2000-19 Klinik der primären ziliären Dyskinesie (Clinical features of ...

M. Rutishauser
Schweiz Med Wochenschr 2000;130:705–10
Universitäts-Kinderspital beider Basel
Summary
Zusammenfassung
Einleitung
1 Hauptvortrag anlässlich der Jahresversammlung
der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie
(Morschach, 24./25. Juni 1999)
Kongressbeitrag
Clinical features of primary ciliary dyskinesia
Primary ciliary dyskinesia is a recessively inherited
group of disorders with abnormal ciliary
activity leading to disturbed mucociliary
clearance. Clinical manifestations as early as
the first year of life are recurrent rhinitis, otitis
media, sinusitis and lower respiratory tract infections.
Another typical presentation is situs
inversus. Biopsy of the ciliated mucosa in the
nose or bronchi is required for study by vital
microscopy and electronmicroscopy to con-
Die primäre ziliäre Dyskinesie ist eine autosomal-rezessiv
vererbte heterogene Krankheit,
die als Merkmal eine gestörte Zilienfunktion
hat. Daraus resultiert eine gestörte mukoziliäre
Clearance. Rezidivierende Infekte der oberen
und unteren Luftwege meist bereits im ersten
Lebensjahr sind die Folgen. Deshalb sollte bei
rezidivierenden Rhinitiden, Otitiden, Sinusitiden,
Bronchitiden sowie einem Situs inversus
differentialdiagnostisch an diese Krankheit gedacht
werden und mittels Biopsie der Nasenbzw.
Bronchialschleimhaut zur Untersuchung
der Zilienfunktion und der elektronenmikroskopischen
Struktur die Diagnose gesichert
Die ziliäre Dyskinesie ist ein seit 1976 (Afzelius
[1]) besser bekanntes, autosomal-rezessiv
vererbtes heterogenes Krankheitsbild mit einer
gestörten Zilienfunktion. Der früher von Afzelius
geprägte Begriff «immotiles Zilien-Syndrom»
ist heute zugunsten der Bezeichnung
Klinik der primären ziliären
Dyskinesie 1
firm the diagnosis. Early diagnosis is important
for initiation of rigorous treatment involving
physiotherapy, inhalation with β2-mimetics
and prompt antibiotic treatment to prevent
irreversible damage such as bronchiectasis.
Compared with cystic fibrosis the prognosis is
better, because older children can compensate
the absent mucociliary clearance with alwaysfunctioning
cough clearance.
Keywords: chronic bronchitis; sinusitis; mucociliary
clearance; ciliary dyskinesia; Kartagener’s
syndrome
werden. So ist eine frühzeitige Behandlung mittels
Atmungsphysiotherapie, Inhalationen mit
β2-Sympathikomimetika und bei Bedarf Antibiotika
möglich, um das Auftreten von irreversiblen
Folgeschäden, vor allem Bronchiektasen,
zu verhindern. Im Gegensatz zur zystischen
Fibrose ist die Langzeitprognose
besser, da ältere Kinder die fehlende mukoziliäre
Clearance mit der immer intakten Husten-
Clearance ersetzen können.
Keywords: chronische Bronchitis; Sinusitis;
mukoziliäre Clearance; ziliäre Dyskinesie; Kartagener-Syndrom
«primäre ziliäre Dyskinesie» aufgegeben worden,
weil die Zilien nicht immer unbeweglich
sind, sondern auch ein dyskinetisches Schlagmuster
aufweisen können.
Die Häufigkeit wird heute auf 1:20000 geschätzt,
wobei ethnische Unterschiede beste-
Korrespondenz:
Prof. Dr. med. M. Rutishauser
Blauenweg 1
CH-4102 Binningen
705

Abbildung 1
EM-Zilienstruktur.
1: normale Zilie,
2: fehlende Dyneinarme,
3: fehlende «radial-spokes»,
4: Transposition der Mikrotubuli.
