Zirkadiane Rhythmik des Blutdrucks - Ww-kardio-do.de

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Zirkadiane Rhythmik des Blutdrucks - Ww-kardio-do.de

Praxis für Kardiologie

Zirkadiane Rhythmik des

Dr. med. Walter Willgeroth

Facharzt für Innere Medizin

-Kardiologie-

Blutdrucks

Märkische Str. 86-88

44141 Dortmund

Telefon: 0231 / 477 323 - 0

Telefax: 0231 / 477 323 - 23

E-mail: w.willgeroth@dokom.net

www.willgeroth-kardiologie-dortmund.de


Aktuelle Prognose von Hypertoniepatienten

„Mit diesen Blutdruckwerten werden Sie aber nicht mehr sehr alt“


Hochdruck

Lipide

Hyperinsulinämie

Diabetes

Rauchen

Das kardiovaskuläre

kardiovaskul re Kontinuum

Ischämie

Koronare

Herzkrankheit

Atherosklerose

Risikofaktoren

Plaqueruptur

+ Thrombose

Infarkt

Verminderung der

Kontraktilität

Dilatation und

„Remodelling“

Herzinsuffizienz

Terminale Herzinsuffizienz


Kardiale Hypertoniefolgen

Hypertensives Herz

Linker Ventrikel durch Druckbelastung verdickt

Eingeschränkte Pumpfunktion

Massive Linksherz- Hypertrophie

Elastizitätsverlust

Minimale Pumpfunktion

Ausgedehnter transmuraler Infarkt

Septumbeteiligung

Hohe Letalität


Cerebrale Hypertoniefolgen

Lacunärer Infarkt der Pons

Arterioläre Sklerose bei chronischer Hypertonie

Kleiner lacunärer Infarkt

Oft: Pons, Basalganglien, weiße Substanz

Akuter Cerebralinfarkt

Ödembildung

Mittellinie verschoben

Thrombose der Arteria Carotis

interna

Minderperfusion im Versorgungsgebiet

Hohes Infarktrisiko


Renale Hypertoniefolgen

Normale Niere

Heller äußerer Kortex

Dunklere Medulla

Maligne Nephrosklerose

Strukturverlust, Fokale Einblutungen,

Proteinurie, Funktionsverlust

Maligne Nephrosklerose

mit fibrinoider Nekrose

Fibrinablagerung

Glomerulärer Strukturverlust


Blutdrucksenkung

rettet Leben!

Lebenserwartung in %

100

80

60

40

20

0

- 10%

120/80 130/90

Blutdruck

Lebenserwartung*

und Blutdruck

- 22%

- 40%

140/95 150/100 mmHg

* 35 Jahre alter Mann (Normale Lebenserwartung = 100%)

Unger 2001


Klassifizierung der Hypertonie

Klassifikation RR syst. (mm Hg) RR diast. diast

Optimal


Selbst

hochnormale

Blutdruckwerte

sind assoziiert

mit erhöhtem erh htem

kardiovaskulären

kardiovaskul ren

Risiko

Ramachandran NEJM 2001


Argumente für f r ABDM

Der Blutdruck unterliegt zirkadianem Rhythmus

Der Blutdruck variiert mit körperlicher Aktivität, Emotion und

anderen Faktoren

ABDM zeigt Blutdruckvariationen über die Zeit auf

Vermeidet z.B. die Probleme eines Praxis-Hochdrucks

Verbessert die Genauigkeit von klinischen Studien

mit antihypertensiven Medikamenten

Burt et al. 1995


WHO / ISH - Richtlinien

24h ABDM ersetzt nicht Einzelmessungen, aber:

Endorganschäden korrelieren enger mit den Werten

der 24h ABDM als mit Einzelmessungen

Die prognostische Aussagekraft der 24h ABDM zu

Behandlungsbeginn ist höher als die von Einzelmessungen

Veränderungen in der 24h ABDM sind enger mit zu

erwartenden Endorganschäden (z.B. LVH) verknüpft als

die in Einzelmessungen

WHO/ISH Guidelines 1999


ABDM - Grundlagen

Normalwerte:

7-22 Uhr:


ABDM - Grundlagen

Normalwerte:

