Zöliakie-Mothes Hoyerswerda2007 - St. Georg

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Zöliakie-Mothes Hoyerswerda2007 - St. Georg

Neues zur Zöliakie

Thomas Mothes

CED-Treffen

Hoyerswerda

20. April 2007

Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und

Molekulare Diagnostik (ILM), Universitätsklinikum A.ö.R., Leipzig


Neues zur Zöliakie

1. Dünndarmbioptische Diagnostik

und intraepitheliale Lymphozyten

2. Serologische Diagnostik

und deamidierte Gliadinpeptide

3. Zöliakie

und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen


1. Dünndarmbioptische Diagnostik und intraepitheliale

Lymphozyten

Wie groß ist die Genauigkeit der histologischen Auswertung der Dünndarmbiopsie?

Collin P, et al: Antiendomysial and antihuman recombinant tissue transglutaminase

antibodies in the diagnosis of coeliac disease: a biopsy-proven European multicentre

study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:85

Blinde Zweitbegutachtung von Biopsien aus 13 Zentren aus 9 Ländern

144 Zöliakiepatienten (Alter 0.9–81.4 Jahre)

127 Kontrollprobanden (Alter 0.5–79.0 Jahre)

271 Fälle

Qualität der Biopsieproben nicht akzeptabel in 29 Fällen (10.7%).

Zuverlässige Beurteilung unmöglich (schlechte Orientierung der Proben).

Qualität: Gut: 4-5 gut orientierte Zotten-Krypten-Paare

Mäßig: Orientierung nicht optimal, nur 2-3 diagnostisch verwertbare Zotten

und Krypten vorhanden

Unakzeptable Qualität

Primäre klinische Diagnose und zweite Klassifizierung in 9 Fällen abweichend:

4 Zöliakiepatienten stellten sich als Nichtzöliakiepatienten heraus.

5 Kontrollen stellten sich als Zöliakiepatienten heraus.

Wegen des hohen Prozentsatzes schlechter Biopsieproben sollte die Diagnose der

Zöliakie nicht nur von der Biopsie abhängen, sondern das klinische Bild und die

Serologie sollten zusätzlich berücksichtigt werden.


1. Dünndarmbioptische Diagnostik und intraepitheliale

Lymphozyten

Chang F, Mahadeva U, Deere H. Pathological and clinical significance of increased

intraepithelial lymphocytes (IELs) in small bowel mucosa. APMIS 2005;113:385.

The upper normal limit of duodenal IELs apparently needs to be reconsidered. Recently

several groups of pathologists have independently published their IEL counting results

on duodenal biopsies and the data indicate that the upper limit of the normal range for

duodenal mucosa lies between 20–25 IELs/100 enterocytes. This figure is much lower

than the previously reported IEL normal range in jejunal biopsies. It is possible that

normally there are fewer IELs in the proximal duodenum than in the jejunum, although

no comparative studies have been conducted.

... the value of the IEL count is slightly higher following immunohistochemistry with CD3

antibody than in H&E-stained sections. This is because of the high sensitivity of CD3

staining and the clear contrast between the immunoreactive cells and the epithelial cell

population. The upper normal range of intraepithelial lymphocytes is set at 25 CD3+

lymphocytes/100 epithelial cells. Values between 25 and 29 are regarded as 'borderline

intraepithelial lymphocytosis' and 30 or more represent 'pathologic intraepithelial

lymphocytosis' in the duodenum.


1. Dünndarmbioptische Diagnostik und intraepitheliale

Lymphozyten

Werner A, Wiechmann V, Richter T Mothes T. Intraepitheliale Lymphozyten in der

gastroenterologischen Diagnostik. 22. Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische

Gastroenterologie und Ernährung, Bochum Mai 2007

Dünndarmbiopsien von 421 Kindern (Alter 3 Monate bis 18 Jahre)

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Städtischen Klinikums St. Georg ,

Leipzig (Januar 2003 – Dezember 2006)

gGmbH

Routinebegutachtung der Biopsien im Institut für Pathologie des Städtischen Klinikums

St. Georg gGmbH, Leipzig

Zweitbegutachtung der Biopsien nach strikt definierten Kriterien (Collin et al 2005)

Ziele der Arbeit:

1. Vergleich beider Begutachtungen

2. Welcher obere Grenzwert für die Zahl der IEL?


1. Dünndarmbioptische Diagnostik und intraepitheliale

Lymphozyten

Qualität der Biopsien (n = 421)

Gut: n = 245

Mäßig: n = 182

Nicht auswertbar: n= 15

Nach Abzug der nicht auswertbaren

Präparate verbleiben 406 Präparate.

