Langzeitergebnisse der transanalen endoskopischen Mikrochirurgie ...

Aus dem Institut für Pathologie der Universität Tübingen
Abteilung Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie
Abteilungsleiter: Professor Dr. B. Bültmann
Langzeitergebnisse der
transanalen endoskopischen Mikrochirurgie (TEM)
bei Rektumcarcinomen unter besonderer
Berücksichtigung der Invasionstiefe sowie einer
Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades
der Medizin
der Medizinischen Fakultät
der Eberhard-Karls-Universität
zu Tübingen
vorgelegt von
Karin Elisabeth Hickmann
aus Wertheim
2003

Dekan: Professor. Dr. C. D. Claussen
1. Berichterstatter: Privatdozent Dr. M. Wehrmann
2. Berichterstatter: Professor Dr. K.-H. Manncke

Inhalt
1. Einleitung ...................................................................................................................5
1.1. Epidemiologie des Rektumcarcinoms ............................................................5
1.2. Adenom-Carcinom-Sequenz...........................................................................7
1.3. Therapieverfahren...........................................................................................9
1.4. Prognostische Parameter...............................................................................12
1.5. Fragestellung.................................................................................................16
2. Patienten, Material und Methoden.................................................................... 17
2.1. Patienten und Untersuchungsmaterial.....................................................17
2.2. Untersuchungsmethoden............................................................................18
2.2.1. Allgemeine Daten.........................................................................................18
2.2.2. Histologische Untersuchung.........................................................................18
2.2.2.1. Stadieneinteilung (Staging) ..........................................................................19
2.2.2.2. Grading und histologische Typisierung........................................................20
2.2.2.3. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa ....................................................20
2.2.2.4. Resektionsränder...........................................................................................21
2.2.2.5. Restadenom...................................................................................................21
2.2.3. Follow-up......................................................................................................22
2.2.3.1. Nachoperation...............................................................................................22
2.2.3.2. Lokalrezidiv..................................................................................................22
2.2.3.3. Fernmetastasen.............................................................................................22
2.2.3.4. Zweitcarcinom..............................................................................................23
2.2.3.5. Schicksal.......................................................................................................23
2.3. Immunhistochemische Methoden..............................................................24
2.3.1. Avidin-Biotin-Komplex-Methode................................................................24
2.3.2. Verwendete Antikörper................................................................................25
2.4. Statistische Auswertungsverfahren...........................................................25
3

3. Ergebnisse .............................................................................................................. 27
3.1. Gesamtkollektiv.........................................................................................27
3.1.1. Alter, Geschlecht, Operationspräparat, Adenomanteil, Tumorgröße,
Resektionsränder.........................................................................................27
3.1.2. Verlauf ........................................................................................................29
3.1.3. Staging.........................................................................................................33
3.1.4. Grading und Typ .........................................................................................35
3.1.5. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa (LHAC)....................................36
3.2. Patienten ohne Nachoperation (TEM-Kollektiv)...................................39
3.2.1. Alter, Geschlecht, Operationspräparat, Adenomanteil, Tumorgröße,
Resektionsränder.........................................................................................39
3.2.2. Verlauf ........................................................................................................41
3.2.3. Staging.........................................................................................................43
3.2.4. Grading........................................................................................................46
3.2.5. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa (LHAC)....................................46
4. Diskussion ............................................................................................................ 49
4.1. Gesamtkollektiv.........................................................................................54
4.1.1. Tumordifferenzierung.................................................................................54
4.1.2. Überlebenszeiten, Lokalrezidive, Fernmetastasen, T-Stadium...................55
4.2. Subklassifikation der Infiltrationstiefe...................................................59
4.3. Patienten ohne Nachoperation (TEM-Kollektiv)...................................63
4.3.1. Tumordifferenzierung.................................................................................63
4.3.2. Überlebenszeiten, Lokalrezidive, Fernmetastasen, T-Stadium...................64
4.4. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa..............................................78
4.4.1. Nachweis mit Routinefärbung....................................................................80
4.4.2. Nachweis mit Immunhistochemie...............................................................83
5. Zusammenfassung ............................................................................................... 90
6. Literaturverzeichnis.............................................................................................. 93
7. Anhang .................................................................................................................102
4

1. Einleitung
1.1. Epidemiologie des Rektumcarcinoms
In Deutschland versterben jährlich knapp 9000 Menschen an einem
Rektumcarcinom. Mit einer geschätzten Neuerkrankungshäufigkeit von etwa
22600 Fällen pro Jahr ist der Mastdarmkrebs bei Frauen die zweithäufigste
Krebsart nach dem Mammacarcinom, bei Männern nach Prostata- und Bronchial-
carcinom die dritthäufigste. Bezüglich der Inzidenz des colorektalen Carcinoms
ist Deutschland mit einer Rate von 62,1 bei Männern und 44,6/100.000
Einwohner bei Frauen damit führend in Europa, dabei entfallen mehr als ein
Drittel der Fälle auf das Rektumcarcinom, bei Männern sogar knapp 45% (Daten
für das Jahr 1998 der Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister
in Deutschland [5]). Auch in den USA ist die Inzidenz mit 52,2 für Männer und
37,5 für Frauen für den gleichen Zeitraum deutlich niedriger, was allerdings
möglicherweise auch mit der ethnischen Bevölkerungsmischung zusammen-
hängt, denn Menschen hispanischer Abstammung wie auch amerikanische
Indianer und Eingeborene aus Alaska zeigen eine etwa nur halb so hohe Inzidenz
und Mortalität wie z.B. Afroamerikaner [4]. Männer haben ein ca. 1,5 mal so
hohes Risiko wie Frauen, an einem Mastdarmkrebs zu erkranken [90].
Der Darmkrebs (Colon und Rektum) ist eine Erkrankung des höheren Lebens-
alters; während die Inzidenz bei den unter 45-Jährigen nur bei 3,4 für Männer
und 3,0 für Frauen liegt, beträgt diese für über 75-Jährige 418,9 bzw. 353,0
(jeweils pro 100.000 Einwohner) [5]. Mit anderen Worten: Ab dem 50. Lebens-
jahr verdoppeln sich Inzidenz und Mortalität mit jeder Dekade [105]. Dabei ist
die Neuerkrankungsrate in den letzten 20 Jahren in etwa stabil gewesen, auch die
Mortalitätsrate konnte in diesem Zeitraum nicht wesentlich gesenkt werden [90,
105], außer im Altersbereich der über 70-Jährigen [90]. Die relative 5-Jahres-
Überlebensrate liegt derzeit in Deutschland für Männer bei 45%, für Frauen bei
5

1. Einleitung
47% [90], während sie in den USA bei 61% liegt (ohne Geschlechtsangabe) [4].
Dabei verdeckt die Zusammenfassung von Colon- und Rektumcarcinomen die
Tatsache, dass der leichte Rückgang der Mortalitätsrate vorwiegend der
verbesserten Prognose des Dickdarmcarcinoms zuzuschreiben ist, während die
Mortalität des Rektumcarcinoms praktisch stagniert. Beide Lokalisationen
unterscheiden sich auch insofern, als dass die Spanne zwischen 1-Jahres- und 5-
Jahres-Überlebenszeit beim Rektumcarcinom deutlich größer ist, d. h. es
ereignen sich häufiger späte (nach 3-5 Jahren) Todesfälle [90].
Als Risikofaktoren für die Entstehung des Colon- und Rektumcarcinoms sind
zum Einen erbliche Faktoren gesichert wie bei der familiären adenomatösen
Polypose (FAP) oder dem hereditären nicht-polypösen colorektalen Krebs-
syndrom (HNPCC), außerdem besteht ein erhöhtes Risiko bei chronisch-
entzündlichen Darmerkrankungen, vor allem bei Colitis ulcerosa [4, 5, 76].
Zusätzlich zu diesen schicksalhaften Prädispositionen gibt es aber auch Aspekte,
die persönlich beeinflussbar sind und das Krebsrisiko erhöhen. Allgemein
anerkannt bezüglich eines etwa 1 1/2-fach vermehrten Risikos sind eine fett-
reiche, gemüse- und faserarme Ernährung mit hohem Anteil an rotem Fleisch,
sowie mangelnde körperliche Aktivität, Übergewicht, Rauchen und übermäßiger
Alkoholgenuss [4, 5, 29, 38, 65, 76]. Dementsprechend empfiehlt die American
Cancer Society eine Umstellung der Ernährungs- und Lebensgewohnheiten als
beste Krebsprävention [4]. Hingegen sollen orale Kontrazeptiva oder eine
hormonelle Ersatztherapie, Folsäure und verschiedene Vitamine das
Erkrankungsrisiko vermindern [4, 29, 76].
Wie bei vielen Krebsarten ist das größte Problem die rechtzeitige Erkennung
eines colorektalen Carcinoms, denn nur die in einem frühen Stadium entdeckten
und therapierten Carcinome gehen mit einer guten Prognose von über 90% 5-
Jahres-Überlebenszeit einher (darauf wird andernorts noch ausführlich
eingegangen werden). Die Frühsymptome sind uncharakteristisch, peranale
Blutungen und Schmerzen eher Spätsymptome. Deswegen ist in Deutschland die
6

7
1.2. Adenom-Carcinom-Sequenz
digitale rektale Untersuchung sowie der Test auf okkultes Blut im Stuhl in den
jährlichen Vorsorgeleistungen der gesetzlichen Krankenkassen ab einem Alter
von 45 Jahren miteingeschlossen. Wohl auch aufgrund der relativen Unzuver-
lässigkeit des fäkalen okkulten Bluttestes [4, 76] wird in Deutschland seit
Oktober 2002 auch alternativ eine Coloskopie innerhalb von 10 Jahren im
Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen von den gesetzlichen Krankenkassen
angeboten [49], wie dies auch in den USA als Alternative zu jährlichen Tests auf
okkultes Blut im Stuhl sowie einer flexiblen Sigmoidoskopie aller 5 Jahre
empfohlen wird [4]. Dabei darf man jedoch nicht vergessen, dass das
Hauptproblem nicht die Zuverlässigkeit der diversen Screening-Methoden ist,
sondern die mangelnde Akzeptanz der angebotenen Vorsorgeuntersuchungen in
der Bevölkerung.
1.2. Adenom-Carcinom-Sequenz
Die Coloskopie gilt als Goldstandard zur Entdeckung colorektaler Tumoren. Mit
dem heutigen technischen Stand ist es nicht nur möglich, den gesamten
Dickdarm von der Ileocoecalklappe bis zum Anus optisch darzustellen, sondern
es können Probebiopsien von suspekten Arealen gewonnen werden und Neu-
bildungen bis zu einer gewissen Größe mit der elektrischen Diathermieschlinge
auch vollständig abgetragen werden, vorausgesetzt die Basis ist nicht zu breit.
Die häufigste Neubildung in Colon und Rektum ist der Polyp oder exakter
gesagt, die polypoide Läsion. Dieser zumeist für gutartige Veränderungen
verwendete Überbegriff beschreibt eigentlich nur die Wuchsform und beinhaltet
auch Veränderungen, die keine echten Neoplasien im engeren Sinn darstellen wie
hyperplastische oder entzündliche (Pseudo-)Polypen [48, 76]. Die Unterschei-
dung und auch die endgültige Aussage bezüglich der Dignität lässt sich jedoch
nur histologisch treffen. Zu den echten benignen epithelialen Neoplasien zählen
nur die Adenome, diese machen allerdings den weitaus größten Teil der
polypoiden Läsionen aus (nach einer Literaturübersicht bei OTTO UND REMMELE

1. Einleitung
[76] zwischen 50 und 90%). Die Unterscheidung ist deshalb so wichtig, weil nur
die echten epithelialen Neoplasien eine maligne Potenz besitzen [48].
Diese maligne Potenz, also die mögliche Transformation eines gutartigen
Adenoms zum invasiven Carcinom wird mit der Hypothese der sog. „Adenom-
Carcinom-Sequenz“ beschrieben. Diese besagt, dass colorektale Carcinome zu
einem hohen Prozentsatz aus Adenomen entstehen, oder anders herum, dass
Adenome häufig Vorläufer eines colorektalen Carcinoms sind, somit
präkanzeröse Läsionen darstellen [4, 42, 65, 69, 70, 76]. Diese wenngleich nicht
völlig unwidersprochene Theorie [54, 68, 95, 100] ist heute weltweit akzeptiert
und wird auch durch neuere molekulargenetische Untersuchungen gestützt [23,
33, 65, 76]. Dabei schwankt die Häufigkeit der malignen Entartung stark und ist
abhängig von Größe, Wuchsform und histologischem Typ des Adenoms:
Zahlreiche Untersuchungen haben belegt, dass mit zunehmender Größe auch eine
maligne Transformation wahrscheinlicher wird, dass breitbasige (sessile)
Läsionen häufiger entarten als gestielte, und villöse Adenome ein sehr viel
höheres Risiko aufweisen als tubuläre oder tubulovillöse, obwohl sie den
kleinsten Anteil ausmachen [15, 17, 24, 69, 70, 76, 108, 112]. Histologisch zeigt
sich die sequentielle Entwicklung an dem Übergang einer leichten Zelldysplasie
über eine mäßige zur schweren Dysplasie bis hin zum stromainvasiven
Wachstum. Molekulargenetisch lässt sich diese Sequenz in analogen Schritten
belegen, zunächst durch einen Verlust oder eine Mutation des Tumor-
suppressorgens APC, dem Mutationen des Onkogens K-ras folgen sowie
Deletion oder Mutation des Tumorsuppressorgens DCC und schließlich Mutation
oder Verlust des Tumorsuppressorgens p53 [33, 65, 76]. Wenngleich bei stroma-
invasivem Wachstum wegen der Durchbrechung der epithelialen Basalmembran
strenggenommen das Kriterium eines invasiven Carcinoms erfüllt ist, ist in Colon
und Rektum aufgrund der unter normalen Bedingungen innerhalb der Mucosa
fehlenden Lymphgefäße eine Metastasierung höchst unwahrscheinlich [42, 48];
dem wird Rechnung getragen, in dem man diese Fälle in den Klassifikationen
nach WHO und UICC [48, 101] dem Tumorstadium „in situ“ zuordnet, zu dem
8

9
1.3. Therapieverfahren
wegen der hohen Entartungswahrscheinlichkeit auch schon die Adenome mit
schweren Zelldysplasien, aber erhaltener Basalmembran gezählt werden. Erst ab
einer Durchbrechung der Muscularis mucosae, also einer Infiltration der
Submucosa, sollte von einem invasiven Carcinom gesprochen werden. Zur
Vermeidung von Fehlinterpretationen sollte auf Begriffe wie „maligner Polyp“,
„fokales Carcinom“ oder „intramucöses Carcinom“ ganz verzichtet werden [42,
48].
Unter Berücksichtigung dieser Faktoren ist somit die Coloskopie nicht nur die
wichtigste diagnostische, sondern auch die entscheidende Präventionsmaßnahme
für maligne colorektale Erkrankungen, somit eine echte „Vorsorge“ und nicht nur
Früherkennung. Bei entsprechender regelmäßiger Anwendung (alle 10 Jahre) soll
die geschätzte Senkung der Mortalität damit bis zu 80-90% betragen [105].
1.3. Therapieverfahren
Wie bereits erwähnt bieten die endoskopischen Verfahren (Coloskopie, starre
und flexible Sigmoido- und Rektoskopie) auch die Möglichkeit der Adenom-
abtragung per Diathermieschlinge. Mit der technischen Weiterentwicklung und
Zunahme der Anzahl endoskopisch abgetragener Polypen stieg auch die Zahl der
mit diesem Verfahren entfernten sog. „malignen Polypen“ [15, 20, 67, 112].
Diese leider immer noch weit verbreitete etwas harmlos klingende Bezeichnung
für invasives Wachstum innerhalb eines Adenoms ist ungenau (s.o.) und
verschleiert die Tatsache, dass es sich dabei teilweise um echte invasive
Carcinome mit dem Risiko einer Metastasierung handelt, welche auch als solche
benannt werden sollten. Gemäß onkologischer Richtlinien müssten diese durch
eine Resektion des betreffenden Darmabschnitts einschließlich Entfernung der
zugehörigen regionären Lymphknoten nachoperiert werden, bei einer
Lokalisation im Rektum in der Regel durch eine abdominoperineale
Rektumexstirpation oder eine sphinktererhaltende transabdominelle (tiefe)
anteriore Rektumresektion, möglichst mit kompletter mesorektaler Excision nach

1. Einleitung
HEALD [36], wenn es der Allgemeinzustand des Patienten zulässt [2, 3, 15, 16,
18, 19, 22, 24, 26, 35, 37, 44, 56, 57, 65, 67, 72, 73, 78, 82, 84, 92, 103]. Da es
sich bei invasiven Carcinomen innerhalb von Adenomen aber sehr häufig um
frühe Carcinome des Stadiums T1 nach UICC [101] handelt und sich die
invasive Komponente bei gestielten Adenomen oft auf den Kopfbereich
beschränkt, also relativ weit entfernt von der übrigen Darmwand gelegen ist,
wurde in zahlreichen teils sehr umfangreichen Untersuchungsserien versucht zu
klären, ob diese endoskopische Entfernung möglicherweise ausreicht, um damit
den häufig hochbetagten Patienten das Risiko eines größeren chirurgischen
Eingriffs, oft mit dauerhaftem künstlichen Darmausgang, zu ersparen [9, 15, 16,
17, 18, 20, 24, 30, 40, 42, 50, 53, 56, 67, 72, 78, 82, 108, 112]. Aus all diesen
Untersuchungen ließen sich als Folge Kriterien herausfiltern, die mit einer
schlechteren Prognose einhergehen; konsequenterweise wurden die Carcinome,
die diese Kriterien aufwiesen, als „high risk“- Tumoren bezeichnet, also
Tumoren mit einem hohen Risiko bezüglich einer Lymphknotenmetastasierung
oder eines Rezidivs. Es herrschte weitgehend Einigkeit darüber, Carcinome mit
niedriger oder fehlender Differenzierung (also schlechter als Grad 2 gemäß WHO
[48]) und/oder Nachweis eines Lymph- oder Blutgefäßeinbruchs als „high risk“
zu klassifizieren [1, 15, 18, 20, 24, 40, 43, 72, 82, 108, 112]; von manchen wurde
außerdem auch ein breitbasiges Wachstum dazugerechnet [9, 15, 17, 24, 30, 50,
72, 78, 112] oder eine mucinöse Komponente des Tumors [85, 97]; alle Übrigen
gelten als sog. „low risk“- Carcinome. Erste Voraussetzung ist allerdings ein
tumorfreier Resektionsrand sowie ganz allgemein die äußerst sorgfältige
Aufarbeitung des Materials durch einen Pathologen [9, 18, 20, 39, 41, 42, 56, 67,
82, 112]. Die rein endoskopische Abtragung eines auf die Submucosa
beschränkten Carcinoms (Stadium T1 nach UICC), welches keine „high risk“-
Kriterien aufweist, wird demnach mit wenigen Ausnahmen [16, 24, 56, 108]
allgemein als zulässig erachtet, während T1 „high risk“- Carcinome und T2-
Carcinome, also jene welche die Muscularis propria infiltrieren, und alle
fortgeschritteneren weiterhin einer radikalen Nachresektion bedürfen.
10

11
1.3. Therapieverfahren
Die endoskopische Schlingenabtragung gelingt recht gut, wenn die Läsion einen
Stiel aufweist. Bei breitbasigen Adenomen sieht das anders aus; hier ist die
komplette Entfernung schwierig oder ab einer gewissen Größe auch unmöglich,
selbst wenn durch Unterspritzung der Submucosa versucht wird, die Basis zu
kennzeichnen bzw. hervorzuheben. Speziell für diese Fälle wurden andere lokale
Resektionsverfahren entwickelt. Durchgesetzt hat sich dabei vor allem die
sphinktererhaltende transanale Resektion nach PARKS [77] für Tumoren des
unteren Rektumdrittels, bei der mit einem speziellen mechanischen
Spreizersystem der Sphinkterapparat offengehalten wird, ohne dass eine
zusätzliche Incision nötig ist. Der Tumor wird dadurch freigelegt und mit einem
Sicherheitsabstand von etwa 1 cm gesunden Gewebes unter Mitnahme des
gesamten Rektumwandabschnitts excidiert. Vor allem die von vielen beklagte
schlechte Sicht bzw. Tumordarstellung und die daraus resultierende mangelnde
Präzision wird bei dieser Methode für das relativ hohe Lokalrezidivrisiko von bis
zu 10% schon bei gutartigen und deutlich mehr bei malignen Prozessen
verantwortlich gemacht [12, 19, 55, 57, 58, 63]. Für höher sitzende Rektum-
läsionen, die mit dieser Methode nicht mehr erreicht werden können, wurden die
transsakrale Operation nach KRASKE [52], bei der durch einen Zugang in der
Sakralregion oberhalb des Sphincter ani das Rektum nach Entfernung des
Steißbeins und evtl. auch Teilen des unteren Kreuzbeins eröffnet wird, sowie der
transsphinktäre Zugang nach MASON [60] mit Spaltung der Sphincter- und
Levator-ani-Muskulatur angewendet. Beide Methoden weisen eine hohe
Komplikationsrate von bis zu 40% auf [12, 87, 93] und sind mehr von
historischem Interesse, da diese Lokalisationen insbesondere nach Entwicklung
moderner maschineller Klammernahttechniken inzwischen besser durch eine
anteriore Resektion oder coloanale Anastomosen operiert werden können [51,
92].
Die Nachteile der beschriebenen Operationsarten bewogen BUESS und seine
Mitarbeiter in Tübingen 1983 zu der Entwicklung eines neuen Verfahrens für die
lokale Excision von Rektumtumoren, die sog. transanale endoskopische

1. Einleitung
Mikrochirurgie (TEM) [11]. Für diese Methode wurde ein spezielles Operations-
rektoskop angefertigt, welches neben einer stereoskopischen Optik mit drei-
dimensionaler Sicht und bis zu 6-facher Vergrößerung Instrumente für die
Absaugung, Spülung, Blutstillung sowie zum Greifen, Schneiden und Nähen
enthält. Um die Zeit für das Wechseln der Instrumente zu reduzieren, wurden
multifunktionale Instrumente entwickelt. Eine optimale Sicht wird erreicht durch
den hermetischen Abschluss des Instrumentariums am analen Rand und die
Entfaltung des Rektums durch konstante CO 2-Insufflation. Mit dieser Methode
können Tumore im gesamten Rektum operiert werden, wobei nur sehr distal
gelegene Tumore Schwierigkeiten bereiten, weil dort unter Umständen der
erforderliche luftdichte Abschluss nicht mehr praktizierbar ist. Außerdem sollte
bei Tumoren im oberen Drittel des Rektums, die bereits innerhalb der
peritonealen Umschlagfalte liegen, wegen der Gefahr der Perforation in die
Bauchhöhle keine Vollwandexcision mehr durchgeführt werden. Die parallele
Führung der Instrumente sowie das Arbeiten innerhalb eines eng limitierten
Bereichs erfordert allerdings ausgeprägte manuelle Geschicklichkeit und viel
Übung [21, 58, 84, 87, 93, 97, 98, 110]. Wird die Methode jedoch einmal
beherrscht, loben alle Anwender die hervorragende Sicht, die ein äußerst präzises
Operieren ermöglicht, die niedrige intra- und postoperative Komplikationsrate
und die praktisch bei Null liegende intra- und postoperative Mortalität [6, 19, 21,
37, 51, 55, 57, 58, 63, 85, 86, 88, 97, 99, 110].
1.4. Prognostische Parameter
Die lokalen Operationsverfahren weisen jedoch gegenüber den
radikalchirurgischen Verfahren einen gravierenden Nachteil auf: die Rektum-
wand wird zwar vollständig reseziert, die Lymphabflussgebiete werden jedoch
belassen, und damit auch möglicherweise bereits existierende Mikrometastasen,
die präoperativ nicht erfasst werden können. Ein Lymphknotenstatus (das N-
Stadium der UICC-TNM-Klassifikation [101]) kann nicht erhoben werden,
12

13
1.4. Prognostische Parameter
wodurch neben dem kurativen Aspekt auch ein wichtiger prädiktiver Parameter
fehlt. Damit kommt der postoperativen Untersuchung des Operationspräparates
eine entscheidende Stellung zu, denn nur dadurch lässt sich das Aggressions-
potential eines Tumors abschätzen. Neben der Feststellung der kompletten
Excision durch eine sorgfältige Aufarbeitung der Resektionsränder des
Operationspräparates kann der eigentliche Tumor mit verschiedenen Methoden
bezüglich eines Metastasierungsrisikos überprüft werden. Die konventionelle
histologische Untersuchung liefert dabei zunächst die wichtigsten Werte wie
histologischer Typ, Tumordifferenzierung (Grad), Eindringtiefe (T-Stadium),
und ob ein Lymph- oder Blutgefäßeinbruch vorliegt. Diese Kriterien sind wie
oben beschrieben anerkannte prognostische Faktoren, die bei Patienten mit „high
risk“- Carcinomen zur Empfehlung einer radikalchirurgischen Nachoperation
führen. Trotzdem erleiden immer wieder Patienten Rezidive oder Fern-
metastasen, die keinerlei Hinweise auf ein erhöhtes Risiko boten, also der „low
risk“- Gruppe angehörten und deren Tumor komplett im Gesunden entfernt
worden war. Aus diesem Grund wird weiterhin nach Methoden gesucht, um diese
besonders gefährdete Patientengruppe rechtzeitig zu erkennen.
Ohne weiteren Aufwand durchführbar und an die Untersuchungen von HAGGITT
bei gestielten polypösen Carcinomen [30] angelehnt bzw. auf alle Tumorformen
übertragen ist die vorwiegend von japanischen Autoren [35, 50, 53, 71]
propagierte Unterteilung der Invasionstiefe des Tumors in Untergruppen der T-
Klassifikation. Die Drittelung der Submucosa bei T1-Carcinomen in obere,
mittlere und untere Submucosa entsprechend einem Substadium T1sm1-3 zeigte
ein deutlich höheres Risiko für eine Lymphknotenmetastasierung für das tiefste
Invasionsstadium T1sm3. Allerdings wurden diesbezügliche Untersuchungen
bisher nur an T1-Carcinomen durchgeführt, und Bestätigungen durch größere
Fallzahlen und längere Verläufe stehen noch aus. Gleiches gilt für die
Untersuchungen bezüglich des Lymphocytenreichtums und Wachstumsmusters
im Bereich der Invasionsfront [35, 47, 94], wobei unterschieden wird zwischen
einem mehr verdrängendem Wachstum in größeren Tumorzellkomplexen, dem

