Diagnostik im 1. Trimenon 120609 - praenatal.de

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Diagnostik im 1. Trimenon 120609 - praenatal.de

Ersttrimester-Screening, direkte und indirekte Diagnostik Peter Kozlowski praenatal.de Düsseldorf Köln Sylter Fortbildungstage Frauenheilkunde und Geburtshilfe 7.-10. Juni 2012


Standortbestimmung ETS – ein „universelles“ Werkzeug Änderungen des Screening lt. MuVo Massively parallel sequencing – aktuell MPS in der Zukunft „Invasive“ Diagnostik Array-CGH Screening auf PE und Frühgeburt


ETS - Konzepte NT-Messung plus Biochemie Anatomische Orientierung Umfassende Risikoanalyse • Zertifizierung FMF Deutschland oder FMF London • Zunehmende Bedeutung durch Qualifikation der FÄ • Abbildung in DEGUM Stufe 1 • Aneuploidien, frühe Organdiagnostik • Praeeklampsie, schwere IUGR • Frühgeburt, Zervixinsuffizienz


Beratung über optionale Angebote Beratung G-BA 16.9.2010 Screening gewünscht Nicht-Wissen nur Biometrie mit Morphologie* ohne Sonographie * „... durch einen besonders qualifizierten Untersucher“


US im 1. Trimenon nach MuRiLi Keine Risikoabklärung Keine Sonomorphologie Im Screening entdeckte Auffälligkeiten • GenDG: Nur zulässig nach Angebot fachgebundener genetischer Beratung • Nach MuVo-Richtlinien dem 2. Trimenon vorbehalten • Nach SchKG vor Diagnostik umfangreiche Beratung erforderlich


Aneuploidie Fehlbildung Praeeklampsie Abort Intrauteriner Tod Frühgeburt Anamnese •Parität •ethnische Gruppe •PE bei der Großmutter •PE in früherer Gravidität •Chromosomenanomalien •Rauchen •Hypertonus •(Gestations-)Diabetes •Konzeption ETS Spektrum 11-13 SSW Schweres IUGR Makrosomie Gestationsdiabetes maternal •MAP •PI Art. ut. •Alter •BMI Labor •ß-HCG •PAPP-A fetal •Anatomie •NT •Nasenbein •Trikuspidalis •Duct. Venosus Fetale DNA ? Labor plus •PLGF •sEng •inhibin-A •activin-A •MMP-9 •P-selectin •PTX-3 •TNF-R1 •PP13


www.fetalmedicine.com


Aneuploidie Fehlbildung Praeeklampsie Abort Intrauteriner Tod Frühgeburt Anamnese •Parität •ethnische Gruppe •PE bei der Großmutter •PE in früherer Gravidität •Chromosomenanomalien •Rauchen •Hypertonus •(Gestations-)Diabetes •Konzeption ETS Spektrum 11-13 SSW Schweres IUGR Makrosomie Gestationsdiabetes maternal •MAP •PI Art. ut. •Alter •BMI Labor •ß-HCG •PAPP-A fetal •Anatomie •NT •Nasenbein •Trikuspidalis •Duct. Venosus Fetale DNA ? Labor plus •PLGF •sEng •inhibin-A •activin-A •MMP-9 •P-selectin •PTX-3 •TNF-R1 •PP13


Prädiktion Biochemie und NT PAPP-A ß-HCG NT Risiko Trisomie 21 Trisomie 13,18 patern. Triploidie matern. Triploidie Praeeklampsie


Parameter im erweiterten ETS Karyotyp unauffällig Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 Turner- Syndrom Nasenbein nicht darstellbar 0,6 63 55 35 42 Ductus venosus reverse flow 3,2 66 58 55 75 Trikuspidalklappe systolischer Rückfluss 0,9 56 33 30 38 Kagan 2009, Maiz 2009 unauffällig n=19.614, Tr.21 n=122, Tr.18 n=36, Tr.13 n=20, Turner n=8


Stufenkonzept der FMF positiv Risiko > 1:100 Invasive Diagnostik Primäres ETS Alter, NT, ß-HCG, PAPP-A Kontrollgruppe 1:100>Risiko