3,6 % Collin et al 2005 10.7 %


1. Dünndarmbioptische Diagnostik und intraepitheliale

Lymphozyten

Vergleich beider Begutachtungen

Anzahl IEL

Anzahl der Biopsien

Erste Zweite Erste und zweite

Begutachtung Begutachtung Begutachtung

>40 34 44 28

20-40 69 113 54

< 20 303 249 ?

Insgesamt wurden 406 Biopsien ausgewertet.


1. Dünndarmbioptische Diagnostik und intraepitheliale

Lymphozyten

IEL und Struktur der Dünndarmschleimhaut

Anzahl IEL

>40 44 28 0 2 8 6

20-40 113 106 3 3 1 0

< 20 249 ? ? ? ? ?

Schlüssel zur Klassifizierung der Struktur der Darmschleimhaut:

1: Ohne Kryptenhyperplasie und ohne Zottenatrophie

2: Mit Kryptenhyperplasie, aber ohne Zottenatrophie

3A: Mit Kryptenhyperplasie und partieller Zottenatrophie

3B: Mit Kryptenhyperplasie und subtotaler Zottenatrophie

3C: Mit Kryptenhyperplasie und totaler Zottenatrophie

Ergebnisse der zweiten Begutachtung.

Insgesamt wurden 406 Biopsien ausgewertet.

Zahl der Biopsien in den Gruppen

1 2 3A 3B 3C

GFD: 12 x Serologische und

klinische Remission Zöliakie

1 x Morbus Crohn (3A)

M. Crohn,

Zuckerunverträglichkeiten,

chronische Gastritis


1. Dünndarmbioptische Diagnostik und intraepitheliale

Lymphozyten

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse zeigen die Notwendigkeit der genaueren Definition der Leitlinien

für die Auswertung von Dünndarmbiopsien.

IEL > 40:

36 Prozent der Patienten haben Zottenatrophie und Kryptenhyperplasie.

Bei den meisten dieser Patienten führt GFD zur Remission Diagnose Zöliakie!

IEL 20 – 40:

6 % der Patienten mit haben Kryptenhyperplasie und / oder Zottenatrophie

Anteil der Patienten mit Zottenatrophie und /oder Kryptenhyperplasie höher als bei

Patienten mit einer niedrigeren Lymphoyztenzahl.

Eine Lymphozytenzahl zwischen 20 und 40 ist assoziiert mit

Schleimhautveränderungen!


2. Serologische Diagnostik und deamidierte Gliadinpeptide

Osman AA, Günnel T, Dietl A, Uhlig HH, Amin M, Fleckenstein B, Richter T, Mothes T.

B-Cell epitopes of gliadin. Clin Exp Immunol 2000;121;248-254.

Schwertz E, Kahlenberg F, Sack U, Richter T, Stern M, Conrad K, Zimmer K-P,

Mothes T. A new serologic assay based on gliadin-related nonapeptides as highly sensitive

and highly specific diagnostic aid in celiac disease. Clin Chem 2004;50:2370-2375.

Prause C, Fredenhagen G, Poppe R, Uhlig H, Richter T, Henker J, Hauer AC, Zimmer

K-P, Stern M, Mothes T. Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide – neue aussagekräftige

Parameter zur Zöliakiediagnostik. 22. Jahrestagung der Gesellschaft für

Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung, Bochum Mai 2007

ELISA: Nonapeptid PLQPEQPFP an der Oberfläche von Mikrowellplatten

Inkubation mit humanen Seren

Detektion mit enzymmarkierten Antikörpern gegen humanes IgG

Patienten: 80 Zöliakiepatienten unter Normalkost

(Blutentnahme zum Zeitpunkt der Biopsie, Marsh-Stadium 2 oder 3,

mittleres Alter 8,5 Jahre, 20 Patienten jünger als 3 Jahre)

75 Kontrollen (dünndarmbioptische Untersuchung ohne Hinweis auf Zöliakie,

mittleres Alter 9,5 Jahre, 20 Patienten jünger als 3 Jahre).


