Citrat - die bessere Antikoagulation auf ITS? (Pro) - Berliner ...
Citrat - die bessere Antikoagulation auf ITS? (Pro) - Berliner ...
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<strong>Citrat</strong> ñ <strong>die</strong> <strong>bessere</strong> <strong>Antikoagulation</strong> <strong>auf</strong> <strong>ITS</strong>?<br />
(<strong>Pro</strong>)<br />
Stanislao Morgera<br />
Berlin
Warum <strong>Antikoagulation</strong> ?<br />
ï grofle extrakorporale Fl‰che<br />
ï zum Teil bioinkompatible Materialien<br />
ï Blut-Luft Kontaktfl‰chen<br />
ï Turbulenzen<br />
ï Niedriger Blutfluss<br />
ï H‰mokonzentration im System
Welche Eigenschaften sollte das<br />
ideale Antikoagulanz haben ?<br />
Gute <strong>Antikoagulation</strong> des extrakorporalen<br />
Kreisl<strong>auf</strong>s<br />
Mˆglichst kein systemisches Blutungsrisiko<br />
Gute Vertr‰glichkeit<br />
Einsetzbarkeit bei HIT II
Kontinuierliche Nierenersatztherapie:<br />
- eine weltweite Beobachtungsstu<strong>die</strong> -<br />
Sodium citrate [n=99]<br />
Nafamostat mesilate [n=61]<br />
LMWH [n=44]<br />
<strong>Pro</strong>stacyclin [n=11]<br />
Thrombininhibitoren [Hirurdin n=9]<br />
Others [n=3]<br />
Heparin-protamine [n=6]<br />
Heparin [n=429]<br />
no anticoagulation [n=331]<br />
The Beginning and Ending<br />
Supportive Therapy for the<br />
Kidney (B.E.S.T. Kidney) trial<br />
Uchino et al. ICM 33:1563-70, 2007
Warum <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong><br />
Sehr gute extrakorporale <strong>Antikoagulation</strong><br />
Kein systemisches Blutungsrisiko<br />
Keine allergischen Reaktionen bekannt<br />
Keine Kreuzreaktionen bei HIT II
<strong>Citrat</strong><br />
Tri-Natrium - <strong>Citrat</strong><br />
Trisodium citrate: Na 3C 6H 5O 7<br />
Molekulargewicht 294.1 Dalton<br />
Chelat-Bildung mit Calcium (iCa ++ )<br />
bis zu 90 % Extraktionskoeffizienten<br />
bei high flux Dialysatoren<br />
<strong>Citrat</strong> wird sehr effektiv zu<br />
Bicarbonat metabolisiert
F¸r eine effektive <strong>Citrat</strong>anatikoagulation ist notwendig:<br />
Blut-<strong>Citrat</strong>konzentration von ~ 4 mmol/l<br />
= Post-Filter iCa 2+ zwischen 0.25-0.35 mmol/l<br />
Heparin<br />
<strong>Citrat</strong><br />
Hofbauer et al.: Kidney Int 56:1578-1583, 1999
Filterstandzeiten unter <strong>Citrat</strong>- und Heparin-<br />
<strong>Antikoagulation</strong> bei CRRT<br />
Filterl<strong>auf</strong>zeit (h)<br />
160<br />
140<br />
120<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
n=198<br />
* p < 0.001<br />
530±230 IE<br />
n=81<br />
*<br />
Heparin <strong>Citrat</strong> <strong>Citrat</strong> +<br />
Heparin<br />
*<br />
n=33 n=84<br />
270±130 IE<br />
Nephron 2004, 97:c131-6
<strong>Citrat</strong>:<br />
weniger Clotting ñ geringerer EK-Transfusionsbedarf<br />
transfun<strong>die</strong>rte Erythozytenkonezentrate pro<br />
CVVH Tag<br />
1,2<br />
1<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0<br />
Heparin <strong>Citrat</strong><br />
transfun<strong>die</strong>rte Patienten [%]<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
nach Clotting des H‰mofilters<br />
aus anderen Gr¸nden<br />
Heparin <strong>Citrat</strong>e<br />
Monchi et al.<br />
Intensive Care Med 30:260ñ265, 2004
<strong>Citrat</strong>antikoagulation bei schweren<br />
Verbrennungen mit septischem Verl<strong>auf</strong><br />
- Blutungsrisiko und Tansfusionsbedarf -<br />
Signifikant mehr Blutungen<br />
in der Heparin Gruppe:<br />
0.145 vs. 0.035 Episoden/Tag,<br />
p
Geringere Aktivierung von Granulozyten und<br />