Klinik
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Kongressbeitrag Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 19
hen. Bereits 1904 erwähnte Siewert [2] ein
Krankheitsbild mit Situs inversus, Bronchiektasen
und Nasenpolypen, bis dann der Zürcher
Internist Kartagener [3] 1933 die Trias: «Situs
inversus – Bronchiektasen – chronische Sinusitis»
beschrieb, heute eine Unterform der
primären ziliären Dyskinesie. 1975 fanden
dann Afzelius et al. [4] und Pedersen und
Rebbe [5] immotile Spermien, deren Ursache
ein Dyneinarmdefekt war. Ein Jahr später wies
dann Afzelius beim gleichen Patienten die
Kombination Ultrastrukturdefekt der Spermien
und zugleich der respiratorischen Zilien
nach und prägte den Begriff «immotiles Zilien-
Syndrom». Sleigh [6] änderte 1981 mit Recht
den Namen und bezeichnete die Krankheit als
«primäre ziliäre Dyskinesie». 1981 wurde man
auf die nötige Differentialdiagnose gegenüber
einer sekundären ziliären Dyskinesie aufmerksam
[7]. Bei fehlender oder gestörter Zilienaktivität
kommt es zu einer ungenügenden oder
fehlenden mukoziliären Clearance, was sich
vor allem im Bereich des Respirationstrakts
Die klinischen Symptome sind unabhängig
vom ultrastrukturellen Defekt immer die
gleichen und ergeben sich einerseits aus der
Dysfunktion, anderseits aus der Zilienlokalisation.
Die meisten Patienten zeigen bereits nach der
Geburt Symptome im Sinne eines neonatalen
Atemnotsyndroms, d.h. einer Fruchtwasseraspiration
mit eventueller sekundärer Pneumonie.
Weitere Manifestationen in der frühen
Säuglingszeit sind mukopurulente Rhinitiden
und eventuell bereits Otitiden. Eine frühzeitig
festgestellte Dextrokardie oder ein totaler Situs
inversus weist ebenfalls in Richtung Ziliendysfunktion.
In letzter Zeit sind auch Zu-
auswirkt. Weil dieser wichtige Abwehrmechanismus
fehlt, kommt es zu rezidivierenden und
chronischen Infekten, d.h. Rhinitiden, Sinusitiden,
Otitiden, Bronchitiden und Pneumonien,
bereits im frühen Säuglingsalter. Bei einer solchen
klinischen Symptomatik sollte man neben
der 10mal häufigeren zystischen Fibrose, dem
seltenen angeborenen Immundefekt und angeborenen
Missbildungen im Bereich des Respirationstrakts
deshalb stets auch an eine
«primäre ziliäre Dyskinesie» denken.
Motile Zilien gibt es im menschlichen Körper
vor allem im Bereich des Respirationstrakts,
des Mittelohrs, des männlichen und weiblichen
Genitaltrakts, des Ependyms und des Rückenmarkkanals.
Jede bronchiale Epithelzelle enthält etwa 200
Zilien mit 6–7 µm Länge und etwa 0,2 µm
Breite. Die Ultrastruktur der Zilien hat typischerweise
im Querschnitt eine «9 + 2»-Konfiguration:
2 zentrale Mikrotubuli und 9 periphere
Doppelmikrotubuli (Abb. 1; 1).
Diese Strukturen, unter dem Betriff Axonema
zusammengefasst, sind in einer zytoplasmatischen
Matrix eingebettet und durch ordnende
Elemente (Radialspeichen, Nexin-Verbindungen)
und Dyneinarme miteinander verbunden.
Die Bewegung der einzelnen Zilien ist peitschenschlagartig
mit einer schnellen Aktivphase
und einer langsamen Erholungsphase.
