literature. Am J Med Genet A 138: 369-73

10. Toelle SP, Yalcinkaya C, Kocer N et al. (2002)

Rhombencephalosynapsis: clinical findings and

neuroimaging in 9 children. Neuropediatrics 33:

209-14

11. Truwit CL, Barkovich AJ, Shanahan R et al. (1991)

MR imaging of rhombencephalosynapsis: report

of three cases and review of the literature. AJNR

Am J Neuroradiol 12: 957-65

12. Whetsell W, Saigal G, Godinho S (2006) Gómez-

López-Hernández syndrome. Pediatr Radiol 36:

552-4

dr. med. Andrea Poretti

Neuropädiatrische Abteilung

Universitätskinderklinik

Steinwiesstraße 75

CH-8032 Zürich

Andrea.Poretti@kispi.uzh.ch

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis interessiert sind, dann bedienen Sie sich des

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Cerebello-oculo-renale Syndrome

distinkte Erkrankungen oder Kontinuum?

Ein Fallbericht

K. BRUHN 1* , S. VON SPICZAK 1* , M. KAUTZA 2 , C. RIEdEL 3 , H. MUHLE 1 , U. STEPHANI 1

1 Klinik für Neuropädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

2 Praxis für Humangenetik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

3 Institut für Neuroradiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Zusammenfassung

Cerebello-oculo-renale Syndrome

(CORS) und das Joubert-Syndrom werden

als klinisch und genetisch unterschiedliche

autosomal-rezessive Erkrankungen

beschrieben, die als gemeinsames Merkmal

das sogenannte „Molar Tooth Sign“

mit weiter Fossa interpeduncularis und

dicken, ausgezogenen Kleinhirnstielen

sowie zusätzlich einer Vermishypoplasie

als Folge einer komplexen Kleinhirn- und

Hirnstamm-Fehlbildung im axialen MRT-

Bild aufweisen.

Wir berichten über ein sechsjähriges

Mädchen konsanguiner Eltern türkischer

Abstammung mit schwerer globaler

Entwicklungsverzögerung, medianer

Gaumenspalte und Retrogenie, fazialen

Dysmorphiezeichen, einer partiellen Syndaktylie

des II. und III. Strahls, muskulärer

Hypotonie, Ataxie, Ptosis und Nystagmus

sowie einem cholestatischen Ikterus mit

progredientem zirrhotischen Umbau der

Leber. In der 3-Tesla-MRT fand sich ein

klassisches „Molar Tooth Sign“ mit weiter

Öffnung des IV. Ventrikels. Insgesamt wies

das Mädchen damit wesentliche Symptome

des COACH-Syndroms (COACH: Akronym

für cerebellar vermis hypoplasia

– oligophrenia – ataxia – colobomas – hepatic

fibrosis) auf.

Die für das COACH-Syndrom typischen

Kolobome fanden sich bei unserer Patienten

nicht, auch nicht Mutationen in zwei

der bislang für cerebello-oculo-renale

Syndrome bekannten Gene (NPHP1, AHI1).

Zusätzlich bestanden bei der Patientin

aber eine mediane Gaumenspalte sowie

eine partielle Syndaktylie. Beide Befunde

sind für das Varadi-Papp-Syndrom (Oro-

Facio-Digitales Syndrom Typ VI) beschrieben.

Die Befunde der hier präsentierten

Patientin könnten damit auf ein mögli-

* Diese Autoren haben gleichwertig zu dieser Arbeit beigetragen

ches Kontinuum der bislang differenzierten

Syndrome hinweisen, außerdem auf

eine über die klassischen Phänotypen hinausgehende

Erweiterung des Spektrums

der genetisch nur unvollständig geklärten

Erkrankungen.

Schlüsselwörter

COACH-Syndrom – Joubert-Syndrom –

Molar Tooth Sign – cerebello-oculo-renale

Syndrome (CORS)

Cerebello-Oculo-Renal

Syndromes – Distinct Entities or

Continuum? A Case Report

Abstract

Cerebello-oculo-renal syndromes

(CORS) and the Joubert syndrome are

described as clinically and genetically

distinct autosomal recessive disorders

characterized by the “molar tooth sign” in

brain magnetic resonance imaging resulting

from a specific mid-hindbrain malformation

including a deepened interpeduncular

fossa and thickened and elongated

superior cerebellar peduncles in combination

with an additional cerebellar vermian

hypoplasia.

Here, we report on a six-year-old

daughter of consanguineous parents of

Turkish origin with severe mental retardation,

cleft palate, dysmorphic facial

features, partial syndactyly, muscular hypotonia,

ataxia, ptosis and nystagmus as

well as cholestatic icterus. In consecutive

abdominal ultrasounds progressive hepatic

cirrhosis was seen. A 3 Tesla MRI-scan

showed the classical “molar tooth sign”

and a wide fourth ventricle. Genetic testing

of the NPHP1 and AHI1 genes showed

no abnormalities. In summary, the girl presented

with key features of the COACHsyndrome

(COACH: acronym for cerebellar

Kasuistiken

vermis hypoplasia – oligophrenia – ataxia

– colobomas – hepatic fibrosis).

Some features as e.g. colobomas were

missing in this patient, however, the girl

presented with additional features of

other cerebello-oculo-renal syndromes.

Therefore, the presented case could exemplify

a clinical continuum between the

distinct syndromes which lack an exactly

identified genetic etiology.