Stufenkonzept der FMF positiv Risiko > 1:150 Invasive Diagnostik Primäres ETS Alter, NT, ß-HCG, PAPP-A Kontrollgruppe 1:150>Risiko


Stufenkonzept der FMF Eiben et al 2011


Marker im frühen 2. Trimenon


Marker im frühen 2. Trimenon Stressig et al 2011


Marker im frühen 2. Trimenon Stressig et al 2011


NT-Breite und fetaler Befund NT-Breite (mm) 0,5-2,4 2,5-4,9 5-12 Chromosomenanomalie Schwere Fehlbildung 0,7% 19% 71% 0,6% 2% 18% Spontanabort 1,4% 1% 0 Lebend, gesund 97,3% 78% 11% praenatal.de 2004-2005 n=4.044


ETS-Biochemie bei Gemini ß-HCG MoM PAPP-A MoM dichorial 2,04 2,25 monochorial 1,98 1,76 Spencer K Prenat Diagn 2008 n=1.214


Aneuploidie Fehlbildung Praeeklampsie Abort Intrauteriner Tod Frühgeburt Anamnese •Parität •ethnische Gruppe •PE bei der Großmutter •PE in früherer Gravidität •Chromosomenanomalien •Rauchen •Hypertonus •(Gestations-)Diabetes •Konzeption ETS Spektrum 11-13 SSW Schweres IUGR Makrosomie Gestationsdiabetes maternal •MAP •PI Art. ut. •Alter •BMI Labor •ß-HCG •PAPP-A fetal •Anatomie •NT •Nasenbein •Trikuspidalis •Duct. Venosus Fetale DNA ? Labor plus •PLGF •sEng •inhibin-A •activin-A •MMP-9 •P-selectin •PTX-3 •TNF-R1 •PP13


5% Basisrisiko angeborener Störungen geschlechtsgebunden 2% autosomal rezessiv 6% Sonstige 2% autosomal dominant 15% unbalancierte Struktur 4% Gonosomen 4% multifaktoriell/exogen 58% autosomale Trisomien 9%


Organdiagnostik 11-13 SSW früh erkennbar An-/Exencephalus Body stalk Anomalie Megazystis Omphalocele Laparoschisis Amelie fakultativ erkennbar Zwerchfellhernie Spina bifida Gesichtsspalten Aorta, Art. pulmonalis spät manifestierend Mikrocephalie Balkenagenesie Infektionsfolgen Lungenfehlbildungen Linksherzhypoplasie Aortenisthmusstenose Darmobstruktionen Tumoren


Hirnanatomie 8+ SSW


Hydropszeichen


Ventrikel, Mittelhirn


Megazystis


Bauchwand


Omphalocele mit Leber ~ 50% Trisomie (18)


Aneuploidie Fehlbildung Praeeklampsie Abort Intrauteriner Tod Frühgeburt Anamnese •Parität •ethnische Gruppe •PE bei der Großmutter •PE in früherer Gravidität •Chromosomenanomalien •Rauchen •Hypertonus •(Gestations-)Diabetes •Konzeption ETS Spektrum 11-13 SSW Schweres IUGR Makrosomie Gestationsdiabetes maternal •MAP •PI Art. ut. •Alter •BMI Labor •ß-HCG •PAPP-A fetal •Anatomie •NT •Nasenbein •Trikuspidalis •Duct. Venosus Fetale DNA ? Labor plus •PLGF •sEng •inhibin-A •activin-A •MMP-9 •P-selectin •PTX-3 •TNF-R1 •PP13


A. uterina „ausgereift“ am Ende des 2. Trimenons Bilaterales Notching > 24. SSW bei 5% Plazentalokalisation wichtig Als Verlaufsparameter weniger geeignet Pathologischer Uterina-Doppler > 24 SSW definiert 70% der „early onset“ IUGR < 34 SSW Negativer Vorhersagewert (NPV) in 20. SSW für IUGR 92% für PE 98%


