Neues in der Therapie der mem. Glomerulonephritis

PLA 2R-Antikörper als Therapiesteuerung bei der
membranösen Glomerulonephritis?
Elion Hoxha
III. Medizinische Klinik
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf

Kreatinin
Harnstoff-N
Albumin
Cholesterin
Triglyceride
1,16 mg/dl
18 mg/dl
19 g/l
441 mg/dl
225 mg/dl
Albuminurie 9187 mg/24h
Kreatinin-Clearance 64 ml/min
Patientin 1999
(0,6-1,3 mg/dl)
(8-26 mg/dl)
(35-50 g/l)
(150-240 mg/dl)
(70-180 mg/dl)
(< 40 mg/24h)
(> 100 ml/min)

Nierenbiopsie
IgG1 ELMI
Hoxha E et al. Kid int, 2012

% Patienten
80
60
40
20
0
Nephrotisches
Syndrom
Teilremission
Vollremission
Spontaner Verlauf
0 12 24 36 48 60
Monate
Schieppati et al., NEJM, 1993

Patienten mit niedrigem Risiko
Asymptomatisch
Normale Nierenfunktion
Proteinurie < 4g/24h (über 6 Monate)
Patienten mit moderatem Risiko
Patienten mit hohem Risiko
Risikoeinteilung
Asymptomatisch oder auf Diuretika ansprechende Ödeme
Normale oder leicht eingeschränkte Nierenfunktion (Krea. Clea. >80ml/min)
Proteinurie zw. 4g/24h – 8g/24h (über 6 Monate)
Ausgeprägte Hypalbuminämie und/oder Ödeme
Eingeschränkte oder sich verschlechternde Nierenfunktion
Proteinurie > 8g/24h (über 3 Monate)
Cattran, JASN, 2005

Polanco et al., JASN, 2010
Spontaner Verlauf
Spontanremission
Keine Remission
104 (31,7%) 224 (68,2%)
HD 0%
18.7%
Tod 1.9%
10.7%
328 IMN

186
3.5-8
37.1%
Spontaner Verlauf je nach Proteinurie
Polanco et al., JASN, 2010
91 51
8-12 >12
26.3% 21.5%
328 IMN
(g/24h)
Spontanremission

Why, do some patients show a stable clinical picture for
long periods, while others deteriorate and others improve?
Why is there such a poor correlation between the
advanced histological picture and clinical status?
When we know more about how the condition develops,
perhaps we can produce some answers to these questions.
Cameron, Lancet, 1974

Steroide
Sartan
ACE-Hemmer
Diuretika
Cyclosphosphamid
Phenprocoumon
MMF
Rituximab
Chlorambucil
Cyclosporin A
Azathioprin
Lipidsenker
Heparin

Idiopathische oder primäre Form
(70 - 80 %)
- PLA 2 R-Ak
Beck LH et al. N End J Med, 2009
Pathogenese der primären MGN
Primäre membranöse GN
Sekundäre Form
- Karzinome
- Hepatitis B
- SLE
- Medikamente
PLA 2 R
PLA 2 R-Ak

Differentialdiagnose primäre vs.
Sekundäre MGN

PLA 2 R Färbung
erhöht normal
61 Patienten
PLA 2 R-Ak im Serum
60 Patienten
Sekundäre MGN
0 Patienten
SLE:
5 Pat.
PLA 2 R als Marker für DD
Primäre vs. Sekundäre MGN
27 Patienten
Keine PLA 2 R-Ak
27 Patienten
Sekundäre MGN
Tumor:
7 Pat.
15 Patienten
NSAID:
2 Pat.
Keine sekundäre Ursache
für MGN: 12 Patienten
Hep. B:
1 Patient
Hoxha E et al.
Kid int, 2012

Spontanremission
104 (31,7%)
Spontaner Verlauf
Spontan Keine
Remission Spontanremission
Proteinurie g/d 6.6 8
Serumkreatinin mg/dl 1.0 1.3
Alter 50 51
Männlich (%) 58 71.8
Polanco et al., JASN, 2010
328 IMN