Die koordinierte Bewegung der dicht nebeneinander
stehenden Zilien geschieht in einer
metachronen Phase, so dass eine Förderbewegung
entsteht, die gemessen werden kann. Die
Zilien schlagen in einer Frequenz von
10–16/sec. So entsteht eine Geschwindigkeit
der mukoziliären Clearance von 5–7 mm/min
in der Nase und von 10–24 mm/min in der Trachea
und grossen Bronchien.
satzmissbildungen wie komplexe Herzfehler,
Ösophagusatresien, biliäre Atresie oder ein
Hydrozephalus (Ependym-Zilien?) beschrieben
worden [8].
Später als Kleinkind manifestiert sich die
Erkrankung als klassische Trias: Bronchitis –
Sinusitis – Otitis. Aber auch ein atypisches
Asthma bronchiale, eine Polyposis nasi, unklare
Bronchiektasen oder eine Mittelohrschwerhörigkeit
lassen an eine primäre ziliäre
Dyskinesie denken. Beim Erwachsenen wird
man eventuell bei einer männlichen Sterilität
oder einer extrauterinen Gravidität auf die
richtige Diagnose aufmerksam.
Wie geht man nun vor bei einer klinischen

Fallbeschreibung
Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 19
Kongressbeitrag
Verdachtsdiagnose? Wichtig ist, dass man nach
typischer Anamnese und Klinik die entsprechenden
Vorabklärungen mit einem Thorax-
Röntgenbild, eventuell einer Dünnschicht-
Computertomographie (HR-CT), einem Sinus-
Röntgenbild und bei älteren kooperativen
Patienten auch eine Lungenfunktionsprüfung
durchführt. Letztere zeigt wie bei der zystischen
Fibrose eine obstruktive Ventilationsstörung
mit einer Lungenüberblähung und
eventuell «trapped air». Hat man die übrigen
als Differentialdiagnose in Frage kommenden
Krankheiten wie die zystische Fibrose, einen
Immundefekt und bronchopulmonale Missbildungen
ausgeschlossen, so sollte als nächster
Schritt die Nasenschleimhautbiopsie zur
Ziliendiagnostik durchgeführt werden. Auch
eine Bronchoskopie mit Bronchialschleimhautbiopsie
erbringt ein identisches Resultat, da der
gleiche ultrastrukturelle Defekt sowohl in der
Nase als auch in den Bronchien vorhanden ist.
Wichtig ist, dass die Untersuchung möglichst
in einem infektfreien Intervall durchgeführt
wird. Der früher bei Kindern über 10 Jahren
durchgeführte Saccharin-Test als Screening-
Methode ist heute wieder verlassen worden [9].
Ein seit 1994 mögliches Screening wäre die
Bestimmung des Stickoxids (NO) in der Ausatmungsluft
[10]. Dies ist bei der primären
ziliären Dyskinesie ausserordentlich tief. Bis
Zur Illustration möchte ich nun auf unsere eigenen Patienten, die
wir seit 1982 beobachten konnten, eingehen (Tab. 1). Beschrieben
wird eine Familie mit 2 betroffenen Schwestern (daneben 3 gesunde
Geschwister) und deren Cousin, um die typische Anamnese, Klinik
und strukturelle Zilienbefunde zu illustrieren.
Die heute 22jährige A. S. wurde einige Stunden nach der Geburt wegen
eines Atemnot-Syndroms in unsere Klinik verlegt. Aufgrund des
Röntgenbefunds (Abb. 2) wurde eine Aspiration mit beginnender
Pneumonie diagnostiziert und entsprechend behandelt. In der Folge
litt das Mädchen während des 1. Lebensjahres immer wieder an
mukopurulenten Rhinitiden und obstruktiven Bronchitiden. Auch
in den folgenden Jahren wiederholten sich zum Teil schwere Infekte
der oberen und unteren Luftwege, so dass die Abklärung im Alter
von 5 Jahren erfolgte. Bei der klinischen Untersuchung fielen ein
beidseitiger chronischer Tubenmittelohrkatarrh mit vermindertem
Hörvermögen, eine chronische Rhinitis, eine beidseitige Sinusitis
Tabelle 1
30 Patienten (16 Knaben, 14 Mädchen)
mit ziliärer Dyskinesie am Basler
Kinderspital (von 1982–1998);
Alter bei Diagnosestellung:
4 Tage bis 13 Jahre.
jetzt hat sich der NO-Test jedoch noch nicht
als Screening-Test durchgesetzt.