2. Serologische Diagnostik und deamidierte Gliadinpeptide

Diagnostische Wertigkeit von Antikörpern

gegen QE-substitutierte Gliadinpeptide im ELISA

Sensitivität

IgG Peptidantikörper

Fläche unter der

ROC-Kurve 97,5

100-Spezifität

ROC: Receiver-operating-characteristic

Antigenes Nonapeptid: PLQPEQPFP


2. Serologische Diagnostik und deamidierte Gliadinpeptide

Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide –

neue aussagekräftige Parameter zur Zöliakiediagnostik

Die AUC der IgG-Peptidantikörper unterschied sich nicht signifikant von der AUC der

IgA-Transglutaminaseantikörper (p=0,686).

Sensitivität 95,0 %

Spezifität 94,7 %

AUC Signifikanz

1 IgA-Gliadinantikörper (konventionell) 89,5

2 IgG-Gliadinantikörper (konventionell) 93,3

3 IgA-Transglutaminaseantikörper 98,1 * signifikant größer als 1,2

4 IgG-Transglutaminaseantikörper 95,4 * signifikant größer als 1

5 IgG-Peptidantikörper 97,5 * signifikant größer als 1,2

3 Patienten falsch-negativ für IgA-Transglutaminaseantikörper. Unter diesen war

1 Patient mit IgA-Mangel. Von den 3 für IgA-Transglutaminaseantikörper falschnegativen

Patienten hatten 2 Patienten erhöhte IgG-Peptidantikörper.

Unter den Falschpositiven befand ein zweijähriges Kind (IgA-Endomysiumantikörpertiter

1:160) mit Diabetes mellitus Typ 1 und chronischem Durchfall, bei dem die histologische

Analyse des Dünndarmbiopsiematerials jedoch nicht für Zöliakie sprach.


2. Serologische Diagnostik und deamidierte Gliadinpeptide

INOVA Diagnostics, Inc.

Schlussfolgerungen

Quanta Lite Gliadin-IgA II Quanta Lite Gliadin-IgG II

Sugai E, Vazquez H, Nachman F, Moreno ML, Mazure R, Smecuol E, Niveloni S,

Cabanne A, Kogan Z, Gomez JC, Maurino E, Bai JC. Accuracy of testing for antibodies

to synthetic gliadin-related peptides in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol.

2006;4:1112

Sugai E, Smecuol E, Niveloni S, Vazquez H, Label M, Mazure R, Czech A, Kogan Z,

Maurino E, Bai JC. Celiac disease serology in dermatitis herpetiformis. Which is the best

option for detecting gluten sensitivity? Acta Gastroenterol Latinoam. 2006;36:197

Der neue Test hat eine mit den Autoantikörpertests vergleichbare Aussagekraft. Die

antigene Spezifität der IgG-Peptidantikörper unterscheidet sich nicht nur grundlegend

von der der Gliadinantikörper, sondern auch von der der Autoantikörper. Auch IgA-

Mangel-Patienten können erfasst werden. Zwei Drittel der Patienten, die für IgA-

Autoantikörper falsch-negativ sind, können mit den IgG-Peptidantikörpern detektiert

werden. Die Eignung des neuen Tests zur Früherkennung und Verlaufskontrolle der

Zöliakie muss weiter untersucht werden.

Mothes T. Deamidated gliadin peptides as target for celiac disease specific antibodies.

Adv Clin Chem 2007;44:35


3. Zöliakie und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Hadziselimovic F. Concluding remarks. In: Hadziselimovic F, Herzog B, Bürgin-Wolff A.

Inflammatoiry bowel disease and coeliac disease in children. Kluwer Academic

Publishers, Dordtrecht, Boston und London 1990, pp. 189

Crohn

Coeliac

Colitis Hypothesis for a combined

CCC-disease


3. Zöliakie und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Mayberry JF, Smart HL, Toghill PJ. Familial association between coeliac disease and

ulcerative colitis: preliminary communication. J R Soc Med. 1986;79:204

120 Patienten mit Colitis ulcerosa, deren Geschwister hatten 20faches Risiko für

Zöliakie und 15faches Risiko für Colitis

Karoui S, Boubaker J, Hamzaoui S, Ben Yaghlene L, Filali A. [Association of

asymp-tomatic celiac disease and Crohn's disease]. Ann Med Interne (Paris).

