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Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Einführung Trotz multipler Behandlungsoptionen ist die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes häufig suboptimal. In den letzten Jahren hat die Rolle der Nieren bei der Regulierung der Glukosehomöostase immer mehr Beachtung gefunden. Die neue Antidiabetikaklasse der Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren zielen auf die Nieren ab, indem sie die Glukose-Rückresorption reduzieren und, als Folge davon, die renale Glukoseausscheidung erhöhen. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führt dies über einen vollständig insulinunabhängigen Mechanismus zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle. In kürzlich durchgeführten klinischen Studien konnte ein wesentlicher Abbau von Übergewicht sowie eine Senkung des Blutdrucks und des Harnsäurespiegels festgestellt werden, aber es bleiben noch viele Unsicherheiten im Hinblick auf das Nebenwirkungsprofil dieser neuen Arzneimittelklasse. Die erwarteten klinischen Vorteile sowie potenziellen Risiken werden in dieser klinischen Übersicht besprochen. Zusammenfassung Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren sind eine neue Klasse von Antidiabetika. Sie hemmen die Glukoseresorption in den Nieren, deshalb wird mehr Glukose über den Urin ausgeschieden und dadurch wird die glykämische Kontrolle bei Diabetikern verbessert. Dieser neuartige, insulinunabhängige Wirkmechanismus verringert die Gesamtglukoselast und Glukotoxizität. Patienten bauen durch den Kalorienverlust Übergewicht ab. Dapagliflozin ist der erste SGLT2-Inhibitor seiner Klasse und wird einmal täglich oral verabreicht. Eine verbesserte glykämische Kontrolle und eine Verringerung des Körpergewichts werden für mindestens zwei Jahre aufrechterhalten. Andere SGLT2-Inhibitoren wie Canagliflozin, Empagliflozin und Ipragliflozin (in Japan) befinden sich ebenfalls in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung und es wird erwartet, dass in absehbarer Zukunft Phase 3-Daten zur Verfügung stehen. SGLT2-Inhibitoren verfügen über eine geringe Tendenz, eine Hypoglykämie zu bewirken und können in jedem Stadium der Krankheit sowie über das gesamte Behandlungsspektrum eingesetzt werden, d.h. mit allen anderen oralen oder injizierbaren Antidiabetika und mit Insulin. Zu den anderen vorteilhaften Wirkungen der SGLT2-Inhibitoren gehören eine geringe, aber klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks und der Harnsäure und ein Anstieg des HDL-Cholesterins. SGLT2-Inhibitoren haben eine glukoseausscheidende und diuretische Wirkung und werden vor der ersten Mahlzeit des Tages eingenommen (am Abend eingenommene Dosen führen zu Nykturie). Wie bei anderen Diuretika ist das Hämatokrit leicht erhöht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind Harnwegs- und Genitalinfektionen. In klinischen Prüfungen mit Dapagliflozin wurde ein verstärktes Auftreten von Blasen- und Brustkrebsfällen beobachtet, wohingegen die Gesamtinzidenz bei Krebs nicht erhöht war. Präklinische Studien haben bei Dapagliflozin keine karzinogenen oder gentoxischen Aktivitäten gezeigt. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse klinischer Daten mit Dapagliflozin wies auf einen Trend zu verringerten kardiovaskulären Ereignissen hin, der in prospektiven und kontrollierten langfristigen Ergebnisstudien bestätigt werden muss. Aktuelle Behandlungsoptionen bei Typ-2-Diabetes und Verbesserungspotentiale Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist eine fortschreitende Erkrankung mit einer komplexen Pathophysiologie. Sie hat epidemische Ausmaße erreicht, wobei vorhergesagt wird, dass sich die Anzahl der durch T2DM verursachten Todesfälle zwischen 2005 und 2030 verdoppeln wird. [1] Das Senken von erhöhten Blutzuckerspiegeln beim T2DM auf Werte, die bei gesunden Menschen vorgefunden werden, hat sich als ungemein schwierig erwiesen. Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) wird zum Bestimmen der langfristigen Hyperglykämie verwendet. Die HbA1c -Werte liegen bei Nicht-Diabetikern unter 6 % und der Zielwert für Patienten mit T2DM liegt unter 6,5 %. [2,3] Trotz intensiver Anstrengungen zur Kontrolle des Blutzuckers liegen die HbA1c Werte bei Diabetikern gewöhnlich über 7 %. [4] Außerdem brauchen T2DM-Patienten eine individualisierte Behandlung, wobei hypoglykämische Episoden, kardiovaskuläre Komplikationen, Niereninsuffizienz und andere Komorbiditäten berücksichtigt werden müssen. [5] Das Senken der Blutzuckerwerte hat vorteilhafte Auswirkungen sowohl auf mikrovaskuläre als auch auf makrovaskuläre Ereignisse [6,7] , und das Management des kardiovaskulären Risikos zeigt bei T2DM signifikante Vorteile im Hinblick auf die Morbidität. [7] Eine frühzeitige, intensive glykämische Kontrolle hat einen langfristigen Vorteil („Legacy“) bei der Reduktionvon kardiovaskulären Ereignissen gezeigt, auch wenn die niedrigen HbA1c-Spiegel im Laufe der Zeit nicht aufrecht gehalten werden können. [4] Ein Algorithmus, in dem Behandlungsoptionen für T2DM dargestellt werden, wurde 2009 durch eine gemeinsame Vereinbarung zwischen der American Diabetes Association und der European Association for the Study of Diabetes veröffentlicht. [8] Obwohl es in den von den unterschiedlichen Ländern verwendeten Algorithmen leichte Abweichungen gibt, sind das Prinzip der generellen Behandlungsprogression im Laufe der Zeit und mit der Schwere der Erkrankung ähnlich. Pg.4
www.medscape.org/clinical-update/t2dm Der Algorithmus empfiehlt Folgendes: • Schulung und Verbesserung der Lebensgewohnheiten [9,10] • Monotherapie: Metformin wird als First-Line-Behandlung empfohlen. Wenn Metformin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist, sollte ein Sulfonylharnstoff als First-Line-Therapie in Erwägung gezogen werden. [9] • Duale Therapie: Metformin plus Sulfonylharnstoff. Wenn es mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff Compliance-Probleme gibt, sind die folgenden Arzneimittelklassen oder Wirkstoffe alternativ erhältlich: - Orale Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)Inhibitoren (Sitagliptin, [11,12] Saxagliptin, [13,14] Vildagliptin, [13,15] und Linagliptin [16,17] ) - Injizierbare Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) Agonisten (Exenatid [13] , Liraglutid [14] oder Retardformulierungen von Exenatid [18] ) - Orales Pioglitazon (Thiazolidindion (TZD), Insulin-Sensitizer) - Orale Acarbose (α-Glukosidase-Hemmer) - Injizierbares Insulin: Wenn die Hyperglykämie hoch bleibt (HbA1c ≥7,5 %) sollten Insulininjektionen erwogen werden. [9] • Multiple Therapie: Wenn die HbA1c -Werte über 7,5 % liegen, wird eine Dreifachtherapie mit Metformin, einem Sulfonylhar nstoff und entweder Pioglitazon, einem DPP-4 -Inhibitor, einem GLP-1-Agonisten und/oder Insulin empfohlen. [9] Eine individuell abgestimmte Behandlung ist erforderlich, um Probleme wie Patientencompliance, Adipositas, hypoglykämische Ereignisse und Niereninsuffizenz berücksichtigen zu können. Zusätzliche Medikamente zum Management kardiovaskulärer Risikofaktoren, wie Bluthochdruck und Dyslipidämie, sind möglicherweise ebenfalls erforderlich. Der Wirkort der Antidiabetika wird in Abbildung 1 dargestellt. Abbildung 1. Wirkort der Medikamente zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus. Verbesserungspotential derzeitig eingesetzter Medikamente Da es sich bei T2DM um eine fortschreitende Erkrankung handelt, ist es häufig notwendig, das therapeutische Instrumentarium im Laufe der Zeit anzupassen bzw die Intensität der Therapie zu erhöhen. Auch gibt es Verträglichkeitsprobleme bei einigen Patienten unter den aktuellen Therapien. Das Erreichen der Blutzuckerzielwerte, die Verringerung des kardiovaskulären Risikos und das Aufhalten oder idealerweise die Umkehr des progressiven Charakters des Typ-2-Diabetes (d.h. Erhalt der β-Zellmasse/- Pg.5
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Seite 9 und 10: Abbildung 3. Struktur verschiedener
Seite 11 und 12: Abbildung 4. Änderung von HbA1c un
Seite 19 und 20: Referenzen 1. Wild S, Roglic G, Gre
Seite 21: 51. Rosenstock J, Arbit D, Usiskin

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