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Bachelor-Studium Medizinische Biotechnologie

Hämatologie II

• Weitere chronische myeloproliferative

Erkrankungen (ohne CML)

• Myelodysplastische Erkrankungen

• Myelodysplastisch/myeloproliferative

Erkrankungen

Prof. Dr. med. Mathias Freund

Abteilung Hämatologie und Onkologie, Klinik und Poliklinik

für Innere Medizin, Universität Rostock


Chronische myeloproliferative Erkrankungen

Myelopoese

Makrophagen

Foll. dendr.

Retikulumzelle

Stammzellen pluripotent

50x

?

Pro-

B-Zelle

Pre-

B-Zelle

unreife

B-Zelle

Lymphopoese

reife

Lymphozyten

B T4 T8

Memory

B-Immunoblast

Plasmazelle

T4 T8

subcorticaler

Thymozyt

corticaler

Thymozyt

Memory- und

Effektorzellen

medullärer

Thymozyt

aktivierte

T-Lymphozyten

Vorläufer

Reife

Zellen

Proliferation

Reife

Zellen


Chronisch myeloproliferative Erkrankungen

Definition

Neoplasien des Knochenmarks, die

durch eine autonome klonal

gesteigerte Proliferation einer oder

mehrerer Zellinien der Hämatopoese

mit relativ normaler Kapazität zur

Differenzierung gekennzeichnet sind.


Chronisch myeloproliferative Erkrankungen

Traditionelle Einteilung

=> Chronisch myeloische Leukämie (CML)

Philadelphia-positiv, Philadelphia-negativ (5%)

(ggf. mit Myelofibrose)

=> Polycythaemia vera (PV)

(ggf. mit Myelofibrose)

=> Essentielle Thrombozytose (ET)

(ggf. mit Myelofibrose)

=> Osteomyelofibrose (OMF)

Synonyme: idiopathische Myelofibrose,

Osteomyelosklerose,

agnogene myeloische Metaplasie mit Myelofibrose (AMM),

chronisch megakaryozytär-granulozytäre Myelose (CMGM)


Einteilung der CMPE nach WHO 2001

• Chronische myeloische Leukämie

(Philadelphia-Chromosom, t (9;22)(q34;q11), bcr-abl positiv)

• Chronische Neutrophilenleukämie

• Chronische Eosinophilenleukämie (und Hypereosinophiles

Syndrom)

• Polycythaemia vera

• Chronische idiopathische Myelofibrose (mit extramedullärer

Hämatopoese)

• Essentielle Thrombozythämie

• Chronische myeloproliferative Erkrankung, unklassifizierbar


CML CNL CEL HES PV CIMF

ET

früh spät

Hb milde Anämie - - - massiv milde Anämie milde bis normal

erhöht

ausgeprägte

Anämie

Besonderheiten - - - - EPO wenig viele

vermindert TränentropfenTränentropfenzellen, wenig zellen, viele

Normoblasten Normoblasten

Neutrophile erhöht erhöht normal normal erhöht erhöht normal,

vermindert

oder erhöht

normal

Links-

vorhanden, nein nein nein nein vorhanden, vorhanden, nein

verschiebung kontinuierlich

kontinuierlich kontinuierlich,

zunehmend

Eosinophile mäßig erhöht normal >1.500/µl erhöht >1.500/µl

erhöht

normal normal normal normal

Thrombozyten erhöht leicht erhöht vermindert massiv

bis normal

erhöht

Leber-

zunehmend vorhanden kaum kaum kaum wenig bis massiv keine

Milzvergrößerung

leicht vermehrt vergrößert

Besonderheiten immer

Philadelphia-

Translokation

t(9;22)