Bei der Funktionsanalyse im Lichtmikroskop
der aus der Biopsie gewonnenen Zilien wird die
Motilität beobachtet und beurteilt. Die Zilienschlagfrequenz
sollte normalerweise nicht unter
10 Hz betragen. Eine Zilienlänge von über
10 µm ist ebenfalls pathologisch.
Zugleich wird auch die elektronenmikroskopische
Struktur der Zilien angesehen. Bei 100–
200 analysierten Zilien sollte einer der typischen
Strukturdefekte in über 20% gefunden
werden [11]. Folgende häufige Defekte (evtl.
kombiniert) sind bis jetzt gefunden worden
(Abb. 1; 2–4): Dyneindefekte (innere und
äussere Arme) (Abb. 1; 2), Radialspeichendefekte
(Abb. 1; 3), mikrotubuläre Defekte (Abb.
1; 4). Auch auf die Ausrichtung der Zilien sollte
geachtet werden, da eine primäre ziliäre Dyskinesie
auch ohne ultrastrukturelle Defekte
vorkommen kann [12]. Wichtig ist bei der Analyse
die Unterscheidung gegenüber sekundären
Zilienveränderungen. Solche Veränderungen
findet man vor allem bei unspezifischen chronischen
Bronchitiden, bei Rauchern, bei der zystischen
Fibrose usw. Typisch sind dort «Compound-Zilien»,
Extratubuli und nur wenig periphere,
mikrotubuläre Abnormitäten [13]. Im
Zweifelsfall muss eventuell eine Zilienkultur
durchgeführt werden [14].
maxillaris (Abb. 3) sowie der Lungenbefund einer obstruktiven
Bronchitis auf. Das Thorax-Röntgenbild zeigte eine ausgeprägte
Überblähung mit peribronchialen Veränderungen. Bronchoskopisch
fand man eine chronisch eitrige Bronchitis und in der Bronchographie
zylindrische Bronchiektasen im linken Unterlappen. Bei der
Zilienanalyse fand man ein dyskinetisches Schlagmuster mit einer
Frequenz von unter 10 Hz und einem kombinierten ultrastrukturellen
Defekt, d.h. einem Radiärspeichendefekt mit exzentrischer
Lokalisation des zentralen Mikrotubulipaares und einem Fehlen
der inneren Dyneinarme. Die im Alter von 8 Jahren erstmals durchgeführte
Lungenfunktion wies eine mittelschwere obstruktive Ventilationsstörung
mit deutlicher Lungenüberblähung auf. Der bis
zum 12. Lebensjahr relativ schwere Verlauf besserte sich in der
Folge. Regelmässige Inhalationen mit topischen Steroiden und β2-
Sympathikomimetika beeinflussten die sekundäre bronchiale Hyperreaktivität
günstig. Rezidivierende bronchiale Infekte machten zum
klinische Symptome Atemnot-Syndrom 9/30 30%
Rhinitis als Sgl. 30/30 100%
Sinusitis 30/30 100%
Otitis media 23/30 77%
Bronchitis-Pneumonie 30/30 100%
Bronchiektasen 5/30 17%
Situs inversus 10/30 33%
komplexes Herzvitium 1/30 3%
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708
Abbildung 2
Thorax-Röntgenbild A. S. im Alter von
3 Tagen. Leichte Lungenüberblähung
und feinfleckig-streifige Veränderungen
vor allem in beiden Oberlappen
und im linken Unterlappen.