Gomez 2008


Differenzialdiagnostik „SGA“ V.a. SGA Kontrolle Früh-US Verrechnung unauffällig gesund, klein Serielle Kontrollen „SGA“ korrekt Diff-US, Doppler V.a. Anomalie pathologisch IUGR (20%) Genetik CMV positiver Befund SGA wegen Erkrankung


Praeeklampsie-Screening early onset PE 0,5 % Entbindung < 34 SSW late onset PE 1,5 % > 33 SSW Häufigste Schwangerschaftskomplikation 25% der maternofetalen Mortalität


Praeeklampsie und Angiogenese Angiogenese- PLGF Faktoren vasc end GF Insulin-like GF, PAPP-A Imbalance zwischen Angiogenese- Inhibitoren SFlt 1 sEng


Zytotrophoblastinvasion > 14 SSW 1 Synzytiotrophoblast 2 Zytotrophoblast 3 Endothel 4 glatte Muskelzellen 5 Spiralarterien


PAPP-A < 0,3 MoM Wahrscheinlichkeit von Praeeklampsie IUGR < 5. Perzentile Intrauteriner Tod Plazentalösung Entbindung < 34 SSW 5-fach erhöht


Placental growth factor (PlGF) Bestimmung bei ETS 11+0 bis 13+6 SSW PLGF abhängig von SSL, BMI, Rauchen und Hautfarbe Bei früher Praeeklampsie (


Praeeklampsie: Risikogruppen Nach Anamnese Hautfarbe Chron. Hypertonie Diabetes mell. (3,5x) APL (9x) Thrombophilie IUGR Intrauteriner Tod (Prae-) Eklampsie (7x) PE der Mutter Nach Befund BMI > 35 (4x) MAP > 140/90 PAPP-A


Frühes Praeeklampsie-Screening Detektionsraten (%) der Screeningparameter für Positivrate 5% und 10% PE < 34 SSW PE > 34 SSW 5% 10% 5% 10% maternale Faktoren 37 47 29 41 +PI AU 65 81 32 45 +mittl. art. RR (MAP) 49 76 40 52 +PAPP-A 46 60 32 45 +Pl GF 54 65 39 47 +PI AU+MAP+PAPP-A 84 95 - - +PI AU+MAP+Pl GF 89 92 39 64 Poon 2009


Frühes Praeeklampsie-Screening Detektionsraten (%) der Screeningparameter für Positivrate 5% und 10% PE < 34 SSW PE > 34 SSW 5% 10% 5% 10% maternale Faktoren 37 47 29 41 +PI AU 65 81 32 45 +mittl. art. RR (MAP) 49 76 40 52 +PAPP-A 46 60 32 45 +Pl GF 54 65 39 47 +PI AU+MAP+PAPP-A 84 95 - - +PI AU+MAP+Pl GF 89 92 39 64 Poon 2009


Frühes Praeeklampsie-Screening Detektionsraten (%) der Screeningparameter für Positivrate 5% und 10% PE < 34 SSW PE > 34 SSW 5% 10% 5% 10% maternale Faktoren 37 47 29 41 +PI AU 65 81 32 45 +mittl. art. RR (MAP) 49 76 40 52 +PAPP-A 46 60 32 45 +Pl GF 54 65 39 47 +PI AU+MAP+PAPP-A 84 95 - - +PI AU+MAP+Pl GF 89 92 39 64 Poon 2009


Frühes Praeeklampsie-Screening Detektionsraten (%) der Screeningparameter für Positivrate 5% und 10% PE < 34 SSW PE > 34 SSW 5% 10% 5% 10% maternale Faktoren 37 47 29 41 +PI AU 65 81 32 45 +mittl. art. RR (MAP) 49 76 40 52 +PAPP-A 46 60 32 45 +Pl GF 54 65 39 47 +PI AU+MAP+PAPP-A 84 95 - - +PI AU+MAP+Pl GF 89 92 39 64 Poon 2009