1. Einleitung
sog. „expanding“ oder „pushing margin“ und einem diffus infiltrierenden
Wachstum mit vielen Einzelzellen („infiltrative margin“), wobei letzteres die
schlechtere Prognose aufweist, während eine gut ausgebildete peritumoröse
Lymphocyteninfiltration prognostisch eher günstig erscheint.
Immunhistochemische Methoden sind etwas aufwendiger, aber mit der
zunehmenden Entwicklung paraffingängiger Antikörper, die auch an normalen
Routineschnitten nach Formalinfixierung noch anwendbar sind, auch für ein
kleineres histopathologisches Labor durchführbar. So kann die zusätzliche
immunhistochemische Markierung des Kollagen-IV-Gehalts im Tumorstroma
weitere prognostische Aussagen erbringen. OFFERHAUS et al. [75] zeigten 1991,
dass mit steigendem Gehalt an Kollagen IV die Prognose günstiger wird. Ein
zusätzlicher Nebeneffekt ist die Anfärbung der Basalmembran der Gefäße,
wodurch die Erkennung eines Gefäßeinbruchs des Tumors erleichtert wird. Auch
die Darstellung des Gehalts eines Tumors an neuroendokrinen Zellen durch eine
Chromogranin-Färbung ist möglicherweise richtungsweisend, wie HAMADA et al.
1992 belegten [32], wobei mit steigendem Gehalt neuroendokrin differenzierter
Tumorzellen die Prognose schlechter wird. Die immunhistochemische
Darstellung der proliferativen Aktivität mit Proliferationsmarkern wie z. B. Ki-67
[109] oder die Kennzeichnung von aus wenigen Tumorzellen bestehenden
Mikrometastasen in Lymphknoten durch tumorspezifische Antikörper [64]
erweitern ebenfalls das Spektrum der Prognosekriterien. Bisher sind dies jedoch
nur mögliche Ansätze für prognostische Aussagen, deren Gültigkeit noch nicht
etabliert ist. Der Risikofaktor jedoch, der bisher neben der Tumordifferenzierung
als wichtigster prädiktiver Wert gilt, nämlich der Einbruch von Tumorzellen in
Blut- oder Lymphgefäße [1, 15, 18, 20, 24, 40, 43, 72, 82, 108, 112], kann durch
immunhistochemische Markierung der Gefäßendothelien sicherer erkannt
werden und beseitigt das Problem der Verwechslung von Gefäßspalten mit
artefiziellen Spaltbildungen durch Retraktion [64, 74, 89].
14

15
1.4. Prognostische Parameter
Vielversprechend, wenngleich aufwendig und somit zunächst auch aus
Kostengründen noch Speziallabors vorbehalten, sind die molekulargenetischen
Untersuchungen. Diese deuten darauf hin, dass ein Verlust oder eine Mutation
des Tumorsuppressorgens p53 [33, 65], verschiedene Mutationstypen des K-ras-
2-Onkogens [23] oder ein Verlust des DCC-Gens bzw. ein hoher fraktionaler
Allelverlust [33] mit einer schlechteren Prognose einhergehen, ebenso wie die
Überexpression von bcl-2 oder der Verlust der Expression von E-Cadherin [65].
Ebenfalls eher aufwendig und nicht immer routinemäßig durchführbar, sowohl
vom Apparate- und Zeitaufwand als auch von der benötigten Zell-
vereinzelungstechnik her, ist die Messung der DNA-Ploidie oder der S-Phase in
Tumorzellen, sei es durch Flow-Cytometrie oder durch Einzelzellmessungen,
wobei letztere zugleich die Erfassung morphometrischer Faktoren und damit
zusammenhängende prognostische Aussagen erlauben [13]. Hier zeichnet sich
ab, dass aneuploide Carcinome, also Tumoren mit Zellinien, deren DNA-Gehalt
deutlich von der diploiden Norm 2c abweicht, eine schlechtere Prognose
aufweisen als diploide oder peridiploide Carcinome [8, 13, 81, 106]. Die S-
Phasen-Bestimmung erlaubt darüber hinaus Aussagen zur proliferativen Aktivität
eines Tumors [106].
Diese kleine Übersicht über die gängigsten Verfahren zum Aufspüren
prognostisch relevanter Parameter zeigt bereits die Vielfalt der Ansätze, die
zudem durch neue technische Entwicklungen ständig im Fluss befindlich sind.
Vor allem mit der Kombination der verschiedenen Verfahrensweisen lassen sich
inzwischen recht gute Vorhersagen bezüglich der Tumoraggressivität treffen,
auch wenn diese Verfahren noch nicht überall routinemäßig anwendbar sind.

1. Einleitung
1.5. Fragestellung
Die transanale endoskopische Mikrochirurgie (TEM) für Tumoren der
Rektumschleimhaut wurde in der Chirurgischen Universitätsklinik in Tübingen
entwickelt. Sowohl von der Anzahl der mit dieser Methode operierten Patienten
her als auch von der Dauer ihrer Nachbeobachtungszeit bieten sich hier die
besten Möglichkeiten, diese relativ neue Methode zu evaluieren, insbesondere
bezüglich ihrer Anwendung für maligne Tumoren. Ziel der vorliegenden
Untersuchung war die Auswertung der Daten von Patienten, die im Zeitraum
vom August 1989 bis November 1994 mit dieser Technik an einem
Rektumcarcinom operiert worden waren, vor allem hinsichtlich der
Langzeitprognose, im Vergleich zu anderen gängigen Operationsverfahren. Da
bei dieser Operationsmethode die regionalen Lymphknoten in situ verbleiben, ist
die histologische Untersuchung des Operationspräparates von eminenter
Bedeutung und das einzige Mittel, um die Aggressivität des Tumors und damit
die Prognose des betroffenen Patienten abzuschätzen. In dem Bestreben, weitere
möglicherweise prognostisch bedeutsame Kriterien zu isolieren, sollten
retrospektiv alle von den Operationspräparaten verfügbaren histologischen
Schnitte nochmals untersucht werden und dabei mit einer neuen
Subklassifikation der Invasionstiefe (T-Stadium) versehen werden, diese
Untergruppen dann auf ihre Relevanz bezüglich der Überlebenszeit getestet
werden. Darüber hinaus sollten aufgrund der besonderen prognostischen
Bedeutung eines Blut- oder Lymphgefäßeinbruchs die Präparate daraufhin
nochmals genau überprüft werden und zusätzlich anhand der alten
Paraffinblöckchen neue Schnittpräparate mit immunhistochemischer Markierung
der Gefäßendothelien angefertigt werden, um zu untersuchen, ob mit
immunhistochemischen Färbungen eine Gefäßinvasion zuverlässiger erkannt
werden kann. Die verwendeten Endothelmarker sollten darüber hinaus
miteinander verglichen und bezüglich ihrer Tauglichkeit überprüft werden.
16

2. Patienten, Material und Methoden
2.1. Patienten und Untersuchungsmaterial
Untersucht wurden retrospektiv die Operationspräparate von 93 Patienten, die im
Zeitraum von August 1989 bis November 1994 wegen eines Rektumtumors, in
der Regel einem Adenom mit fraglicher maligner Entartung, per transanaler
endoskopischer Mikrochirurgie (TEM) in der Chirurgischen Universitätsklinik
Tübingen operiert worden waren und deren histologische Untersuchung ein
invasives Carcinom in einem frühen Stadium (pT1 oder pT2, s. u.) erbracht hatte.
Die Operationspräparate waren postoperativ histopathologisch komplett
aufgearbeitet und befundet worden, wobei die Resektionsränder in der Regel
gesondert eingebettet und untersucht worden waren. Dabei waren die Tumoren
typisiert, einem Differenzierungsgrad zugeordnet und entsprechend der UICC-
TNM-Klassifikation für maligne Tumoren [101] in ein Stadium eingeteilt
worden. Diesem sog. Staging entsprechen folgende Eindringtiefen des Tumors (p
steht für postoperative Klassifikation):
- pTis für ein Adenom mit schweren Zelldysplasien oder ein auf die Lamina
propria beschränktes, nicht die Muscularis mucosae durchbrechendes invasiv
wachsendes Carcinom (Carcinoma in situ),
- pT1 für ein auf die Submucosa begrenztes invasiv wachsendes Carcinom,
- pT2 für ein auf die Muscularis propria beschränktes invasiv wachsendes
Carcinom,
- pT3 für ein invasiv wachsendes Carcinom, das die Subserosa oder das nicht
peritonealisierte pericolische Fettgewebe infiltriert,
- pT4 für ein andere Organe infiltrierendes und/oder das viszerale Peritoneum
durchbrechendes invasiv wachsendes Carcinom.
17

2. Patienten, Material und Methoden
Die histologische Typisierung (Adenocarcinom, mucinöses Adenocarcinom)
erfolgte ebenso wie die Einteilung des Differenzierungsgrades (Grading) nach
der WHO-Klassifikation [48]; dabei entspricht G1 einem gut (hoch)
differenzierten, G2 einem mäßig differenzierten, G3 einem wenig (niedrig)
differenzierten Carcinom.
Nach den vorliegenden histopathologischen Befunden handelte es sich dabei um
9 Patienten mit einem pT0 (kein nachweisbarer Tumor; hier war zumeist ein
Carcinom durch Polypabtragung fraglich vollständig zuvor entfernt worden) oder
pTis, um 54 Patienten mit einem T1-Tumor und 30 Patienten mit einem T2-
Tumor.
2.2. Untersuchungsmethoden
2.2.1. Allgemeine Daten
Für die vorliegende Studie wurden aus dem vorhandenen pathologischen
Befundbericht das Geschlecht und Alter der Patienten zum Zeitpunkt der
Operation sowie die Art des Operationspräparates (Vollwandexcidat,
Teilwandexcidat oder Mucosektomie) erfasst, außerdem die makroskopische
Tumorgröße. Wo diese nicht beschrieben war, wurde die Größe anhand der
Anzahl der Schnitte und Ausdehnung auf dem Schnitt geschätzt. Wo dies nicht
möglich war, wurde die Größe des Operationspräparates als Tumorgröße
verwendet.
2.2.2. Histologische Untersuchung
Anhand der im Pathologischen Institut der Universität Tübingen archivierten
Paraffinblöckchen und Schnitte, in der Regel routinegefärbt mit Hämatoxilin-
Eosin (HE), wurde sodann das gesamte vorhandene Material nochmals mikro-
skopisch untersucht und wie nachstehend erläutert neu befundet. In 2 Fällen
waren die Originalschnitte nicht mehr aufzufinden, so dass die Befundung an
anhand der vorhandenen Paraffinblöckchen neu angefertigten Schnitten erfolgte.
18

2.2.2.1. Stadieneinteilung (Staging)
19
2.2. Untersuchungsmethoden
Analog der UICC-TNM-Klassifikation wurden die Fälle, in denen histologisch
kein Tumor oder kein invasives Carcinom bzw. nur ein Adenom mit schweren
Zelldysplasien oder ein nur auf die Lamina propria beschränktes Carcinom ohne
Durchbruch der Muscularis mucosae nachweisbar war, als pT0 bzw. pTis
eingeordnet und nicht weiter verfolgt.
Die Fälle, deren retrospektive Nachuntersuchung ein auf die Submucosa
beschränktes invasives Carcinom zeigten, wurden zunächst analog UICC dem
Tumorstadium pT1 zugeteilt, anschließend jedoch noch weiter unterteilt. Nach
Sichtung aller vorhandenen Schnitte wurden die beiden Schnitte mit der
weitesten Eindringtiefe (soweit vorhanden; in 13 Fällen war nur auf einem
Schnitt ein invasives Carcinom nachweisbar) ausgewählt und an diesen eine
Subklassifikation vorgenommen. Je nach Eindringtiefe in die Submucosa wurden
diese Carcinome in drei Untergruppen eingeordnet:
- oberes Drittel der Submucosa (T1sm1),
- mittleres Drittel der Submucosa (T1sm2),
- unteres Drittel der Submucosa (T1sm3).
Die Aufteilung in oberes, mittleres und unteres Drittel wurde geschätzt, in
Zweifelsfällen auch am Schnitt gemessen oder einem weiteren erfahrenen
Untersucher vorgelegt.
Analog dazu wurden die Carcinome mit einer Eindringtiefe bis in die Muscularis
propria, aber nicht darüber hinaus, in das Stadium pT2 eingeordnet und in 4
weitere Subgruppen unterteilt:
- innere Hälfte der inneren Muscularis propria (T2im1),
- äußere Hälfte der inneren Muscularis propria (T2im2),
- innere Hälfte der äußeren Muscularis propria (T2am1),
- äußere Hälfte der äußeren Muscularis propria (T2am2).

2. Patienten, Material und Methoden
Auch hier wurde die Zuordnung zu einer der Subgruppen am Schnitt bzw. den
beiden Schnitten mit der größten Eindringtiefe geschätzt, in Zweifelsfällen durch
einen weiteren Untersucher bestätigt.
2.2.2.2. Grading und histologische Typisierung
Wie bei der Erstuntersuchung erfolgte ein Grading und eine Typisierung nach der
WHO-Klassifikation. Insbesondere das Grading wurde von einem erfahrenen
Pathologen nochmals überprüft, um subjektive Faktoren möglichst
auszuschließen.
2.2.2.3. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
Ein weiterer Schwerpunkt der retrospektiven Sichtung lag in der Untersuchung
auf eine Lymph- oder Hämangiosis carcinomatosa. Definiert wurde diese als
Nachweis von Tumorzellen innerhalb von endothelialisierten Hohlräumen; dabei
wurde nicht unterschieden zwischen Blut- und Lymphgefäßen. Unter diesem
Aspekt wurden alle vorhandenen Präparate genau überprüft; erfasst wurde der
fehlende oder positive Nachweis eines Tumoreinbruchs in Gefäße oder ein
dringender Verdacht darauf, wenn letztendlich mit Routinefärbung eine
eindeutige Unterscheidung zwischen Tumorzellen in Gefäßspalten und
artefizieller Spaltbildung nicht möglich war.
Unabhängig vom Ergebnis dieser Sichtung wurden zunächst die
Paraffinblöckchen der beiden zum Staging verwendeten Schnitte mit der größten
Eindringtiefe herausgesucht und ggf. ein dritter Block, wenn in dem zugehörigen
Schnitt in der Routinefärbung ein Gefäßeinbruch nachgewiesen worden war,
dieser jedoch nicht die größte Eindringtiefe aufwies. Letzteres war jedoch nur in
drei Fällen nötig; in der Regel korrelierte der Nachweis einer Lymph- oder
Hämangiosis carcinomatosa auch mit der maximalen Invasion. Von diesen
Blöckchen wurden jeweils 2 neue Schnitte angefertigt und immunhistochemisch
mit zwei verschiedenen Endothelmarkern gefärbt: mit Anti-VON WILLEBRAND-
Faktor (Faktor VIII-assoziiertes Antigen) und mit Anti-CD31 (s. u.). Somit
20

21
2.2. Untersuchungsmethoden
wurden pro Fall in der Regel zwei verschiedene Schnitte mit jeweils zwei
verschiedenen Endothelmarkern, also insgesamt 4 immunhistochemische
Schnitte untersucht, mit Ausnahme der 13 Fälle, in denen aufgrund der geringen
Ausdehnung der invasiven Komponente nur ein Blöckchen mit invasivem
Carcinom vorhanden war, so dass hier pro Fall nur zwei immunhistochemisch
gefärbte Schnitte zur Verfügung standen.
In 2 Fällen konnten die Paraffinblöckchen nicht mehr aufgefunden werden, so
dass die Beurteilung nur an den routinegefärbten Originalschnitten erfolgen
konnte, während eine immunhistochemische Nachfärbung nicht möglich war.
Dokumentiert wurde das Ergebnis getrennt nach Endothelmarkern bzw. ob ggf.
beide Marker positiv waren.
Schließlich wurde auch der Originalbefund der histopathologischen
Begutachtung überprüft und festgehalten, ob dort eine Lymphangiosis
carcinomatosa beschrieben worden war bzw. ob das Fehlen oder Vorhandensein
überhaupt erwähnt worden war.
2.2.2.4. Resektionsränder
Anhand der gesondert eingebetteten Resektionsränder wurden die
Operationspräparate nochmals auf eine Entfernung im Gesunden hin überprüft.
Der Befund wurde wie folgt eingeteilt:
- Ränder sicher carcinom- bzw. adenomfrei,
- Ränder carcinomfrei mit Adenomrest (höchstens mäßige Zelldysplasie),
- Ränder fraglich carcinomfrei bzw. nicht beurteilbar,
- Ränder nicht carcinomfrei.
2.2.2.5. Restadenom
Im Sinne der Adenom-Carcinom-Sequenz wurde das Vorhandensein eines
Restadenoms überprüft, und im positiven Fall der histologische Typ erfasst
(tubulär, villös, tubulovillös).

2. Patienten, Material und Methoden
2.2.3. Follow-up
Die Follow-up-Daten wurden vom Operationszeitpunkt bis zum Zeitpunkt der
letzten Beobachtung (in der Regel der Tumornachsorge entsprechend) erhoben,
zumeist bis spätestens zum August 1999, in einigen wenigen Fällen auch dem
April 2000, so dass die maximal mögliche Zeitspanne 65 bis 128 Monate betrug.
Die Daten wurden von der Chirurgischen Universitätsklinik Tübingen anhand der
in den Krankenakten enthaltenen Nachsorgeuntersuchungen erfasst; wenn diese
länger zurücklagen, wurde versucht, durch Rückfragen bei Hausärzten,
Angehörigen und Einwohnermeldeämtern weitere Auskünfte zu erhalten.
Festgehalten wurden folgende Kriterien:
2.2.3.1. Nachoperation
Hier wurde überprüft, ob, warum und ggf. wie die Patienten innerhalb von 6
Wochen nach TEM-Operation konventionell-, d.h. radikalchirurgisch
nachoperiert worden waren. Bei gutem Allgemeinzustand des Patienten erfolgte
die Nachoperation durch eine tiefe anteriore Rektumresektion oder eine
Rektumexstirpation; gemäß onkologischer Richtlinien war der Grund dafür in der
Regel ein fortgeschrittenes Tumorstadium (pT2) und/oder die fragliche
Entfernung im Gesunden.
2.2.3.2 Lokalrezidiv
Das Auftreten eines Lokalrezidivs und der Zeitraum in Monaten nach TEM-
Operation bis zu dessen klinischer bzw. endoskopischer Manifestation wurde
ebenso festgehalten wie ggf. die Art der Therapie (keine, Rektumresektion, TEM
oder sonstige wie Chemotherapie oder Radiatio).
2.2.3.3. Fernmetastasen
Es wurde erfasst, ob und innerhalb welchen Zeitraumes (in Monaten)
Fernmetastasen bekannt geworden waren.
22

2.2.3.4. Zweitcarcinom
23
2.2. Untersuchungsmethoden
Hier wurde dokumentiert, ob die Patienten vor oder nach der hier untersuchten
TEM-Operation an einer weiteren malignen Erkrankung litten, insbesondere ob
es sich dabei um ein weiteres colorektales Carcinom oder ein Malignom anderer
Lokalisation handelte.
2.2.3.5. Schicksal
Der Zustand zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung wurde in folgende
Kategorien eingeteilt:
- lebend und tumorfrei;
- lebend, Z. n. Lokalrezidiv/Metastasen, jetzt tumorfrei;
- lebend, mit Lokalrezidiv;
- lebend, mit Fernmetastasen;
- tumorfrei verstorben;
- verstorben an Tumor bzw. Tumorfolgen;
- verstorben mit Lokalrezidiv bzw. Fernmetastasen, Todesursache nicht
tumorbedingt;
- verstorben ohne Angaben zu Lokalrezidiv bzw. Fernmetastasen,
Todesursache nicht tumorbedingt;
- tumorfrei verstorben, Todesursache unbekannt;
- verstorben ohne Angabe zu Todesursache, Lokalrezidiv oder Fernmetastasen.
Der Ausdruck "Tumor" wurde dabei immer nur auf das operierte und hier
untersuchte Rektumcarcinom bezogen; ein sog. tumorfrei verstorbener Patient
kann also u. U. auch an einem Zweitmalignom verstorben sein.

2. Patienten, Material und Methoden
2.3. Immunhistochemische Methoden
2.3.1. Avidin-Biotin-Komplex-Methode
Beide immunhistochemische Färbungen wurden nach der Avidin-Biotin-
Komplex-(ABC)-Methode nach Hsu et al. [46] durchgeführt. Bei dieser Methode
wird die starke Affinität von Avidin für Biotin ausgenützt, um humane zelluläre
Antigene mit entsprechenden Antikörpern von der Maus (monoklonal) bzw. vom
Kaninchen (polyklonal) darzustellen.
Die Gewebeschnitte wurden zunächst in einer absteigenden Xylol-Alkohol-Tris-
Puffer-Reihe entparaffiniert. Vor dem Auftragen der primären Antikörper wurde
die Aktivität der endogenen Peroxidase mit einer Wasserstoffperoxid-Methanol-
Lösung unterdrückt und eventuell vorhandene unspezifische Bindungsstellen für
den sekundären Antikörper mit 1:5 verdünntem Normalserum blockiert. Der
sekundäre Antikörper ist an seinem Fc-Teil mit Biotinmolekülen konjugiert.
Dieser biotinylierte Sekundärantikörper erkennt den Primärantikörper und bindet
an diesen. In einem weiteren Schritt wird nun ein Komplex aus Avidin und
Biotin (ABC-Komplex) (Dakopatts, Hamburg, BRD), an dem sich
Meerrettichperoxidase befindet, angeboten. Der ABC-Komplex lagert sich mit
seinen freien Bindungsstellen an den biotinylierten Sekundärantikörper, und die
Peroxidase kann mit einer Farbreaktion im Präparat sichtbar gemacht werden.
Hierfür wurden die Schnittpräparate kurz mit 3.3.Diaminobenzidin-
tetrahydrochlorid (DAB; Sigma Biosciences, Deisenhofen) in einer verdünnten
Wasserstoffperoxid-Lösung inkubiert. Dabei setzt die Meerrettichperoxidase des
ABC-Komplexes das DAB zu einem braunen Farbstoff um. Zwischen den
einzelnen Schritten wurden die Schnitte wiederholt mit Tris-Puffer gespült. Die
anschließende Kernfärbung mit Harris-Hämatoxylin erlaubte eine sichere
Identifikation der Kernstrukturen und ermöglichte so die zelluläre Zuordnung der
immunhistochemischen Anfärbung. Nach der Dehydrierung der Schnitte in einer
aufsteigenden Alkohol-Xylol-Reihe erfolgte die Eindeckung in Eukitt (Kindler,
Freiburg).
24

2.3.2. Verwendete Antikörper
25
2.4. Statistische Auswertungsverfahren
Zur Darstellung des VON WILLEBRAND-Faktors (Faktor VIII-assoziiertes
Antigen) wurde als Primärantikörper Anti-Faktor-VIII (Dakopatts GmbH,
Hamburg), ein monoklonaler Antikörper von der Maus, in einer Verdünnung von
1:200 eingesetzt. Zur besseren Darstellung der Antigene erfolgte hier nach der
Entparaffinierung zusätzlich eine Andauung mit Protease 0,1% (Typ 24, Sigma
Biosciences, Deisenhofen) für 7 Minuten bei 37º C.
Bei der Darstellung des CD31-Antigens wurde Anti-CD31 (Dakopatts GmbH,
Hamburg), ebenfalls ein monoklonaler Maus-Antikörper, verwendet. Hier
wurden zur Erhöhung der Sensitivität die Schnitte nach Rehydrierung 3x5
Minuten in 0,01M Citratpuffer in einem Mikrowellenherd bei 750 Watt
thermisch vorbehandelt.
Als Sekundärantikörper diente bei beiden Primärantikörpern ein Kaninchen-anti-
Maus-Antikörper in der Verdünnung 1:200 (Dakopatts GmbH, Hamburg).
Für negative Kontrollen wurden die primären Antikörper durch Tris-Puffer (pH
7,6) und durch normales Mäuseserum (Dakopatts GmbH, Hamburg) in
entsprechender Verdünnung ersetzt.
2.4. Statistische Auswertungsverfahren
An statistischen Verfahren wurden Methoden der deskriptiven und schließenden
Statistik, jedoch ausschließlich im beschreibenden Sinne nach HARMS [34]
angewandt. Sämtliche statistischen Analysen wurden mit dem Statistical
Analysis System (SAS) für Windows (Version 6.12) durchgeführt [28].
Für quantitative Variablen wurden an statistischen Kennzahlen die Anzahl der
Beobachtungen (n), Mittelwerte (MW) und Standardabweichung (SD) berechnet.
Zur Berechnung von Mittelwertsvergleichen von quantitativen Variablen
zwischen zwei Gruppen wurde der WILCOXON-Test angewandt. Die Berechnung
von Mittelwertsvergleichen quantitativer Variablen zwischen mehr als zwei