Key words

COACH syndrome – Joubert syndrome

– Molar Tooth Sign – cerebello-oculorenal

syndromes (CORS)

Bibliography

Neuropaediatrie 2009; 8: 77–80, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Cerebello-oculo-renale Syndrome

(CORS) und das Joubert-Syndrom werden

als klinisch und genetisch unterschiedliche

autosomal-rezessive Erkrankungen

beschrieben, die als gemeinsames Merkmal

das sogenannte „Molar Tooth Sign“

als Folge einer komplexen Kleinhirn- und

Hirnstamm-Fehlbildung im axialen MRT-

Bild aufweisen (3, 5). Das „Molar Tooth

Sign“ entsteht durch eine weite Fossa interpeduncularis

und verdickte, ausgezogene

Kleinhirnstiele, zusätzlich liegt eine

Vermishypoplasie vor.

Wir berichten über ein sechsjähriges

Mädchen konsanguiner Eltern türkischer

Abstammung. Aktueller Vorstellungsgrund

in unserer Ambulanz war eine erneute

Schwangerschaft der Mutter und damit

verbunden die Frage nach ätiologischer

Klärung der Symptomatik des Mädchens

und gegebenenfalls pränataler Diagnostik.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 77


Kasuistiken

Anhand der Befunde unserer Patientin, bei

der wir die Diagnose eines COACH-Syndromes

stellten (COACH: Akronym für cerebellar

vermis hypoplasia – oligophrenia

– ataxia – colobomas – hepatic fibrosis),

diskutieren wir die Frage, ob es sich bei

den cerebello-oculo-renalen Syndromen

um distinkte Entitäten oder um ein Kontinuum

handeln könnte mit heterogener

genetischer Grundlage und größerer Variabilität

in der klinischen Symptomatik als

bisher bekannt.

Kasuistik

Die Patientin wurde nach komplikationsloser

Schwangerschaft spontan zum

Termin aus mekoniumhaltigem Fruchtwasser

mit normalen Geburtsmaßen und

unauffälligen APGAR-Werten geboren.

Bei respiratorischen Problemen mit Tachydyspnoe

und Sauerstoffbedarf bestand

postnatal der Verdacht auf eine

Pneumonie durch Mekoniumaspiration.

In der Erstversorgung fielen eine mediane

Gaumenspalte, eine Retrogenie sowie

multiple Dysmophiezeichen, eine Ptosis

beider Augenlider und ein Nystagmus

auf. Das Mädchen war muskulär hypoton.

Im weiteren Verlauf wurde eine schwere

globale Entwicklungsverzögerung deutlich,

zusätzlich trat eine Ataxie auf. Es

bestand ein cholestatischer Ikterus. Die

Familienanamnese der Patientin ist mittels

Stammbaum in Abb. 1 dargestellt.

In der initialen Diagnostik waren das

Neugeborenen-Screening, Untersuchungen

auf angeborene Infektionen (TORCHL)

sowie ein erweitertes Stoffwechselscreening

unauffällig. Aus der Befundkonstellation

mit fehlenden extrahepatischen

Gallenwegen und unvollständiger Galleausscheidung

in der Szintigraphie und

SPECT-Untersuchung sowie laborchemischen

Zeichen einer Cholestase mit erhöhter

Gamma-GT (aktuell, 07/07, 507 U/l,

normal < 26 U/l), leicht erhöhtem Gesamt-

Bilirubin (1,61 mg/dl, normal < 1,5 mg/dl,

78 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

mit einem direkten Anteil von 0,74 mg/

dl) sowie stark erhöhten Gallensäuren (86

µmol/l, normal 0,1-4,9 µmol/l) und dem

mikroskopischen Bild einer kleinknotigen

Leberzirrhose mit Gallengangsproliferation,

aber fehlender Cholestase, wurde

der Verdacht auf einen Gallensäuretransportdefekt

gestellt. Das Vorliegen eines

CDG-Syndroms und eines Smith-Lemli-

Opitz-Syndroms wurde durch unauffällige

molekulargenetische Untersuchungen

weitgehend ausgeschlossen. Eine zusammenfassende

Diagnose konnte zu diesem

Zeitpunkt nicht gestellt werden.

Grund für die erneute Vorstellung in

unserer neuropädiatrischen Ambulanz im

Juli 2007 war eine weitere Schwangerschaft

der Mutter und damit verbunden

die Frage nach ätiologischer Klärung der

Symptomatik des Mädchens und gegebenenfalls

pränataler Diagnostik. Wir sahen

zu diesem Zeitpunkt ein 5 2 /12 Jahre altes

Mädchen mit folgenden Dysmorphiezeichen

(siehe Abb. 2): Tiefer Haaransatz, tief

ansetzende Ohren, Hypertelorismus, von

medial nach lateral abfallende Lidachse,

Exophthalmus, Ptosis, antevertierte Nares

sowie deltaförmiger Mund mit Z.n. medianer

Gaumenspalte und Makroglossie, Retrogenie,

eingeschlagene Daumen, partielle

Syndaktylie der II. und III. Zehe beidseits.

Auffällig war ein ständiges Vorschieben

der Zunge. Aufgrund der beschriebenen

Leberzirrhose wird aktuell (07/07) mit Ursodeoxycholsäure

therapiert, hierunter besteht

klinisch kein Ikterus. Bislang gibt es

keine Hinweise auf Gerinnungsstörungen.