ETS und PE-Risiko Akolekar 2011


Screening auf Praeeklampsie Poon 2010 Anamnese •Parität •ethnische Gruppe •PE bei der Großmutter •PE in früherer Gravidität •Chromosomenanomalien •Rauchen •Hypertonus •(Gestations-)Diabetes •Konzeption Detektion von early PE < 34 SSW 90% late PE > 33 SSW 45% Gestationshypertonie 35% maternal •MAP •PI Art. ut. •Alter •BMI Labor •PLGF •sEng •inhibin-A •activin-A •MMP-9 •P-selectin •PTX-3 •TNF-R1 •PP13


PE-Screening praenatal.de Anamnese belastet u/o klinisch auffällig Doppler u/o Biochemie auffällig Screeningbefunde unauffällig • ASS • NMH • Optimierte Überwachung • „Interne“ Risikoberechnung (FMF) • ASS bei Risiko early PE > 5% • Doppler 20 SSW • sFlt-1/PLGF-Ratio 20 SSW (>85) ? • Asservierung der Seren • Komplette Dokumentation • Definition eines cut-off


ASS und frühe Intervention Bujold 2010


Diagnostik und Betreuung bei PE „early“ PE trifft eine von 200 Schwangeren 50% sind ohne Doppler frühzeitig erkennbar 80-90% im erweiterten Screening Zielgruppe des Screening noch unscharf Gefahr der „Überkategorisierung“ Anwendung von ASS in Diskussion Fetale Doppler zeigen den Weg ins PNZ


Aneuploidie Fehlbildung Praeeklampsie Abort Intrauteriner Tod Frühgeburt Anamnese •Parität •ethnische Gruppe •PE bei der Großmutter •PE in früherer Gravidität •Chromosomenanomalien •Rauchen •Hypertonus •(Gestations-)Diabetes •Konzeption ETS Spektrum 11-13 SSW Schweres IUGR Makrosomie Gestationsdiabetes maternal •MAP •PI Art. ut. •Alter •BMI Labor •ß-HCG •PAPP-A fetal •Anatomie •NT •Nasenbein •Trikuspidalis •Duct. Venosus Fetale DNA ? Labor plus •PLGF •sEng •inhibin-A •activin-A •MMP-9 •P-selectin •PTX-3 •TNF-R1 •PP13


Frühgeburtsrisiko Beta 2011 Kein prädiktiver Wert der Plazentaperfusions- und -funktionsparameter


Zervixmessung und Frühgeburt Greco 2011


Abort und intrauteriner Tod Akolekar 2011 low PAPP-A v Ravenswaaij 2011 low ß-HCG


Direkte („invasive“) Diagnostik


2012: Die Amniozentese wird 42 1956 Geschlechtsbestimmung aus FW (Fuchs, Riis) 1966 Amnionzellkultur (Steele, Breg) 1968 Trisomie 21 aus FW (Valenti) 1970 AZ in BRD eingeführt, n=6 1978 Altersindikation >35 in MuRiLi eingeführt 1982 AZ n=15.800 1984 „AZ-Urteil“ des BGH 2000 Beginn des Ersttrimester-Screenings in D 2003 Altersindikation wird verlassen


praenatal.de 1992-2011 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 Untersuchungen pro Jahr 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Invasiv US 1. Trimenon US 2. Trimenon Doppler


praenatal.de 1992-2011 Jahr Invasiv 1. Trimenon 2. Trimenon Doppler AZ CVS NSP Gesamt 1992 3138 287 5946 130 2753 209 176 9501 1993 3245 302 6158 147 2880 220 145 9852 1994 3312 295 6231 134 2915 214 183 9972 1995 3423 368 6841 126 2990 235 198 10758 1996 3675 335 7876 113 3270 248 157 11999 1997 3685 340 8252 173 3343 233 109 12450 1998 3838 779 9443 191 3483 259 96 14251 1999 3571 826 9470 114 3214 248 109 13981 2000 3477 1356 8444 687 3197 219 61 13964 2001 3155 1697 7725 1365 2888 222 45 13942 2002 3330 1891 7731 1499 3071 207 52 14451 2003 3353 2023 8089 1407 3095 214 44 14872 2004 3247 2130 8706 1903 2976 235 36 15986 2005 3038 2315 8705 1919 2799 215 24 15977 2006 2714 2475 8584 2158 2422 262 30 15931 2007 2665 2543 9250 2485 2406 242 17 16943 2008 2415 2857 10129 3534 2091 315 9 18935 2009 2096 3181 10378 3774 1806 281 9 19429 2010 1964 3369 10849 3793 1640 319 5 19975 2011 1761 3686 10920 3574 1474 282 5 19941 Gesamt 61102 33055 169727 29226 54713 4879 1510 293110