2. Patienten, Material und Methoden
Gruppen erfolgte mit dem KRUSKAL-WALLIS-Test. Für qualitative Variablen
wurden Häufigkeitsverteilungen in ein- und mehrdimensionalen
Häufigkeitstabellen dargestellt, wobei die absolute, relative und kumulierte
Häufigkeit berechnet wurde. Die Berechnungen der Tumorüberlebenskurven
wurden nach der KAPLAN-MAIER-Methode mit der Lifetest-Prozedur des SAS
durchgeführt. Der statistische Vergleich der berechneten Überlebenskurven
erfolgte mittels des Logrank-Tests und des WILCOXON-Tests. Der Vergleich von
Häufigkeiten verschiedener Variabler wurde mit dem FISHER-Test
vorgenommen. In der statistischen Auswertung wurden zahlreiche
Gruppenvergleiche durchgeführt, wobei diese lediglich im beschreibenden und
nicht im beweisenden Sinne interpretiert wurden. Als statistisch auffallend wurde
ein p-Wert < 0,05 gewertet.
26

3. Ergebnisse
3.1. Gesamtkollektiv
Von 93 histologisch nachuntersuchten Operationspräparaten wurden bei 9
Patienten kein invasiver Tumor mehr nachgewiesen, dabei war in 6 Fällen
überhaupt kein Tumor, also auch kein Adenom mehr nachweisbar, in 3 Fällen
nur ein Adenom mit schweren Zelldysplasien bzw. ein Carcinoma in situ ohne
Durchbruch durch die Muscularis mucosae. Miteingeschlossen hierbei ist ein
Patient, der im Originalbefund als pT1 klassifiziert worden war.
Da die vorliegende Studie den Verlauf von Patienten mit invasivem
Rektumcarcinom zum Ziel hat, wurden diese Patienten aus der Untersuchung
herausgenommen, d. h. alle folgenden Daten beziehen sich auf die verbleibenden
84 Patienten mit einem invasiven Tumor.
3.1.1. Alter, Geschlecht, Operationspräparat, Adenomanteil, Tumorgröße,
Resektionsränder
Das Patientenkollektiv umfasste insgesamt 52 (61,9%) Männer und 32 (38,1%)
Frauen mit einem Altersdurchschnitt von 66,04 Jahren (39-89 Jahre). Die
mittlere makroskopisch am Operationspräparat erkennbare Tumorgröße (ein-
schließlich eines evtl. vorhandenen Adenomanteils) betrug 3,58cm (1-9,5cm).
Tab. 1: Alter, Geschlecht, Tumorgröße, Follow-up-Zeit des Gesamtkollektivs
SD = Standardabweichung, Min = Minimum, Max = Maximum
n % Mittelwert SD Min Max
84 100
Alter (Jahre) 66,04 12,0945 39 89
Geschlecht
männlich 52 61,9
weiblich 32 38,1
Tumorgröße (cm) 3,58 1,7153 1 9,5
Follow-up (Monate) 74,8 28,9698 1 124
27

3. Ergebnisse
In 70 Fällen (83,3%) war ein Vollwandexcidat entnommen worden, in 13 Fällen
oder 15,5% ein Teilwandexcidat, in 1 Fall (1,2%) nur eine Mukosektomie. Nach
Tumorstadium aufgeschlüsselt war bei 40 von 52 T1-Patienten (76,9%) die
Wand vollständig reseziert worden, bei 11 Patienten (21,2%) nur teilweise, bei 1
Patient (1,9%) nur die Mucosa. Bei den 32 T2-Patienten entsprach dies 30
Patienten (93,8%) mit Vollwand-, 2 Patienten (6,3%) mit Teilwandexcision.
Bei 66 Patienten oder 78,6% wurde im Operationspräparat neben dem invasiven
Carcinom ein Adenom nachgewiesen, wobei es sich in 50 Fällen (59,5%) um ein
tubulovillöses, in 11 Fällen (13,1%) um ein villöses und in 5 Fällen (6%) um ein
tubuläres Adenom handelte (s. Abb. 1).
tubulovillös
60%
50
Abb. 1: Im Operationspräparat neben dem Carcinom nachgewiesene
Adenomanteile im Gesamtkollektiv (n = 84)
Insgesamt war in 39 Präparaten (46,4%) der Resektionsrand sicher tumorfrei, in
34 Fällen (40,5%) ließ sich noch ein Adenomrest mit geringen oder mäßigen
Zelldysplasien, jedoch kein invasives Carcinom mehr nachweisen, bei 10
Patienten (11,9%) war die Resektion im Gesunden fraglich bzw. die
Resektionsränder nicht beurteilbar, in 1 Fall (1,2%) war invasiver Tumor im
Resektionsrand nachweisbar, d. h. die Entfernung war sicher nicht im Gesunden
28
18
11
nein
21%
5
tubulär
6%
villös
13%

29
3.1. Gesamtkollektiv
erfolgt. Betrachtet man die Ergebnisse nach Tumorstadium, so erfolgte die
Resektion bei 18 von 52 T1-Patienten (34,6%) im Gesunden, bei 28 (53,8%) fand
sich noch ein Adenomrest, bei 5 Patienten (9,6%) war der Resektionsrand
fraglich tumorfrei, und bei 1 Patienten (1,9%) enthielt der Rand noch
Tumoranteile. Von 32 T2-Patienten zeigten 21 (65,6%) einen völlig freien
Resektionsrand, 6 (18,8%) wiesen noch Adenomanteile auf und bei 5 (15,6%)
war der Resektionsrand nicht beurteilbar oder enthielt fragliche Tumorreste (s.
Abb. 2).
70 %
60
50
40
30
20
10
0
3.1.2. Verlauf
18/52
21/32
28/52
6/32
ja mit
Adenomrest
Abb. 2: Histologische Untersuchung des Resektionsrandes:
Entfernung im Gesunden (Gesamtkollektiv, n = 84)
Die 84 Patienten mit invasivem Carcinom wurden im Mittel 74,8 Monate
nachbeobachtet (1-124 Monate, s. Tab. 1).
fraglich nein
Innerhalb von 6 Wochen nach der Tumorentfernung wurden 21 Patienten (25%)
nachoperiert, davon 16 (76,2%) durch eine tiefe anteriore Rektumresektion, 5
(23,8%) durch eine Rektumexstirpation (Abb. 3). Die Nachoperation erfolgte in
5/52
5/32
T1
T2
1/52

3. Ergebnisse
14 Fällen (66,7%) wegen eines fortgeschrittenen Tumorstadiums, 5 mal (23,8%)
wegen eines nur fraglich komplett bzw. im Gesunden resezierten Primärtumors
und in 2 Fällen (9,5%) wegen postoperativer Komplikationen. (Abb. 4).
Patientenzahl 12
10
8
6
4
2
0
Patientenzahl
14
12
10
8
6
4
2
0
anteriore Resektion Rektumexstirpation
Abb. 3: Art der Nachoperation (n= 21)
Tumorstadium unklarer
Resektionsrand
Abb. 4: Grund der Nachoperation (n = 21)
30
T1
T2
T1
T2
postoperative
Komplikationen

31
3.1. Gesamtkollektiv
Bei 4 Patienten konnten keine Erkenntnisse bezüglich des Auftretens eines
Lokalrezidivs in Erfahrung gebracht werden. Von den verbleibenden 80
Patienten war bei 70 (87,5%) bis zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung kein
Lokalrezidiv aufgetreten. Bei den 10 Patienten (12,5%), die ein Lokalrezidiv
erlitten, trat dies im Mittel nach 17,2 (1-64) Monaten auf (s. Tab. 2) und wurde in
2 Fällen gar nicht, in 6 Fällen durch eine Rektumresektion, in einem Fall durch
sonstige Methoden (Chemotherapie, Radiatio, Lokalexcision etc.) therapiert. Bei
1 Patienten war die Therapieart nicht in Erfahrung zu bringen. Nach
Tumorstadium aufgegliedert kam es zu 4 (8,2%) Lokalrezidiven bei T1-Tumoren
sowie zu 6 (19,4%) Lokalrezidiven bei T2-Tumoren. (Abb. 5).
%
25
20
15
10
5
0
4/49
6/31
Lokalrezidiv Metastasen
Abb. 5: Häufigkeit von Lokalrezidiven und Metastasen
im Gesamtkollektiv (n = 84)
Ob Fernmetastasen vorlagen oder nicht konnte bei 5 Patienten nicht eruiert
werden. Von den restlichen 79 Patienten blieben 69 (87,3%) frei von
Fernmetastasen, während bei 10 Patienten (12,7%) eine Fernmetastasierung
beobachtet wurde nach einer durchschnittlichen Zeit von 40,6 (7-99) Monaten
post operationem (s. Tab. 2). Aus der T1-Gruppe betraf dies 5 Patienten (10%),
aus der T2-Gruppe ebenfalls 5 Patienten (17,2%) (s. Abb. 5).
T1
T2
5/50
5/29

3. Ergebnisse
Tab. 2: Lokalrezidive und Fernmetastasen des Gesamtkollektivs
SD = Standardabweichung, Min = Minimum, Max = Maximum
Am Ende des Beobachtungszeitraums lebten 54 Patienten tumorfrei (64,3%), 4
(4,8%) waren tumorfrei, hatten aber ein Lokalrezidiv und/oder Fernmetastasen
erlitten. Weitere 10 Patienten (11,9%) waren tumorfrei verstorben, während 9
(10,7%) an ihrem Tumor bzw. Tumorfolgen verstorben waren. 2 Patienten oder
2,4% waren mit Lokalrezidiv bzw. Fernmetastasen verstorben, die Todesursache
war jedoch nicht tumorbedingt. 3 Patienten (3,6%) waren an anderen Ursachen
verstorben, ohne dass Angaben zum Vorliegen eines Lokalrezidivs oder
Fernmetastasen bekannt wurden. 1 Patient verstarb tumorfrei ohne dass nähere
Angaben zur Todesursache bekannt wurden, bei 1 weiteren Verstorbenen waren
weder Todesursache noch Angaben zu Lokalrezidiv oder Fernmetastasen zu
erfahren.
6 Patienten (7,1%) litten zusätzlich zu dem hier untersuchten Rektumcarcinom an
einem weiteren malignen Tumor, davon 1 an einem ebenfalls im Colon
lokalisierten Carcinom, 4 an einem malignen Tumor anderer Lokalisation (1
Bronchialcarcinom, 1 Prostatacarcinom, 1 papilläres Schilddrüsencarcinom, 1
Harnblasencarcinom), ein weiterer Patient schließlich sowohl an einem
Zweitcarcinom im Colon transversum als auch an einem Tumor anderer Herkunft
(Non-Hodgkin-Lymphom).
n % Mittelwert SD Min Max
Lokalrezidiv 80 100
nein 70 87,5
ja, nach Monaten 10 12,5 17,2 21,7399 1 64
Metastasen 79 100
nein 69 87,3
ja, nach Monaten 10 12,7 40,6 35,2868 7 99
Die Tumorüberlebenswahrscheinlichkeit (TÜW) aller Patienten betrug im Mittel
nach 3 Jahren 93,8%, nach 5 Jahren 89,8% und nach 10 Jahren 72,4% (s. Tab. 3).
32

3.1.3. Staging
33
3.1. Gesamtkollektiv
Von den 84 untersuchten Tumorpräparaten wurden 52 (61,9%) dem Stadium pT1
zugeordnet, 32 oder 38,1% dem Stadium pT2. Dabei war ein im Erstbefund als
pTis beurteiltes Präparat in dieser Untersuchung als invasiv und somit pT1
beurteilt worden, während in 2 weiteren Fällen eine Invasion des Tumors in die
Muscularis propria nachgewiesen wurde, diese nun also anstatt pT1 als pT2
klassifiziert wurden.
Die mittlere Tumorüberlebenswahrscheinlichkeit betrug dabei für die T1-
Patienten 96% nach 3 Jahren, 93,9% nach 5 Jahren und 89,5% nach 10 Jahren.
Für die T2-Patienten errechneten sich Werte von 90%, 82,7% und 41,3% als
Wahrscheinlichkeit, die nächsten 3, 5 oder 10 Jahre zu überleben (s. Tab. 3).
Der Unterschied der Überlebenswahrscheinlichkeiten bezüglich des
Tumorstadiums war dabei statistisch nicht auffallend, weder im Logranktest (p =
0,1608) noch im WILCOXON-Test (p = 0,2323).
Die weitere Unterteilung der 52 Patienten mit T1-Tumoren in drei Untergruppen
nach Eindringtiefe in die Submucosa (Abb. 6) erbrachte folgende tumorbezogene
Überlebenswahrscheinlichkeiten:
- für 18 Patienten (34,5%) des Stadiums sm1 (obere Submucosa) 94,1%,
94,1% und 87,4% für einen Zeitraum von 3, 5 und 10 Jahren,
- für 16 Patienten (31%) des Stadiums sm2 (mittlere Submucosa) 100%,
92,9% und 92,9% für die nächsten 3, 5 und 10 Jahre,
- für 18 Patienten (34,5%) des Stadiums sm3 (untere Submucosa) 94,4%,
94,4% und 88,5% entsprechend 3, 5 und 10 Jahren.
Die Unterschiede in den TÜW der verschiedenen Subgruppen zeigten weder mit
dem Logranktest (p = 0,8716) noch mit dem WILCOXON-Test (p = 0,8743) eine
statistische Auffälligkeit.

3. Ergebnisse
Die 32 Patienten mit pT2-Tumoren waren je nach Eindringtiefe in die Muscularis
propria in vier Subgruppen weiter unterteilt worden (Abb. 7). Die TÜW nach
jeweils 3, 5 und 10 Jahren betrug
- für 11 Patienten (35%) des Stadiums im1 (obere Hälfte der inneren
Muscularis propria) 80,8%, 70,7% und 70,7%,
- für 10 Patienten (31%) des Stadiums im2 (untere Hälfte der inneren
Muscularis propria) für alle drei Zeiträume 100%,
- für 9 Patienten (28%) des Stadiums am1 (obere Hälfte der äußeren
Muscularis propria) 85,7%, 68,6% und 68,6%, und
- für 2 Patienten (6%) des Stadiums am2 (untere Hälfte der äußeren
Muscularis propria) 100%, 100% und 0%.
Auch hier waren die Unterschiede in der TÜW bezüglich der Untergruppen
statistisch nicht auffallend (p = 0,441 mit dem Logranktest, p = 0,2903 mit dem
WILCOXON-Test).
T1sm3
34,5%
18
T1sm2
31%
Abb. 6: Unterteilung der T1-Carcinome in 3 Invasionstiefen (n = 52)
T1sm1 = oberes Drittel der Submucosa, T1sm2 = mittleres
Drittel der Submucosa, T1sm3 = unteres Drittel der Submucosa
Alle Überlebenswerte des Gesamtkollektivs sind in Tab. 3 dargestellt.
16
34
18
T1sm1
34,5%

3.1.4. Grading und Typ
T2am1
28%
35
3.1. Gesamtkollektiv
Abb. 7: Unterteilung der T2-Carcinome in 4 Invasionstiefen (n = 32)
T2im1 = obere Hälfte der inneren Musc. propria,
T2im2 = untere Hälfte der inneren Musc. propria,
T2am1 = obere Hälfte der äußeren Musc. propria,
T2am2 = untere Hälfte der äußeren Musc. propria
In allen Fällen handelte es sich um Adenocarcinome, wobei 4 als mucinös
klassifiziert wurden, davon 1 Siegelringzellcarcinom.
9 der 84 invasiven Carcinome (10,7%) wurden als gut differenziert ( G1)
beurteilt, 73 oder 86,9% als mäßig differenziert (G2) sowie 2 (2,4%) als wenig
differenziert (G3) (Abb. 8).
G2
87%
T2am2
6%
9
2
T2im2
31%
G3
2%
G1
11%
T2im1
35%
Abb. 8: Tumordifferenzierungsgrad im Gesamtkollektiv (n =84)
10
11

3. Ergebnisse
Bezogen auf den Differenzierungsgrad betrugen die mittleren TÜW für 3, 5 und
10 Jahre
- für die 9 G1-Carcinom-Patienten 100%, 87,5% und 87,5%,
- für die 73 G2-Carcinom-Patienten 94,3%, 91,1% und 70,3%, und
- für die 2 G3-Carcinom-Patienten jeweils 50% für alle drei Zeiträume.
HinsichtIich des Differenzierungsgrades zeigte sich mit dem Logranktest keine
statistische Auffälligkeit der Unterschiede in den TÜW (p = 0,0891), während im
WILCOXON-Test der Unterschied hier auffallend erschien (p = 0,0349).
Tab. 3 zeigt zusammengefasst die Werte des Gesamtkollektivs bezüglich des
Gradings.
3.1.5. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa (LHAC)
Die retrospektive histologische Untersuchung der routine(HE-)gefärbten
Präparate der Patienten mit invasivem Carcinom auf das Vorliegen eines
Tumoreinbruchs in Blut- oder Lymphgefäße erbrachte in 46 Fällen oder 54,8%
einen negativen Befund, in 15 Fällen eine fragliche bzw. verdächtige (17,8%)
und in 23 Fällen (27,4%) eine eindeutige LHAC.
Die TÜW betrug bei negativer LHAC jeweils 93,3%, 93,3% und 90,7% für den
Zeitraum von 3, 5 und 10 Jahren, bei positivem (einschließlich fraglichem)
LHAC-Befund für die entsprechenden Zeiträume 94,4%, 85,3% und 41,1%.
Der Unterschied in der TÜW hinsichtlich dem Nachweis einer LHAC war
statistisch nicht auffallend (p = 0,1694 im Logranktest, p = 0,3403 im
WILCOXON-Test) (s. Tab. 3).
Nach zusätzlicher immunhistochemischer Färbung an 82 Präparaten (84 Fälle mit
invasivem Tumor abzüglich 2 Fälle, in denen die Originalparaffinblöckchen
nicht mehr aufgefunden werden konnten) zeigten 45 Fälle (54,9%) ein negatives,
37 (45,1%) ein positives Ergebnis (Abb. 9). Als positiv wurde gezählt, wenn
36

37
3.1. Gesamtkollektiv
entweder nur einer oder beide Endothelmarker positiv waren, wobei bei 27
Patienten (32,9%) beide Methoden ( VON WILLEBRAND-Faktor und CD31) positiv
ausfielen, während in 1 Fall (1,2%) nur VON WILLEBRAND-Faktor, in 9 Fällen
(11%) nur CD31 eine positive LHAC zeigten.
50 %
40
30
20
10
0
Abb. 9: Nachweis einer Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
im Gesamtkollektiv
vWF = von Willebrand-Faktor, HE = Routinefärbung
Hier betrugen die TÜW für LHAC-negative Patienten 95,3%, 92,9% und 90,2%
für 3, 5 und 10 Jahre, für LHAC-positive Patienten entsprechend 91,5%, 85,4%
und 41,2%. Auch hier zeigte sich weder im Logranktest noch im WILCOXON-
Test ein auffallender Unterschied in der TÜW bezüglich der LHAC (p = 0,1811
bzw. p = 0,316) (s. Tab. 3).
gesamt vWF CD31 vWF+CD31
Der direkte Vergleich zwischen Routine-Färbung (45,2%) und Immun-
histochemie (45,1%) ließ keinen auffallenden Unterschied in der Erfassung einer
positiven LHAC erkennen (p = 1,0000).
Im Vergleich der beiden verwendeten Endothelmarker VON WILLEBRAND-Faktor
und CD31 untereinander ergab sich kein auffallender Unterschied im Erkennen
einer LHAC (p = 0,2624), wobei allerdings subjektiv das Screenen der mit CD31
markierten Präparate als deutlich angenehmer empfunden wurde, da wesentlich
HE
Immun

3. Ergebnisse
weniger Stromaartefakte auftraten, die CD31-Präparate somit auch weniger
Zeitaufwand erforderten.
Im Originalbefund war in 47 Fällen (56,6%) die Frage einer LHAC nicht erwähnt
worden, in 9 Fällen (10,8%) explizit bejaht, in 27 Fällen (32,5%) verneint. In
einem Fall war der Originalbefund nicht mehr auffindbar.
Tab. 3: Tumorüberlebenswahrscheinlichkeiten (TÜW) aller Patienten in
Abhängigkeit von Differenzierungsgrad, Tumorstadium, Substadium
und Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
LRT = Logranktest, WT = Wilcoxon-Test, ÜZ = Überlebenszeit
LHAC = Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
3-Jahres- 5-Jahres- 10-Jahres- LRT: WT:
n % TÜW TÜW TÜW ÜZ-Kurve ÜZ-Kurve
(%) (%) (%) p-Wert p-Wert
Gesamtkollektiv 84 100 93,8 89,8 72,4
Grade
G1 9 10,7 100 87,5 87,5 0,0891 0,0349
G2 73 86,9 94,3 91,1 70,3
G3 2 2,4 50 50 50
Tumorstadium
(zusammengefaßt)
T1 52 61,9 96 93,9 89,5 0,1608 0,2323
T2 32 38,1 90 82,7 41,3
nur T1-Carcinome
sm1 18 21,4 94,1 94,1 87,4 0,8716 0,8743
sm2 16 19,1 100 92,9 92,9
sm3 18 21,4 94,4 94,4 88,5
nur T2-Carcinome
im1 11 13,1 80,8 70,7 70,7 0,441 0,2903
im2 10 11,9 100 100 100
am1 9 10,7 85,7 68,6 68,6
am2 2 2,4 100 100 0
LHAC
Routine (HE) 84 100
negativ 46 54,8 93,3 93,3 90,7 0,1694 0,3403
positiv 38 45,2 94,4 85,3 41,1
Immun 82 100
negativ 45 54,9 95,3 92,9 90,2 0,1811 0,316
positiv 37 45,1 91,5 85,4 41,2
38

3.2. Patienten ohne Nachoperation (TEM-Kollektiv)
39
3.2. TEM-Kollektiv
Um zu überprüfen, ob die TEM eine gleichwertige Alternative zur
herkömmlichen chirurgischen Therapie des Rektumcarcinoms darstellt, ist es
nötig, die 63 nicht innerhalb von 6 Wochen konventionell-chirurgisch (per tiefer
anteriorer Rektumresektion oder Rektumexstirpation) nachoperierten Patienten
gesondert zu betrachten. Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse beziehen
sich durchweg auf diese 63 Patienten.
3.2.1. Geschlecht, Alter, Operationspräparat, Adenomanteil, Tumorgröße,
Resektionsränder
Die 39 Männer (61,9%) und 24 Frauen (38,1%) waren im Durchschnitt 68,1
Jahre alt (41-89 Jahre). Die mittlere Tumorgröße betrug einschließlich des
Adenomanteils 3,65cm (1-9,5cm), makroskopisch am Operationspräparat
gemessen (s. Tab. 4).
Tab. 4: Alter, Geschlecht, Tumorgröße und Follow-up der nur TEM-Operierten
SD = Standardabweichung, Min = Minimum, Max = Maximum
n % Mittelwert SD Min Max
63 100
Alter (Jahre) 68,1 11,7667 41 89
Geschlecht
männlich 39 61,9
weiblich 24 38,1
Tumorgröße (cm) 3,45 1,9716 1 9,5
Follow-up (Monate) 73 27,3083 5 120
Das Operationspräparat bestand in 54 Fällen (85,7%) aus einem Voll-
wandexcidat, in den übrigen 9 Fällen aus einem Teilwandexcidat (14,3%).
Aufgeschlüsselt nach Tumorstadium wurde bei 37 der 45 T1-Patienten (82,2%)
die Rektumwand vollständig excidiert, bei den verbleibenden 8 (17,8%) nur

3. Ergebnisse
Teile davon. Bei den 18 T2-Patienten waren dies 17 (94,4%) und 1 (5,6%)
respektive.
Der Anteil eines Adenoms in unmittelbarer Nachbarschaft des invasiven
Carcinoms ließ sich in diesem Kollektiv bei 49 Patienten (77,7%) nachweisen,
und zwar in 4 Fällen (6,3%) ein tubuläres, in 8 (12,7%) ein villöses und in 37
(58,7%) ein gemischt tubulovillöses Adenom (Abb. 10).
Der Resektionsrand wurde in 27 Fällen (42,9%) als carcinom- und adenomfrei
beurteilt, in 30 Fällen (47,6%) ließen sich noch Adenomreste mit geringen oder
mäßiggradigen Zelldysplasien nachweisen, während 6 Präparate (9,5%) eine
sichere Beurteilung nicht zuließen bzw. noch fraglich Carcinomanteile zeigten.
Bezüglich des Tumorstadiums ergaben sich für 16 T1-Patienten (35,6%)
tumorfreie Resektionsränder, bei 27 (60%) noch ein Adenomrest und bei 2
Patienten (4,4%) war der Rand nur fraglich carcinomfrei oder nicht ausreichend
beurteilbar. Bei den T2-Patienten wurden 11 (61,1%) Tumoren vollständig im
Gesunden entfernt, 3 (16,7%) wiesen noch Adenomanteile auf, und bei 4
Patienten (22,2%) war der Resektionsrand nicht eindeutig als carcinomfrei
beurteilt (Abb. 11).
tubulovillös
59%
37
Abb. 10: Im Operationspräparat neben dem Carcinom nachgewiesene
Adenomanteile im TEM-Kollektiv (n = 63)
40
14
nein
22%
8
4
villös
13%
tubulär
6%