Wegweisende Befunde in der Differentialdiagnose der CMPE

Organschäden

durch

Eosinophile

oft FIP1L1-

PDGFRα oder

ETV6-PDGFRβ

–positiv

Organschäden

durch

Eosinophile

T-Zell-

Neoplasie

ausschließen

Wenig

Retikulinfaserfibrose

Retikulin- /

Kollagenfaserfibrose,Extramedulläre

tumoröse

Blutbildungsherde

möglich

JAK-2 Mutation 65% 60% 20%

CML - chronische myeloische Leukämie; CNL - chronische Neutrophilenleukämie; CEL - chronische Eosinophilenleukämie; HES -

Hypereosinophiles Syndrom; PV - Policythaemia vera; CIMF - chronisch idiopathische Myelofibrose; ET - Essentielle

Thrombozythaemie; C


Polycythaemia vera


Polycythämia vera:

Definition und Merkmale

Klonale Expansion einer transformierten Stammzelle

• Erythrozytose (>6,5 /pl), vermehrte

Erythrozytenmasse (bei Männern >36 ml/kg,

Frauen >32 ml/kg), EPO nicht messbar

• Leukozytose und/oder Thrombozytose

• Splenomegalie

• ALP-Index normal oder erhöht

•Ph 1 Translokation nicht nachweisbar

• Normale arterielle O 2 -Sättigung

• Inzidenz 0,5-1/100.000 x Jahr


Polycythaemia vera

Knochenmark


Polycythämia vera: Klinische Merkmale

• Manifestation im mittleren bis

fortgeschrittenen Lebensalter

• Erythrozytose

• Granulozytose, Thrombozytose in

wechselndem Ausmaß

• Mäßige Hepatosplenomegalie

• Komplikationen: Thrombosen,

• Blutungsneigung, Hyperviskosität


Polycythaemia vera: Diagnosekriterien nach WHO 2001

Diagnose bei A1+A2 und einem weiteren A-Kriterium oder

bei A1+A2 und 2 B-Kriterien

A1 Erythrozytenmasse >25% oberhalb des mittleren Vorhersagewerts oder

Hb >18,5 g/dl (11,5 mmol/l) bei Männern, >16,5 g/dl (10,4 mmol/l) bei Frauen

oder >99. Perzentile des lokalen Normalwerts

A2 Kein Grund für eine sekundäre Polyglobulie:

- keine familiäre Erythrozytose

- keine erhöhten EPO-Spiegel durch:

# Hypoxie (arterieller pO2 400 Gpt/l

B2 Leukozyten >12 Gpt/l

B3 Panmyelose mit hervorstechender erythroider und megakaryozytärer

Proliferation in der Knochenmarkbiopsie

B4 Niedrige Serum-Epo-Spiegel


Polycythaemia vera

Überleben von 1213 Patienten (GISP 2000)


Polycythaemia vera

Todesursachen von 1213 Patienten (GISP 2000)


Polycythaemia vera:

Therapieziele

• Reduktion thrombotischer

Komplikationen; dabei die

Induktion von

Sekundärleukämien vermeiden

• Verbesserung des Überlebens


Polycythämia vera: Therapieoptionen

• Aderlass zur Induktion eines erwünschten

Eisenmangels

• Radiophosphor (historisch)

• Busulfan (historisch)

• Chlorambucil (historisch)

• Hydroxyharnstoff

• Interferon alpha

• Anagrelid

• Niedrig dosierte Acetylsalizylsäure

• Allogene KMT bei jungen Patienten


Essentielle

Thrombozytose


Essentielle Thrombozythämie:

Definition und Merkmale

Klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle

Im Vordergrund stehende Vermehrung der Megakaryopoese

• Chronische Thrombozytose, in der Regel > 600 /nl

Hyperplasie atypischer Megakaryozyten im Knochenmark

• Fehlen einer Erythrozytose

• ALP-Index normal bis erhöht

• Geringe bis mäßige Splenomegalie

• Keine oder nur mäßige Retikulinfaserfibrose

• Inzidenz 0,1 - 0,5/100.000 x Jahr


Essentielle

Thrombozytose

Knochenmark


Essentielle Thrombozytose:

Klinische Merkmale

• Manifestation in allen Lebensaltern

Komplikationen:

• Thrombosen, häufiger Budd-Chiari

oder Leber/Milzvenenverschluß

• Blutungsneigung

• Lebenserwartung jedoch kaum

eingeschränkt


Essentielle Thrombozytose: Diagnosekriterien nach WHO 2001

Positive Kriterien

• Anhaltende Thrombozytenzahl > 600 Gpt/l

• Proliferation reifer, vergrößerter Megakaryozyten in der KM-Biopsie

Negative Kriterien

• Kein Anhalt für Polyzythaemia vera

- Normale Erythrozytenmasse oder Hb


Essentielle Thrombozythämie:

Risikostratefikation (Tefferi 1999)

Niedrigrisiko

1,9 Thrombotische Ereignisse / Patientenjahr

1,12 Blutungen / Patientenjahr

==> Abwarten, keine Therapie

Intermediäres Risiko

Zytoreduktion bei extremen Thrombozytosen oder Abwarten

Hochrisiko

Zytoreduktive Therapie indiziert


Essentielle Thrombozytose

Hydroxyurea vs. Kontrolle bei 114 Patienten mit

vorausgehender Thrombose und/oder Alter >60 J

(Cortelazzo 1995; update Barbui 2000)

Thrombosis-free Survival


Die Entdeckung der

JAK2 Mutation


JAK2 - Mutation und CMPE (Kralovics 2005)

77% bei Polycythaemia vera

45% bei idiopathischer Myelofibrose

45% bei essentieller Thrombozytose


Wachstumsfaktoren / Zytokine

• Glykoproteine - in sehr geringen Konzentrationen wirksam

• Hierarchischer Wirkungsmechanismus

• werden i.d.R. von vielen Zelltypen gebildet

• wirken i.d.R. auf Stamm-/Vorläuferzellen und funktionelle

Endzellen

• zeigen synergistische oder additive Interaktionen

• wirken oft auch auf das neoplastische Äquivalent einer normalen

Zelle

• Vielfältige Wirkungen: Proliferation, Differenzierung, Reifung,

funktionelle Aktivierung, Hemmung der Apoptose


Wachstumsfaktoren


Bedeutung der JAK2 - Mutation

Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (EPO, TPO, G-CSF or GM-CSF):

A: bei nicht dimerisiertem Rezeptor hemmt die JH2- Domäne von JAK-2 die JH1-Domäne: keine

Signaltransduktion

B: Bei dimerisiertem Rezeptor tritt eine Konformationsänderung von JAK-2 ein, die Kinase-Aktivität von JH1 wird

nicht länger gehemmt

C: Die V617F-Mutation verändert JH2 so, daß es JH1 nicht mehr hemmen kann. Die Signaltransduktion ist auch

ohne Bindung von Wachstumfaktoren an den Rezeptor aktiv.

(Bennett et al. Journal of Translational Medicine 2006 4:41 doi:10.1186/1479-5876-4-41)


Osteomyelofibrose


Osteomyelofibrose:

Definition und Merkmale

Clonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle

Knochenmarkfibrose und extramedulläre Hämatopoese

• Progrediente Fibrose und Osteosklerose des

Knochenmarks mit extramedullärer Hämatopoese,

besonders in Milz und Leber

• Progrediente Splenomegalie

• Anämie mit Ausschwemmung von Erythroblasten,

zunächst oft Leukozytose mit Linksverschiebung und

Thrombozytose, im weiteren Verlauf Bi- oder Panzytopenie

• ALP-Index normal bis erhöht

• Inzidenz 0,4 - 0,6/100.000 x Jahr


Osteomyelofibrose: Klinische Merkmale

• ALP normal bis erhöht

• Leukozytose mit Linksverschiebung,

selten mehr als 60.000/µl

• Normoblasten in der Peripherie

• Riesenplättchen

• Weniger Eosinophilie, Basophilie

• Megakaryozyten im Mark groß, reif

• Splenomegalie eher deutlicher

ausgeprägt (im fortgeschrittenen

Stadium)


Myelopoese

Osteomyelofibrose

Makrophagen

Foll. dendr.