Es fand sich ein regelrechter weiblicher

Chromosomensatz; Deletionen oder Duplikationen

wurden in einer Array-CGH

(Auflösung 0,3 MB) nicht gefunden. Die

Röntgenaufnahme der linken Hand zeigte

ein kurzgliedriges Handskelett mit dissoziierte

Skelettentwicklung mit Reihenfolgestörung

(Carpalia 2 9 /12 Jahre; Phalangen

4 2 /12 Jahre bei einem biologischen Alter

von 6 2 /12 Jahre). Schließlich wurde eine

3-Tesla-MRT durchgeführt, die den weg-

Abb. 1: Stammbaum der Familie türkischer Abstammung; Eltern konsanguin (Cousin/Cousine

I. Grades); Eltern des Vaters ebenfalls entfernt verwandt; 2 Kinder der gemeinsamen Großeltern

postnatal verstorben; Mutter: Zustand nach Frühabort unklarer Genese

Abb. 2: Dysmorphiezeichen: Tief ansetzende

Ohren, tiefer Haaransatz, Hypertelorismus,

von medial nach lateral abfallende Lidachse,

Exophthalmus, Ptosis, antevertierte Nares, angedeutet

dreiecksförmiger Mund und Retrogenie

(Abbildung mit Einverständnis der Eltern)

weisenden Befund einer schweren Hypo-

Aplasie des Vermis mit weiter Öffnung des

IV. Ventrikels sowie einem „Molar Tooth

Sign“ erbrachte (Abb. 3). Zusätzlich zeigten

sich eine durch multiple Septen unterteilte

hintere Schädelgrube und eine polyzystisch

veränderte Epiphyse. Pons und supratentorielle

Strukturen waren unauffällig.

Zusammenfassend konnten wir anhand

dieser Befunde die Diagnose eines

COACH-Syndroms stellen. In der weiteren

genetischen Diagnostik fanden wir keinen

Hinweis auf Deletionen Mutation in den

zunächst untersuchten Genen NPHP1 und

AHI1 (weitere Untersuchungen werden

von den Eltern zurzeit abgelehnt).

Diskussion

Das COACH-Syndrom ist ein dem Formenkreis

der cerebello-oculo-renalen Erkrankungen

(CORS, englisch auch: Joubert

syndrome related disorders, JRDS, OMIM

213300) zugeordnetes Syndrom, das gekennzeichnet

ist durch eine Vermishypoplasie,

geistige Behinderung, Ataxie, Kolobome

und eine Leberzirrhose (9). Allen cerebello-oculo-renalen

Erkrankungen gemeinsam

ist das charakteristische „Backenzahn-Zeichen“

(„Molar-Tooth-Sign“, MTS)

als eine in axialen MRT-Untersuchungen

gut erkennbare Kleinhirnfehlbildung mit

verdickten, ausgezogenen Kleinhirnstielen,

einer weiten Fossa interpeduncularis

sowie einer zusätzlichen Vermishypoplasie

[siehe Abb. 3, (3, 5, 6)]. Die bekannteste

Erkrankung dieser Gruppe ist das Joubert-

Syndrom mit MTS, muskulärer Hypotonie,

einer Entwicklungsverzögerung unterschiedlichen

Schweregrads, Störungen der


Abb. 3: Magnetresonanztomographie (3-Tesla): a: axiales T1-gewichtetes Bild, b und c: axiale und

sagittale T2-gewichtete Bilder „Molar Tooth Sign“ mit Hypoplasie des Vermis (a), zusätzlich weite

Öffnung des IV. Ventrikels (b), polyzystisch veränderte Epiphyse (c)

Atmung mit episodischer Tachypnoe und/

oder Apnoe in der Neugeborenenperiode

und abnormen Augenbewegungen wie

z. B. Nystagmus (4, 7). Mögliche Symptome

der einzelnen Organe sind in Abbildung 4

aufgeführt, dabei ist die Zuordnung der

Symptome zu den einzelnen Syndromen

nicht einheitlich (siehe auch Tab. 1), es

bestehen zahlreiche Überlappungen. Auch

innerhalb einer betroffenen Familie treten

zum Teil erhebliche Unterschiede in Ausmaß

und Schweregrad der Symptome auf.

Das klinische Bild der cerebello-oculorenalen

Syndrome wird dabei zunehmend

umfangreicher, aktuelle Fallberichte beschreiben

zusätzlich beteiligte Organsysteme

[z. B. Herzfehler (Ventrikelseptumdefekt

und persistierende linke obere Hohlvene)

(2) sowie Überschneidungen mit anderen

Syndromen (z. B. Meckel-Syndrom

(1) und andere]. Eine aktuelle nosologische

Klassifikation der cerebello-oculo-renalen

Syndrome ist daher breit gefasst [(8, 10),

Tabelle 1]. Die Autoren weisen daraufhin,

dass dabei insbesondere die Symptome

der Unterformen des COACH-Syndroms

sowie des Oro-Facio-Digitalen Syndroms

mit anderen Formen überlappen. Auch

die zugrunde liegende Genetik wird zunehmend

komplexer mit insgesamt sieben

bekannten Loci (JBTS 1-7) und fünf identifizierten

Genen (AHI1/Protein: Jouberin/

Lokus: Chromosom 6q23, NPHP1/Nephrocystin/Chrom.

2q13, CEP290 = NPHP6/

CEP290/ Chrom. 12q21, TMEM67/Meckelin/Chrom.

8q22, RPGRIP1L/RPGRIP1L/

Chrom. 16q12), die Überschneidungen

zwischen den einzelnen Krankheitsbildern

aufweisen. Eine ausführliche Darstellung

von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen

sowie ein Vorschlag zum diagnostischen

Vorgehen für genetische Untersuchungen

Kasuistiken

geben Valente und Mitarbeiter in einer

aktuellen Übersichtsarbeit (8).