Abbildung 3
Sinus-Röntgenaufnahme A. S. im Alter von 5 Jahren.
Beidseitig totale Verschattung beider Sinus maxillares.
Sinus frontales noch nicht angelegt.
Abbildung 4
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Thorax-Abdomen-Übersicht R. S. im Alter von 5 Tagen:
Situs inversus totalis.

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Teil einen längeren Gebrauch von Antibiotika nötig. Bei einer HR-
CT-Kontrolle mit 21 Jahren sah man keine Progredienz der Bronchiektasen
im linken Unterlappen.
Die jetzt 15jährige Schwester R. S. wurde im Alter von 3 Tagen
wegen einer Aspirationspneumonie und einer beidseitigen Rhinitis
in unsere Klinik verlegt. Im Thorax-Röntgenbild (Abb. 4) sah man
den typischen Situs inversus des Kartagener-Syndroms. Die Ziliendiagnose
wurde später mittels einer Nasenschleimhautbiopsie gemacht
und zeigte den gleichen kombinierten Defekt wie bei der
Schwester. Der klinische Verlauf war bis zum 10. Lebensjahr nicht
so schwer wie bei der älteren Schwester. Es dominierten Otitiden
und Sinusitiden. Erst später gesellten sich obstruktive Bronchitiden
dazu. Die Lungenfunktion zeigte ebenfalls eine mittelschwere obstruktive
Störung mit leichter Lungenüberblähung. Ein HR-CT
wurde bis jetzt nicht durchgeführt. Die Therapie ist die gleiche wie
bei der Schwester.
Der Cousin, der jetzt 20jährige P. V., war uns ebenfalls seit dem 1.
Lebensjahr bekannt. Die Zuweisung erfolgte wegen eines neonatalen
Atemnot-Syndroms am ersten Lebenstag. Im Thorax-Röntgenbild
fand man eine Aspirationspneumonie, die sich auch unter Antibiotika
nur langsam zurückbildete. In der Folge, d.h. in den ersten
2 Lebensjahren, traten dann gehäuft Otitiden, Rhinitiden und
Therapie
Abbildung 5
Thorax-Röntgenbild P. V. im Alter von 18 Jahren:
deutliche Lungenüberblähung und peribronchiale
Veränderungen vor allem hilusnah.
Kongressbeitrag
Grundpfeiler der Behandlung ist wie bei der
zystischen Fibrose die Sekretmobilisation sowie
die Prävention und Behandlung der rezidivierenden
respiratorischen Infekte. Für die
Sekretelimination sind eine intensive Atem-
Physiotherapie (autogene Drainage, Flutter,
PEP-Maske) und eine antiobstruktive Inhalationstherapie
(β2-Sympathikomimetika) mittels
Düsen-Vernebler nötig. Die Therapie der
bakteriellen Atemwegsinfekte (hauptsächlich
Pneumokokken und Haemophilus influenzae)
besteht aus einer frühzeitigen konsequenten
antibiotischen Therapie, eventuell während
vor allem obstruktive Bronchitiden mit ausgeprägter Asthma-Symptomatik
auf. Im Alter von 4 Jahren wurde die pneumologische
Abklärung durchgeführt, wo man per Zufall die Verwandtschaft
zur früher abgeklärten Cousine A. S. realisierte. Bei der klinischen
Untersuchung fand man bei P. V. einen chronischen Tubenmittelohrkatarrh,
eine chronische Rhinitis und Sinusitis maxillaris sowie
bei der physikalischen Lungenuntersuchung den typischen Befund
einer obstruktiven Bronchitis. Die Bronchoskopie zeigte wie bei der
Cousine A. S. eine teilweise deformierende, chronisch eitrige Bronchitis,
in der Bronchographie jedoch noch keine Bronchiektasen. Im
Alter von 7 Jahren wurde die Lungenfunktionsdiagnostik nachgeholt,
die eine schwere obstruktive Störung mit ausgeprägter
Lungenüberblähung zeigte. In der Folge blieb bei P.V. die Asthmasymptomatik
im Vordergrund und besserte sich unter regelmässiger
Inhalation mit β2-Sympathikomimetika und topischen Steroiden.