RR-Variabilität

< 25% Blutdruckspitzen über Normwert

>14 mmHg/30 min syst. RR-Variabilität mit

höherem kardiovaskulären Risiko verbunden


Blutdruck und Endorganschäden

Endorgansch den

Tag –Nacht – Rhythmus und kardiovaskuläres Risiko

Nächtlicher hoher Blutdruck korreliert mit erhöhten

kardiovaskulären Komplikationen

Höchstes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen in

den frühen Morgenstunden

Verdecchia P Circulation 1990;81:528-36

O‘Brien E Lancet 1988;2:397

Muller JE NEJM 1985;313:13115-22

Pasqualetti P Acta Neurol Scand 1990;81:71-4


Morgenhochdruck:

Therapeutische Lücke L cke mit gefährlichen gef hrlichen Folgen

Mittleres BD-Profil (schematisch)

Hypertoniker

(zirkadianer Rhythmus)

Therapie mit unzureichender

Wirkung in den

risikoreichen Morgenstunden

Therapie mit voller Wirksamkeit

über 24 Stunden

Schlaf Morgenstunden

Therapeutische

Lücke

14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12

Zeit (h)

Mod. Nach Meredith, P.A.: Chronobiology: Its impact on Hypertension Management


24h ABDM und Infarktinzidenz

40

35

30

25

160

150

140

130

Infarktereignisse / h

Blutdruck syst. (mm Hg)

7:00 13:00 19:00

Uhrzeit

1:00

Chung et al. 2000; Muller et al. 1985; Muller et al. 1999


Ereignisse

Reduktion kardiovaskulärer Spätfolgen

durch die antihypertensive Therapie:

800

700

600

500

400

300

200

100

0

Senkung um 5- 6 mmHg

Metaanalyse, 5 Behandlungsjahre, n = 37.000

↓- 42 %

↓ -14 14 %

Schlaganfall koronare

Herzkrankheit

vaskuläre

Todesfälle

(gesamt)

↓ -21 21 %

Kontrolle Placebo

in 9 von 14 Studien

behandelt (meist ß-

Blocker und

Diuretika)

Collins R et al., Lancet1990;335:827-838


100

[%]

50

0

Therapie der Hypertonie

NHANES II NHANES III NHANES III

1976 - 1980 1988 – 1991 1991 - 1994

= Blutdruck syst < 140 mmHg und diast. < 90 mm Hg

Erkannt

Behandelt

Eingestellt

JNC VI 1997


Therapieversagen in Studien

Zielblutdruck Zielblutdruck

Studie (mmHg) erreicht (%) Referenz

EWPHE


Ursachen einer Therapieresistenz

Psychologische

Gründe

Sekundäre

Hypertonie

Interferenz

mit Alkohol

Unverträglichkeit

Praxis-Hochdruck Unbekannt

Wechselwirkungen

Non-Compliance

Suboptimales

Therapieregime

Mod. nach: Yakovlevitch et al.1991


Therapietreue bei Antihypertonika

[%]

80

60

40

20

0

AT1-Blocker

ACE-Hemmer

Betablocker

zentral wirksame

Antihypertensiva

peripher wirksame

Antihypertensiva

Calciumantagonisten

IMS 1999


Therapie der Hypertonie

Eine optimale Blutdrucksenkung

senkt den Blutdruck gleichmäßig und durchgängig

über 24 Stunden

bietet besonderen Schutz in den risikoreichen

Morgenstunden

ist gut verträglich (minimale Neben- + Wechselwirkungen)

verhindert/therapiert Endorganschäden


Forderungen an ein modernes

Antihypertensivum

Effektive Blutdrucksenkung

24h-Blutdruckkontrolle bei Gabe 1x täglich

Hohe Responderrate

Geringe Nebenwirkungen / Wechselwirkungen

Stoffwechselneutral

Endorganprotektion

Mortalitätsreduktion


Der Hochdruck kommt selten allein

Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Hypertonikern:

- Rauchen 35 %

- Übergewicht 40 %

- Hypercholesterinämie (> 240 mg/dl) 40 % - HDL-Cholesterin (< 40 mg/dl) 25 %

- Diabetes mellitus 22 % - Insulinresistenz 25 %

- Linksventrikuläre Hypertrophie > 30 % - sitzende Lebensweise > 50 %

Hypertonie und Begleiterkrankungen:

- Koronare Herzkrankheit 30 %

- Herzinsuffizienz 30 %

- cerebrovask.Erkrankung 15 %

- Atemwegserkrankungen 27 %

nach Norman Kaplan


Risikofaktoren aktivieren das RAS

Hypercholesterinämie

Hypercholesterin mie

Insulinresistenz

Diabetes mellitus

Adipositas

Nickenig, Böhm 1997,1998

Frederich 1992


RAS und Therapiemöglichkeiten

ACE-unabhängige

ANG II Bildung

Renin

ACE

AT1-RA

Angiotensinogen

ANG II

AT1

ANG I

ANG II

ANG II

AT2

ACE

ACE-Hemmer

Bradykinin

Frag

mente


AT1- Rezeptorblockade

ANG II

ANG II

ANG II

Telmisartan

ANG II

ANG II

AT1 AT2

Vasodilatation Vasodilatation?

Wachstum Wachstum

Vasodilatation

Wachstumshemmung

Unger et al. 1996


Therapeutische Eigenschaften

AT1-Rezeptor

AT Rezeptor-Antagonisten

Antagonisten

Effektive Blutdrucksenkung

Rückbildung der Myokardhypertrophie

Günstiger Einfluß auf Herzinsuffizienz

Antiarrhythmogene Wirkung

Nephroprotektion

Senkung des Sympathikotonus


Strukturformeln AT1-Antagonisten

AT Antagonisten

nicht peptiderg, hochselektiv, keine intrinsische Aktivität, 2 Heterozyklen + Biphenylstruktur

O

N

CO2H N N

N NH

Valsartan

HOOC N NH

N

N N

N

OCH2CH3 Candesartan (aktive Form)

N

N

CH 3

CH 3

N

N

Telmisartan

N

N

S

COC

H

COC

H

Eprosartan

CH 3

O OH

N

N

N

N

CI

COOH

N

N

N N

H

Losartan (aktive Form)

O

N

N NH

N

Irbesartan


Telmisartan: räumliche Struktur

N

N

CH 3

CH 3

Heteroaromatischer

Substituent

N

N

CH 3

O OH

Verantwortlich für:

- starke Rezeptorbindung

- hohe Lipophilie

- Gewebepenetration

Dreieck-Konfiguration

von Telmisartan

entspricht

angenommener

AT-1-Rezeptor-

Konformation


% der max. Antwort

100

50

Rezeptorbindung im Vergleich

Losartan

0

-10 -9 -8 -7

ANG II log (M)

Vehikel

0.01 µM 0.1 µM

100

50

EXP-3174

0

-10 -9 -8 -7

0.03 µM Vehikel 0.3 nM Vehikel

0.1 nM 1 nM

100

50

Telmisartan

0

-10 -9 -8 -7

100 nM

10 nM 1000 nM

-6 -5 -4

Shibouta et al. 1993; Wienen et al. 1993


Pharmakokinetik von Telmisartan

Schnelle Resorption nach oraler Gabe

Wirkung unabhängig von Nahrungsaufnahme

Hohe absolute Bioverfügbarkeit

Direkt wirksam (Kein pro-drug, kein aktiver Metabolit)

Halbwertszeit > 20h

Biliäre Ausscheidung 98%

Praktisch keine renale Elimination


Wichtige pharmakokinetische

Eigenschaften der AT1-Antagonisten

AT1 Antagonisten

C.-cilexitil

Candesartan

Eprosartan

Irbesartan

Losartan

EXP3174

Valsartan

Telmisartan

T max

(h)

4

1,5

1–2

1

3-4

2

1

BV

(%)

0

42

13

80

33

25

43

T1/2

(h)

9

4,5-8

13-17

2

6-7

6-7

24

PEB

(%)

99,5

97,8-

98,6

90

98,7

99,8

94-97

>99

VV (l)

70

13

53

34

12

17

500

E renal

(%)

59

37

23

43

30

2

Tagesdosis

(mg)