Alkylanzien
Therapie – was wir schon wissen
Rem. Rel. Nierenüberleben
Ponticelli et al. (1989 und 1995) 81% 24% 10 Jahre: 92%
Ponticelli et al. (1998) 82% 31% 3 Jahre: 98%
93% 25% 3,5 Jahre: 96%
Jha et al. (2007) 72% 24% 10 Jahre: 89%
du Buf-Vereijken et al. (2004) 86% 20% 5 Jahre: 86%
Hofstra et al. (2010) 93% 23% 6 Jahre 93%
92% 27% 6 Jahre 100%
CNI RTX
Rem. Rel.
Cattran et al. (2001) 75% 48%
Naumovic et al. (2011) 80% 13%
Praga et al. (2007) 76% 47%
Chen et al. (2010) 85% 18%
Rem. Rel.
Remuzzi et al. (2002) 63% NA
Ruggenenti et al. (2003)
Cravedi et al. (2011) 72% 13%
Fervenza et al. (2008) 57% NA
Fervenza et al. (2010) 80% 6%

106 Patienten mit MGN aus 37 Zentren in England
20%-iger GFR Verlust
CsA vs. Chlorambucil
Howman A et al. Lancet 2013

Creatinine clearance
(mL/min)
Systolic blood pressure
(mm Hg)
Proteinuria (g per 24 h)
Age (years)
Prednisolone and
chlorambucil (n=33)
50 (16)
141 (16)
10·1 (5·3)
58 (12)
Patientencharakteristika
Cyclosporin A
(n=36)
49 (18)
143 (21)
6·8 (4·7)
58 (11)
Supportive therapy
only (n=37)
50 (20)
138 (19)
9·1 (5·3)
56 (16)
Howman A et al. Lancet 2013

Patients with at least one SAE *
Number of SAEs
Likelihood to be related to treatment
None/unlikely
Possible
Likely
Body system affected
Haematological
Dermatological
Renal
Neurological
Cardiovascular
Metabolic
Gastroenterological
Infection
Other/not specified
Prednisolone and
chlorambucil
20/33 (61%)
56/117 (48%)
20/56 (36%)
10/56 (18%)
26/56 (46%)
28
4
1
3
4
8
3
3
2
Adverse Effects
Cyclosporin
A
18/37 (49%)
37/117 (32%)
18/37 (49%)
6/37 (16%)
13/37 (35%)
5
2
5
6
3
1
3
8
4
16/38 (42%)
24/117 (21%)
24/24 (100%)
0
0
3
0
2
4
3
5
2
2
3
Supportive
therapy only
Howman A et al. Lancet 2013

Therapie – neue, bessere Optionen
Rituximab achieved disease remission and stabilized or
improved renal function in a large cohort of high-risk
patients with IMN
Ruggenenti P et al. JASN 2012;23:1416-1425

Follow-up 36 Mo: 34 Patienten
86% Remission = 30 Patienten
Proteinurie: ca. 6,4 g/24h
Follow-up unter 36 Mo: 66 Pat.
35 Follow-up Pat in Remission unter 36 Mo: = 53% 66 Pat.
35 Pat in Remission = 53%
Proteinurie: ca. 10,6 g/24h
Therapie – neue, bessere Optionen?
CR PR NR
(n=27) (n=38) (n=35)
Prot.urie (g/d) 5.8 8.2 12.9
PLA 2 R-Ak Status?
S.Krea. (mg/dl) 1.01 1.2 1.6
Alter 48.9 51.4 53.7
Männlich (%) 48.1 73.7 87.5
Ruggenenti P et al. JASN 2012;23:1416-1425

Immunfluoreszenztest
PLA 2R-Antikörpernachweis
• Antikörpernachweis
• Antikörpertiter

PLA 2R-Ak als Marker bei der MGN
Hoxha et al. NDT 2011

Stahl, Hoxha et al. NEJM, 2010
PLA 2 R-Ak nach NTX

PLA 2R-AK korreliert mit Proteinurie
Hofstra JM et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2011

PLA 2R-AK korreliert mit Proteinurie ?
Prospektive Studie
Hoxha E et al. Kid int, 2012

PLA 2 R-Ak als Aktivitätsmarker
Beck L H et al. , J Am Soc Nephrol 2011;22:1543-1550

PLA 2 R-Ak als Aktivitätsmarker
Beck, Salant, Kidney Int; 2010

72%
Übereinstimmung ELISA-IFT: 94%
Hofstra J M et al. JASN 2012;23:1735-1743
74%

Multizenterstudie
„Die prädiktive Bedeutung von PLA 2R-Antikörpertitern
für den Verlauf
der idiopathischen membranösen Glomerulonephritis“
„Die Bedeutung von Anti-PLA 2R Antikörpern
beim Rezidiv einer membranösen Glomerulonephritis
nach Nierentransplantation”
Kontaktadresse:
Dr. E. Hoxha
III. Medizinische Klinik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
e.hoxha@uke.de