Thrombozyten unter <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong><br />
- Verbesserung der Biokompatibilit‰t unserer Systeme -<br />
Heparin<br />
Dalteparin<br />
<strong>Citrat</strong>e<br />
Gritters M. NDT; 21:153-159, 2006
Risiken der <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong><br />
Hypernatri‰mie<br />
Metabolische Alkalose<br />
Hypokalz‰mie / Hyperkalz‰mie
<strong>Pro</strong>bleme der <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong><br />
- Hypernatri‰mie -<br />
<strong>Citrat</strong>-Infusion in der Regel als 4%<br />
Trinatrium-<strong>Citrat</strong><br />
<strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong> kann zur<br />
Na-Kumulation und Hypernatri‰mie f¸hren<br />
Um einer Hypernatri‰mie entgegenzuwirken, verwenden viele <strong>Citrat</strong>-<br />
<strong>Antikoagulation</strong>sprotokolle natriumarme Substitutionslˆsungen
<strong>Pro</strong>bleme der <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong><br />
1 mol Ca-<strong>Citrat</strong><br />
- Metabolische Alkalose -<br />
3 mol Bikarbonat + 1 mol Ca 2+<br />
Die Metabolisierung erfolgt im Wesentlichen hepatisch (Zitronens‰urezyklus)<br />
Plasma-<strong>Citrat</strong> Konzentration: 0.05 - 0.1 mmol/l<br />
Pharmakokinetik und Dynamik ist durch Standard-Labortests nicht vorhersehbar<br />
Um Alkalosen zu vermeiden, muss der Pufferanteil der Substitutionslˆsung<br />
reduziert werden
mmol/l<br />
Hypo- und Hyperkalz‰mierisiko<br />
bei der <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong><br />
3.2<br />
2.8<br />
2.4<br />
2.0<br />
1.6<br />
1.2<br />
0.8<br />
0.4<br />
0<br />
<strong>Pro</strong>tein-<br />
Ca ++<br />
iCa ++<br />
physiologisch<br />
<strong>Pro</strong>tein-<br />
Ca ++<br />
iCa ++<br />
Hypokalz‰mie<br />
<strong>Citrat</strong><br />
-<br />
Ca ++<br />
<strong>Pro</strong>tein-<br />
Ca ++<br />
iCa ++<br />
Hyperkalz‰mie<br />
(Gesamtkalzium / ionisiertes Kalzium) Ratio > 2.5
Regionale <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong> bei CVVHD<br />
Na- <strong>Citrat</strong> 4%<br />
~ 24 mmol/h pro 100 ml Blutfluss<br />
Kalzium-<br />
Chlorid<br />
91 mmol/l<br />
1500- 4000 ml/h<br />
1.7 mmol/h pro 1000 ml<br />
Dialysatfluss<br />
Blutfluss 80 ñ 200 ml/min Post-Filter Kalzium<br />
0.25 ñ 0.35 mmol/l<br />
Verh‰ltnis Blutfluss zu<br />
Dialysatfluss~ 1:20<br />
Na 133 mmol/l<br />
HCO 3 - 20 mmol/l<br />
K 2 mmol/l<br />
Mg 0.75 mmol/l<br />
Ca 0 mmol/l<br />
Cl 116.5 mmol/l<br />
Glu 1g/l<br />
Nephron 2004, 97:c131-6<br />
CCM 2009, 37(6):2018-24
Leberinsuffizienz<br />
Kontraindikation f¸r <strong>die</strong> <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong> ?<br />
normal liver function<br />
or mild hepatic failure<br />
103<br />
64 %<br />
normal<br />
Calcium Ratio<br />
103<br />
100 %<br />
elevated<br />
Calcium Ratio<br />
0<br />
0 %<br />
All CVVHD patients<br />
1997-1999<br />
n=161<br />
normal<br />
Calcium Ratio<br />
39<br />
67 %<br />
Schwere Leberinsuffizienz = Bilirubin > 7.5 mg/dl<br />
(Gesamtkalzium / ionisiertes Kalzium) ratio > 2.5<br />
severe liver failure<br />
58<br />
36 %<br />
elevated<br />
Calcium Ratio<br />
19<br />
33 %<br />
Meier-Kriesche HU, Crit Care Med 2001; 29:748-52
Bilirubin<br />
7 mg/dl<br />
Patientenzahl <strong>Citrat</strong> <strong>Antikoagulation</strong> bei Leberinsuffizienz<br />
n=133<br />
- prospektive, multizentrische Beobachtungsstu<strong>die</strong> -<br />
Kein signifikanter Unterschied in:<br />
- Metabolischer Alkalose<br />
- Metabolische Azidose<br />
- Hypokalz‰mie<br />
normal mild schwer<br />