Retikulumzelle

Stammzellen pluripotent

50x

?

Pro-

B-Zelle

Pre-

B-Zelle

unreife

B-Zelle

Lymphopoese

reife

Lymphozyten

B T4 T8

Memory

B-Immunoblast

Plasmazelle

T4 T8

subcorticaler

Thymozyt

corticaler

Thymozyt

Memory- und

Effektorzellen

medullärer

Thymozyt

aktivierte

T-Lymphozyten

Vorläufer

Reife

Zellen

Proliferation

Reife

Zellen


Myelopoese

Osteomyelofibrose

Makrophagen

Foll. dendr.

Retikulumzelle

Stammzellen pluripotent

50x

?

Pro-

B-Zelle

Pre-

B-Zelle

unreife

B-Zelle

Lymphopoese

reife

Lymphozyten

B T4 T8

Memory

B-Immunoblast

Plasmazelle

T4 T8

subcorticaler

Thymozyt

corticaler

Thymozyt

Memory- und

Effektorzellen

medullärer

Thymozyt

aktivierte

T-Lymphozyten

Vorläufer

Reife

Zellen

Proliferation

Reife

Zellen


Knochenmark-

expansion


Myelopoese

Osteomyelofibrose

Makrophagen

Foll. dendr.

Retikulumzelle

Stammzellen pluripotent

50x

?

Pro-

B-Zelle

Pre-

B-Zelle

unreife

B-Zelle

Lymphopoese

reife

Lymphozyten

B T4 T8

Memory

B-Immunoblast

Plasmazelle

T4 T8

subcorticaler

Thymozyt

corticaler

Thymozyt

Memory- und

Effektorzellen

medullärer

Thymozyt

aktivierte

T-Lymphozyten

Vorläufer

Reife

Zellen

Proliferation

Reife

Zellen


Myelopoese

Wachstumsfaktoren

Osteomyelofibrose

Makrophagen

Foll. dendr.

Retikulumzelle

Stammzellen pluripotent

50x

?

Pro-

B-Zelle

Pre-

B-Zelle

unreife

B-Zelle

Lymphopoese

reife

Lymphozyten

B T4 T8

Memory

B-Immunoblast

Plasmazelle

T4 T8

subcorticaler

Thymozyt

corticaler

Thymozyt

Memory- und

Effektorzellen

medullärer

Thymozyt

aktivierte

T-Lymphozyten

Vorläufer

Reife

Zellen

Proliferation

Reife

Zellen


Bildung von Bindegewebsfasern


Osteomyelofibrose: Klinischer Verlauf

Manifestation im mittleren bis fortgeschrittenen

Lebensalter

• Frühe Krankheitsphase:

• Vermehrung weißer Blutkörperchen (Granulozytose)

mit Unreifen, gelegentlich Vermehrung von Plättchen,

mäßige Milzvergrößerung

• Fortgeschrittene Krankheitsphase:

• Massive Milzvergrößerung

• Verödung des Knochenmarks mit Narbenbildung

• Versagen der Blutbildung


Allogene Stammzelltransplantation bei

55 Patienten mit Osteomyelofibrose (Anderson 1997)

Prognose nach Hb vor Transplantation


Myelodysplasie


Myelodysplasie: Definition (H. Löffler)

Eine Gruppe von chronisch bis subakut

verlaufenden hämatologischen

Erkrankungen, bei denen eine periphere

Zytopenie besteht, die eine, zwei, oder

drei Zellreihen betrifft (Mono- Bi- oder

Panzytopenie).


Myelopoese

Myelodysplasie

Makrophagen

Foll. dendr.

Retikulumzelle

Stammzellen pluripotent

50x

?