2000;151:411

Fallbericht

Cheikh I, Maamouri N, Chouaib S, Chaabouni H, Ouerghi H, Ben Ammar A. [Association

of celiac disease and Crohn's disease. A case report]. Tunis Med. 2003;81:969

Fallbericht

Durusu M, Gurlek A, Simsek H, Balaban Y, Tatar G. Coincidence or causality:

celiac and Crohn diseases in a case of Turner syndrome. Am J Med Sci.

2005;329:214.

Fallbericht


3. Zöliakie und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Sjober K, Eriksson S, Tenngart B, Roth EB, Leffler H, Stenberg P. Factor XIII

and tissue transglutaminase antibodies in coeliac and inflammatory bowel

disease. Autoimmunity. 2002;35:357

IgG-Transglutaminaseantikörper bei M.Crohn

Di Tola M, Sabbatella L, Anania MC, Viscido A, Caprilli R, Pica R, Paoluzi P,

Picarelli A. Anti-tissue transglutaminase antibodies in inflammatory bowel

disease: new evidence. Clin Chem Lab Med. 2004;42:1092

123 Patienten mit Zöliakie, M. Crohn und Colitis ulceraos. Niedrig-positive IgA-

Antikörper gegen Gewebstransglutaminase bei M. Crohn und Colitis ulcerosa,

aber keine Endomysiumantikörper. Konzentration von Antikörpern gegen

Gewebstransglutaminase ist korreliert mit Krankheitsindex bei M. Crohn.

Schedel J, Rockmann F, Bongartz T, Woenckhaus M, Scholmerich J, Kullmann

F. Association of Crohn's disease and latent celiac disease: a case report and

review of the literature. Int J Colorectal Dis. 2005;20:376

Fallbericht


3. Zöliakie und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Tursi A, Giorgetti GM, Brandimarte G, Elisei W. High prevalence of celiac disease

among patients affected by Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2005;11:662

5 von 27 Crohn-Patienten haben Zöliakie.

Mantzaris GJ, Roussos A, Koilakou S, Petraki K, Rontogianni D, Tsirogianni A,

Triantafyllou G. Prevalence of celiac disease in patients with Crohn's disease.

Inflamm Bowel Dis. 2005;11:1029

„We are afraid that we do not share the same opinion.“

Nur 1 Zöliakiepatient unter 281 Patienten mit M. Crohn

Tursi A, Giorgetti GM, Brandimarte G, Elisei W. Crohn's disease and celiac

disease: association or epiphenomenon? Eur. Rev Med Pharmacol Sci.

2006;10:127.

Pro und Contra, keine neuen Fakten

Was nun?


3. Zöliakie und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Was nun?

1. Kann bei Dünndarmbiopsie zwischen M. Crohn und Zöliakie sicher differenziert

werden?

Eigene Befunde: ein Patient mit M. Crohn Marsh 3A und > 40 IEL

ein Patient mit M. Crohn 20-40 IEL

2. CED-Register: Welche Häufigkeit von Zöliakie?


Ein Dankeschön an

Almuthe Christine Hauer, Kinderklinik des Universitätsklinikums Graz

Jobst Henker, Kinderklinik des Universitätsklinikums Dresden

Susanna Müller, Institut für Pathologie, Medizinische Fakultät der Universität Leipzig

Christian Prause, Institut für Labormedizin des Universitätsklinikums Leipzig

Thomas Richter, Kinderklinik des Städtischen Klinikums Sankt Georg Leipzig

Martin Stern, Kinderklinik der Universitäsklinikums Tübingen

Holm Uhlig, Kinderklinik der Universitätsklinikums Leipzig

Antje Werner, Institut für Labormedizin des Universitätsklinikums Leipzig

Volker Wiechmann, Pathologisches Institut des Städtischen Klinikums Sankt Georg

Leipzig

Klaus-Peter Zimmer, Zentrum für Kinderheilkunde und Neonatologie des

Universitätsklinikums Gießen und Marburg

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