Manuskript in Vorbereitung
Filter¸berleben [%]<br />
<strong>Citrat</strong>antikoagulation bei schweren<br />
Verbrennungen mit septischem Verl<strong>auf</strong><br />
CVVHDF<br />
Zeit [h]<br />
<strong>Citrat</strong><br />
Heparin<br />
Retrospektive Analyse<br />
70 Verbrennungsopfer (~40 % der KOF)<br />
und septischem Verl<strong>auf</strong><br />
31 Patienten <strong>Citrat</strong> <strong>Antikoagulation</strong><br />
(~20 mmol/h)<br />
39 Patienten Heparin <strong>Antikoagulation</strong><br />
(Ziel aPTT 35-50s)<br />
Leberdysfunktion in 23/31<strong>Citrat</strong> Pat. und<br />
30/39 Heparin Pat.<br />
Mortalit‰t ~ 70%<br />
Mariano et al ,Intensive Care Med (2010) 36:1735ñ1743
<strong>Citrat</strong>antikoagulation bei schweren<br />
Verbrennungen mit septischem Verl<strong>auf</strong><br />
- Gute <strong>Citrat</strong>vertr‰glichkeit ! -<br />
Mariano et al, Intensive Care Med (2010) 36:1735ñ1743
<strong>Citrat</strong> wird im Zitronens‰urezyklus zu Bikarbonat abgebaut
Der <strong>Citrat</strong>-Metabolismus ist O2-abh‰ngig<br />
- Vorsicht beim hypoxischen Patienten ! -<br />
O 2<br />
H 2 O<br />
Regeneration in<br />
der Atmungskette !!
<strong>Citrat</strong> <strong>Antikoagulation</strong> bei CVVH<br />
- LMWH (Fraxiparin) versus regionale <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong> -<br />
Kum. ‹berleben<br />
1,0<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0,0<br />
p=0.02<br />
<strong>Citrat</strong> (n=97)<br />
NMH (n=103)<br />
0 20 40 60 80 100<br />
Beobachtungszeit (Tage)<br />
prospektiv- randomisierte<br />
single Center Stu<strong>die</strong><br />
NMH (Fraxiparin),<br />
Bolus 2850 IU (3800 IU bei > 100 kg),<br />
kont. 380 o. 456 IU/h<br />
Stu<strong>die</strong>nausschlusskriterien:<br />
- Child-Pugh C Leberzirrhose<br />
- Blutungsneigung, Blutung<br />
- OPinnerhalb von 24 h vor CVVH<br />
- HIT Typ II (auch Verdacht)<br />
- Chronische Dialysepatienten<br />
- lnfauste <strong>Pro</strong>gnose<br />
Oudemans-van Straaten, Crit Care Med 2009
<strong>Citrat</strong> <strong>Antikoagulation</strong> bei CVVH<br />
- LMWH (Fraxiparin) versus regionale <strong>Citrat</strong>-<strong>Antikoagulation</strong> -<br />
chirurgische Patienten internistische Patienten<br />
p=0.007 p=0.5<br />
Beobachtungszeit (Tage) Beobachtungszeit (Tage)<br />
<strong>Pro</strong>fitiert haben auch :<br />
- Patienten mit SOFA > 11<br />
- septische Patienten<br />
- j¸ngere Patienten (< 73 Jahre)<br />
Oudemans-van Straaten, Crit Care Med 2009
<strong>Citrat</strong> <strong>Antikoagulation</strong> bei CVVH<br />
- prospektiv, randomisierte single Center Stu<strong>die</strong> -<br />
<strong>Citrat</strong> Fraxiparin p-Wert<br />
Krankenhausmortalit‰t 42% 57% 0.03<br />
Drei-Monate Mortalit‰t 48% 63% 0.03<br />
Renal Recovery 67% 54% 0.02<br />
Adverse events mit Abbruch 2 Pat. 20 Pat. 0.001<br />
Kumulation/Clotting Blutung/Thrombopenie<br />
Blutungskomplikation 6 Pat. 16 Pat. 0.08<br />
ï Bei 20 / 103 Patienten Fraxiparin wg Nebenwirkung beendet<br />
ï EK - Transfusionsbedarf dort 0,65 E / d (<strong>Citrat</strong> 0,27 E / d)<br />
Oudemans-van Straaten, Crit Care Med 2009
<strong>Antikoagulation</strong> <strong>auf</strong> den Intensivstationen<br />
der CharitÈ, Berlin<br />
- Stand November 2011 -<br />
<strong>Citrat</strong> [~90 %]<br />
<strong>Citrat</strong> ñ <strong>die</strong> neue Standard-<strong>Antikoagulation</strong><br />
f¸r <strong>die</strong> Nierenersatztherapie <strong>auf</strong> <strong>ITS</strong><br />
Argatroban [
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