Jahr AZ CVS FBS Fetozid Gesamt 1997 3332 240 110 13 3695 1998 3461 270 100 4 3835 1999 3170 257 120 9 3556 2000 3194 229 71 5 3499 2001 2890 229 52 9 3180 2002 3071 211 63 15 3360 2003 3097 223 57 3 3380 2004 2978 254 47 12 3291 2005 2778 236 31 21 3066 2006 2419 280 35 23 2757 2007 2402 255 25 21 2703 2008 2206 345 12 29 2592 2009 1887 317 16 22 2242 2010 1671 333 5 37 2046 2011* 1560 310 7 30 1907 gesamt 40116 3989 751 253 45109


Tr. Aneuplo Jahr Tr. 21 Tr. 18 13 idien Struktur 1997 50 15 3 109 12 1998 41 15 9 101 26 1999 51 13 4 106 19 2000 35 12 2 81 24 2001 42 10 5 91 27 2002 49 13 6 97 19 2003 53 26 5 120 23 2004 60 21 7 119 28 2005 46 19 5 119 16 2006 66 18 8 135 23 2007 61 27 8 136 22 2008 56 22 7 129 20 2009 75 28 14 156 11 2010 83 22 10 155 8 2011 78 24 7 144 9 gesamt 846 285 100 1798 287


3,4% Basisrisiko ~17 SSW Sonstige 4% Syndrome 3% Bauchwand / Haut 3% Gesichtsspalten 5% Romosan 2009 ZNS 6% minor malformations 39% Herz / Gefäße 6% Skelett / Muskel 7% Chromosomenanomalie 9% Urogenital 18%


Mittleres Risiko einer AZ jenseits 14 SSW 3 auf 1.000 Kozlowski et al. 2008 n=20.460 AC vs. n=11.017 control


Risikofaktoren bei AZ Unfusioniertes Amnion / Chorion Adipositas Hypertonus Blutung < 2 Wochen Serum-AFP-Erhöhung Fruchtwasser altblutig


Prophylaxe vor Amniozentese?


Eingriffsrisiko der AZ Azithromycin 3x500 mg Kontrolle ausgewertet 21.219 12.529 kein follow-up 60 120 Blasensprung 14 (0,06%) 140 (1,12%) Verlust < 4 Wo. 7 (0,03%) 36 (0,28%) Giorlandino et al Prenat Diagn 2009


Invasive Diagnostik 2012 Auffälliger US im 1. und 2. Trimenon ist heute Hauptindikation invasiver Diagnostik 1/3 der Feten mit auffälligem Karyotyp ist zum Zeitpunkt der AZ im US unauffällig Chipdiagnostik zur Diagnostik von Mutationen und Deletionen ist postnatal in der Routine inzwischen etabliert Ein für den praenatalen Einsatz angepasster Chip ist für die Abklärung unklarer Befunde noch nicht freigegeben


Invasive Diagnostik 2012 Mittleres Eingriffsrisiko der Amniozentese nach 15 SSW: 0,3% Höhere Basisrisiken z.B. bei Blutung, aber keine höheren Eingriffsrisiken Prae-/periinterventionelle Antibiose senkt möglicherweise die Rate weiter Sichere Diagnostik numerischer Veränderungen aus maternalem Blut steht derzeit noch nicht zur Verfügung


array-CGH (Chip-Diagnostik)