70 %
60
50
40
30
20
10
0
3.2.2. Verlauf
16/45
11/18
41
3.2. TEM-Kollektiv
Abb. 11: Histologische Untersuchung des Resektionsrandes: Entfernung
im Gesunden (nur TEM-operierte Patienten, n = 63)
Die 63 Patienten wurden im Mittel 73 Monate nachbeobachtet (5-120 Monate).
In 4 Fällen konnte die Frage nach einem Lokalrezidiv nicht beantwortet werden.
Von den verbleibenden 59 Patienten trat bei 8 (13,6%) ein Lokalrezidiv auf, 51
(86,4%) blieben frei. Von den Lokalrezidiven ereigneten sich 4 bei T1-Patienten,
4 bei T2-Patienten (Abb. 12). Das Lokalrezidiv wurde durchschnittlich nach 20,6
(3-64) Monaten nach TEM-Operation diagnostiziert (s. Tab. 5 + 6). Therapiert
wurde es in 1 Fall gar nicht, in 6 Fällen durch eine Rektumresektion, in 1
weiteren Fall konnten keine Erkenntnisse gewonnen werden, ob und wie das
Lokalrezidiv behandelt wurde.
27/45
ja mit Adenomrest fraglich
Tab. 5: Lokalrezidive und Fernmetastasen bei nur TEM-operierten T1-Patienten
SD = Standardabweichung, Min = Minimum, Max = Maximum
3/18
T1
T2
2/45
4/18
n % Mittelwert SD Min Max
Lokalrezidiv 42 100
nein 38 90,5
ja, nach Monaten 4 9,5 32,3 28,4298 4 64
Metastasen 43 100
nein 38 88,4
ja, nach Monaten 5 11,6 35 22,4611 7 64

3. Ergebnisse
Tab. 6: Lokalrezidive und Fernmetastasen bei nur TEM-operierten T2-Patienten
SD = Standardabweichung, Min = Minimum, Max = Maximum
Angaben zu Fernmetastasen waren bei 5 Patienten nicht zu erfahren. Bei 6 der
verbleibenden 58 Patienten (10,3%) wurden Fernmetastasen beobachtet (5 bei
T1-Patienten, 1 bei T2-Patienten, s. Abb. 12); diese wurden im Mittel 30,7 (7-64)
Monate nach der Primäroperation nachgewiesen (s. Tab. 5 + 6). Die übrigen 52
Patienten (89,7%) blieben frei von Fernmetastasen.
30
%
25
20
15
10
5
0
n % Mittelwert SD Min Max
Lokalrezidiv 17 100
nein 13 76,5
ja, nach Monaten 4 23,5 9 9,4163 3 23
Metastasen 15 100
nein 14 93,3
ja, nach Monaten 1 6,7 9 9 9
4/42
4/17
Lokalrezidiv Metastasen
Abb. 12: Häufigkeiten von Lokalrezidiven und Metastasen bei nur
TEM-operierten Patienten (n = 63)
Am Ende des Beobachtungszeitraumes lebten 40 Patienten (63,5%) tumorfrei. 2
Patienten oder 3,2% hatten ein Lokalrezidiv und/oder Fernmetastasen erlitten,
lebten jedoch jetzt tumorfrei. 9 Patienten (14,3%) waren tumorfrei verstorben,
42
T1
T2
5/42
1/15

43
3.2. TEM-Kollektiv
während 6 Patienten (9,5%) an ihrem Tumor oder Tumorfolgen verstorben
waren. Bei 1 Patient (1,6%) war die Todesursache nicht tumorabhängig, er
verstarb jedoch mit Lokalrezidiv bzw. Fernmetastasen. In 3 Fällen (4,8%)
verstarben die Patienten an einer tumorunabhängigen Todesursache, über das
Vorliegen von Fernmetastasen oder eines Lokalrezidivs konnten jedoch keine
Erkenntnisse gewonnen werden. Jeweils 1 weiterer Patient (je 1,6%) verstarb
tumorfrei bei unbekannter Todesursache bzw. verstarb, ohne dass nähere
Angaben zu Todesursache, Lokalrezidiv oder Fernmetastasen bekannt wurden.
Die bereits unter 3.1.2. beschriebenen 6 Patienten mit einem malignen
Zweittumor gehörten alle zur hier näher untersuchten Gruppe der nicht
nachoperierten Fälle.
Die Überlebenswahrscheinlichkeit der allein durch TEM operierten
Tumorpatienten betrug 94,9% für die der Operation folgenden 3 Jahre, 91,2% für
5 Jahre sowie 87,3% für 10 Jahre (s. Tab. 7).
3.2.3. Staging
Von den 63 nicht nachoperierten Patienten wurde in 45 Fällen (71,4%) ein
Tumorstadium pT1 diagnostiziert, in 18 Fällen (28,6%) ein Stadium pT2.
Die mittlere Tumorüberlebenswahrscheinlichkeit betrug dabei für die T1-
Patienten 95,4% nach 3 Jahren, 93% nach 5 Jahren und 87,9% nach 10 Jahren.
Für die T2-Patienten errechneten sich Werte von 92,9%, 85,7% und 85,7% als
Wahrscheinlichkeit, die nächsten 3, 5 oder 10 Jahre zu überleben (s. Tab. 7).
Der Unterschied der Überlebenswahrscheinlichkeiten bezüglich des
Tumorstadiums war dabei statistisch nicht auffallend, weder im Logranktest (p =
0,7742) noch im WILCOXON-Test (p = 0,7385).

3. Ergebnisse
Die weitere Unterteilung der 45 Patienten mit T1-Tumoren in drei Untergruppen
nach Eindringtiefe in die Submucosa (Abb. 14) erbrachte folgende
tumorbezogene Überlebenswahrscheinlichkeiten:
- für 15 Patienten (33,3%) des Stadiums sm1 (obere Submucosa) 92,9%,
92,9% und 84,4% für einen Zeitraum von 3, 5 und 10 Jahren,
- für 14 Patienten (31,1%) des Stadiums sm2 (mittlere Submucosa) 100%,
91,7% und 91,7% für die nächsten 3, 5 und 10 Jahre,
- für 16 Patienten (35,6%) des Stadiums sm3 (untere Submucosa) 93,8%,
87,5% und 87,5% entsprechend 3, 5 und 10 Jahren.
Die Unterschiede in den TÜW der verschiedenen Subgruppen zeigten weder mit
dem Logranktest (p = 0,8518) noch mit dem WILCOXON-Test (p = 0,8593) eine
statistische Auffälligkeit.
T1sm3
36%
16
14
Abb. 14: Unterteilung der T1-Carcinome in drei Invasionstiefen bei
nur TEM-operierten Patienten (n = 45)
T1sm1 = oberes Drittel der Submucosa, T1sm2 = mittleres
Drittel der Submucosa, T1sm3 = unteres Drittel der Submucosa
44
15
T1sm2
31%
T1sm1
33%

45
3.2. TEM-Kollektiv
Bei der Unterteilung der 18 Patienten mit T2-Tumoren in 4 Subgruppen je nach
Eindringtiefe in die Muscularis propria (Abb. 15) betrug die TÜW nach jeweils
3, 5 und 10 Jahren:
- für 6 Patienten (33,3%) des Stadiums im1 (obere Hälfte der inneren
Muscularis propria) 100%, 80% und 80%,
- für 5 Patienten (27,8%) des Stadiums im2 (untere Hälfte der inneren
Muscularis propria) für alle drei Zeiträume jeweils 100%,
- für 7 Patienten (38,9%) des Stadiums am1 (obere Hälfte der äußeren
Muscularis propria) jeweils 80% für alle drei Zeiträume.
In der Gruppe der nicht nachoperierten Patienten fand sich kein Fall des
Stadiums am2 (untere Hälfte der äußeren Muscularis propria).
Auch hier waren die Unterschiede in der TÜW bezüglich der Untergruppen
statistisch nicht auffallend (p = 0,6528 mit dem Logranktest, p = 0,6489 mit dem
WILCOXON-Test) (s. Tab. 7).
T2am1
39%
7
T2im2
28%
T2im1
33%
Abb. 15: Unterteilung der T2-Carcinome in vier Invasionstiefen bei
nur TEM-operierten Patienten (n = 18)
T2im1 = obere Hälfte der inneren Musc. propria,
T2im2 = untere Hälfte der inneren Musc. propria,
T2am1 = obere Hälfte der äußeren Musc. propria,
T2am2 = untere Hälfte der äußeren Musc. propria
5
6

3. Ergebnisse
3.2.4. Grading
Bei der Einteilung nach dem Differenzierungsgrad wurden 8 Carcinome (12,7%)
als gut differenziert (G1) beurteilt, 55 (87,3%) als mäßig differenziert, also G2.
Wenig differenzierte Carcinome (G3) waren in dieser Gruppe nicht enthalten.
Bezogen auf die Tumordifferenzierung zeigten sich folgende Tumor-
überlebenswahrscheinlichkeiten für 3, 5 und 10 Jahre:
- G1-Carcinome 100%, 85,7% und 85,7%,
- G2-Carcinome 94,2%, 92% und 87,7%.
Wiederum war der Unterschied in der TÜW hinsichtlich des
Differenzierungsgrades statistisch nicht auffallend (p = 0,802 im Logranktest, p =
0,7877 im WILCOXON-Test). (Die entsprechenden Daten finden sich in Tab. 7.)
3.2.5. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa (LHAC)
Mit Routinefärbung (HE) ließen die Tumorpräparate der 63 Patienten in 13
Fällen (20,6%) eine eindeutige Lymph- bzw. Hämangiosis carcinomatosa
erkennen, 12 (19%) waren dringend darauf verdächtig (Abb. 16). Für diese 25
Patienten betrug die mittlere TÜW für 3, 5 und 10 Jahre jeweils 95,5%, 86,1%
und 81,3%. Für die 38 (60,3%) LHAC-negativen Patienten ergaben sich Werte
von 94,5%, 94,5% und 91,3% (s. Tab. 7).
Mit einem p-Wert von 0,3213 im Logranktest bzw. von 0,3704 im WILCOXON-
Test war der Nachweis einer Lymph- oder Hämangiosis carcinomatosa auch hier
kein statistisch auffallender Prognosefaktor bezüglich der TÜW.
Da bei 2 Patienten die Paraffinblöckchen nicht mehr aufzufinden waren, konnten
nur bei 61 Tumorpräparaten die Gefäßendothelien immunhistochemisch markiert
und die so nachweisbaren Gefäße auf Tumorzellgehalt untersucht werden. Hier
fand sich ebenfalls insgesamt in 25 Fällen (41%) ein positiver Befund, während
36 Fälle (59%) negativ waren. Dabei zeigte sich in 8 Fällen (13,2%) eine
46

47
3.2. TEM-Kollektiv
alleinige Darstellung mit dem Marker CD31, während in keinem Fall nur der
VON WILLEBRAND-Faktor positiv war. Eine mit beiden Markern zugleich
positive Gefäßinvasion war in 17 Fällen (27,9%) nachweisbar. Für die immun-
histochemisch LHAC-positiven Patienten errechnete sich eine TÜW von 95,5%,
91% und 86,4% für 3, 5 und 10 Jahre, während bei den LHAC-negativen
Patienten diese jeweils 94%, 91% und 87,5% betrug.
%
50
40
30
20
10
0
gesamt vWF CD31 vWF+CD31
Abb. 16: Nachweis einer Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa bei
nur TEM-operierten Patienten
HE = Routinefärbung, vWF = von Willebrand-Faktor
Auch bei Anwendung immunhistochemischer Gefäßdarstellungen waren die
Unterschiede bezüglich der TÜW zwischen fehlender oder nachweisbarer LHAC
statistisch nicht auffallend (Logranktest p = 0,981, WILCOXON-Test p = 0,9494).
Die Ergebnisse des TEM-Kollektivs sind zusammengefasst in Tab. 7 dargestellt.
HE
Immun

3. Ergebnisse
Tab. 7: Tumorüberlebenswahrscheinlichkeiten (TÜW) der nur TEM-operierten
Patienten (ohne Nachoperation) in Abhängigkeit von Differenzierungsgrad,
Tumorstadium, Substadium und Lymph- und Hämangiosis
carcinomatosa
LRT = Logranktest, WT = Wilcoxon-Test, ÜZ = Überlebenszeit,
LHAC = Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
3-Jahres- 5-Jahres- 10-Jahres- LRT WT
n % TÜW TÜW TÜW ÜZ-Kurve ÜZ-Kurve
(%) (%) (%) p-Wert p-Wert
TEM-Kollektiv
ohne Nachop.
Grad
63 100 94,9 91,2 87,3
G1 8 12,7 100 85,7 85,7 0,802 0,7877
G2
Tumorstadium
(zusammengefaßt)
55 87,3 94,2 92 87,7
T1 45 71,4 95,4 93 87,9 0,7742 0,7385
T2
nur T1-Carcinome
18 28,6 92,9 85,7 85,7
sm1 15 23,8 92,9 92,9 84,4 0,8518 0,8593
sm2 14 22,2 100 91,7 91,7
sm3
nur T2-Carcinome
16 25,4 93,8 87,5 87,5
im1 6 9,5 100 80 80 0,6528 0,6489
im2 5 7,9 100 100 100
am1
LHAC
7 11,1 80 80 80
Routine (HE) 63 100
negativ 38 60,3 94,5 94,5 91,3 0,3213 0,3704
positiv 25 39,7 95,5 86,1 81,3
Immun 61 100
negativ 36 59 94 91 87,5 0,981 0,9404
positiv 25 41 95,5 91 86,4
48

4. Diskussion
Mit zunehmenden Fortschritten in der Endoskopie wurden in den letzten
Jahrzehnten auch immer häufiger Carcinome endoskopisch abgetragen, die
zumeist zuvor nicht als solche erkannt worden waren und in adenomatösen
Polypen enthalten waren. Es wurden zahlreiche Studien unternommen, um zu
klären, ob es in solchen Fällen trotz fehlender Vollwandresektion und Lympho-
nodektomie bei der endoskopischen Abtragung belassen werden kann, oder ob
zwingend eine radikalchirurgische Nachoperation folgen muss [9, 15, 16, 17, 18,
20, 24, 30, 40, 42, 50, 53, 56, 67, 72, 78, 82, 108, 112], mit dem Ziel, den
betroffenen Patienten mit der kleinstmöglichen Operation die größtmöglichen
Heilungschancen zu bieten. Mit wenigen Ausnahmen [16, 108] waren sich die
Autoren einig, dass bei auf die Submucosa beschränkten Carcinomen (T1-
Carcinomen) eine endoskopische Abtragung ausreicht, vorausgesetzt der Tumor
wurde vollständig entfernt (tumorfreier Resektionsrand) und es handelt sich um
einen Tumor mit niedrigem Risiko bezüglich einer Lymphknotenmetastasierung
oder Fernmetastasierung, also einen sog. „low risk“- Fall. Als Kriterien dafür
wurden neben der kompletten Tumorentfernung vor allem eine gute oder mäßige
Tumordifferenzierung (G1 oder 2) angesehen [9, 67], sowie von den meisten
Untersuchern außerdem das Fehlen einer nachweisbaren Lymph- oder
Blutgefäßinvasion [1, 15, 18, 20, 24, 40, 43, 72, 82, 108, 112]. Häufig wurde
zusätzlich die Wuchsform des Tumors berücksichtig, wobei ein breitbasiges
Wachstum als „high risk“- Faktor gesehen wurde [9, 15, 17, 24, 30, 50, 72, 78,
112]. Unabdingbare Voraussetzung zur Einordnung in die „low“ oder „high
risk“- Gruppe ist natürlich eine äußerst sorgfältige, komplette Aufarbeitung des
resezierten Materials durch einen Pathologen, wie schon 1977 von HERMANEK
und anderen gefordert [39, 41, 67, 82] und von HERMANEK 1990 nochmals
ausführlich beschrieben [42]. Für alle übrigen Patienten (T1 „high risk“ sowie
Tumorinfiltration über die Submucosa hinaus, d.h. T2 und schlechter), wurden
49

4. Diskussion
und wird eine radikalchirurgische Operation (bei Tumoren im Rektum vor allem
abdominoperineale Rektumexstirpation oder transabdominelle tiefe anteriore
Rektumresektion mit kompletter mesorektaler Excision) als Goldstandard
angesehen, wenn es der Allgemeinzustand des Patienten zulässt [2, 3, 15, 16, 18,
19, 22, 24, 26, 35, 37, 44, 56, 57, 65, 67, 72, 73, 78, 82, 84, 92, 103]. Neben dem
teilweise unumgänglichen Verlust des Sphinkters mit dauerhafter Stoma-Anlage
ist dabei jedoch vor allem die relativ hohe intra- und postoperative
Komplikationsrate problematisch, die bis zu 53% erreicht und auch
schwerwiegende Komplikationen wie sexuelle und urogenitale Dysfunktionen
mit einschließt [2, 3, 7, 19, 37, 87, 93, 110], damit häufig mit deutlicher
Einschränkung der Lebensqualität einhergeht, sowie vor allem die postoperative
Mortalität, die im Schnitt um die 5% beträgt [2, 19, 26, 37, 93, 110], mit
steigendem Alter jedoch stark zunimmt bis hin zu 21-33% bei über 80jährigen
Patienten [26, 63, 93].
Wiederum zunächst für die Abtragung breitbasiger Adenome, die endoskopisch
nicht zu resezieren sind, wurden lokale Excisionsmethoden entwickelt, die
infolge des technischen Fortschritts insbesondere bei den Methoden des
präoperativen Stagings zunehmend auch bei Rektumcarcinomen in einem frühen
Stadium angewendet wurden. Etabliert hat sich die Lokalexcision über einen
transanalen Zugang nach PARKS [77], die allerdings nur für Tumoren des unteren
Rektumdrittels in Frage kommt [3, 7, 10, 22, 26, 45, 61]. Dagegen werden der
transsphinktäre Zugang nach MASON [60] oder die transsakrale Operation nach
KRASKE [52], die die Resektion von weiter proximal gelegenen Tumoren
ermöglichen, wegen der hohen Komplikationsraten von bis zu 40% heute nur
noch selten angewendet [12, 87, 93]. Für diese Tumoren hat sich aufgrund
fortgeschrittener Klammernahttechniken inzwischen die transabdominelle tiefe
anteriore Rektumresektion oder die coloanale Anastomose mit oder ohne
Pouchanlage durchgesetzt [51, 92]. Gegenüber der endoskopischen Abtragung
liegt bei der transanalen lokalen Excision der Vorteil in der Entfernung des
kompletten betroffenen Rektumwandabschnitts bis ins perirektale Fettgewebe,
50

51
4. Diskussion
wodurch auch breitbasige oder lokal etwas weiter fortgeschrittene Tumoren
entfernt werden können. Die postoperative Mortalität liegt hierbei praktisch bei
Null [10, 26, 45, 111], während die postoperative Komplikationsrate mit 0-22%
ebenfalls günstiger als bei Radikaloperationen ausfällt [3, 10, 26, 45, 93, 111].
Die primär für die lokal-endoskopische Abtragung polypöser Carcinome
entwickelten Kriterien wie z.B. tumorfreier Resektionsrand und die Einteilung in
„low risk“ und „high risk“- Fälle gelten im Wesentlichen auch für die lokale
Excision von Rektumcarcinomen [3, 10, 14, 27, 51, 111], wobei ein tumorfreier
Resektionsrand die wichtigste Grundvoraussetzung ist [3, 27, 51, 61, 93]. Die
Sicht bzw. intraoperative Darstellung des Tumors ist bei dieser Methode
allerdings häufig unbefriedigend, was zu einer mangelnden Präzision bezüglich
der kompletten Excision führt und somit zu einem erhöhten Lokalrezidivrisiko
[55, 57, 58, 62, 63, 80]. Außerdem ist diese Methode auf Grund der vielen
Voraussetzungen, die erfüllt sein müssen, nur etwa bei 5-15% der Patienten mit
Rektumcarcinom anwendbar [22, 103]. Denn neben der Einordnung in die „low
risk“- Gruppe und einer zumindest auf die Rektumwand, besser noch die
Submucosa beschränkten Tumorausdehnung darf der Tumor eine gewisse Größe
nicht überschreiten (3-4cm Durchmesser maximal), und muss im unteren
Rektumdrittel liegen, um gut zugänglich zu sein. Eine Lymphknoten-
metastasierung sollte soweit möglich präoperativ ausgeschlossen sein. Um diese
Kriterien zu erfüllen, ist eine ausführliche präoperative Diagnostik erforderlich.
Neben Coloskopie, ggf. mit Probebiopsie aus dem Tumor, und CT oder MRT
zum Ausschluss von Fernmetastasen spielt hier die endoluminale Ultraschall-
untersuchung die bedeutendste Rolle, um das Ausmaß der Wandinfiltration und
das eventuelle Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen zu diagnostizieren.
Die Vorhersagegenauigkeit dieser Methode liegt jedoch selbst bei sehr
erfahrenen Untersuchern maximal bei etwa 90% bezüglich des T-Stadiums (nach
einer Literaturübersicht bei AMBACHER et al. [3]), wobei insbesondere die
Abgrenzung von T1- und T2-Tumoren problematisch zu sein scheint [14, 27].
Bezüglich des Nodalstatus wird eine Zuverlässigkeit von 62-80% erreicht (nach

4. Diskussion
Literaturübersichten bei AMBACHER et al. [3] und SENGUPTA und TJANDRA
[93]). Hier spielt vor allem die Verwechslung mit entzündlich-reaktiv
veränderten Lymphknoten eine Rolle sowie wohl auch die Tatsache, dass bis zu
33% der Lymphknotenmetastasen unter 0,5cm groß sind und damit nicht
identifizierbar [26].
Die Entwicklung eines speziellen Instrumentariums von BUESS und Kollegen
1983 [11] brachte weitere Fortschritte in der Lokaltherapie: das bei der sog.
transanalen endoskopischen Mikrochirurgie (TEM) verwendete Operations-
rektoskop enthält eine stereoskopische Optik mit Vergrößerung und
multifunktionale Instrumente, die eine exakte Resektion der den Tumor
enthaltenden Rektumwand unter optimaler Sicht ermöglichen. Darüber hinaus
können damit Tumoren im gesamten Rektum, also auch im mittleren und oberen
Drittel operiert werden, wobei im oberen Drittel innerhalb der peritonealen
Umschlagfalte möglichst keine Vollwandexcision mehr durchgeführt werden
sollte, um eine Perforation in die Bauchhöhle zu vermeiden. Das komplizierte
Instrumentarium verlangt allerdings ausgesprochene Geschicklichkeit und
Training vom Chirurgen und bleibt somit wohl überwiegend spezialisierten
Zentren vorbehalten [21, 58, 84, 87, 93, 97, 98, 110], auch wegen der relativ
hohen Anschaffungskosten und der vergleichsweise geringen Anzahl der
Patienten, die von dieser Therapie profitieren können. Auf Grund der größeren
Reichweite sind dies zwar mehr als bei den herkömmlichen Verfahren zur
lokalen Excision, die übrigen Parameter sind jedoch dieselben: mit kurativer
Intention sollten nur T1 „low risk“- Tumoren (T1lr), bei multimorbiden oder sehr
alten Patienten auch T1 „high risk“ (T1hr) oder T2-Tumoren operiert werden [6,
21, 37, 51, 55, 57, 62, 80, 99, 110]. Die postoperative Komplikationsrate liegt in
verschiedenen Studien bei 3,4–24%, mit zunehmender Erfahrung der Chirurgen
deutlich unter 10% [6, 19, 21, 37, 55, 58, 63, 85, 86, 88, 97, 99, 110]. Wie bei
allen lokalen Verfahren ist auch hier die sorgfältige histopathologische
Aufarbeitung des Operationspräparates obligat [109], da erst danach die
Tumorfreiheit des Resektionsrandes beurteilt sowie die endgültige Zuordnung
52

53
4. Diskussion
zur „low“ oder „high risk“- Gruppe erfolgen kann und somit die Entscheidung,
ob nicht doch eine Radikaloperation folgen muss.
Das in der vorliegenden Studie erfasste Patientenkollektiv war primär transanal-
endoskopisch mikrochirurgisch operiert worden, die Patientenauswahl entsprach
ganz überwiegend dem von HERMANEK [42] definierten präoperativen Stadium
T1lr. Entsprechend dem postoperativen histologischen Befund war ein Teil
anschließend gemäß onkologischer Richtlinien radikalchirurgisch nachoperiert
worden, wie bei RAESTRUP et al. [80] und MENTGES et al. [62] beschrieben. Ziel
der Studie war neben der Auswertung der Daten des Gesamtkollektivs einerseits
zu klären, ob eine alleinige TEM-Operation als rein lokale Tumorexcision mit
deutlich geringerer Belastung der Patienten u. U. gleichwertige Überlebens-
chancen liefert wie die herkömmliche radikalchirurgische Therapie, andererseits
zu untersuchen, ob über eine subtilere Unterteilung als die gängige UICC-
Klassifikation in T1- und T2-Stadium weitere prognostisch relevante Aussagen
getroffen werden können. Da wie oben erläutert ein Lymph- oder Blut-
gefäßeinbruch des Tumors als wichtigster prädiktiver Wert für das Auftreten von
Lymphknotenmetastasen gilt, wurde das Material nochmals genauestens auf das
Vorliegen einer peritumorösen Lymph- oder Hämangiosis carcinomatosa
überprüft, sowohl an den vorliegenden mit HE routinegefärbten Präparaten als
auch mit zusätzlich angefertigten Schnitten mit immunhistochemischer
Markierung der Gefäßendothelien, um artefizielle Spaltbildungen besser
ausschließen zu können bzw. um einen Gefäßeinbruch des Tumors schneller und
sicherer verifizieren zu können. Schließlich waren die beiden verwendeten
immunhistochemischen Marker VON WILLEBRAND-Faktor und CD31 noch
kritisch miteinander verglichen worden.