Rezidivierende bronchopulmonale Infekte wurden jeweils längere
Zeit mit Antibiotika behandelt. Zurzeit ist der pulmonale Zustand
befriedigend. P.V. treibt regelmässig Sport und absolviert erfolgreich
eine Handwerkerlehre. Das Thorax-Bild im Alter von 18 Jahren
ist auf Abbildung 5 zu sehen. Im HR-CT finden sich noch keine
Bronchiektasen.
längerer Zeit. Zur Überwachung der bakteriellen
Besiedelung sind bei älteren Kindern
regelmässige Sputumkontrollen nötig. Eine
Impfung gegen Pneumokokken ist empfehlenswert.
Bei rezidivierenden Otitiden und Sinusitiden
sind unbedingt fachspezifische ORL-
Konsilien indiziert (Gehörkontrollen, Paukendrainage,
Sinus-Spüldrainage, Polypektomie
usw.).
Im Gegensatz zur zystischen Fibrose ist die Husten-Clearance
normal. Dies erklärt auch den
günstigeren Verlauf mit zunehmendem Alter.
Mit frühzeitiger Diagnosestellung und konse-
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Literatur
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Kongressbeitrag Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 19
quenter konservativer Therapie können heute
sicher Bronchiektasen vermieden werden. Im
Gegensatz zur zystischen Fibrose ist die
Lebensqualität der Patienten mit primärer
ziliärer Dyskinesie nicht wesentlich eingeschränkt
und die Lebenserwartung kaum vermindert.
Ausblick in die Zukunft
In der heterogenen Gruppe der Zilienfunktionsstörungen
sind heute noch viele Faktoren
unbekannt. Deshalb ist eine Intensivierung
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Science 1976;193:317–9.
2 Siewert A. Über einen Fall von Bronchiektasie bei einem
Patienten mit Situs inversus viscerum. Berl Klin Wochenschr
1904;41:139–41.
3 Kartagener M. Zur Pathogenese der Bronchiektasen. I. Mitteilung:
Bronchiektasen bei Situs inversus viscerum. Beitr
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der Forschung nötig. Bei den eingeschränkten
Patientenzahlen in den verschiedenen Zentren
kann nur eine koordinierte internationale Zusammenarbeit
weiterführen. Neue diagnostische
Möglichkeiten wie Zilienkulturen zur
Unterscheidung von sekundären Veränderungen
[15] und die Möglichkeit der Analyse der
verschiedenen verantwortlichen Gene sind
dabei hilfreich. Daraus ergibt sich später auch
Definition der ziliären Strukturveränderungen
und ihrer Untergruppen (Mutationen) sowie
die Möglichkeit einer eventuellen kausalen
Therapie.
10 Lundberg JON, Nordvall SL, Weitzberg E, Kollberg H,
Alving K. Primarily nasal origin of exhaled nitric oxide and
absence in Kartagener’s syndrome. Eur Respir J 1994;7:
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11 Jorissen M, Cassiman JJ. Relevance of the ciliary ultrastructure
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12 De Iongh R, Rutland J. Orientation of respiratory tract cilia
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13 Lurie M, Rennert G, Goldenberg S, Rivlin J, Greenberg E,
Katz I. Ciliary ultrastructure in primary ciliary dyskinesia
and other chronic respiratory conditions: the relevance of
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14 Jorissen M, Betrand B. Ciliary dyskinesia in the nose and
paranasal sinus. Acta Otolaryngol Belge 1997;51:353–60.
15 Gibbons BH, Asai DJ, Tang W-JY, et al. Phylogeny and
expressions of axonemal and cytoplasmic dynein genes in sea
urchins. Mol Biol Cell 1994;5:57–70.