Auch unsere Patientin weist einerseits

typische Merkmale des COACH-Syndroms

auf (MTS, Ataxie, geistige Behinderung,

Leberzirrhose), andererseits fehlen jedoch

die häufig vorhandenen Kolobome. Eine

Beteiligung der Niere tritt in der Regel erst

in der zweiten Lebensdekade auf, sodass

eine Aussage darüber bei unserer Patientin

noch nicht getroffen werden kann. Mutationen

in NPHP1 und AHI1 konnten nicht

nachgewiesen werden, weitere genetische

Untersuchungen werden von den Eltern

zum jetzigen Zeitpunkt abgelehnt. Zusätzlich

bestanden bei der Patientin eine

mediane Gaumenspalte sowie eine partielle

Syndaktylie. Beide Symptome sind

für das Varadi-Papp-Syndrom (oro-faciodigitales

Syndrom Typ VI) beschrieben. Der

beschriebene Fall ist damit ein weiteres

Beispiel für vielfältige Gemeinsamkeiten

zwischen den einzelnen Erkrankungen

des cerebello-oculo-renalen Formenkreises.

Die weitere Aufklärung der bislang

unvollständig bekannten genetischen

Grundlagen wird eine bessere Genotyp-

Phänotyp-Korrelation und damit eine genauere

Einordnung der Krankheitsbilder

ermöglichen. Damit wird deutlich werden,

ob die heutige Einordnung in distinkte Erkrankungen

sinnvoll ist oder ob die durch

die neue Klassifikation bereits angedeutete

Aufweitung der Krankheitsbilder in

einem Kontinuum mit heterogener genetischer

Grundlage endet.

Abb. 4: Übersicht über die vielfältigen Symptome der Erkrankungen des oculo-cerebello-renalen Formenkreises, aufgeteilt nach den betroffenen

Organsystemen (zusammengestellt nach OMIM)

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 79


Kasuistiken

Primäre Kriterien

JSRD Untergruppen

Bei allen Subtypen

auftretende Symptome

Literatur

1. Boycott, K. M., J. S. Parboosingh et al. (2007)

“Meckel syndrome in the Hutterite population

is actually a Joubert-related cerebello-oculorenal

syndrome.” Am J Med Genet A 143A(15):

1715-25

2. Elmali, M., Z. Ozmen et al. (2007) “Joubert syndrome

with atrial septal defect and persistent left

superior vena cava.” Diagn Interv Radiol 13(2):

94-6

3. Gleeson, J. G., L. C. Keeler et al. (2004) “Molar

tooth sign of the midbrain-hindbrain junction:

occurrence in multiple distinct syndromes.” Am J

Med Genet A 125A(2): 125-34; discussion 117

4. Joubert, M., J. J. Eisenring et al. (1968) “Familial

dysgenesis of the vermis: a syndrome of hyperventilation,

abnormal eye movements and retardation.”

Neurology 18(3): 302-3

Typische neurologische Zeichen

80 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

Typische neuroradiologische Zeichen MTS

5. Maria, B. L., K. B. Hoang et al. (1997) ”Joubert

syndrome” revisited: key ocular motor signs with

magnetic resonance imaging correlation.” J Child

Neurol 12(7): 423-30

6. Maria, B. L., R. G. Quisling et al. (1999) “Molar

tooth sign in Joubert syndrome: clinical, radiologic,

and pathologic significance.” J Child Neurol

14(6): 368-76

7. Saraiva, J. M. and M. Baraitser (1992) “Joubert

syndrome: a review.” Am J Med Genet 43(4):

726-31

8. Valente, E. M., F. Brancati et al. (2008) “Genotypes

and phenotypes of Joubert syndrome and related

disorders.” Eur J Med Genet 51(1): 1-23

9. Verloes, A. and C. Lambotte (1989) “Further

delineation of a syndrome of cerebellar vermis

hypo/aplasia, oligophrenia, congenital ataxia,

coloboma, and hepatic fibrosis.” Am J Med Genet

32(2): 227-32

Hypotonie (mit Übergang in)

Ataxie

Entwicklungsverzögerung

Einfaches JS Nur primäre Kriterien

JS + Retinopathie

JS + Nierenerkrankung

CORS (oder JS-SLS)

COACH

Oro-fazio-digitales Syndrom VI

Primäre Kriterien

+ retinale Beteiligung 1

Primäre Kriterien

+ renale Beteiligung 2

Primäre Kriterien

+ Retinopathie

+ Nierenerkrankung

Primäre Kriterien

+ mentale Retardierung

+ Lebererkrankung

+ Kolobome

± Nephronophthise

Primäre Kriterien

+ oro-faziale Auffälligkeiten 3

+ Polydaktylie

Okulomotorische Apraxie (+++)

Nystagmus (+++)

Mentale Retardierung unterschiedlichen Schweregrads (+++)

Respiratorische Auffälligkeiten in der Neonatalperiode (++)

Dysmorphiezeichen (++)

Postaxiale Polydaktylie (+)

Andere ZNS-Fehlbildungen 4 (+)

Situs inversus (±)

Angeborene Herzfehler (±)

Morbus Hirschsprung (±)

Duodenalatresie (±)

Brochiektasien (±)

Tab. 1: Vereinfachte Klassifikation der cerebello-oculo-renalen Syndrome (CORS oder Joubert syndrome related disorders, JSRD), nach (10) und (9).

Häufigkeiten: (+++) 80-90%; (++) 50-75%; (+) 10-20%; (±) einzelne Fallberichte

1 kongenitale Amaurose Leber, Retinitis pigmentosa, unspezifische Retinopathie

2 Nephronophthise, tubuläre Defekte, polyzystische Nieren

3 Lippen-/Gaumenspalte, Zungentumore/-knötchen, multiple Frenuli u. a.

4 occipitale Enzephalozele, Hydrozephalus, Balkenabnormitäten, Polymikrogyrie, Dandy-Walker-Malformation u. a.