4. Diskussion
4.1. Gesamtkollektiv
4.1.1. Tumordifferenzierung
Die Tumordifferenzierung (Grad) ist in der vorliegenden Studie im
Gesamtkollektiv aller 84 untersuchter Patienten nur mit dem WILCOXON-Test ein
statistisch auffallender Faktor hinsichtlich der Tumorüberlebenswahrscheinlich-
keit (p = 0,0349), während der Logrank-Test dies nicht bestätigte (p = 0,0891).
Diese Diskrepanz hat ihre Ursache am ehesten in der relativ kleinen Fallzahl: So
zeigten z. B. nur 2 von 84 Tumoren eine niedrige (G3-) Differenzierung. Obwohl
allgemein Übereinstimmung herrscht, bei Vorliegen eines wenig differenzierten
G3-Carcinoms diese Patienten als „high risk“- Fälle einzuordnen [3, 9, 14, 15,
16, 24, 37, 42, 43, 45, 67, 71, 82, 93] oder diese Fälle von vornherein aus eben
diesem Grund aus den Studien auszuschließen [7, 10, 27, 57, 58, 85, 110], wird
die prognostische Relevanz des Gradings dennoch auch in der Literatur
kontrovers beurteilt. AMATO et al. [2], CHOROST et al. [14], HASE et al. [35],
NIVATVONGS et al.1991 [73] sowie RATTO et al. [81] konnten keine Signifikanz
des Differenzierungsgrades belegen; auch bei SCHULTHEIS et al. [91], KIKUCHI et
al. [50], JASS et al. [47], CRANLEY et al. [18] und HAGGITT et al. [30] lässt sich
der Grad zumindest nicht als alleiniges oder unabhängiges signifikantes Merkmal
hinsichtlich der Überlebenszeit verifizieren. In der Literaturübersicht bei RATTO
et al. [81] geben 10 Autoren den Differenzierungsgrad als statistisch signifikantes
Kriterium an, während 14 Autoren dafür keinen Anhalt finden. Eine mögliche
Erklärung dafür liefern HERMANEK et al. [44], die in einer detaillierteren
multivariaten Analyse prognostische Faktoren in Abhängigkeit verschiedener
Tumorstadien untersuchten, und eine statistische Signifikanz für den
Differenzierungsgrad ähnlich wie für die Tumorinvasionstiefe (s. u.) erst ab dem
Stadium IIIC ermittelten, während in frühen Tumorstadien keine Signifikanz
dafür belegt werden konnte.
Berücksichtigt werden sollte allerdings zusätzlich, dass ein Grading nur begrenzt
objektivierbar ist und immer auch zumindest teilweise subjektiv vom
54

55
4.1. Gesamtkollektiv
beurteilenden Pathologen beeinflusst wird, wobei die Intra- und
Interobserverkongruenz zwar in der Regel recht gut ist, aber durchaus auch
schwanken kann [13, 31, 102, 104]. In der vorliegenden Untersuchung wurde
versucht, durch Hinzuziehen eines zweiten erfahrenen Pathologen dieses
Problem zu minimieren.
Zu einer unterschiedlichen Beurteilung mag auch führen, dass viele Carcinome in
verschiedenen Abschnitten verschiedene Differenzierungen aufweisen.
Wenngleich wohl die meisten Pathologen entsprechend der WHO-Empfehlung
den Differenzierungsgrad nach dem niedrigsten vorhandenen Grad ausrichten
[26, 48], kommen andere Untersuchungen zu dem Ergebnis, dass der
überwiegend vorherrschende Differenzierungsgrad den Tumor auch hinsichtlich
seiner Aggressivität besser charakterisiert und das Gesamtergebnis bestimmen
soll [31].
4.1.2. Überlebenszeiten, Lokalrezidive, Fernmetastasen, T-Stadium
Die tumorbezogenen Überlebenswahrscheinlichkeiten des Gesamtkollektivs, also
aller 84 Patienten mit T1- und T2- Tumoren, betrugen 93,8% für 3 Jahre, 89,8%
für 5 Jahre und 72,4% für 10 Jahre. In der Literatur finden sich für dieses
Kollektiv wenig vergleichbare Zahlen, da in der Regel die Überlebenszeiten für
alle Stadien zusammengefasst zu finden sind oder auf andere Einzelkriterien
bezogen (s. u.). Auch geht aus den Angaben nicht immer hervor, ob es sich um
tumorbezogene oder Gesamtüberlebensraten handelt. Soweit sich diese
miteinander vergleichen lassen, korreliert das vorliegende Ergebnis jedoch recht
gut mit BALANI et al. [7], die für ein Patientenkollektiv von 59 radikaloperierten
T1- und T2-Patienten eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 88,3% nach
5 Jahren dokumentieren. Hingegen liegt bei MELLGREN et al. [61] für 153
radikaloperierte T1-und T2-Patienten die 5-Jahres-Gesamtüberlebenszeit bei
82%. GALL und HERMANEK [25] berichten über eine alterskorrigierte 5-Jahres-

4. Diskussion
Gesamtüberlebensrate von 84% bei 208 Patienten mit Stadium Dukes A, welches
in etwa vergleichbar ist den zusammengefassten T-Stadien T1 und 2.
Tab. 8: 5-Jahres-Überlebenszeiten bei lokalen und radikalen Operationsverfahren
(Literaturübersicht)
* = tumorbezogene Überlebenszeit, ** = alterskorrigiert, lr = low risk,
k. A. = keine Angabe
5-Jahres-Überlebenszeit (gesamt)
Quelle T1 T2 T1 + T2 Operationsart
Balani et al. [7] 92,80% 80,6% 88,3% radikal
100% 62,5% 87,4% lokal
Mellgren et al. [61] 80% 81% 82% radikal
72% 65% 69% lokal
Garcia-Aguilar et al. [27] 98% 89% k. A. lokal
Meyer et al. [64] 93% * 77% * k. A. radikal
Ratto et al. [81] 93% 78% radikal
Heintz et al. [37] 81% T1lr 69% T1hr k. A. radikal
79% T1lr 62% T1hr k. A. lokal
Hermanek et al. [44] 91% 84% k. A. radikal
Gall und Hermanek 1988 [26] 92-100% lr ** 93% lr ** k. A. lokal
100% lr ** 92% lr ** k. A. radikal
Gall und Hermanek 1987 [25] 100% ** 78% ** 84% ** lokal + radikal
Literaturübersicht bei
Sengupta und Tjandra [93] 66-97% teils * lokal
eigene 93,9% * 82,7% * 89,8% * lokal + radikal
Das Auftreten eines Lokalrezidivs in 11,9% der Fälle nach durchschnittlich 17,2
Monaten (1-64 Monate) korreliert ebenso wie die Frequenz von Fernmetastasen
bei 11,9% der Patienten nach 40,6 (7-99) Monaten in etwa mit den Zahlen
anderer Studien: BALANI et al. [7] geben eine Häufigkeit von 8,5% für
Lokalrezidive und 10,2% für Fernmetastasen bei den 59 radikaloperierten
Patienten an. AMBACHER et al. [3] fanden eine Rezidivquote von 9% bei 152 teils
lokal, teils radikal operierten T1- und T2-Patienten (Lokalrezidive und Fern-
metastasen), die im Mittel nach 20,1 Monaten auftraten. Bei GALL und
HERMANEK [26] lässt sich eine Rezidivrate von 7,2% aus einem gemischten
Kollektiv 209 lokal und radikal operierter T1-und T2-Patienten errechnen
56

57
4.1. Gesamtkollektiv
(Lokalrezidive und Fernmetastasen zusammen), ohne Zeitangabe des Auftretens.
DOZOIS und PERRY [22] berichten von 11-16% Rezidivraten verschiedener
Autoren bei Tumoren im Stadium Dukes A.
Die intramurale Ausbreitung des Tumors (T1- oder T2-Stadium) konnte nicht als
statistisch auffallendes Merkmal bezüglich der Überlebensperspektive bestätigt
werden, wenngleich es im Allgemeinen als der wesentlichste prognostische
Faktor hinsichtlich einer Lymphknotenmetastasierung oder eines Rezidivs
angesehen wird [2, 26, 31, 47, 64, 91, 93]. Das mag an der relativ kleinen
Fallzahl liegen, aber vielleicht eher noch daran, dass wie schon im Abschnitt
über die Tumordifferenzierung beschrieben insbesondere bei T1 und T2-
Tumoren die Prognose weniger von der Invasionstiefe allein als von dem
Vorliegen einer Lymphknoten- bzw. einer Fernmetastasierung bestimmt wird,
somit die Stadieneinteilung nach dem UICC-TNM-System deutlich mehr
Aussagekraft besitzt als eine alleinige Klassifikation nach intramuraler
Ausbreitung. Die bereits erwähnte Untersuchung von HERMANEK et al. 1989 [44]
zeigt durch eine multivariate Analyse auf, dass einzelne Faktoren
unterschiedliche Relevanz innerhalb verschiedener Stadien und Substadien
besitzen. So ist entsprechend dieser Studie innerhalb des Tumorstadiums I (IA
und IB, entsprechend T1N0M0 und T2N0M0) nur die Lage im Rektum (oberes,
mittleres oder unteres Drittel) ein signifikanter Prognosefaktor, während
Invasionstiefe, Differenzierungsgrad oder Lymphgefäßeinbruch keine Rolle
spielen. Dagegen zeigt sich in fortgeschritteneren Stadien (v. a. ab Stadium III)
eine signifikante Abhängigkeit von diesen Faktoren, während die Lage nun keine
Bedeutung mehr hat. Auch RATTO et al. [81] zeigen in ihrer eigenen
Untersuchung von 690 radikal operierten colorektalen Carcinomen keine
Relevanz für die Tumorinvasionstiefe, in ihrer Literaturübersicht stellt sich
jedoch eine kontroverse Situation dar: Hier halten 8 Autoren die intramurale
Tumorausbreitung für ein signifikantes Prognosekriterium, während 5 Autoren
diese Relevanz nicht bestätigen konnten.

4. Diskussion
Interessanter und im Einzelfall entscheidend ist jedoch die isolierte Betrachtung
der Tumorüberlebenswahrscheinlichkeit für die einzelnen Stadien. Für die 52 T1-
Carcinome betragen diese in der vorliegenden Studie nach 3 Jahren 96%, nach 5
Jahren 93,9%, und nach 10 Jahren 89,5%. Diese Ergebnisse korrelieren mit
MEYER et al. 2001 [64], die eine tumorbezogene Überlebenszeit von 95% für 3
und 93% für 5 Jahre sowie 87% für 7 Jahre bei 81 radikaloperierten T1-Patienten
fanden. Ähnlich sind die Ergebnissen von RATTO et al. 1998 [81], die bei
ebenfalls 52 T1-Patienten 93% für 5 Jahre und 85% für 10 Jahre angeben (wobei
es sich allerdings um Gesamtüberlebenszeiten handelt). Mit 91% 5-Jahres-
Überlebenswahrscheinlichkeit für 19 T1-Patienten legen HERMANEK et al. 1989
[44] ähnliche Zahlen vor, wie auch HASE et al. 1995 [35] mit 91,1% für 5 Jahre
und 65,3% für 10 Jahre bei 68 kurativ operierten nodalnegativen T1-Carcinomen.
Dagegen liegen die 5-Jahres-Werte von GALL und HERMANEK 1988 [26] mit 92-
100% bei 61 lokal oder radikal operierten Patienten etwas besser, die von
MELLGREN et al. 2000 [61] und von HEINTZ et al. 1998 [37] mit 80% bzw. 81%
für 30 bzw. 34 radikaloperierte Patienten deutlich schlechter, wobei es sich
jeweils um Gesamtüberlebenszeiten handelt und sich die Zahlen bei GALL und
HERMANEK sowie bei HEINTZ ausschließlich auf „low risk“- Tumoren beziehen.
Bei den 32 Patienten mit T2-Carcinomen wurde eine Tumorüberlebens-
wahrscheinlichkeit von 90% nach 3 Jahren, 82,7% nach 5 Jahren und 41,4% nach
10 Jahren berechnet. Auch dies bestätigt im Wesentlichen die vorliegenden
Erfahrungen: MEYER et al. [64] geben mit 88% nach 3 Jahren, 77% nach 5
Jahren und 64% nach 7 Jahren (jeweils tumorbezogene Überlebens-
wahrscheinlichkeit) bei 215 radikaloperierten T2-Patienten ähnliche Werte an,
bei RATTO et al. [81] finden sich bei 93 T2-Patienten 78% nach 5 Jahren und
54% nach 10 Jahren (Gesamtüberlebenszeit), und bei HERMANEK et al. [44] 84%
nach 5 Jahren bei 123 T2-Patienten. Bei GALL und HERMANEK [25] lag die 5-
Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit der 164 T2-Patienten bei 78% (allerdings
alterskorrigiert). MELLGREN [61] berichtet über 81% nach 5 Jahren bei 123
radikaloperierten T2-Patienten. Die Abweichungen sind am ehesten auf die
58

59
4.2. Subklassifikation der Invasionstiefe
unterschiedlichen Patientenzahlen bzw. die relativ geringe Patientenzahl in der
vorliegenden Untersuchung zurückzuführen, auch handelt es sich z. T. um
Gesamtüberlebenszeiten [25, 44, 61, 81].
Zusammenfassend ist das Ergebnis hinsichtlich Überlebenszeiten und
Lokalrezidiven durchaus vergleichbar mit den bisherigen Erfahrungen bei
verschiedenen Operationsverfahren, und insofern sehr positiv, wenn man
berücksichtigt, dass in den zitierten Studien überwiegend die Ergebnisse von
Radikaloperationen ausgewertet wurden, während das vorliegende Kollektiv ja
zu etwa zwei Dritteln aus Patienten besteht, die rein lokal operiert wurden.
4.2. Subklassifikation der Infiltrationstiefe
Immer wieder wurde versucht, die Eindringtiefe insbesondere von T1-Tumoren
weiter zu unterteilen, mit dem Ziel, genauere prognostische Aussagen machen zu
können, insbesondere wenn auf Grund des Operationsverfahrens kein Lymph-
knotenstatus erhoben werden kann. Wiederum damals zunächst mit der
Fragestellung hinsichtlich alleiniger endoskopischer Abtragung von polypösen
Carcinomen unternommen, haben mit dem Fortschritt lokaler Resektions-
verfahren diese Studien wieder eine neue Relevanz erhalten.
Während HERMANEK und GALL 1986 [43] eine unterschiedlich ausgeprägte
Tumorausbreitung innerhalb der Submucosa als Ursache für die stark
differierenden Literaturangaben zur Häufigkeit einer Lymphangiosis
carcinomatosa und somit einer schlechteren Prognose bei T1-Tumoren
vermuteten, ohne dies allerdings durch genauere Untersuchungen zu belegen,
begannen HAGGITT et al. 1985 [30] damit, sog. maligne colorektale Polypen je
nach Eindringtiefe in die Submucosa in verschiedene definierte Levels
einzuteilen, von Level 0 = Carcinoma in situ über Level 1 = Carcinom
beschränkt auf die Submucosa im Kopf des Polypen, Level 2 = Invasion im
Halsbereich, Level 3 = Befall des Stiels, und schließlich Level 4 = Infiltration der

4. Diskussion
Submucosa unterhalb des Polypenstiels, jedoch ohne Befall der Muscularis
propria. Vorausgesetzt die Läsion wurde vollständig entfernt, gingen allein die
Level-4-Carcinome mit einer schlechteren Prognose einher und erforderten
weitergehende chirurgische Maßnahmen. NIVATVONGS et al. 1991 [73] und
POLLARD et al. 1992 [78] verwendeten ebenfalls HAGGITTS Einteilung und
bestätigten dessen Ergebnis. Problematisch war jedoch, dass diese differenzierte
Unterteilung nur auf gestielte Polypen anzuwenden war, während die große
Gruppe der Carcinome in breitbasigen Polypen grundsätzlich dem Level 4
zugerechnet wurden. KUDO [53] versuchte daher 1993 in einer weitgehend von
endoskopischen Gesichtspunkten geführten Untersuchung neben einer
diffizileren makroskopischen Beurteilung auch eine weitergehende histologische
Unterteilung der Invasionstiefe in die Submucosa auch bei flacheren bzw.
breitbasigen Läsionen, wobei er zusätzlich zur Aufteilung in oberes, mittleres
und unteres Drittel (sm 1-3) das obere Drittel nochmals in drei Untergruppen
abhängig von dem Ausmaß der horizontalen Tumorausbreitung subklassifizierte
(sm1a-c). Auch er hält bis zum Stadium sm1b eine endoskopische Abtragung für
ausreichend, alle darüber hinausgehende Stadien erfordern radikalere
Operationen wegen des erhöhten Risikos eines Lymph- oder Blutgefäßeinbruchs
bzw. von Lymphknotenmetastasen.
Bei einer ähnlich angelegten Studie unterteilten KIKUCHI et al. 1995 [50] bei 182
Patienten mit frühen colorektalen Carcinomen (pT1) die Submucosa in oberes,
mittleres und unteres Drittel (sm1-3). Während für gestielte Tumoren diese
Einteilung weitgehend HAGGITTS Level 1-4 entspricht, liegt ein wesentlicher
Unterschied in der Beurteilung der breitbasigen Läsionen (die bei KIKUCHI et al.
über 50% des untersuchten Kollektivs ausmachten). Bei HAGGITT wurden diese
grundsätzlich als Level 4 gewertet, KIKUCHI et al. hingegen führten auch hier die
Einteilung in sm1-3 durch. Nach ihren Ergebnissen reicht bei einer Eindringtiefe
von sm1 in allen Fällen eine alleinige lokale Resektion, während bei sm2
zusätzlich noch die Konfiguration (gestielt, breitbasig etc.) berücksichtigt werden
sollte. Bei einer Invasionstiefe bis zur unteren Submucosa (T1sm3) sollte immer
60

61
4.2. Subklassifikation der Invasionstiefe
eine extensive chirurgische Resektion folgen, da dieses Stadium einen
signifikanten Risikofaktor für das Auftreten eines Lokalrezidivs oder von
Lymphknotenmetastasen darstellt, allerdings vor allem in Verbindung mit
anderen Kriterien wie z. B. der Tumorkonfiguration.
Auch HASE et al. [35] unterteilten 1995 in ihrer Untersuchung an 79 Patienten
mit T1-Carcinomen die Submucosa in Drittel, und belegten bei einer
Eindringtiefe der T1-Carcinome in die mittlere oder untere Submucosa ein
signifikant erhöhtes Risiko einer Lymphknotenmetastasierung, allerdings nur als
einer unter mehreren Faktoren wie unscharfer Begrenzung, Lymphangiosis
carcinomatosa, schlechter Zelldifferenzierung oder Vorwachsen von kleinen
Einzelzellkomplexen (sog. „Tumorbudding“) im Bereich der Invasionsfront.
In einer neueren Übersichtsarbeit schließt sich NIVATVONGS 2000 [71] ebenfalls
den oben zitierten Untersuchern an; er sieht in der tiefen Submucosa-Invasion
den stärksten prognostischen Indikator bezüglich einer Lymphknotenmeta-
stasierung und fordert konsequenterweise eine sofortige radikale Nachoperation
bei lokal operierten T1sm3-Tumoren.
Bei allen genannten Studien ist jedoch zu berücksichtigen, dass es sich dabei um
zusammengefasste colorektale Carcinome handelte, wobei sich Coloncarcinome
in mancher Hinsicht von Rektumcarcinomen unterscheiden und nach HERMANEK
et al. [44] eigentlich nur getrennt ausgewertet werden dürfen. Dies wird insofern
auch von KIKUCHI et al. untermauert, als diese in ihrer Studie über colorektale
Carcinome die Lage im Rektum als weiteren signifikanten Risikofaktor
bezüglich einer Metastasierung herausfiltern konnten [50].
Mit dem Ziel, für TEM-operierte Patienten ohne Kenntnis des perirektalen
Lymphknotenstatus weitere mögliche prognostisch relevante Faktoren zu
isolieren, wurde in der vorliegenden Studie versucht, am gesamten untersuchten
Material sowohl die Eindringtiefe der T1-Tumoren als auch die der T2-Tumoren
in 3 bzw. 4 Untergruppen zu subklassifizieren. Bei den 52 T1-Tumoren erfolgte
dies in etwa analog zu KIKUCHI et al. [50] mit der Einteilung der Submucosa in

4. Diskussion
oberes, mittleres und unteres Drittel (T1sm1-3) wobei 18 Fälle auf das Stadium
T1sm1 entfielen, 16 Fälle auf das Stadium T1sm2 und weitere 18 auf das
Stadium T1sm3. Bei den 32 T2-Tumoren wurde die anatomisch vorgegebene
Zweiteilung der Muscularis propria in innere und äußere Schicht nochmals in 2
Hälften unterteilt, so dass sich die 4 Untergruppen T2im1-2 und am1-2 ergaben.
Hier entfielen 11 Fälle auf das Stadium T2im1, 10 Fälle auf T2im2, 9 Fälle auf
T2am1 und 2 Fälle auf T2am2.
Im Gegensatz zu den oben zitierten Studien ließen sich bei den T1-Tumoren
keine statistisch auffallenden Unterschiede in den Überlebenszeiten der Sub-
gruppen T1sm1-3 ausmachen (Logranktest: p = 0,8716; WILCOXON-Test: p =
0,8743). Auch eine Tendenz war nicht zu erkennen. Ähnlich fiel das Ergebnis in
der Gruppe der T2-Tumoren aus: Für keine der 4 Untergruppen ließ sich ein
statistisch auffallender Unterschied in der Tumorüberlebenswahrscheinlichkeit
finden (Logranktest: p = 0,441, WILCOXON-Test: p = 0,2903). Zur Sub-
klassifikation der T2-Tumoren fanden sich in der Literatur keine vergleichbaren
Untersuchungen. Warum das Ergebnis von den zitierten Studien abweicht, ist
nicht eindeutig zu klären. Möglicherweise liegt ein Grund in der Selektion der
Patienten: Das vorliegende Kollektiv war präoperativ nach den Prämissen für
eine rein lokale Therapie (TEM) ausgewählt worden; wenngleich postoperativ
auch „high risk“- Fälle enthalten waren, stellen diese Patienten dennoch eine
gewisse positive Auswahl mit reduziertem Risiko dar. Dies wäre durchaus mit
den Aussagen von HASE et al. [35] vereinbar, dass die Eindringtiefe in die
Submucosa nur einer von mehreren Faktoren ist, deren Zusammentreffen erst die
schlechtere Prognose begründet. Außerdem ist die Drittel-Einteilung der
Submucosa mangels eindeutiger anatomischer Merkmale subjektiven
Schwankungen unterworfen, was ebenfalls eine Rolle gespielt haben mag.
Zusätzlich ist zu berücksichtigen, dass es sich hier ausnahmslos um
Rektumcarcinome handelt, während diese bei KIKUCHI et al. nur gut die Hälfte,
bei HASE et al. deutlich weniger als die Hälfte ausmachten; und wie oben bereits
angesprochen, gibt es Unterschiede zwischen Colon- und Rektumcarcinomen
62

63
4.3. TEM-Kollektiv
[44, 90]. Der wichtigste Grund ist aber sicherlich die zu geringe Fallzahl.
Insbesondere in der Gruppe der T2-Tumoren ist die Patientenzahl zweifellos zu
niedrig, um zuverlässige Aussagen treffen zu können.
Wenngleich das Ausmaß der Submucosa-Invasion bei T1-Carcinomen ein sehr
interessanter prognostischer Aspekt ist und noch ausführlichere Untersuchungen
mit größeren Fallzahlen verdient, um verlässlichere Daten zu erhalten – vor
allem auch im europäischen Raum, da fast alle Studien zu diesem Thema von
japanischen Autoren stammen –, bestätigt letztendlich die vorliegende Unter-
suchung zumindest, dass die weit verbreitete und bewährte TNM-Klassifikation
der UICC [101] offensichtlich ausreicht und es vorläufig keiner weiteren
Subgruppierung der T-Stadien bedarf.
4.3. Patienten ohne Nachoperation (TEM-Kollektiv)
Um die lokale Therapie per TEM wirklich bewerten zu können, muss das
Patientenkollektiv der 63 rein lokal operierten Tumoren isoliert betrachtet
werden. Es handelte sich um 45 T1-Carcinome und 18 T2-Carcinome.
4.3.1. Tumordifferenzierung
Bezüglich der Tumordifferenzierung unterscheidet sich das Kollektiv vom
Gesamtkollektiv durch das Fehlen von wenig (G3-) differenzierten Tumoren.
Auch hier fanden sich keine statistisch relevanten Unterschiede für G1- und G2-
Carcinome bezüglich der Überlebenswerte (p = 0,802 im Logranktest, 0,7877 im
WILCOXON-Test). Das war auch nicht zu erwarten, da wie bereits mehrfach
erwähnt sich beide Differenzierungsgrade prognostisch hinsichtlich des Rezidiv-
und Metastasierungsrisikos nicht nennenswert unterscheiden und beide der „low
risk“- Gruppe zugerechnet werden. Im übrigen gilt hier im Wesentlichen das für
das Gesamtkollektiv Gesagte.