4-16

600-800

75-300

50-100

80-160

40-80


Trough-to Trough to peak ratio

Telmisartan 40 mg 66 >95

Telmisartan 80 mg 92 >95

Empfehlung JNC VI / FDA >50%

Blutdruck

syst. (%)

Blutdruck

diast. (%)

Neutel and Smith, 1998


Wirksamkeit von Telmisartan

Einmal tägliche Gabe von Telmisartan

senkt den syst. und diast.Blutdruck

sichert 24h Blutdrucksenkung

wirkt auch während der letzten 4 Stunden

des Dosisintervalls noch zuverlässig


[%]

60

40

20

0

Telmisartan vs. Enalapril

“Responder” nach 12-Wochen*

*Blutdruck diast. ≤ 90 mm Hg oder

>10 mm Hg Abfall vom Ausgangswert

Plazebo

Telmisartan 40 mg

Telmisartan 80 mg

Enalapril 20 mg

Neutel et al. 1998


Telmisartan vs. Amlodipin

Blutdruck diastolisch nach 12-Wochen

0

- 4

- 8

- 12

Blutdrucksenkung

(mm Hg)

24-h Mittel tags nachts letzte 4h

Telmisartan 40 80 120 mg (n=62)

Amlodipin 5 5 10 mg (n=65)

*p


Änderung zum Ausgangswert (mmHg)

Morgenmittelwerte der

systolischen Blutdrucksenkung

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

Placebo

-1.6

Losartan

50 mg

-7.6

* p


RAS-Stimulation RAS Stimulation durch HCT

Änderung der Plasma-Renin-Aktivität nach 6 Wochen Therapie mit HCT

Δ PRA [ng/ml/h]

2

1,5

1

0,5

0

-0,5

P < 0,05 vs. Pl.

P < 0,01 vs. Pl.

Placebo HCT 12,5 HCT 25

Jounela, A.J. et al., Blood Pressure 1994; 3: 231-235


KOMBINATIONSTHERAPIE

AT1-Antagonisten AT1 Antagonisten plus Diuretika

Scholze J 2002

Diuretika

NW

Wirkung ↑

austauschbares Na + ↓

Blutvolumen ↓

Gefäßreagibilität ↓

preload ↓

↑ Adr./Noradrenalin

↑ Renin, Ang. II, Aldost.

AT 1-Antagonisten

RR

AT 1 -Rezeptorblockade

Vasodilatation

Antiproliferation

Radikalbildung ↓

Antiinflammation

Spezifische Organprotektion

AT 2 -Stimulation


mmHg

Blutdrucksenkung durch die

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

Kombination im Vergleich

Blutdruckreduktion im Liegen

Placebo HCT

12,5

Telmisartan 40

+ HCT 12,5

Telmisartan 80

+ HCT 12,5

n = 818

8 Wochen

SBP

DBP

McGill et al., Clinical Therapeutics 23, 833 (2001)


Blutdruckreduktion im Vergleich

mmHg

0

-5

-10

-15

-20

-25

(24 h-Mittelwerte)

h Mittelwerte)

DBD SBD

p = 0,001

p = 0,038

p = 0,001

Losartan 50

+ 12,5 HCT

Telmisartan 40

+ 12,5 HCT

Telmisartan 80

+ 12,5 HCT

Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002


Reduktion des Blutdrucks (ABDM)

in risikoreichen Morgenstunden

Blutdrucksenkung in letzten 6 Stunden vor nächster Medikamenteneinnahme

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

-16

-18

-20

-9,7

DBD SBD

-11,4*** -12,5*

*p = 0,001 **p = 0,002

-15,0

-17,5** -18,4**

**p = 0,020

Losartan 50

+ HCT 12,5

Telmisartan 40

+ HCT 12,5

Telmisartan 80

+ HCT 12,5

Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002


Sicherheit und Verträglichkeit

Vertr glichkeit

Telmisartan

Nebenwirkungen auf Plazeboniveau

Dosiserhöhung ohne Zunahme von Nebenwirkungen

möglich

Wechselwirkungen gering

Wirkung unabhängig von Alter oder Geschlecht


[%]

unerwünschte

Begleiterscheinungen

Verträglichkeit Vertr glichkeit vs. Plazebo

16

12

8

4

0

Kopfschmerz

p

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