(Abkürzungen: MTS: „Molar Tooth Sign“; JS: Joubert-Syndrom; SLS: Senior-Løken-Syndrom; COACH: cerebellar vermis hypoplasia, oligophrenia, ataxia, colobomas, hepatic fibrosis)

10. Zaki, M. S., A. Abdel-Aleem et al. (2008) “The

molar tooth sign: a new Joubert syndrome and

related cerebellar disorders classification system

tested in Egyptian families.” Neurology 70(7):

556-65

dr. med. Katja Bruhn

dr. med. Sarah von Spiczak

Klinik für Neuropädiatrie

Universitätsklinikum

Schleswig-Holstein

Campus Kiel

Arnold-Heller-Straße 3, Haus 9

D-24105 Kiel

kbruhn@pedneuro.uni-kiel.de

s.vonspiczak@pedneuro.uni-kiel.de


Forschung

Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

DESITIN – Jungforscherpreis 2010

1. Ziel des Wissenschaftspreises ist die Förderung von Forschungsprojekten

der Jungforscher auf dem Gebiet Neuropädiatrie, die

einen unmittelbaren Bezug zu klinischen Problemen aufweisen.

Förderer ist ausschließlich die Firma

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg.

2. Bewerbungsberechtigt ist jede/jeder Ärztin/Arzt, wobei die Forschungsarbeit

auch im Ausland durchgeführt sein kann. Bei den

Bewerbern/Bewerberinnen muss zumindest ein/e Co-Autor/in

Junior-Mitglied/Mitglied der Gesellschaft für Neuropädiatrie

e.V. sein. Der/Die Bewerber/Bewerberin darf zum Stichtag der

Einreichung das 36. Lebensjahr noch nicht erreicht haben.

3. Über die Vergabe des Preises entscheidet ein Gutachtergremium.

4. Das Gutachergremium besteht aus Prof. Dr. med. Florian Heinen,

München (Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie),

Prof. Dr. med. Barbara Plecko, Graz (Tagungs-Präsidentin 2009),

Prof. Dr. med. Ingeborg Krägeloh-Mann, Tübingen (Tagungs-

Präsidentin 2010), Prof. Dr. med. Florian Heinen, München (Tagungs-Präsident

2011), Prof. Dr. med. Günther Bernert (Wien),

Prof. Dr. med. Eugen Boltshauser, Zürich, Prof. Dr. med. Heymut

Omran, Freiburg, als stimmberechtigte Mitglieder.

Sollte ein Gutachter verhindert sein, so ist das Votum schriftlich

einzureichen oder eine Vertretung durch den Gutachter zu benennen.

Daneben nimmt an der Begutachtung ein Mitarbeiter

des Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH (Hamburg) als

beratendes Mitglied teil.

Für die Vergabe genügt die einfache Stimmenmehrheit. Bei keiner

einfachen Stimmenmehrheit trifft der Tagungs-Präsident

die Letztentscheidung.

Ein Mitglied des Gutachtergremiums wirkt bei der Vergabe des

Preises nicht mit, wenn eine Arbeit aus seiner eigenen Klinik

stammt.

Der Tagungs-Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

für 2010 fungiert dabei als Koordinatorin - unabhängig davon,

ob er stimmberechtigtes Mitglied des Gutachtergremiums ist.

5. Der Wissenschaftspreis besteht aus einer Urkunde der Gesellschaft

für Neuropädiatrie e.V. und einem Geldpreis von EUR

5.000,- (in Worten: Fünftausend) und prämiert Arbeiten zur

oben genannten Thematik. Der Preis kann nicht geteilt werden.

6. Bewerber reichen 7 Exemplare des Manuskriptes ihrer Arbeit

oder 7 Sonderdrucke ihrer bereits publizierten Arbeit in deutscher

oder englischer Sprache mit Lebenslauf, wissenschaftlichem

Werdegang und Publikationsverzeichnis bis zum Stichtag

31. Oktober 2009 bei der Tagungs-Präsidentin 2010 der Gesellschaft

für Neuropädiatrie e.V., Frau Prof. Dr. med. Ingeborg Krägeloh-Mann,

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin,

Hoppe-Seyler-Straße 1, 72076 Tübingen, ein. Antragsfähig sind

Arbeiten, die in den letzten drei Jahren in einer wissenschaftlichen

Zeitschrift veröffentlicht wurden oder zum Zeitpunkt der

Einreichung zur Veröffentlichung angenommen sind.

Jeder/Jede Bewerber/Bewerberin darf nur eine Arbeit einreichen.

7. Die Nutzungsrechte bleiben ausschließlich beim Autor.

Mitteilungen

8. Die Entscheidung des Gutachtergremiums über den/die Preisträger/in

erfolgt zeitnah, spätestens binnen 4 Monate nach

Ende der Einreichungsfrist.

9. Die Urkunde und der Preis werden anlässlich der Eröffnung

der 36. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

in Mannheim (September 2010) durch die Tagungs-Präsidentin

und einem Mitarbeiter des Unternehmens Desitin Arzneimittel

GmbH (Hamburg) verliehen. Ein Vortrag der Preisträgerin/des

Preisträgers über die Inhalte ihrer/seiner prämierten Arbeit ist

dafür notwendige Voraussetzung.

10. Bei Fehlen geeigneter Kandidaten oder Ausfall der Preisträgerin/des

Preisträgers für den Preisvortrag kann die Preisvergabe

ausgesetzt werden.

11. Der Wissenschaftspreis wird jährlich ausgeschrieben.

12. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.