4. Diskussion
4.3.2. Überlebenszeiten, Lokalrezidive, Fernmetastasen, T-Stadium
Die tumorbezogene Überlebenswahrscheinlichkeit betrug für T1- und T2-
Carcinome zusammen 94,9% für 3 Jahre, 91,2% für 5 Jahre und 87,3% für 10
Jahre. Nach Tumorstadium aufgetrennt ergaben sich für die T1-Patienten
Überlebenswahrscheinlichkeiten von 95,4%, 93% und 87,9% nach 3, 5 und 10
Jahren, während für T2-Patienten diese 92,9%, 85,7% und 85,7% betrugen. Die
Lokalrezidivquote lag insgesamt bei 13,6% (9,5% bei T1-Carcinomen, 23,5 bei
T2-Carcinomen), Fernmetastasen erlitten 10,3% der Patienten (11,6% bei T1-
Carcinomen, 6,7% bei T2-Carcinomen).
Es lohnt sich jedoch, die 8 Patienten mit Lokalrezidiven näher zu betrachten.
Von den 4 Patienten des Tumorstadiums T2 war eine im Originalbefund als T1
klassifiziert worden, wies jedoch keine weiteren Risikofaktoren auf. Bei dieser
81-jährigen Patientin war das Lokalrezidiv 3 Monate nach TEM entdeckt
worden, eine Rektumexstirpation erfolgte jedoch erst 1½ Jahre später und sie
verstarb an den Tumorfolgen. Bei einer weiteren 76-jährigen Patientin war im
Originalbefund der Resektionsrand als tumorfrei beurteilt worden, bei der
retrospektiven Untersuchung zeigten sich auf tieferen Schnittstufen jedoch nur
fraglich tumorfreie Resektionsränder; zusätzlich war dann auch ein eindeutiger
Gefäßeinbruch, sowohl in der Routinefärbung als auch mit beiden immunhisto-
chemischen Methoden nachweisbar, während zu diesem Aspekt im Original-
befund keine Stellung genommen worden war. Bei dieser Patientin erfolgte 6
Monate nach TEM eine tiefe anteriore Rektumresektion wegen eines
ausgedehnten Lokalrezidivs, sie entwickelte 3 Monate später Lungenmetastasen
und verstarb schließlich an den Tumorfolgen. Auch der 51-jährige dritte Patient
hatte nur fraglich tumorfreie Resektionsränder, weswegen ihm die Nachoperation
nahegelegt worden war, diese aber abgelehnt wurde. Im Befund war ein
Gefäßeinbruch verneint worden, bei der retrospektiven Untersuchung fanden sich
in tieferen Schnitten jedoch eindeutige Gefäßeinbrüche mit allen drei Färbungen.
Das 4 Monate postoperativ aufgetretene Lokalrezidiv wurde durch eine
64

65
4.3. TEM-Kollektiv
Rektumresektion operiert, der Patient lebt derzeit tumorfrei. Der 82-jährige vierte
Patient wies außer dem Stadium T2 keine weiteren Risikofaktoren auf
(abgesehen von einer retrospektiv allerdings nur in der Routinefärbung nachweis-
baren Lymphangiosis carcinomatosa, die immunhistochemisch nicht bestätigt
wurde); die Anamnese zeigte jedoch, dass er bereits früher schon einmal wegen
eines Rektumcarcinoms operiert worden war. Das 23 Monate nach TEM
aufgetretene Lokalrezidiv wurde durch eine Rektumexstirpation behandelt, der
Patient verstarb 2 Jahre später an anderen Ursachen.
Auch bei den 4 T1-Patienten zeigt sich ein ähnliches Bild. Zwei jeweils 61- und
64-jährige Patienten wiesen im Resektionsrand noch Adenomreste, allerdings
ohne Nachweis schwerer Zelldysplasien, auf und zeigten retrospektiv mit allen
drei Färbemethoden jeweils einen Gefäßeinbruch des Tumors, wobei in beiden
Fällen im Originalbefund zur Frage einer Lymphangiosis carcinomatosa nicht
Stellung genommen worden war. Beide entwickelten außer dem Lokalrezidiv
auch Fernmetastasen und verstarben an den Tumorfolgen, wobei in einem Fall
die Therapiemaßnahmen nicht bekannt sind, im anderen nach der Rektum-
resektion weitere Lokalrezidive und Hautmetastasen im Sakralbereich operiert
wurden. Eine weitere 41-jährige Patientin zeigte Adenomreste mit schweren
Zelldysplasien im Resektionsrand und retrospektiv mit der CD31-Färbung einen
Gefäßeinbruch, lehnte jedoch zunächst die Nachoperation ab. Das nach 4
Monaten aufgetretene Lokalrezidiv wurde durch eine tiefe anteriore Rektum-
resektion operiert und ergab ein T3N0-Stadium. Die Patientin war außerdem ein
halbes Jahr vor der TEM-Operation an einem papillären Schilddrüsencarcinom
operiert worden; 5 Jahre nach der Rektumresektion lebt die Patientin tumorfrei.
Nur ein 68-jähriger Patient wies keinerlei Risikofaktoren auf, auch nicht retro-
spektiv. Trotz dieser Tatsache und einer sehr oberflächlichen Tumorinfiltration
(T1sm1) wurden bei diesem Patienten nach 64 Monaten ein Lokalrezidiv und
Fernmetastasen diagnostiziert; wegen des schlechten Allgemeinzustandes
erfolgten keine weiteren Maßnahmen und er verstarb an den Tumorfolgen.

4. Diskussion
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei 8 Lokalrezidiven nur in 3 Fällen
keine Risikofaktoren vorlagen, während die übrigen 5 Fälle nach den geltenden
Kriterien nicht für eine rein lokale Operation geeignet gewesen waren bzw. die
Indikation für eine radikale Nachoperation gegeben gewesen wäre. (Auf das
Problem des Tumorgefäßeinbruchs wird weiter unten noch ausführlich
eingegangen.)
Vergleichbare Zahlen über rein TEM-operierte Patienten mit ähnlich langem
Follow-up sind auf Grund der relativ neuen Methode in der Literatur nur wenig
zu finden, die vorhandenen beziehen sich überwiegend auf gutartige
Veränderungen bzw. enthalten nur sehr kleine Kollektive mit Carcinompatienten,
unterscheiden sich häufig bezüglich der Patientenauswahlkriterien, der Tumor-
stadien (wie z. B. Einschluss von In-situ-Tumoren) und der adjuvanten Therapie;
sie sind somit nur bedingt miteinander zu vergleichen. Anhand der angegebenen
Zahlen wurde dennoch versucht, aus den jeweiligen Untersuchungen ein
vergleichbares Kollektiv zu ermitteln (s. Literaturübersicht in Tab. 9).
Die größten Fallzahlen und auch ein relativ langes Follow-up finden sich bei
HEINTZ et al. 1998 [37]. Sie untersuchten in einem retrospektiven Vergleich 103
Patienten, die teils per TEM, teils radikalchirurgisch an einem Rektumcarcinom
des Stadiums T1 operiert worden waren. Gemäß den Kriterien von HERMANEK
und GALL [43] erfolgte eine Einteilung in „low risk“- und „high risk“- Fälle, der
Resektionsrand wurde histologisch untersucht und bewertet (frei / nicht frei /
Tumor an den Resektionsrand heranreichend). In den Anfangsjahren der
Untersuchung waren alle Carcinome radikal nachoperiert worden, später nur
noch „high risk“- Fälle und Fälle mit inkompletter oder fraglich inkompletter
Resektion, abgesehen von den Fällen mit zu hohem Operationsrisiko oder
Verweigerung. Bei den 46 lokal operierten „low risk“- T1-Patienten
(einschließlich 2 transanal nach PARKS operierten) ermittelten die Autoren eine
Gesamtüberlebenszeit nach 5 Jahren von 79% bei einer mittleren Follow-up-Zeit
von 52 +/- 22,7 Monaten. Bei den 12 „high risk“- Patienten mit alleiniger lokaler
66

67
4.3. TEM-Kollektiv
Tab. 9: Lokalrezidivquoten nach TEM (Literaturübersicht), anhand der angegebenen
Zahlen modifiziert auf Patienten des Stadiums T1 und T2 ohne
radikalchirurgische Nachoperation
LR = Lokalrezidiv, lr = low risk, hr = high risk, k. A. = keine Angabe,
* = einschließlich Fernmetastasen
T1 T2 T1+T2 adjuvante mittleres
Quelle n LR / n total n LR / n total n LR / n total Therapie Follow-up
LR% LR% LR% in Monaten
de Graaf et al. [19] 2 / 19 3 / 12 5 / 31 nein 13,9
10,50% 25% 16,1%
Lev-Chelouche et al. [57] 0 / 8 2 / 8 2 / 16 Radiatio 34
0% 25% 12,5% postop. bei T2
Demartines et al. [21] 1 / 7 0 / 1 1 / 8 nein 30,6
14,3% 0% 12,5%
Langer et al. [55] 3 / 17 0 / 3 3 / 20 nein 23
17,60% 0% 15%
Lezoche et al. [59] 0 / 9 2 / 17 2 / 26 Radiatio 35
0% 11,8% 7,7% postop. bei T2
Said und Müller [86] 0 / 19 0 / 2 0 / 21 nein k. A.
0% 0% 0%
Azimuddin et al. [6] 0 / 9 1 / 5 1 / 14 nein 15
0% 20% 7,10%
Heintz et al. [37] lr: 2 / 46 / 4,4% lrT1+hrT1 nein 52
hr: 4 / 12 / 33,3% 6 / 58 / 10,4% nein 42,8
Steele et al. [99] 0 / 7 2 / 13 2 / 20 Radiatio 6
0% 15,4% 10% prä- u. postop.
Winde et al. [110] 1 / 24 nein 40,9
4,2%
Saclarides [85] 2 / 15 8 / 10 * 10 / 35 * Radiatio, minimal 12
13,3% 80% * 28,6% * Chemo
Smith et al. [97] 3 / 30 6 / 15 9 / 45 k. A. k. A.
10% 40% 20%
eigene 4 / 42 4 / 17 8 / 59 nein
9,50% 23,5% 13,60% 73
Excision (einschließlich 1 transanalen Excision nach PARKS) betrug diese 62%
bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 42,8 +/- 21,6 Monaten. Der
Unterschied zu den radikal operierten Patienten (5-Jahres-Überlebenszeit 81%
bei „low risk“, 69% bei „high risk“) war statistisch nicht signifikant. Lokal-
rezidive traten bei 2 Patienten der „low risk“- Gruppe auf (4,4%) und bei 4
Patienten der „high risk“- Gruppe (33,3%), bei allen Patienten mit Lokalrezidiv
war jedoch der Resektionsrand als fraglich tumorfrei beurteilt worden. Im
Vergleich dazu war es bei den radikal operierten Patienten in der „low risk“-
Gruppe zu 2/34 Rezidiven, entsprechend 5,9%, gekommen (1 Lokalrezidiv, 1

4. Diskussion
Fernmetastasierung); in der „high risk“- Gruppe traten bei den 4 primär radikal
Operierten keine Lokalrezidive auf, dagegen entwickelten 2 von 7 radikal nach-
operierten Patienten Lokalrezidive, in einem Fall auch mit Fernmetastasen, was
auf eine schlechtere Prognose bei zweizeitiger Operation hindeutet.
In einer prospektiven, randomisierten Studie verglichen WINDE et al. 1996 [110]
die TEM-Operation mit einer radikalchirurgischen Methode (anteriore
Resektion) bei insgesamt 50 T1-Carcinomen. Wenig differenzierte (> G2)
Carcinome waren ebenso wie höhere Tumorstadien ausgeschlossen, der Tumor
und die Resektionsränder ausführlich histologisch untersucht. Bei 24 TEM-
operierten und 26 radikal operierten T1-Carcinomen lag die 5-Jahres-
Überlebenswahrscheinlichkeit jeweils bei 96% bei einer mittleren Follow-up-Zeit
von 40,9 (13,3-110,6) Monaten bzw. 45,8 (7,1-107,2) Monaten, wobei die TEM-
Patienten jedoch statistisch signifikant günstigere klinische Parameter wie
Operationsdauer, Blutverlust, Aufenthaltsdauer im Krankenhaus etc. aufwiesen.
Allerdings geht aus der Untersuchung nicht eindeutig hervor, ob es sich um
tumorbezogene oder Gesamtüberlebensraten handelt. 1 TEM-Patient entwickelte
ein Lokalrezidiv (4,2%), ein radikal operierter Patient eine Fernmetastasierung.
Somit erwiesen sich hier beide Methoden als gleichwertig bezüglich
Überlebenszeit und dem Auftreten von Rezidiven, bei deutlichem klinischen
Vorteil für die TEM-Operation. Die im Vergleich zur vorliegenden Studie
geringere Lokalrezidivquote ist am ehesten durch die hier wesentlich geringere
Fallzahl zu erklären.
LANGER et al. 2002 [55] untersuchten prospektiv den Verlauf von 91 TEM-
operierten Patienten, darunter 35 Carcinome des Stadiums Tis bis T3. Die für
Carcinome angegebene Rezidivrate beträgt 11,5%. Um diese mit dem
vorliegenden Kollektiv vergleichen zu können, muss man die 9 Tis-Fälle und die
3 T3-Fälle herausrechnen, außerdem einen Fall von TEM nach Schlingen-
abtragung eines Carcinoms ohne Stadienangabe sowie 2 T2-Patienten, die radikal
nachoperiert wurden. Dann ergibt sich für 20 rein TEM-operierte T1- und T2-
68

69
4.3. TEM-Kollektiv
Patienten eine Rezidivquote von 15%. Die 3 Rezidive traten alle bei T1-Patienten
auf, damit errechnet sich eine Quote von 17,6% für 17 T1-Patienten, während die
3 T2-Patienten 0% aufweisen. Bei einem relativ kurzen Follow-up von im Mittel
23 Monaten werden keine Tumorüberlebenswerte genannt. Die Patienten-
auswahlkriterien entsprachen grundsätzlich denen der vorliegenden Studie,
außerdem waren auch palliative Operationen miteinbezogen. Ob die Excision
jeweils komplett erfolgte bzw. wie genau die Untersuchung der Resektionsränder
war, ist nicht angegeben.
Die prospektive Studie von LEZOCHE et al. 1998 [59] mit 37 Patienten der
Stadien T1-T3 zeigte keine Lokalrezidive und keine tumorbedingten Todesfälle
bei 9 T1-Patienten mit einem mittleren Follow-up von 33,3 Monaten. Bei den 19
kurativ operierten T2-Patienten mit einem mittleren Follow-up von 35,1 Monaten
erlitten 2 Patienten ein Lokalrezidiv und weitere 2 erlitten Fernmetastasen und
verstarben auch daran. Wenn man die 2 radikal nachoperierten Patienten aus dem
Kollektiv herausnimmt, ergibt sich damit eine Lokalrezidiv- und Fern-
metastasierungsrate von jeweils 11,8%. Die T2-Patienten hatten zum größten
Teil eine adjuvante Radiotherapie erhalten, die Lokalrezidive und
Fernmetastasen traten allerdings alle bei nichtbestrahlten Patienten auf. Als
Auswahlkriterien für die Patienten galten eine extraperitoneale Tumor-
lokalisation, eine Differenzierung von G1 oder G2 und ein Nodalstatus von uN0,
zusätzlich für T2- und T3-Patienten ein Alter > 75 Jahren oder ein schlechter
Allgemeinzustand oder die Verweigerung einer radikalchirurgischen Operation.
Die Vollständigkeit der Excision war jeweils intraoperativ per Gefrierschnitt
überprüft worden.
Bei 75 durchgeführten TEM-Operationen fanden LEV-CHELOUCHE et al. 2000
[57] dabei 29 Carcinome (10 T1, 10 T2, 9 T3). In der Zielgruppe waren T2-
Carcinome und Palliativoperationen miteingeschlossen, im übrigen waren die
histologischen Auswahlkriterien die gleichen wie in unserem Kollektiv.
Zusätzlich war präoperativ die Mobilität des Tumors gefordert, eine Größe bis zu

4. Diskussion
3cm bzw. ein Umfang von maximal einem Drittel der Rektumcircumferenz. Die
T2- und T3-Patienten erhielten zusätzlich adjuvante Strahlentherapie. Bei einer
mittleren Follow-up-Zeit von 34 (4-72) Monaten wurde die Rezidivrate mit 18%
angegeben. Lässt man jedoch die 4 radikal nachoperierten Patienten aus und
zählt nur die T1- und T2-Carcinome, errechnet sich eine Rezidivquote von
insgesamt 2/16 = 12,5%, wobei bei den 8 T1-Carcinomen kein einziges Lokal-
rezidiv auftrat, sondern beide bei den T2-Carcinomen, somit die Rezidivrate hier
2/8 = 25% beträgt, trotz der adjuvanten Strahlentherapie und sorgfältiger histolo-
gischer Aufarbeitung insbesondere der Resektionsränder.
Die Ergebnisse eines einzelnen Operateurs zeigt die prospektive Studie von
SACLARIDES 1998 [85] auf. Er wertete 73 TEM-Operationen aus, darunter 43
Carcinomfälle (einschließlich In-situ- und T3-Carcinome). Bei 16 T1-
Carcinomen (davon 1 radikal nachoperiert) kam es abgesehen von 2 gutartigen
Adenomrezidiven zu 2 malignen Lokalrezidiven (13,3%), wobei in einem Fall
der Resektionsrand nicht tumorfrei gewesen war und der Patient deshalb
postoperativ bestrahlt worden war. Inwieweit andere T1-Patienten ebenfalls
Radiotherapie erhalten hatten, ist nicht klar ersichtlich. Von den 13 T2-Patienten
wurden 2 kurzfristig radikal nachoperiert, die übrigen erhielten teils keine
weitere Behandlung, teils Radiatio, teils Chemotherapie. Von den insgesamt nur
10 T2-Patienten, die nachbeobachtet werden konnten, erlitten 8 (80%) Rezidive,
teils in lokaler Form, teils als Fernmetastasen. Für die Follow-up-Zeit wird 1 Jahr
als Minimum angegeben, detailliertere Angaben finden sich nur für Einzelfälle.
Die Kriterien für die Patientenselektion waren: gut differenzierter Tumor ohne
mucinöse Komponente, ohne nachweisbare Gefäßeinbrüche, minimale
Wandinfiltration und Tumorgröße < 4cm sowie eine gute Darstellbarkeit des
gesamten Tumors. Allerdings finden sich keine weiteren Angaben zur
histologischen Aufarbeitung oder zum Randstatus bzw. der kompletten Excision.
Diese Untersuchungsserie ist somit auch aufgrund der kleinen Fallzahl und der
unterschiedlichen adjuvanten Therapien kaum mit anderen zu vergleichen.
70

71
4.3. TEM-Kollektiv
SMITH et al. [97] publizierten 1996 einen retrospektiven Überblick über 153
TEM-Operationen in den USA. Darin enthalten waren 54 Carcinome
verschiedener Stadien, dabei 30 T1-, 15 T2- und 6 T3-Carcinome. Die
angegebenen Rezidivraten betragen 10% für T1-Carcinome, 40% für T2-
Carcinome, 66% für T3-Carcinome. Es wird zwar die Empfehlung
ausgesprochen, nur gut bis mäßig differenzierte Carcinome ohne mucinöse
Komponente per TEM zu operieren sowie bei unklaren Resektionsrändern auf
diese Operationsart zu verzichten; in wie weit diese Kriterien bei der Patienten-
auswahl eingehalten wurden, ist jedoch nicht zu ermitteln. Auch weitere
Informationen bezüglich der Follow-up-Zeit, kompletter Excision oder
Randstatus oder etwaiger adjuvanter Therapien sind nicht enthalten; außerdem
handelte es sich bei einem größeren Teil (n=15) der T1-Carcinome in der TEM-
Operation offensichtlich um nachträgliche Resektionen der Basis eines zuvor
fraglich vollständig endoskopisch abgetragenen malignen Polypen und nicht um
eine komplette Tumorexcision. Mit all diesen Unklarheiten sind die vorgelegten
Ergebnisse nicht wirklich vergleichbar mit unserer Untersuchung.
In einer kleineren Serie von 50 TEM-Operationen, davon 12 Carcinome, fanden
DEMARTINES et al. 2001 [21] eine Lokalrezidivquote für die Carcinome von
8,3%. Bereinigt man die 9 T1-Carcinome und 3 T2-Carcinome um die 4
radikalchirurgischen Nachoperationen (je 2 T1 und T2), beträgt die Rezidivquote
1/8 „low risk“ T1 und T2 = 12,5% bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von
30,6 (11-54) Monaten.
AZIMUDDIN et al. 2000 [6] untersuchten retrospektiv die Daten von 31 TEM-
operierten Patienten, darunter 23 mit Carcinomen der Stadien Tis bis T3 (7 Tis, 9
T1, 5 T2, 2 T3). Ausgeschlossen waren Patienten mit fixiertem oder ulceriertem
Tumor sowie mit niedrigem Differenzierungsgrad, außerdem ein präoperativ
positiver Nodalstatus. Angegeben wird nur die Rezidivquote von 6%, die sich
aber auf alle 31 TEM-Operationen bezieht. Betrachtet man isoliert die T1- und
T2-Patienten, die alle nicht radikal nachoperiert worden waren, zeigt sich eine

4. Diskussion
Rezidivhäufigkeit von insgesamt 7,1% (0/9 Rezidive bei T1, 1/5 bei T2,
entsprechend 20%). Die mittlere Follow-up-Zeit betrug allerdings nur 15
Monate; auch aufgrund der geringen Fallzahl sind die vorgelegten Ergebnisse nur
wenig aussagekräftig.
SAID und MÜLLER [86] berichten 1997 von einer 3-Jahres-Tumorüberlebenszeit
von 91% bei 19 T1-Patienten sowie von 100% bei 4 T2-Patienten. Bei 2 T1-
Patienten kam es zu einem Rezidivtumor (10,5%), dabei handelte es sich jedoch
jeweils um Adenome ohne Malignität. Die Follow-up-Zeit wurde nicht
angegeben, die Patientenauswahlkriterien entsprachen denen der vorliegenden
Studie.
In der Untersuchungsreihe von STEELE et al. 1996 [99] mit 100 TEM-
Operationen aus drei verschiedenen Kliniken in Großbritannien waren 23
Carcinome enthalten (7 T1, 14 T2, davon 1 Nachoperation, 2 T3). Während bei
den T1- und den T3-Carcinomen keine Rezidive auftraten, erlitten 2 von 13 rein
lokal operierten T2-Patienten ein Lokalrezidiv (15,4%). Die meisten Patienten
(15 von 23) hatten zusätzlich prä- oder postoperative Strahlentherapie erhalten,
die mittlere Follow-up-Zeit betrug 6 (0-24) Monate. Mit Ausnahme der
Beurteilung des Resektionsrandes und des Tumorstadiums finden sich keine
Angaben zu den Kriterien der postoperativen Histologie oder der Patienten-
selektion. Aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit, der adjuvanten Therapie
und der kleinen Fallzahl ist eine Gegenüberstellung der Daten dieser Studie mit
denen der vorliegenden Untersuchung wenig sinnvoll.
Über die Erfahrungen mit TEM in den Niederlanden berichten DE GRAAF et al.
2002 [19]. Sie operierten 76 Carcinome, darin allerdings 32 In-situ-Carcinome
enthalten sowie 21 T1-Carcinome, 18 T1- und 5 T3-Carcinome. Die mittlere
Follow-up-Zeit für die 67 nachbeobachteten Patienten betrug 13,9 Monate (1-52
Monate). Als Gesamtrezidivrate wird 18% angegeben. Die Excisionsränder
wurden histologisch gesondert untersucht, in 9% war die Excision inkomplett,
allerdings war in diesen Fällen nur noch eine leichte Epitheldysplasie im
72

73
4.3. TEM-Kollektiv
Resektionsrand nachweisbar. Betrachtet man die T1- und T2-Fälle genauer,
finden sich hier 2/19 Rezidive in der T1-Gruppe und 3/12 Rezidive bei den T2-
Tumoren. Allerdings ist wegen der sehr kurzen Nachbeobachtungszeit und der
kleinen Patientenzahlen die Untersuchung nur wenig aussagekräftig, zumal auch
nähere Angaben zur Patientenselektion oder histopathologischen Risikofaktoren
wie Differenzierungsgrad oder Gefäßeinbrüche fehlen.
Während aus den genannten Gründen die Vergleiche mit anderen TEM-Studien
schwierig sind, sollte man die Ergebnisse auch noch im Verhältnis zu anderen
lokalen Resektionsverfahren betrachten, zumal sich hier häufiger längere Nach-
beobachtungszeiten finden (s. a. nachfolgende Literaturübersicht, Tab. 10).
Tab. 10: Lokalrezidivquoten bei T1- und T2-Carcinomen mit anderen lokalen
Resektionsverfahren (Literaturübersicht)
LR = Lokalrezidiv, k. A. = keine Angabe
T1 T2 T1+T2 adjuvante mittleres
Quelle n LR / n total n LR / n total n LR / n total Therapie Follow-up
LR% LR% LR% in Monaten
Chorost et al. [14] 4 / 13 3 / 9 7 / 22 Radiatio 22
31% 33% 32% + Chemo
Hoth et al. [45] 1 / 10 1 / 8 2 / 18 Radiatio + 36,5
10% 12,5% 11,1% Chemo bei T2
Blair und Ellenhorn [10] 0 / 15 Radiatio 60
0% + Chemo
Balani et al. [7] 0 / 13 0 / 7 0 / 20 Radiatio k. A.
0% 0% 0% bei T2
Mellgren et al. [61] k.A. / 69 k.A. / 39 25 /108 nein 51
18% 47% 23,2%
Ambacher et al. [3] 0 / 12 1 / 10 1 / 22 nein 100
0% 10% 4,5%
Garcia-Aguilar et al. [27] 10 / 55 10 / 27 20 / 82 nein 54
18,2% 37% 24,4%
Literaturübersicht bei 9,7% 25%
Sengupta und Tjandra [93] (0-24%) (0-67%) nein 30-70
MELLGREN et al. 2000 [61] fanden in einer prospektiven Studie, bei der 108 lokal
transanal operierte Patienten 153 radikalchirurgisch operierten Patienten (jeweils
im Stadium T1 und T2) gegenübergestellt wurden, eine Gesamtüberlebenszeit