Pro-

B-Zelle

Pre-

B-Zelle

unreife

B-Zelle

Lymphopoese

reife

Lymphozyten

B T4 T8

Memory

B-Immunoblast

Plasmazelle

T4 T8

subcorticaler

Thymozyt

corticaler

Thymozyt

Memory- und

Effektorzellen

medullärer

Thymozyt

aktivierte

T-Lymphozyten

Vorläufer

Reife

Zellen

Proliferation

Reife

Zellen


Altersspezifische Inzidenz der Myelodysplasie

(www.kompetenznetzwerk-leukaemie.de, 2006)


Altersspezifische Inzidenz der Myelodysplasie

und anderer Leukämien (Greenberg)

MDS

AML

MDS: Inzidenz etwa 6/100.000 Einwohner/Jahr, AML etwa 2,5/100.000

= 100 Patienten in Mecklenburg-Vorpommern/Jahr


Pathogenetische Bedeutung von zytogenetischen

Aberrationen bei MDS und clonale Evolution

normale Stammzelle

Genotoxischer

Insult

Chromosomale

Fragilität

Clonale chromosomale

Anomalie

Expansion eines genetisch

instabilen Clons

Clonale

Expansion

Clonale

Evolution

MDS

AML


Insuffizienzerscheinungen des

hämatopoetischen Systems

• Anämie: Abgeschlagenheit, Müdigkeit,

vermehrtes Schlafbedürfnis,

Belastungsdyspnoe, ggf. pectanginöse

Beschwerden

(unter 7 mmol/l)

• Thrombopenie: Petechiale Blutungen,

Hirnblutung (unter 20 Gpt/l).

• Neutropenie: Infektionsneigung, Sepsis,

FUO (unter 1,0 GPt/l)


Myelodysplasie: Symptome und Befunde

• Abgeschlagenheit, Müdigkeit,

Belastungsdyspnoe

• Blässe

• Blutungsneigung, insbesondere

Zahnfleischbluten und Petechien

• Nachtschweiß, subfebrile Temperaturen,

Infektionen

• Knochenschmerzen


Myelodysplasie: Labor

• Anämie, ggf. mit Makrozytose

• Meist Thrombopenie,

bei 5q- Syndrom auch Thrombozytose

• Leukozytenzahl variabel: meist Leukopenie,

Neutropenie, pseudopelgerartige

Kernreifungsstörungen, Peroxidasedefekt.

Bei CMML Monozytose


Dysplasiezeichen (nach Löffler)

Erythropoese

Vielkernigkeit, megaloblastäre Kernveränderungen, abnorme

Mitosen, Karyorrhexis, Ringsideroblasten, grobe Eisengranula,

Zytoplasmavakuolen.

Granulozytopoese

Pseudo-Pelger-Formen, Übersegmentierung, Riesenformen,

Ringkerne, Hypogranulierung, abnorme Basophilie,

Peroxidasedefekt, atypische positive Esterase in Neutrophilen

und Eosinophilen.

Megakaryopoese

Mikro(mega)karyozyten (kleiner, runder Kern, reifes

Zytoplasma), große einkernige Formen, viele kleine Kerne,

übersegmentierte Kerne, ungleiche Ausreifung des

Zytoplasmas, Anisozytose der Thrombozyten,

Riesenthrombozyten


Myelodysplasie

Pseudopelgerartige

Kernreifungsstörungen


Myelodysplasie

Dysplasie der Erythropoese


Myelodysplasie

Ringsideroblasten


Myelodysplasie

Mikromegakaryozyt


Myelodysplasie

Mikromegakaryozyt


Abgrenzung MDS gegen AML

MDS:

FAB: Blasten ≤ 30% der nicht-erythroiden

Zellen (NEZ)

WHO: Blasten < 20% in Mark oder Peripherie

AML:

FAB: Blasten >30% der NEZ

WHO: Blasten ≥ 20% in Mark oder Peripherie


Einteilung der MDS nach FAB

*Häufigkeiten nach Dunbar 1997

Subtyp Abkür-

zung

Peripheres

Blut

Knochenmark

Refraktäre Anämie RA Blasten


Einteilung der Myelodysplastischen Syndrome nach WHO 2001

Bezeichnung Peripherie Knochenmark

Refraktäre Anämie (RA) Anämie,

keine oder wenige Blasten

Refraktäre Anämie mit

Ringsideroblasten (RARS)