Molekulare Karyotypisierung kartierte DNA-Fragmente Objektträger Referenz-DNA- Fragmente Focus-Chip: 100 kb „disease regions“ 1 Mb „backbone regions“ Chip Patienten-DNA- Fragmente Verlust normal Verdopplung


aCGH prospektiv bei low risk Invasive Diagnostik (CVS, AC) bei n=1.037 Chromosomale Pathologie 34 (3,3%) davon nur in aCGH korrekt 9 Fiorentino 2011


aCGH – Klinischer Nutzen Schwangerschaften 3.171 Numerische Anomalien 37 Mikrodeletionen / -duplikationen 34 davon normaler Karyotyp 12 Große Deletionen / Duplikationen 13 „benign CNV“ 13 „unknown clinical significance“ 5 Imbalance bei unauffälligem Fet 15 Lee 2012


Indirekte („nicht-invasive“) Diagnostik


Die Zeit 18.8.2011


Sequenom: Patent auf cffNA


NIPD: Trisomien & next generation sequencing (NGS) Fan et al. 2008, PNAS 105(42):16266-16271. Chiu et al. 2008, PNAS 105(51):20458-20463.


Next generation sequencing Massively parallel sequencing Illumina Sequenziertechnologie: 36bp reads Mapping der reads mit Eland-32 gegen das repeat maskierte Human Genom (hg18), 0MM Analyse mit einer bioinformatischen Pipeline nach Chiu et al. PNAS 2008


NGS / MPS „fetal fraction“ 5-10% im maternalen Plasma sehr kurze Fragmente (200 bp) 32 definierte Sequenzen parallele Sequenzierung mehrerer Mio Fragmente Biomathematische Bestimmung (z-Score) des Anteils an Chromosom 21-Sequenzen


NGS / MPS erfasst plazentare und maternale DNA 6 h post partum nicht mehr nachweisbar Ähnliche Limitationen wie Zytotrophoblast unmöglich bei dizygoten Gemini Vanishing twin


MPS zur PND der Trisomie 21 Autor Versager (%) DR (%) FPR (%) Chiu 2011 11/764 1,4 86/86 100 3/146 2,1 Ehrich 2011 18/467 3,8 39/39 100 1/410 0,2 Palomäki 2011 13/1696 0,8 209/212 98,6 3/1471 0,2 Σ Benn 2012 42/2927 1,4 334/337 99,1 7/2027 0,3


MPS und Trisomie 18/13 DR % FPR % Trisomie 13 + 18 + 21 280/283 98,9 2/1688 0,1 Trisomie 13 91,7 0,97 Chen 2011


Aufklärung vor „neuem Bluttest“ Derzeit nur Down-Syndrom erfasst Entspricht 50% der Chromosomenanomalien Detektion: 991 von 1.000 Falsch positiv: 3 von 1.000 Bestätigung durch CVS/AC erforderlich 1-2% sind nicht informativ Keine Studien an low-risk Kollektiven Monogene Störungen und Mikrodeletionen grundsätzlich möglich, noch nicht verfügbar


Validierungsstudie LifeCodexx Berlin, Düsseldorf, Hannover, München, Zürich 511 Proben 2,7% Analysefehler, 3,7% Laborfehler 40/42 Trisomie 21 korrekt positiv 2 falsch positive Befunde


PraenaTest (LifeCodexx) Markteinführung 12. Juli 2012 Kosten: € 1.249,50 (Abbuchung durch LifeCodexx) Dauer: 10 Tage Diagnostische Sicherheit: 95% Positiver Befund -> CVS oder Amniozentese Ärztin/Arzt schließt Rahmenvertrag mit LifeCodexx Alleinige Verantwortung bei EinsenderIn Fachgebundene genetische Beratung


Künftige Optionen im 1. Trimenon kein US Screening Biometrie + Integrität Screening auf Trisomie 21 Früher Organ-US ohne Indikation Primärer Wunsch nach maximal umfassender Diagnostik Genetic scan meist mit Biochemie Zellfreie DNA (cff DNA) Früher Organ-US bei Risiko u/o Anamnese Diff-US bei V.a. Störung Direkte Diagnostik CVS, AC plus CGH Array

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