Bisherige Preisträger:

2001 Dr. med. Jörg Klepper, Universitätskinderklinik Essen

Autosomal dominant transmission of GLUT1-deficiency

2002 Dr. med. Stefan Kölker, Universitätskinderklinik Heidelberg

Potentiation of 3-hydroxyglutarate neurotoxicity following

induction of astrocytic iNOS in neonatal rat hippocampal

cultures

2003 Dr. med. Martin Jakob Staudt, Universitätskinderklinik Tübingen

Two types of ipsilateral reorganization in congenital

hemiparesis. A TMS and fMRI study

2004 Dr. med. Katja Grohmann, Institut für Neurobiologie Universität

Würzburg und Klinik für Pädiatrie mit SP Neurologie

der Charité Berlin

Infantile Spinal Muscular Atrophy with Respiratory distress

Type 1 (SMARd1)

2005 Dr. med. Angela Schulz, z. Zt. Duke University Med. Center,

Durham, NC 27705

Impaired Cell Adhesion and Apoptosis in a Novel CLN9

Batten disease Variant

2006 Dr. med. Susanne Schubert, Universitätskinderklinik, Heidelberg

Neuroprotective effects of topiramate after hypoxiaischemia

in newborn piglets

2007 Dr. med. Marina A. Morath, Universitätskinderklinik, Heidelberg

Secondary Mitochondrial dysfunction in Propionic Aciduria,

a pathogenic role for endogenous Mitochondrial

Toxins

2008 Dr. med. Angela Kaindl, Charité Campus Virchow Klinikum,

Otto Heubner Centrum für Kinder- und Jugendmedizin, Berlin

Acute and long-term proteome changes induced by oxidative

stress in the developing brain

2009 Dr. med. Friederike Möller, Universtätskinderklinik, Kiel

Changes in activity of stratio-thalamocortical network

precede generalized spike wave discharges

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 81


Mitteilungen

Verbände

Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)

NEUES GENDIAGNOSTIKGESETZ:

KINDERÄRZTE SEHEN NEUGEBORENENSCREENING IN FRAGE

GESTELLT

Berlin, 30. April 2009 – Die

Deutsche Gesellschaft für

Kinder- und Jugendmedizin

(DGKJ) sieht in dem kürzlich

beschlossenen Gendiagnostikgesetz

die speziellen Belange

der Pädiatrie in wichtigen

Punkten übergangen. Besonders

das Neugeborenenscreening

wird durch die neue Gesetzgebung

zukünftig deutlich

erschwert.

Mit dieser weltweit erfolgreichen

Routinemaßnahme,

die in den ersten Lebenstagen

eines Babys durchgeführt wird,

können schwere Hormonstörungen

und Stoffwechselerkrankungen

frühzeitig festgestellt

und rechtzeitig behandelt

werden. Dieses muss bei diesen

Erkrankungen, z.B. der Phenylketonurie

oder der Schilddrüsenunterfunktion,

unmittelbar

nach Diagnose geschehen, um

lebenslange Schädigungen und

Behinderungen zu verhindern.

Prof. Dr. Georg F. Hoffmann,

Sprecher der Screening-Kommission

der DGKJ:

„Durch die neue Regelung

kommen umfangreiche Be-

Personalia

Im Rahmen der 35. Jahrestagung

der Gesellschaft

für Neuropädiatrie in Graz,

23.–26. April 2009 wurde der

Peter-Emil-Becker-Preis 2009

an Herrn Prof. dr. Peter Rosenbaum,

Montreal, Kanada

in Anerkennung seiner herausragenden

Verdienste um

die Entwicklungsneurologie

verliehen.

Im Rahmen der 35. Jahrestagung

der Gesellschaft für

ratungsauflagen und bürokratische

Hürden auf Eltern,

Geburtshelfer und Kinderärzte

zu, was das Screening-

Verfahren in die Länge ziehen

kann – unnötig, wie wir finden.

Der Datenschutz und auch die

vorangehende Information

der Eltern waren bislang auch

gegeben, und wir konnten bei

einem Befund sehr schnell eine

Therapie einleiten. Nun müssen

wir uns auf langwierige

und detaillierte Datenschutzbestimmungen

einstellen, was

keinesfalls zu Verzögerungen

auf der medizinischen Seite

führen darf.“

Wie in der Beratungsphase

des Gesetzes mehrfach vorgebracht,

plädierte die Fachgesellschaft

der Kinder- und

Jugendmedizin dafür, das Neugeborenenscreening

entweder

aus dem neuen Gesetz auszuklammern

oder eine Sonderregelung

festzuschreiben. Der

Bundesrat schloss sich dieser

Forderung der Pädiatrie an,

der Bundestag hingegen ignorierte

dies in seiner Beschlussfassung.

Neuropädiatrie in Graz, 23.-26.

April 2009 wurde der Wissenschaftspreis/Desitin-Jungforscherpreis

2009 an Frau dr.

Friederike Möller, Montreal/

Kiel verliehen.

Prof. dr. Gerhard Kurlemann,

Bereich Neuropädiatrie

des Zentrums für Kinder- und

Jugendmedizin, Universitätsklinikum

Münster/Westfalen

wurde im Rahmen der Mitgliederversammlung

der Ge-

82 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3

Ein weiterer wichtiger Kritikpunkt

der Kinder- und Jugendärzte

ist der Arztvorbehalt:

Hier schreibt das neue

Gesetz vor, dass Ärzte die

Blutprobe für das Screening

entnehmen sollen. Dies kann

zwar auch auf die Hebammen

delegiert werden, doch

damit ist den Säuglingen, die

nicht stationär entbunden

wurden und deren Mütter bei

der Geburt ausschließlich von

Hebammen betreut wurden,

nicht geholfen. Solche Kinder

haben das Risiko, zukünftig bei

dem Screening nicht rechtzeitig

berücksichtigt zu werden.

Für diese Säuglinge müssen

schnell Wege gefunden werden,

damit auch sie weiterhin

vom Neugeborenenscreening

profitieren können.