Refraktäre Zytopenie mit

multilineärer Dysplasie (RCMD)

Refraktäre Zytopenie mit

multilineärer Dysplasie und

Ringsideroblasten (RCMD-RS)

Anämie,

keine Blasten

Zytopenien (Bizytopenie oder

Panzytopenie),

keine oder wenige Blasten,

keine Auer-Stäbchen,


Einteilung der Myelodysplastischen Syndrome nach WHO 2001

Bezeichnung Peripherie Knochenmark

Refraktäre Anämie mit Blasten-

Exzess-1 (RAEB-1)

Refraktäre Anämie mit Blasten-

Exzess-2 (RAEB-2)

Zytopenien,


Myelodysplasie: Komplikationen

- Infektionen,

- Blutungen

- Anämie, Eisenüberladung:

Herzinsuffizienz

Diabetes

Leberinsuffizienz

- Entwicklung einer Sekundärleukämie


MDS: Überleben nach FAB-Klassifikation (Sanz 1989)


Überleben bei MDS nach Blastenanteil (Sanz 1989)


Entwicklung einer AML bei MDS nach FAB-

Klassifikation (Sanz 1989)


Entwicklung einer AML bei MDS nach

Blasten-Anteil im Knochenmark (Sanz 1989)


MDS: International Prognostic Scoring System 1997

Prognostischer Risikofaktor 0 0,5 1 1,5 2

Blasten im Knochenmark 3 Anomalien) oder Aberrationen Chr. 7

Intermediär: alle anderen Aberrationen

** nach WHO als AML klassifiziert

*** Hämoglobin


MDS: International Prognostic Scoring System 1997

Prognose nach Maes 1999


Therapie des myelodysplastischen Syndroms

• Supportive Therapie (Transfusionen,

Antibiotika bei Infektionen)

• Milde Therapieansätze und

Differenzierungsinduktion

- Retinoide

- Niedrig dosiertes Cytosin-Arabinosid

• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

G-CSF, GM-CSF, IL-3, EPO, TPO

• Immunsuppression

• Aggressive Chemotherapie

• Allogene Knochenmarktransplantation


1

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Überleben nach allogener Transplantation bei MDS

(Stand 1.9.2004)

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Jahre5


WHO-Klassifikation 2001:

Myelodysplastisch / Myeloproliferative

Erkrankungen

• Chronisch myelomonozytäre Leukämie

• Atypische chronisch myeloische

Leukämie

• Juvenile myelomonozytäre Leukämie

• Myelodysplastisch / myeloproliferative

Erkrankung - unklassifizierbar


CMML: Diagnosekriterien (WHO 2001)

1. persistierende periphere Blutmonozytose >1 Gpt/l

2. kein Ph 1 Chromosom oder bcr/abl-Fusionsgen

3. Weniger als 20% Blasten in Blut und Knochenmark*

4. Dysplasie einer oder mehrerer myeloischer Reihen. Wenn

keine Dysplasie vorhanden ist, kann die Diagnose CMML

dennoch gestellt werden, wenn die Voraussetzungen unter

1-3 gegeben sind und die folgenden:

- klonale zytogenetische Aberration oder

- Persistenz der Monozytose für mindestens 3 Monate und

- Ausschluß aller anderen Ursachen für eine Monozytose

* „Blasten“ schließen Myeloblasten, Monoblasten und

Promonozyten ein.


CMML

Hautinfiltrate und Blutbild


Therapie myelodysplastisch /

myeloproliferativer Erkrankungen

• Supportive Therapie (Transfusionen,

Antibiotika bei Infektionen)

• Zytoreduktive Therapie z.B. mit

Hydroxyurea

• Allogene Knochenmarktransplantation

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