4. Diskussion
nach 5 Jahren von insgesamt 69% für die rein lokal operierten T1- und T2-
Patienten, wobei die Rate der 69 T1-Patienten allein bei 72%, die der 39 T2-
Patienten bei 65% lag. Für die radikal operierten Patienten zeigte sich eine
Gesamtüberlebenszeit von 82% (80% bei 30 T1, 81% bei 123 T2). Statistisch
signifikant war der Unterschied nur bei T2-Patienten. Lokalrezidive traten bei
28% der lokal operierten (18% T1, 47% T2) und bei 4% der radikal operierten
Patienten auf (0% T1, 6% T2), der Unterschied war signifikant. Die mittlere
Follow-up-Zeit betrug 4,4 bzw. 4,8 Jahre. In beiden Gruppen waren wenig
differenzierte Carcinome enthalten, die Resektionsränder waren jeweils
histologisch nachgewiesen tumorfrei. Zu weiteren histologischen Kriterien
finden sich keine Angaben.
CHOROST et al. [14] berichten 2001 über eine Lokalrezidivquote von 32% nach
einer Follow-up-Zeit von im Mittel 23 Monaten bei einem Kollektiv von 22
Patienten mit transanal lokal operierten T1- und T2-Tumoren, wobei die
Patienten mit „high risk“- Kriterien (Differenzierung > G2 oder mucinös,
Lymph- oder Hämangiosis carcinomatosa, perineurale Ausbreitung, nicht
tumorfreie Resektionsränder) zusätzlich adjuvante Radiochemotherapie erhalten
hatten. Die 4 Lokalrezidive bei den 13 T1-Patienten traten alle bei „low risk“-
Patienten auf, die keine adjuvante Therapie erhalten hatten. Auch die 3 Rezidive
bei insgesamt 9 T2-Patienten ereigneten sich ausnahmslos bei Patienten ohne
adjuvante Therapie, wobei nur ein Patient „high risk“- Faktoren aufwies. Weder
die o. g. histologischen Kriterien noch Tumorstadium oder adjuvante Therapie
zeigten sich in uni- und multivariaten Analysen als prognostisch signifikant
hinsichtlich der Überlebenszeit oder dem Auftreten von Lokalrezidiven.
In einer retrospektiven Untersuchung von GARCIA-AGUILAR et al. 2000 [27]
wurden die Daten von 82 Patienten (55 mit T1-Tumoren, 27 mit T2-Tumoren),
die transanal lokal operiert worden waren, hinsichtlich der Überlebenszeit und
dem Auftreten von Lokalrezidiven und Fernmetastasen ausgewertet. Einbezogen
waren nur Patienten mit tumorfreien Resektionsrändern und gut oder mäßig
74

75
4.3. TEM-Kollektiv
differenzierten Carcinomen; Tumoren mit mucinösen Anteilen, niedriger
Differenzierung oder mit nachgewiesener Lymph- oder Blutgefäßinvasion waren
ebenso ausgeschlossen wie Patienten mit adjuvanter Therapie. Bei einem
mittleren Follow-up von 54 Monaten fanden die Autoren trotz der strengen
Patientenselektion eine Gesamtrezidivrate von 18% bei T1-Carcinomen (9
Lokalrezidive, 1 Fernmetastasierung, 1 Patient mit Lokalrezidiv und Fern-
metastasen) und 37% bei T2-Carcinomen (8 Lokalrezidive, 2 Lokalrezidive +
Fernmetastasen); die Gesamtüberlebensrate nach 4,5 Jahren betrug 98% für T1-
Patienten und 89% für T2-Patienten, wobei die tumorfreien Überlebensraten
(„without evidence of disease“) 77% bzw. 55% betragen. In einer Literatur-
übersicht in dieser Studie finden sich bei drei weiteren Untersuchungen, die nur
T1- und T2-Patienten enthalten, Lokalrezidivraten von 3–21%.
Besonders interessant wegen der langen mittleren Follow-up-Zeit von 9,5 Jahren
ist die Untersuchung von AMBACHER et al. 1999 [3]. Hier wurden retrospektiv
verschiedene Operationsverfahren (transanale lokale Excision, Rektum-
exstirpation, anteriore Rektumresektion) bei Rektumcarcinomen des Stadiums I
(T1N0M0 und T2N0M0) bezüglich Überlebenszeit und Rezidivhäufigkeit
analysiert und verglichen. Bei den 22 lokal operierten Patienten fanden die
Autoren eine Gesamtrezidivquote von 9,1% (je 1 Lokalrezidiv und 1
Fernmetastasierung), wobei die Lokalrezidivquote der 12 T1-Patienten 0%, der
10 T2-Patienten 10% betrug. Interessanterweise lag die Gesamtrezidivquote bei
den 130 radikal operierten Patienten mit 8–9,5% ähnlich hoch. Das Patienten-
kollektiv für die Lokalexcision war primär nach den Kriterien des „low risk“-
Carcinoms (G1 oder G2, keine Lymphangiosis carcinomatosa) ausgewählt
worden, im untersuchten Kollektiv waren jedoch auch 6 „high risk“- Fälle
enthalten. Aussagen zum Status der Resektionsränder finden sich nicht.
Bei einer kleinen Serie von 22 transanal lokal excidierten T1- und T2-
Carcinomen von HOTH et al. 2000 [45] kam es bei den 18 Patienten, bei denen
eine Nachbeobachtung möglich war, zu 1 Lokalrezidiv bei 10 T1-Patienten

4. Diskussion
(10%) und 1 Lokalrezidiv bei 8 T2-Patienten (12,5%) nach einem mittleren
Follow-up von 36,5 Monaten. Enthalten waren auch „high risk“- Fälle sowie 2
Patienten mit inkompletter Excision (beide T2). Ein Teil der T2-Patienten hatte
adjuvante Radiochemotherapie erhalten. Die Rezidive waren beide bei Patienten
ohne adjuvante Therapie mit jeweils komplett excidierten Tumoren mit „high
risk“- Merkmalen aufgetreten.
BLAIR und ELLENHORN 2000 [10] fanden bei 15 lokal transanal operierten T1-
Carcinomen, die den „low risk“- Kriterien entsprachen, kein einziges Lokal-
rezidiv oder tumorbedingte Todesfälle. Ein Teil der Patienten hatte adjuvante
Radiochemotherapie erhalten wegen fraglich tumorfreien Resektionsrändern. Die
mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 60 Monate.
In einem Vergleich lokaler Operationsverfahren mit radikalchirurgischen
Methoden waren in der Studie von BALANI et al. 2000 [7] bei 20 lokal operierten
T1- und T2-Patienten auch 3 TEM-Fälle enthalten (die übrigen überwiegend
transanal, auch transsphinktär operiert); hier betrug die Gesamtüberlebenszeit
nach 5 Jahren 87,4% (im Vergleich dazu die der radikal operierten Patienten
88,3%). Allerdings hatten die Patienten mit lokal operierten T2-Carcinomen alle
adjuvante Radiotherapie erhalten. Lokalrezidive traten in keinem Fall auf, jedoch
zeigten sich in der Nachsorge 10% Zweitcarcinome. Als Kriterien der Patienten-
selektion galten ein präoperatives Tumorstadium von T1 oder T2N0M0 sowie
eine Differenzierung von G1 oder 2. Bei den 59 radikal operierten T1- und T2-
Patienten erlitten 8,5% der Patienten ein Lokalrezidiv und 10,2%
Fernmetastasen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit
in etwa die bisher veröffentlichten Resultate der transanalen endoskopischen
Mikrochirurgie (TEM) bestätigen, bzw. eher positiver ausfallen, soweit auf
Grund der oben beschriebenen Schwierigkeiten überhaupt ein Vergleich möglich
ist. Hervorzuheben ist jedoch nochmals, dass die eigene Studie die mit Abstand
längste mittlere Nachbeobachtungszeit aufweist. Während in der eigenen wie
76

77
4.3. TEM-Kollektiv
auch in den zitierten Untersuchungsreihen die meisten Lokalrezidive innerhalb
der ersten 1-2 Jahre auftraten (was auch VISSER et al. [103] in ihrer Übersichts-
arbeit betonen), ereigneten sich in der aktuellen Serie die letzten beiden nach 48
und sogar 64 Monaten, also noch nach über 5 Jahren. Das zeigt, dass die Serien
mit kurzem Follow-up nur bedingt aussagekräftig bzw. vergleichbar sind, zumal
auch die Fallzahlen zumeist sehr niedrig sind. Die einzige auch von den
Patientenzahlen am ehesten entsprechende Studie mit allerdings immer noch
kürzerem Follow-up, nämlich die von HEINTZ et al. [37], ergibt eine nur
geringfügig günstigere Rezidivquote von 10,4%, wenn man „high risk“- und
„low risk“- Patienten zusammenzählt, was insofern berechtigt ist, als im
vorliegenden Kollektiv ebenfalls „high risk“- Fälle enthalten waren (dazu noch
Näheres im Abschnitt Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa). Ähnliches gilt
für den Vergleich mit anderen lokalen Operationsverfahren, insbesondere mit der
transanalen lokalen Excision. Während mehrere Studien mit kleinen Kollektiven
zunächst sehr positive Ergebnisse aufweisen [3, 7, 10], fällt auf, dass die
Rezidivquote mit zunehmender Fallzahl deutlich ansteigt [27, 61] und damit
wesentlich schlechtere Ergebnisse erzielt werden, auch schlechter als mit TEM in
der vorliegenden Untersuchung. Betrachtet man die Studien beider Operations-
verfahren mit adjuvanter Chemo- oder Radiotherapie, so stellt sich – ganz
abgesehen von den Untersuchungsserien, die aufgrund zahlreicher Parameter
nicht vergleichbar sind [85, 99] – die Situation völlig kontrovers dar. Während
sich einige Autoren [10, 45, 59] durch eine adjuvante Therapie durchaus Vorteile
vor allem bei T2-Patienten zu versprechen scheinen, sind andere [14, 57] eher
entmutigend; es sollte allerdings zu denken geben, dass im größten Teil der
Untersuchungen mit adjuvanter Therapie die Rezidive fast ausnahmslos bei nicht
adjuvant behandelten Patienten auftraten [14, 45, 59].
Die transanale endoskopische mikrochirurgische Resektion von Rektum-
carcinomen scheint somit zumindest bei Carcinomen des Stadiums T1 und mit
Einschränkungen auch des Stadiums T2 anderen lokalen Operationsverfahren
und auch den radikal resezierenden Verfahren durchaus ebenbürtig zu sein, was

4. Diskussion
die Langzeitergebnisse angeht, vorausgesetzt die strengen Kriterien der
Patientenselektion werden eingehalten (wie die Analyse der Lokalrezidive zeigt).
Zusätzlich bescheinigen alle Autoren dieser Methode eine extrem gute Sicht auf
das Operationsfeld, was eine deutlich präzisere Excision des Tumors
einschließlich eines Sicherheitsrandes zulässt, sowie eine äußerst niedrige
Komplikationsrate bzw. Morbidität und somit geringe Belastung der Patienten,
wodurch diese Methode auch bei Patienten mit stärker eingeschränktem
Allgemeinzustand angewendet werden kann [6, 21, 37, 55, 59, 86, 98, 99, 110].
Als weiterer Vorteil gilt, dass im Gegensatz zu Radikaloperationen die Chance
sehr groß ist, auftretende Rezidive kurativ operieren zu können, entweder wieder
lokal oder durch einen radikalchirurgischen Eingriff, wobei dafür allerdings eine
engmaschige Nachsorge wesentliche Voraussetzung ist [3, 55, 62, 86, 93]. Für
endgültige Aussagen werden sicherlich noch mehr Untersuchungsserien mit
hoher Fallzahl und langem Follow-up benötigt, auch um die Frage zu klären, in
wie weit das gelegentlich tendenziell erkennbare höhere Risiko für Patienten mit
zweizeitiger Operation, d.h. Radikaloperation nach TEM [37, 61, 62, 63] zu
belegen ist.
4.4. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
Alle beschriebenen lokal resezierenden Verfahren zur Therapie von örtlich wenig
fortgeschrittenen Rektumcarcinomen (sog. „early cancers“) beinhalten einen
gravierenden Nachteil: Da das perirektale Fettgewebe bzw. das Mesorektum
nicht mit entfernt wird, verbleiben die regionalen Lymphknoten in loco und
damit immer auch das latente Risiko von Lymphknotenmetastasen. Die
Elimination dieses Risikos ist der Grund dafür, dass die radikalchirurgischen
Verfahren nach wie vor als Goldstandard der kurativen Operation bei
Rektumcarcinomen gelten. Für die lokalen Operationsverfahren, sei es die
endoskopische Abtragung maligner Polypen, die transanale lokale Excision nach
PARKS oder die transanale endoskopische mikrochirurgische Excision nach
78

4.4. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
BUESS ist die Prognose bezüglich der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens von
Lymphknotenmetastasen von elementarer Bedeutung, wenn die Operation
kurativ sein soll. Damit liegt bei der postoperativen histopathologischen
Begutachtung ein ganz besonderer Schwerpunkt auf prognostischen Aussagen
hinsichtlich dieses Risikos.
Neben der kompletten Tumorentfernung – möglichst mit adäquatem
Sicherheitsabstand – werden vor allem zwei Faktoren immer wieder genannt: die
bereits oben diskutierte Tumordifferenzierung und der Nachweis einer Lymph-
oder Blutgefäßinvasion. Schon WOLF und SHINYA [112] forderten 1975, es nur
dann bei der alleinigen endoskopischen Abtragung gestielter maligner Polypen
zu belassen, wenn keine Lymphangiosis carcinomatosa im Präparat
nachgewiesen werden kann. Auch HERMANEK [39] verlangte bereits 1977 bei
jeder Polypabtragung eine äußerst sorgfältige histologische Aufarbeitung des
gesamten Operationspräparates mit anschließender Erstellung eines Formblattes
mit genauester Dokumentation aller histologischer Kriterien sowie eine
abschließende Eingruppierung in eine „low risk“- und „high risk“- Gruppe. Zu
letzterer mit erhöhtem Risiko einer Lymphknotenmetastasierung gehören alle
Carcinome mit einer Differenzierung schlechter als G2 und/oder mit sicherem
Nachweis einer Lymphangiosis carcinomatosa; für diese wird eine rein lokale
Resektion nicht als adäquat betrachtet, sondern eine radikale Nachoperation
gefordert. Die Einteilung in ein hohes und niedriges Risiko bezüglich einer
Lymphknotenmetastasierung wurde in zahlreichen weiteren Untersuchungsserien
von HERMANEK selbst und vielen anderen bestätigt und übernommen [1, 15, 20,
24, 26, 40, 41, 42, 43, 44, 54, 72, 82, 108], wobei sich die teils sehr großen
Serien ganz überwiegend auf Carcinome in endoskopisch abgetragenen Polypen
bzw. Adenomen bezogen, also in der Regel auf sog. „early cancers“ des
Stadiums T1 oder höchstens T2. Nachdem sich nun diese Einteilung bei der
endoskopischen Abtragung etabliert und bewährt hatte, wurde sie mit
zunehmender Anwendung weiterer lokaler Resektionsverfahren auch auf diese
übertragen [1, 3, 10, 14, 27, 45, 35, 93, 109], da es sich hier in der Regel
79

4. Diskussion
ebenfalls um Carcinome eines frühen Stadiums handelt. Insbesondere für die
lokale Resektion von Rektumcarcinomen per TEM wird eine Beschränkung auf
„low risk“- Tumore gefordert [6, 12, 37, 55, 86, 109, 110].
4.4.1. Nachweis mit Routinefärbung
Im vorliegenden Gesamtkollektiv war bei 9/83 Patienten im Originalbefund der
pathologischen Begutachtung eine Lymphangiosis carcinomatosa bestätigt
worden. Davon ausgehend, dass die Nichterwähnung einer Lymphangiosis
carcinomatosa bei 47 weiteren Patienten einen negativen Befund bedeutet,
handelte es sich somit um 10,8% „high risk“- Patienten. Entsprechend den
Kriterien der Eignung für eine lokale Excision waren 6 dieser Patienten, deren
Allgemeinzustand es zuließ, radikal nachoperiert worden, so dass bei den rein
durch TEM operierten Patienten nur noch 3 (4,8%) der „high risk“- Gruppe
angehörten.
In der eigenen Nachuntersuchung wurden sämtliche HE-gefärbte Originalschnitte
nochmals einer sorgfältigen Suche nach Gefäßeinbrüchen unterzogen. Dabei
wurde nicht zwischen Lymph- und Blutgefäßen unterschieden, sondern ein
Gefäßeinbruch definiert als Nachweis von Tumorzellen innerhalb
endothelialisierter Spalträume. Wenngleich eine Invasion in venöse Gefäße nur
das Fernmetastasen-, nicht aber das Lymphknotenmetastasierungsrisiko erhöhen
soll [42], ist doch insbesondere bei sehr kleinen Gefäßen eine Unterscheidung
oftmals schwierig und nur mit weiteren immunhistochemischen Methoden sicher
belegbar. Wenn es um die Frage der Aggressivität eines Tumors geht, ist diese
Unterscheidung außerdem ohnehin eher weniger relevant. Unterstützt wird die
Zusammenfassung einer Lymph- und Blutgefäßinvasion auch von SCHULTHEIS et
al. [91], die in einer größeren Serie von über 300 colorektalen Carcinomen nach
einer genaueren Analyse der positiven Fälle nur bei 3,5% eine isolierte
Hämangiosis carcinomatosa fanden, gegenüber 57,9% isolierter Lymphangiosis
carcinomatosa und 38,6% einer kombinierten Lymph- und Hämangiosis; aus
80

4.4. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
diesem Grund wurden bei der Auswertung alle Fälle von Gefäßinvasion
zusammengerechnet. Auch in den im Folgenden zitierten Untersuchungen wird
nicht immer scharf zwischen einer Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
unterschieden.
Im vorliegenden Ergebnis fanden sich in den Originalschnitten bei 45,2% des
Gesamtkollektivs und bei 39,7% der rein lokal operierten Patienten ein
Tumoreinbruch in Gefäße, somit also eine hohe Zahl von „high risk“- Patienten.
Interessanterweise unterschieden sich diese Patienten bezüglich der tumor-
bezogenen Überlebenswahrscheinlichkeit nur tendenziell, jedoch nicht statistisch
auffallend von den Patienten ohne Gefäßeinbrüche, weder im Gesamtkollektiv
noch bei den rein lokal operierten Patienten.
Die zunächst recht hoch erscheinende Quote von Angioinvasionen wird indes
auch von anderen bestätigt. OTTO und REMMELE [76] geben an, dass bei
entsprechend sorgfältiger Aufarbeitung eine peritumoröse Lymphangiosis
carcinomatosa relativ häufig nachweisbar sei (ohne eine Zahl zu nennen), eine
venöse Invasion bei 50-55% aller colorektaler Carcinome. In anderen
Untersuchungsserien mit T1-Carcinomen berichten KURAMOTO und OOHARA
[54] von 36,4% Lymphgefäßeinbrüchen, KIKUCHI et al. [50] fanden eine Lymph-
gefäßinvasion bei 52,7% sowie eine venöse Invasion bei 14,8%, SHIMODA et al.
[95] sogar bis zu 77% Lymph- und Blutgefäßeinbrüche. HERMANEK et al. [44]
belegen eine Quote von 40,9% Lymph- und 33,2% Veneneinbrüche bei
Carcinomen aller Stadien. Auch wenn wie oben erläutert in vielen Publikationen
diesem Faktor große prognostische Relevanz zugebilligt wurde, gibt es dennoch
immer wieder auch kontroverse Meinungen. Bei KIKUCHI et al. [50] war eine
Lymphangiosis carcinomatosa nicht prognostisch signifkant für eine Lymph-
knotenmetastasierung, ebenso wenig wie JASS et al. [47] diesen Faktor als
unabhängige prognostische Variable belegen konnten. In der Literaturübersicht
bei RATTO et al. [81] wurde eine Lymphgefäßinvasion in vier Studien
mituntersucht, dabei konnten drei dieser Studien keine Signifikanz erkennen;
81

4. Diskussion
auch bezüglich der venösen Invasion gelang in über der Hälfte, nämlich in 7 von
13 Untersuchungsserien, der Nachweis einer statistischen Relevanz nicht.
CRANLEY et al. [18] empfanden die Lymphangiosis carcinomatosa sogar als den
am wenigsten nützlichen Faktor, da sie zu selten als alleiniges Merkmal
nachgewiesen werde und auf Grund der Verwechslung mit Artefakten auch nicht
zuverlässig sei. In ihrer Untersuchung war eine Lymphangiosis carcinomatosa
zwar prognostisch signifikant, jedoch nicht unabhängig; ebenso wie bei
NIVATVONGS et al. [73], die eine Lymphgefäßinvasion nur in Kombination mit
einem Level 4 nach HAGGITT prognostisch bedeutsam fanden. In krassem
Gegensatz dazu kommen MEYER et al. [64] in einer multivariaten Analyse zu
dem Ergebnis, dass ein Nachweis einer Lymphangiosis carcinomatosa
prognostisch gleichbedeutend mit einem positiven Lymphknotenstatus sei, was
auch von SCHULTHEIS et al. [91] bestätigt wird, die gleich schlechte
Überlebenszeiten für nodalnegative Patienten mit LAC wie für nodalpositive
Patienten dokumentierten. Allerdings enthielten die Kollektive der beiden
letztgenannten Untersucher nur zu maximal einem Drittel frühe Carcinome, der
weitaus größere Teil entfiel auf T3- und T4-Carcinome. ADACHI et al. [1]
belegten ebenfalls eine LAC als signifikanten prädiktiven Faktor, sowohl in uni-
als auch in multivariater Analyse, wiederum innerhalb eines nicht näher
definierten Kollektivs aller Stadien. Die kontroverse Situation spiegelt sich wider
im Internationalen Dokumentationssystem für colorektale Carcinome der
International Working Party, wo neben Sachverhalten mit gesicherter
prognostischer Bedeutung (anatomische Tumorausbreitung und Residual-
tumorsituation) auch Sachverhalte mit wahrscheinlicher prognostischer
Bedeutung erfasst werden sollen, zu denen u. a. die Angioinvasion und die
perineurale Tumorausbreitung zählen (zitiert nach OTTO und REMMELE [76]).
Eine plausible Erklärung für diese Diskrepanzen liefert allerdings wiederum die
bereits mehrfach erwähnte Untersuchung von HERMANEK et al. 1989 [44], die in
einer großen Serie von knapp 600 Rektumcarcinomen zahlreiche klinische und
pathologische Faktoren uni- und multivariat analysierten, und zwar insbesondere
82

4.4. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
auch getrennt nach Stadien und Substadien der UICC-TNM-Klassifikation [101].
Sie kommen zu dem Ergebnis, dass für das Stadium IA und IB, entsprechend
T1N0M0 und T2N0M0, keine unabhängigen Prognosefaktoren existieren,
während in höheren Stadien die Situation ganz anders aussieht: so ist u. a. ab
dem Stadium IIIC eine Lymphangiosis carcinomatosa sowohl uni- als auch
multivariat ein signifikanter Prognosefaktor, ein Veneneinbruch immerhin
univariat signifkant.
Diese Tatsache könnte erklären, warum im vorliegenden Patientenkollektiv, bei
dem insbesondere bei den rein lokal operierten Patienten von einem N0M0-
Stadium ausgegangen wurde und welches nur T1- und T2-Tumoren enthielt,
somit also dem Stadium IA und IB entsprach, kein statistisch auffallender
Unterschied bezüglich der Überlebenszeiten zwischen angioinvasiven
Carcinomen und solchen ohne Gefäßinvasion gefunden wurde, obwohl doch bei
diesem nachträglich nachgewiesenen hohen Anteil an Gefäßeinbrüchen viele
Patienten den sog. Hochrisikofällen mit schlechterer Prognose zugerechnet
werden müssten. Dass dabei sicherlich Vorsicht angebracht ist und weiter an dem
Prinzip festgehalten werden sollte, Patienten mit Rektumcarcinomen, die „high
risk“- Kriterien aufweisen, von der primären Lokalexcision auszuschließen, zeigt
die weiter oben in der Diskussion ausgeführte Analyse der Patienten mit
Lokalrezidiv. Dennoch macht dieses Ergebnis zugleich Mut hinsichtlich dem
weiteren Verlauf bei Patienten, die aus unterschiedlichen Gründen nicht radikal
operiert werden können.
4.4.2. Nachweis mit Immunhistochemie
Ein allen Pathologen bekanntes gravierendes Problem bei der Untersuchung von
histologischen Präparaten auf das Vorliegen einer Lymphangiosis carcinomatosa
ist das häufige Vorkommen von Schrumpfungsartefakten im Gewebe. Diese
Spaltbildungen – oft um Tumorzellnester gebildet – können auf den ersten Blick
Lymphgefäßen täuschend ähnlich sehen; in solchen Fällen muss sehr genau
83