Laut Gendiagnostikgesetz

soll zukünftig eine eigene

Kommission am Robert-Koch-

Institut über die Ausführung

der Bestimmungen beraten.

Die Deutsche Gesellschaft für

Kinder- und Jugendmedizin

(DGKJ) wird sich vehement

dafür einsetzen, dass die Pä-

sellschaft für Neuropädiatrie

am 24. April 2009 in Graz zum

Tagungspräsidenten der Jahrestagung

in 2012 gewählt.

Die 36. Jahrestagung der

Gesellschaft für Neuropädiatrie

findet in der Zeit vom 21.-

25. September 2010 im Rahmen

der Neurowoche im Congress

Center Rosengarten Mannheim

unter der Leitung von Prof. dr.

Ingeborg Krägeloh-Mann, Tübingen

statt. Die wissenschaft-

diatrie in diesem Gremium

angemessen vertreten ist und

die Belange der Kinder- und

Jugendmedizin im Interesse

der kleinen Patienten Berücksichtigung

finden.

Die Deutsche Gesellschaft

für Kinder- und Jugendmedizin

e.V. (DGKJ) vertritt das

gesamte Fach samt der eingegliederten

pädiatrischen Spezialgebiete.

Mehr als 14.000

Fachärztinnen und -ärzte für

Kinder- und Jugendmedizin

sind Mitglied der DGKJ.

Pressekontakt:

Deutsche Gesellschaft

für Kinder- und Jugendmedizin

e.V. (DGKJ)

Dr. Sybille Lunau

Referentin Presse- und

Öffentlichkeitsarbeit

Chausseestr. 128/129

10115 Berlin

Tel.: (030) 308 777 9-14

Fax: (030) 308 777 9-99

www.dgkj.de

s.lunau@dgkj.de

lichen Themen sind Kognitive

Entwicklung Frühgeborener,

Neue genetische Syndrome,

Spektrum der Neurofibromatose,

Ionenkanalerkrankungen

und Evidenzbasis der Physiotherapie.

Parallel dazu findet

die 7. Fortbildungsakademie

der Gesellschaft für Neuropädiatrie

unter der Leitung von

Prof. dr. Hans-Jürgen Christen,

Hannover statt.


Kongresse

27.-30.08.2009

München

1st International Congress of

Clinical Neuroepidemiology

Information: www.neuro2009.com

29.08.2009

Recklinghausen

Neue Sichtweisen und

Strategien in Diagnostik und

Therapie. Neuropädiatrie-

Symposium zum

60. Geburtstag von

Prof. Dr. med. Fuat Aksu

Information:

i.reinatz@kinderklinik-datteln.de

03.-06.09.2009

Mannheim

105. Jahrestagung

der DGKJ e.V.

Information: www.dgkj2009.de

09.-12.09.2009

Würzburg

International myotonic

dystrophy consortium

meeting 7 (IDMC-7)

Information: www.idmc-7.com

12.-15.09.2009

Florenz, Italien

13 th EFNS Congress

Information: www.efns.org/efns2009

23.-26.09.2009

Nürnberg

82. Jahreskongress Deutsche

Gesellschaft für Neurologie

Information: www.dgn2009.de

30.09.-3.10.2009

North Yorkshire, England

8th European Paediatric

Neurology Society

Conference (EPNS)

Information: www.epns.info

08.10.2009

München

Beurteilung der

Spontanmotorik im

Säuglingsalter „General

Movements-Analyse“

zur Früherkennung

von zerebralen

Funktionsstörungen

Information:

www.akademie-muenchen.de

30.-31.10.2009

Hannover

18. Neuropädiatrie-Seminar:

„Der ungelöste Fall“

Information: www.tagung-mhh.de

31.10.2009

Bonn

Sozialpädiatrie – Lebenswelt

für Kinder

Wissenschaftliches Symposium

zum 70. Geburtstag

von Prof. Dr. Hans-Georg

Schlack

Information:

gabriele.dietz-balhar@lvr.de

19.11.2009

Hünfeld

5. Jahrestagung der AG

Pädiatrische Psychosomatik

Information: www.agpps-ev.de

09.-11.10.2009

Hannover

ADHS und Tic

Information: www.tagung-mhh.de

12.-14.11.2009

Leipzig

17. Jahrestagung der

Deutschen Gesellschaft für

Schlafforschung und Schlafmedizin

(DGSM)

Information: www.dgsm2009.de

21.11.2009

München

Das „floppy infant“ – Was

ist das?

Muskelhypotonie im frühen

Kindesalter – klinische

Differentialdiagnose

Information:

www.akademie-muenchen.de

26.-28.11.2009

Wien, Österreich

Wiener Symposium für

Neurorehabilitation im

Kindes- und Jugendalter

Information:

www.kiju-neuroreha2009.at/

13.-15.12.2009

Berlin

Gemeinsame Jahrestagung

der Deutschen Gesellschaft

für Neurorehabilitation

(DGNR) und der Deutschen

Gesellschaft für Neurotraumatologie

und Klinische

Neurorehabilitation

(DGNKN)

Information:

www.conventus.de/dgnkn-dgnr2009

04.-06.02.2010

Frankfurt a. M.

3. Repetitorium Neuropädiatrie

der Fortbildungsakademie

der Gesellschaft

für Neuropädiatrie

Information:

gnp-repetitorium@ikomm.info

Mitteilungen

Dibro-be

Das älteste moderne Anti-epileptikum

z.B. zur therapie des

Dravet Syndroms

D I B R O P H A R M A R z n e I M I t t e l B A D e n - B A D e n

w w w. d i b r o p h a r m . c o m

06.05.2010

München

The Power of Programming.