4. Diskussion
kontrolliert werden, ob der Hohlraum von Endothelzellen gesäumt wird, denn
nur dann darf man eine Lymphangiosis carcinomatosa diagnostizieren. Dies
gelingt leider nicht immer, so dass oft eine Restunsicherheit bleibt, und ist auch
der Hauptgrund, warum manche Untersucher dem Prognosefaktor
Lymphgefäßinvasion skeptisch gegenüberstehen [18, 50, 73]. In der vorliegenden
Untersuchung waren dies immerhin 15 Fälle (17,9% des Gesamtkollektivs);
diese wurden als „dringend verdächtig“ klassifiziert und bei den o. a. Zahlen den
eindeutig positiven Fällen zugerechnet.
Es liegt nahe, diesen Unsicherheitsfaktor auszuschließen, indem man in den
fraglichen Präparaten die Gefäßendothelien mit immunhistochemischen
Methoden markiert. Einer der ältesten bekannten und wohl auch am häufigsten
verwendeten Antikörper zur Markierung von Gefäßendothelien ist der Anti-VON
WILLEBRAND-Faktor (vWF) [66, 74, 96]. Der VON WILLEBRAND-Faktor, früher
als Faktor VIII-assoziiertes Antigen bezeichnet, ist im Cytoplasma von
Endothelzellen wie auch in Megakaryocyten lokalisiert und zeichnet sich durch
seine Formalinresistenz aus, so dass er auch in Paraffinschnitten noch
nachweisbar ist [66, 89, 102]. Da vWF aber auch im Blutserum vorkommt, ist die
Darstellung von Endothelien innerhalb von nekrotischen oder eingebluteten
Gewebsbereichen oft zu diffus bzw. durch eine ausgeprägte Hintergrundreaktion
so stark überlagert, dass das entsprechende Areal nicht mehr auswertbar ist [66,
83, 89, 96]. Aus diesem Grund wurde zusätzlich ein neuerer Endothelzellmarker
eingesetzt, das CD31 oder PECAM-1 (platelet-endothelial cell adhesion
molecule). CD31 ist ebenfalls formalinresistent und paraffingängig [66, 89] und
kommt außer in Endothelzellen auch in verschiedenen hämatopoietischen Zellen
einschließlich Plasmazellen und Blutplättchen vor [66, 96]. CD31 soll außerdem
bei einer etwas geringeren Spezifität bezüglich einer Gefäßdarstellung deutlich
sensitiver sein als vWF [66, 89, 102, 107].
Von den 82 Fällen des Gesamtkollektivs, von denen die Paraffinblöckchen für
zusätzliche Färbungen zur Verfügung standen, erwiesen sich mit
84

4.4. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
immunhistochemischen Methoden insgesamt 37, entsprechend 45,1%, als positiv
für einen Gefäßeinbruch. Dies unterscheidet sich nicht statistisch auffallend von
der Zahl der mit der Routine-HE-Färbung nachgewiesenen Zahl der Angio-
invasionen (45,1%). Eine gemeinsame positive Darstellung für HE und einen
oder beide Endothelmarker findet sich in 34,2% (n = 28) der Fälle. Wenn man
davon ausgeht, dass die immunhistochemische Darstellung exakter ist, weil
artefizielle Spaltbildungen ausgeschlossen werden, bedeutet das eine falsch
positive Angioinvasionsquote von 11% in der Routinefärbung (n = 9, davon
waren allerdings 5 nur dringend verdächtig). Dem stehen ebenfalls 11% einer
falsch negativen Diagnose entgegen, d. h. hier waren nur eine oder beide immun-
histochemischen Färbungen positiv, während die Routine negativ war.
Diese falsch positive oder falsch negative Quote muss jedoch mit äußerster
Vorsicht betrachtet werden. Die Routine-Färbung war jeweils direkt postoperativ
angefertigt worden, während die immunhistochemischen Färbungen erst
anlässlich der vorliegenden Untersuchung und somit teilweise viele Jahre später
vorgenommen wurden. Etliche der Paraffinblöckchen waren technisch in sehr
schlechtem Zustand, so dass zum Anfertigen eines intakten Schnittes der Block
sehr tief angeschnitten werden musste. Dementsprechend waren gelegentlich die
Gefäße, die in der HE-Färbung eine Tumorzellinfiltration zeigten, in den
immunhistochemischen Schnitten nicht mehr enthalten, dafür ließen sich hier
neue, in der HE-Färbung wiederum noch nicht erfasste Gefäße nachweisen.
Darüber hinaus finden sich Gefäßeinbrüche überwiegend in den Randbereichen
eines Tumors, am Übergang zu gesundem Gewebe. Da beim Einbetten die
Erfassung des Tumors und seiner größten Infiltrationstiefe im Vordergrund steht,
liegen diese Bezirke häufig auch am seitlichen Schnittrand, und sind damit
besonders betroffen bei suboptimaler Schnittqualität, unabhängig von der
Färbemethode. Insofern ist im Material der gegenwärtigen Untersuchung nicht
eindeutig zu klären, inwieweit es sich um echte falsch positive oder falsch
negative Darstellungen handelt, oder ob ein systemimmanenter Fehler vorliegt.
85

4. Diskussion
Bei genauerer Betrachtung der beiden Endothelzellmarker zeigten sich 28 oder
34,1% positiv für einen Gefäßeinbruch mit der vWF-Färbung, 36 oder 42,9% mit
der CD31-Färbung, während beide Methoden gleichzeitig positiv waren in 27
oder 32,9% der Fälle. Der Unterschied zwischen den beiden immunhisto-
chemischen Methoden war jedoch statistisch nicht auffallend (p = 0,2624).
Die tendenziell bessere Darstellung der Gefäßeinbrüche mit CD31 im Gegensatz
zu vWF bestätigt das Ergebnis anderer Untersuchungsserien, in denen CD31 eine
höhere Sensitivität für Endothelzellen als vWF bescheinigt wurde [66, 89, 102,
107]. Dies ist jedoch nicht unbestritten. In Untersuchungen zur Angiogenese bei
Mammacarcinomen, die jeweils auch Färbungen mit CD31 verwendeten,
schreiben SIITONEN et al. 1995 [96] die größte Sensitivität dem VON
WILLEBRAND-Faktor zu, insbesondere eine besonders gute Darstellung der
Mikrogefäße, während WANG et al. 1994 [107] genau diesen Punkt als
schwächste Eigenschaft des vWF bemängeln, sowohl bei neugebildeten als auch
bei Gefäßen des normalen Gewebes, wobei sie deutliche Unterschiede zwischen
beiden Gefäßarten dokumentieren konnten. Allerdings kritisieren auch SIITONEN
et al. [96] die ausgeprägte Hintergrundreaktion bei Färbungen mit vWF vor allem
in nekrotischen oder stärker eingebluteten Arealen, die schon von anderen
Autoren [66, 89] wie auch in der eigenen Untersuchung subjektiv als sehr störend
wahrgenommen wurde. Aus diesem Grund wurde trotz der ebenfalls mehrfach
belegten relativ schwachen Färbeintensität von CD31 [83, 89, 96] diese Färbung
in der aktuellen Serie als subjektiv deutlich angenehmer und schneller beurteilbar
empfunden. Die ebenfalls positive Darstellung von Plasma- und vereinzelt auch
Stromazellen wie auch von Plättchenaggregaten stellte aufgrund der
Zellverteilung und Morphologie kein Problem dar, wie auch VERMEULEN et al.
[102] und SIITONEN [96] schon konstatierten.
Wie oben erwähnt wurde in der vorliegenden Untersuchung auf eine
Unterscheidung von Lymph- und Blutgefäßeinbrüchen verzichtet. Dadurch kann
nicht beurteilt werden, ob sich – wie gelegentlich in der Literatur diskutiert –
86

4.4. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
Lymphgefäße mit CD31 tatsächlich schlechter darstellen lassen als Blutgefäße
[83, 89]. SCHMIDT und VON HOCHSTETTER [89] fanden 1995 in einer
vergleichenden Untersuchung von Gefäßneubildungen und artverwandten
Tumoren mit vWF und CD31 eine mangelnde Darstellung von Lymphangiomen
mit CD31, betonen jedoch die ausgeprägte Spezifität dieses Markers und seine
Eignung zur Darstellung nichtneoplastischer Gefäße. Sie weisen sogar explizit
auf die Eignung dieses Markers für die Verwendung als Nachweismethode eines
Tumorgefäßeinbruchs hin, empfehlen jedoch trotzdem ggf. die Parallelfärbung
mit vWF zur sicheren Darstellung von Lymphgefäßen. Auch RUSSEL JONES et al.
[83] berichten 1995 in einer Studie betreffs immunhistochemischer Marker bei
Kaposisarkomen über eine schlechtere Expression von CD31 in
lymphangiomatoid differenzierten Tumorarealen im Gegensatz zu den
angiomatoiden Abschnitten, stellen jedoch ebenfalls eine regelrechte Anfärbung
normaler Lymphgefäße in tumorfreien Gewebsanteilen fest. Sie erklären sich
diese Tatsache mit einer „Weg“differenzierung der Endothelien in
Gefäßneoplasien, die hier manche Eigenschaften normaler Endothelien verlieren
(was ja auch WANG et al. [107] schon hinsichtlich der Tumorangiogenese bei
Mammacarcinomen vermutete). Hingegen konnten MIETTINEN et al. 1994 [66]
dies nicht bestätigen; bei einer vergleichenden Untersuchung mit vier
verschiedenen Endothelmarkern an Gefäß- und anderen Tumoren stellte sich
CD31 als der spezifischste Endothelmarker heraus, mit besonders guter
Darstellung im Bereich kleiner Gefäße und Kapillaren, wohingegen der Marker
CD34, der in den bislang zitierten Untersuchungen am günstigsten abgeschnitten
hatte, bei der Darstellung von Lymphgefäßen am ehesten versagte.
Während die bisher erwähnten Arbeiten die immunhistochemischen
Nachweismethoden zur Evaluierung von Gefäßneoplasien oder der
Tumorangiogenese benutzten, verwendeten OBERMAIR et al. 1994 [74] die
Immunmarkierung wie in der vorliegenden Studie zum Nachweis von Tumor-
gefäßeinbrüchen, wenngleich nicht bei Rektum-, sondern bei Mamma-
carcinomen. Sie verglichen die Routinefärbung (HE) mit einer immunhisto-
87

4. Diskussion
chemischen Färbung, nämlich Faktor VIII (vWF), hinsichtlich der Anzahl
nachgewiesener Gefäßeinbrüche. Auch hier wurde nicht zwischen Lymph- und
Blutgefäßen unterschieden. Die Autoren konnten mit der HE-Färbung deutlich
mehr (61,9%) Gefäßeinbrüche feststellen als mit der Gefäßmarkierung durch
vWF (43,4%), der Unterschied war auch statistisch signifikant. Das Ergebnis
steht nur scheinbar im Widerspruch zur aktuellen Untersuchung, denn die
gleichwertige Zahl nachgewiesener Gefäßeinbrüche mit Routine- und Immun-
färbung wurde hier nur durch Verwendung von zwei Immunmarkern erreicht.
Rechnet man alleine die mit vWF positiven Fälle, so ergeben sich 34,1%
immunpositive Gefäßeinbrüche (versus 45,2% HE-positive Fälle). Der Unter-
schied fällt zwar nicht so deutlich aus und wurde auch statistisch nicht überprüft,
dennoch ist die Zahl der HE-positiven Fälle deutlich höher als mit vWF. Als
Erklärung für die Diskrepanz zu anderen von ihnen zitierten Studien, in denen
sich die Immunfärbung der Routinefärbung als gleichwertig oder sogar deutlich
überlegen erwies, verweisen OBERMAIR et al. auf methodische Studien, die eine
deutlich ausgeprägtere Expression von vWF bei Blutgefäßen belegt hatten,
während sich insbesondere kleine Lymphgefäße nur schwach bzw. gar nicht
hatten darstellen lassen. Daher vermuten OBERMAIR et al., dass in ihrer eigenen
Untersuchung mit der vWF-Färbung vornehmlich Blutgefäßeinbrüche, hingegen
mit der HE-Färbung vornehmlich Lymphgefäßeinbrüche erfasst wurden. Wenn
diese Erklärung zutrifft, würde das Ergebnis der vorliegenden Untersuchung die
Überlegenheit von CD31 gegenüber vWF untermauern; wahrscheinlicher ist
dennoch eine mehr oder minder hohe Quote von Verwechslungen mit
artefiziellen Spaltbildungen in der HE-Färbung.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass immunhistochemische Methoden
objektiv keinen entscheidenden Vorteil in der Erfassung von peritumorösen
Gefäßeinbrüchen bieten, vorausgesetzt die Präparate mit Routinefärbung werden
sorgfältig genug untersucht. Da diese elementare Bedingung aber auch einen
gewissen Zeitfaktor beinhaltet, der in der täglichen Praxis zum Problem werden
kann, ist die zusätzliche immunhistochemische Markierung von Gefäßen eine
88

4.4. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa
große Hilfe sowohl bei der schnelleren Erkennung von Angioinvasionen als auch
zum Ausschluss artefizieller Spaltbildungen. Gegenüber dem VON WILLEBRAND-
Faktor (Faktor VIII-assoziiertes Antigen) erweist sich die Darstellung mit CD31
als überlegen, sowohl tendenziell in der Zahl der nachgewiesenen
Gefäßeinbrüche als auch in der subjektiven Empfindung, da trotz der
schwächeren Färbeintensität aufgrund der fehlenden Hintergrundreaktion eine
insgesamt schnellere und sicherere Beurteilung möglich ist.
89

5. Zusammenfassung
Mit einer geschätzten Neuerkrankungshäufigkeit von 22600 Fällen pro Jahr ist
das Rektumcarcinom in Deutschland bei Frauen der zweithäufigste, bei Männern
die dritthäufigste Krebsart. Bei rechtzeitiger Früherkennung können Carcinome
lokal operiert werden, d. h. wenn sie dem Stadium T1 nach UICC entsprechen
und ein niedriges Metastasierungsrisiko aufweisen („low risk“- Carcinome). Da
bei der lokalen Resektion die regionären Lymphknoten nicht mit entfernt werden,
müssen bei der histologischen Untersuchung des Operationspräparates möglichst
viele prognostische Parameter erfasst werden, um in Abwesenheit des
Nodalstatus prädiktive Aussagen hinsichtlich der Metastasierungswahrschein-
lichkeit treffen zu können. Neben den hinlänglich belegten Faktoren wie
Tumorfreiheit des Resektionsrandes, Tumordifferenzierungsgrad und Tumor-
einbruch in Lymph- oder Blutgefäße werden noch immer weitere prognostisch
relevante Kriterien gesucht.
Das in Tübingen entwickelte Verfahren der transanalen endoskopischen Mikro-
chirurgie (TEM) ist aufgrund der niedrigen postoperativen Komplikationsraten
und hohen Operationspräzision für eine lokale Resektion von Rektumtumoren
besonders geeignet. Primär für gutartige breitbasige Läsionen entwickelt, sollten
in der vorliegenden Untersuchung die Langzeitergebnisse von 84 TEM-
operierten Carcinompatienten ausgewertet werden, außerdem wurde versucht,
mittels einer erneuten retrospektiven histologischen Untersuchung der
Operationspräparate durch eine Subklassifikation des T1- und T2-Stadiums
sowie durch zusätzliche immunhistochemische Untersuchungen bezüglich eines
Lymph- oder Blutgefäßeinbruchs weitere prognostisch relevante Faktoren zu
isolieren.
Von den 84 primär TEM-operierten Patienten des Stadiums T1 (n = 52) und T2
(n = 32) waren 21 radikal nachoperiert worden, somit verblieben 63 rein lokal
90

91
5. Zusammenfassung
operierte Patienten (45 T1-, 18 T2-Carcinome). Bei einer Nachbeobachtungszeit
von im Mittel 74,8 Monaten betrug dabei die tumorbezogene 5-Jahres-Über-
lebenswahrscheinlichkeit 89,8% für das Gesamtkollektiv (93,9% für T1-
Tumoren, 82,7% für T2). Für die rein lokal operierten Patienten ließ sich eine 5-
Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 91,2% ermitteln (93% bei T1-
Carcinomen, 85,7% bei T2). Weder im Gesamtkollektiv noch bei den rein TEM-
operierten Patienten ließ sich ein statistisch auffallender Unterschied der Über-
lebenswahrscheinlichkeiten in Abhängigkeit von Tumorstadium oder Differen-
zierungsgrad belegen. Auch die Subklassifikation der T1-Tumoren in 3 Unter-
gruppen (T1sm1-3) oder der T2-Tumore in 4 Untergruppen (T2im1-am2) erwies
sich nicht als prognostisch relevant hinsichtlich der Überlebenszeit.
Die retrospektive histologische Untersuchung erbrachte eine Rate von 45,2%
Tumorgefäßeinbrüchen im Gesamtkollektiv. Die zusätzliche immunhisto-
chemische Markierung der Gefäßendothelien mit zwei verschiedenen
Antikörpern (VON WILLEBRAND-Faktor und CD31) zeigte mit 45,1% keinen
Unterschied in der Häufigkeit des Nachweises, erleichterte jedoch die Suche und
war eine große Hilfe zum Ausschluss von Retraktionsartefakten. Dabei zeigte
sich mit dem Marker CD31 eine tendenziell bessere und subjektiv eindeutigere
Erkennung der Angioinvasionen im Vergleich zu VON WILLEBRAND-Faktor. In
Hinblick auf die Überlebenswahrscheinlichkeit waren der Nachweis einer
Lymph- oder Hämangiosis carcinomatosa weder mit der Routinefärbung noch
mit immunhistochemischen Methoden statistisch auffallend.
Die transanale endoskopische Mikrochirurgie (TEM) hat sich somit auch
langfristig als zuverlässige Operationsmethode nicht nur bei gutartigen, sondern
auch bei frühen malignen Tumoren des Rektums erwiesen, die hinsichtlich der
Überlebensprognosen bei T1-Carcinomen anderen lokalen wie auch den radikal-
chirurgischen Methoden gleichwertig erscheint, bei deutlich geringerer Belastung
der Patienten. Für Patienten mit eingeschränkter Operationsfähigkeit bietet sich
auch bei T2-Carcinomen eine sehr gute Alternative mit großer kurativer Chance.

5. Zusammenfassung
Wenngleich bei nachgewiesenem Gefäßeinbruch des Tumors sicherheitshalber
weiterhin eine Radikaloperation empfohlen werden sollte, sind die vorliegenden
Resultate ermutigend für Patienten, bei denen dies aus verschiedenen Gründen
nicht möglich ist. Eine immunhistochemische Markierung der Gefäßendothelien
im Operationspräparat, vorzugsweise mit dem Antikörper CD31, hilft dabei dem
untersuchenden Pathologen, einen Gefäßeinbruch schneller und eindeutiger zu
erkennen.
92

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6. Literatur
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7. Anhang
Datenerfassungsbogen
A. Allgemeine Daten:
1. Lfd.Nr. Pos. 1-2 ____
2. Alter: Pos. 3-4 ____
3. Geschlecht: Pos. 5 __ 1 = m / 2 = w
B. Angaben zum TEM-Präparat:
1. Operationspräparat: Pos. 6 __
1 = Vollwand 2 = Teilwand 3 = Mucosektomie
2. Tumorstadium: Pos. 7 __
1 = pT1sm1 2 = pT1sm2 3 = pT1sm3 4 = pT2im1
5 = pT2im2 6 = pT2am1 7 = pT2am2
8 = pTis/schwere Dysplasie 9 = kein Tumor/Adenom
3. Grading: Pos. 8 __
4. Lymph- und Hämangiosis carcinomatosa:
4.1 im Original-HE-Präparat: Pos. 9 __
0 = nein 1 = ja 2 = verdächtig, aber nicht eindeutig
4.2 im Originalbefund: Pos. 10 __
0 = nein 1 = ja 2 = nicht erwähnt
4.3 mit Immunhistochemie: Pos. 11 __
0 = nein 1 = mit vWF 2 = mit CD31 3 = mit vWF+CD31
5. Resektionsränder: Pos. 12 __
1 = sicher carcinom/adenomfrei 2 = carcinomfrei mit Adenomrest
3 = fraglich/nicht beurteilbar 4 = nicht carcinomfrei
6. Restadenom: Pos. 13 __
0 = nicht vorhanden 1 = tubulär 2 = villös 3 = gemischt
7. Tumorgröße / max. Präp.größe: Pos. 14-15__ , __ in x,x cm
102

C. Verlauf:
1. Nachoperation innerhalb 6 Wochen post TEM: Pos. 16 __
0 = nein 1 = ja
1.1 Grund der Nachoperation: Pos. 17 __
1 = fortgeschrittenes Tumorstadium 2 = TEM nicht/fraglich im Gesunden
3 = postop. Komplikationen 4 = unbekannt
1.2 Art der Nachoperation: Pos. 18 __
1=tiefe anteriore Rektumresektion 2=Rektumexstirpation
3=lokale Nachexcision 4=TEM 5=sonstige
(falls Pos. 16 = 0 --> Pos.17-18 = leer)
2.Lokalrezidiv: Pos. 19 __
0 = nein 1 = ja 2 = unbekannt
2.1 Zeitpunkt des Lokalrezidivs: Pos. 20-22 _______
in Monaten nach Erst(=TEM)operation
2.2 Therapie des Lokalrezidivs: Pos. 23 __
0 = keine 1 = Rektumresektion 2 = TEM
3 = sonstige (Chemo/Rad./Lokalexcision) 4=unbekannt
(falls Pos. 19 = 0 oder 2 --> Pos. 20-23 = leer)
3. Fernmetastasen: Pos. 24 __
0 = nein 1 = ja 2 = unbekannt
3.1 Zeitpunkt der Fernmetastasen: Pos. 24-26 _____
in Monaten nach Erst(=TEM)OP
(falls Pos. 24 = 0 oder 2 --> Pos. 24-26 = leer)
4. Follow-up:
4.1 Follow-up-Zeit: Pos. 27-29 _____
in Monaten von Erst(TEM-)OP bis letzte Beobachtung
103

4.2 Schicksal: Pos. 30-31 ____
01 = lebend, tumorfrei
02 = lebend, Z. n. Lokalrezidiv / Metastasen, jetzt tumorfrei
03 = lebend, mit Lokalrezidiv
04 = lebend, mit Fernmetastasen
05 = gestorben, tumorfrei
06 = gestorben an Tumor/Tumorfolgen
07 = gestorben, mit Lokalrezidiv/Fernmetastasen, Todesursache nicht tumorbedingt
08 = gestorben, keine Angaben zu Lokalrezidiv/Fernmetastasen bekannt,
Todesursache nicht tumorbedingt
09 = gestorben, tumorfrei, Todesursache unbekannt
10 = gestorben, keine Angaben zu Lokalrezidiv/Fernmetastasen bekannt,
Todesursache unbekannt
(Tumor = immer bezogen auf Rektumtumor)
4.3 Zweitcarcinom: Pos. 32 __
0 = nein/nicht bekannt 1 = Colon 2 = andere Lokalisation 3 = beides
104

Danksagung
Mein spezieller Dank gilt Herrn Prof. Dr. F. W. Kolkmann für die Vermittlung
der Arbeit sowie seine Ermutigung und ständiges Interesse am Fortgang.
Herrn Prof. Dr. B. Bültmann danke ich an dieser Stelle für die Überlassung des
Themas.
Besonderen Dank schulde ich Herrn PD Dr. M. Wehrmann für die Betreuung der
Arbeit, seine Geduld sowie die konstruktive Zusammenarbeit in immer
freundschaftlicher und angenehmer Atmosphäre.
Frau Dr. H. Raestrup von der Chirurgischen Universitätsklinik Tübingen danke
ich ganz herzlich für ihre unermüdlichen Bemühungen bei der
Zusammenstellung der klinischen Daten und ihr reges Interesse an der Arbeit.
Den Mitarbeitern des Instituts für Pathologie der Universität Tübingen Frau
Helga Ableiter und Frau Brigitte Rehmann danke ich für das prompte und
sorgfältige Anfertigen der immunhistochemischen Schnittpräparate.
Ferner bedanke ich mich bei Herrn M. Plath von der Firma Creditreform für
wertvolle Tipps im Umgang mit Excel.
Schließlich gilt mein ganz besonderer und tief empfundener Dank allen Freunden
und Verwandten, die mich während der Arbeit unterstützt, ermutigt, angetrieben
und bestätigt haben und mir mit ihrer Rücksichtnahme die Fertigstellung
ermöglicht haben.

Lebenslauf
Persönliches:
Name: Karin Elisabeth Hickmann
Geburtsdatum: 08.02.1960
Geburtsort: Wertheim/Main
Familienstand: ledig, 2 Kinder
Ausbildungsdaten:
Schulausbildung: 1966 – 1969 Grundschule in Amorbach/Odw.
1969 – 1978 Karl-Ernst-Gymnasium in
Amorbach/Odw. mit Abschluss Abitur
Studium: 1980 – 1982 Medizinstudium in Erlangen
Berufstätigkeit:
1982 – 1987 Medizinstudium in Tübingen
22.05.1987 Dritte ärztliche Prüfung
1988 – 1991 Assistenzärztin im Institut
für Pathologie am
Kreiskrankenhaus Nürtingen
1992 - 2003 Assistenzärztin in der
Gemeinschaftspraxis für Pathologie
Prof. Dr. F.W. Kolkmann /
Dr. med. habil. W. Beckert in Nürtingen
seit 11.09.2001 Ärztin für Pathologie
seit 01.04.2003 niedergelassen als Pathologin in
Gemeinschaftspraxis mit
Dr. med. habil. W. Beckert
in Nürtingen