International Congress on

Developmental Origins of

Health and Disease München

Information: www.metabolicprogramming.org/munich2010

21.-25.09.2010

Mannheim

36. Jahrestagung der Gesellschaft

für Neuropädiatrie im

Rahmen der NEUROWOCHE

2010

Information:

www.neuropaediatrie.com

13.-16.10.2010

Ljubljana, Slovenia

8. International Congress on

Cerebral Palsy

Information: www.cpljubljana2010.

eu/cerebral-palsy-congress

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3 83


Mitteilungen

Vorschau für das nächste Heft in 2009:

Heft 4/Oktober 2009

Rudolf Korinthenberg, Peter Burkart, Christiane Woelfle, Jürgen Schulte Moenting, Jan Peter Ernst, Freiburg i.Br./Kehl-Kork

Pharmakologie, Wirksamkeit, Verträglichkeit von Kaliumbromid bei kindlichen Epilepsien

Daniel Wüller, F. Kämmerer, H. Alfke, T. Rosenbaum, Lüdenscheid

Zervikale Myelitis transversa bei einem 15 Monate alten Kind

T. Herberhold, K. Westenberger, K.H. Bentele, B. Kruse, Hamburg

Einseitige Abducensparese und Thorakale Myelitis – Zwei Kasuistiken seltener Manifestationen einer Neuroborreliose

im Kindesalter

Boris Gebhardt, Gelnhausen/Frankfurt/M.; R. Weis, Mainz; S. Geb, S. Vlaho, Frankfurt/M.

Folinsäure-responsive Enzephalopathie mit spastischer Paraplegie, Torsionsdystonie, Epilepsie und Beteiligung des

autonomen Nervensystems

Leitlinie der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. (Redaktion: Prof. Dr. R. Korinthenberg, Freiburg i. Br.)

Therapie der Blitz-Nick-Salaam Epilepsie (West-Syndrom) – Langfassung

P Anzeigenschluss: 1. 9. 2009 • Änderungen vorbehalten

84 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 3


DIACOMIT ®

Stiripentol

DIACOMIT ®

Wirkstoff: Stiripentol

Zur Anwendung beim

Dravet-Syndrom (SMEI)

Orphan drug-Zulassung

Hartkapseln und Pulver

mit je 250 mg und 500 mg

Diacomit® 250 mg / 500 mg Hartkapseln - Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneil. wirksamer Bestandteil: 1 Hartkapsel Diacomit® 250 mg enth. 250 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol);

1 Hartkapsel Diacomit® 500 mg enth. 500 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol) Sonstige Bestandteile Hartkaps. Diacomit® 250 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,16 mg Natrium pro Hartkaps.;

Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171); Erythrosin (E 127); Indicogarmin (E 132). Sonstige Bestandteile Hartkaps. Diacomit® 500 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,32 mg Natrium

pro Hartkaps.; Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171) Anwendungsgebiete: Diacomit® ist indiziert für die Anwendung in Verbindung mit Clobazam u. Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen

Anfällen bei Patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam u. Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit

gegenüber Stiripentol od. einen der sonst. Bestandteile; Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Anorexie; Appetitverlust; Gewichtsverlust (v.a. in Komb. mit

Natriumvalproat); Schlaflosigkeit; Benommenheit; Ataxie; Hypotonie; Dystonie. Häufig: Neutropenie (persistierende schwere Neutropenie bildet sich nach Absetzen i. allg. spontan zurück); Aggressivität; Reizbarkeit;

Verhaltensstörungen, ablehnendes Verhalten; Übererregbarkeit, Schlafstörungen; Hyperkinesie; Übelkeit; Erbrechen; erhöhte -GT (v.a. in Komb. mit Carbamazepin u. Valproat). Gelegentlich: Diplopie (bei Anwendung mit

Carbamazepin); Lichtempfindlichkeit; Hautausschlag; Hautallergie; Urtikaria; Müdigkeit. Vorsichtsmaßnahmen b. d. Anwendung: Hemmung v. Cytochrom P450-Isoenzymen: Cave Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln! Vor Behandlungsbeginn u. alle 6 Monate Blutbild u. Leberfunktion kontrollieren. Bei eingeschränkter Leber- u./od. Nierenfunktion Anwendung nicht empfohlen. Anwendung b. Kindern zwischen 6 Monaten

u. 3 Jahren sowie d. Wachstumsrate v. Kindern in Komb. m. Natriumvalproat sorgfältig überwachen. Hinweis: weitere Informationen zu Wechselwirkungen, Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise

für Verkehrsteilnehmer enthält die Fach- und Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, www.desitin.de . Stand: Januar 2009

Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver - Wirkstoff: Stiripentol. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Beutel Diacomit® 250 mg Pulver enth. 250 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol); 1 Beutel

Diacomit® 500 mg Pulver enth. 500 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol) Sonstige Bestandteile Diacomit® 250 mg Pulver: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,11 mg

Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (500 mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 2,5 mg pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enth. 2,4 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Sonstige

Bestandteile Diacomit® 500 mg Pulver: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,22 mg Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (1000

mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 5 mg pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enthält 4,8 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Warnhinweise: Diacomit® 250 mg / 500

mg Pulver enthält Aspartam u. kann daher für Menschen mit Phenylketonurie schädlich sein; Pat. mit Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver aufgrund seines

Gehaltes an Glucose nicht einnehmen; aufgrund des Gehaltes an Sorbitol sollten Pat. mit hereditärer Fructoseintoleranz Diacomit® 250 mg / 500 mg nicht einnehmen. Hinweis: Informationen zu

Nebenwirkungen, Gegenanzeigen siehe oben; Informationen zu Wechselwirkungen, Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise für Verkehrsteilnehmer enthält die Fach- und

Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, www.desitin.de . Stand: Januar 2009


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