GIST – Aktueller Stand der Diagnostik und Therapie

mtage.de

GIST – Aktueller Stand der Diagnostik und Therapie

GIST Aktueller Stand der Diagnostik und Therapie

PD Dr. med. Eva Wardelmann

Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn

Bamberg, den 28. Januar 2006


Dünndarm

Dünndarm

Magen

Dünndarm

Oesophagus

Magen


myogen:

neurogen:

sonstige:

Aktuelle Unterteilung der mesenchymalen Tumoren

im Gastrointestinaltrakt

Leiomyome

Leiomyosarkome

Schwannome

Neurofibrome

maligne periphere

Nervenscheidentumoren

(MPNST)

Granularzelltumoren

Glomustumoren, Angiosarkome

Lipome, Liposarkome

maligne fibröse Histiozytome/

undiff. pleomorphe Sarkome

Schleimhaut

Submukosa

Muscularis propria

Vegetatives Nervensystem

Interstitielle Cajal‘sche Zellen (ICCs)

Gastrointestinale

Stromatumoren

(GISTs)

>95%

aller

Tumoren


Immunhistochemische Phänotypen mesenchymaler

Tumoren des Gastrointestinaltrakts

myogen:

neurogen:

GIST:

HE AKTIN S-100 CD34 KIT-R.

+++

+++

bis zu 70% über 95%


Welche immunhistochemischen Marker für die Primärdiagnostik?

Bonner „Kleine Latte“:

CD34, bcl-2, CD117, PDGFRα, MIB-1

Bonner „Große Latte“:

CD34, bcl-2, Vimentin, sm-Aktin, Desmin, S-100, CD117, PDGFRα, MIB-1

und dann:

Caldesmon, sarkomeres Aktin, Myoglobin, MyoD1, Myogenin, CD99,

β-Catenin, CD23, CD35, CD1a, Alk1, Melan-A, HMB45, p75, CD10, EMA,

D2-40, CD31...............


Prognose von gastrointestinalen

Stromatumoren

~ 50% der Tumoren rezidivieren oder metatasieren

5-Jahre-Überlebensrate 30 bis 40%

Mediane Überlebenszeit (in Monaten):

bei R0-Resektion 66

bei R1-Resektion 22

mit Metastasen 19

bei Lokalrezidiv 12


Beurteilung des biologischen Verhaltens (Dignität) von

gastrointestinalen Stromatumoren

• anhand der Lokalisation

• anhand der Tumorgröße

• anhand der Mitosezahl pro 50 HPFs


GIST-Klassifikation I

wahrscheinlich benigne

(intestinal: < 2 cm und < 5 Mitosen/50 HPFs)

(gastral: < 5 cm und < 5 Mitosen/50 HPFs)

unsicheres malignes Potential (zweifelhaft)

(intestinal: 2 cm bis < 5 cm und < 5 Mitosen/50 HPFs)

(gastral: > 5 cm bis < 10 cm und < 5 Mitosen/50 HPFs)

wahrscheinlich maligne

(intestinal: > 5 cm oder > 5 Mitosen/50 HPFs)

(gastral > 10 cm oder > 5 Mitosen/50 HPFs)

(nach Miettinen et al. Hum Pathol 2002)


GIST-Klassifikation II

(aktuelle WHO-Klassifikation)

Risiko eines aggressiven klinischen Verhaltens

sehr niedrig < 2 cm 10 cm jede Mitosezahl

jede Grösse >10/50 HPFs

(nach Fletcher et al., Hum Pathol 2002)


Genomische Organisation

von KIT

• Lokalisation: Chromosom 4q12

• Gen > 70 kb, Transkript 5230 bp , 976 AA, 145 kD

• 21 Exons von 92-282 bp Länge

JM


Hot-spot-Regionen von KIT-Mutationen

AML

GISTs

NK/T-Zell-

Lymphome

Mastozytosen

Mastzellleukämien

Myeloische Leukämien

Seminome/Dysgerminome


Hot-spot-Regionen von KIT- bzw. PDGFRα-Mutationen in GISTs

5 Immunglobulinähnliche

Schleifen

Juxtamembranäre

Domäne

Kinasedomäne 1

Kinasedomäne 2

KIT-Rezeptor

Exon 9 10-15%

Exon 11 60-80%

Exon 13 < 5%

Exon 17 < 5%

PDGFRα-Rezeptor

Exon 12 < 5%

Exon 14 < 5%

Exon 18 > 90%


Histologische Subtypen in Abhängigkeit vom Mutationsstatus

spindelzellig gemischt/epitheloid

82,1% c-kit (n=179) 17,9%

8,3% PDGFRα (n=24) 91,7%*

*p


GISTs mit

c-kit-Mutation

(n=155)

GISTs mit

PDGFRα-Mutation

(n=24)

-> günstigere Prognose

als c-kit-mutierte GISTs

2,5%

63,9%

29,7%

3,9%

0%

100%

0%

0%


Mutationstypen in der JM-Domäne von KIT und biologisches Verhalten von GISTs

n=35

n=20

Rezidivfreie GISTs

QKPM- - - - W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - K V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K V - E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K V V E E I N G N N Y V - - - - - - - P Y D H K W E F P R N R L S F G

QKPMN E V Q W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q R K V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K D V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K D V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K D V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K A V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K V D E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q P P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q P P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W N P V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F

QKPMYEVH T - - V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q F - - V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

QKPMYEVH T - V V E E MI G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T QL QL P Y D H K W E F P R N R L S

Q K P M Y E V Q W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T QL PYE L P Y D H K W E F P R N R

Q K P M Y E V Q W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G *

Q K P M Y E V Q W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Metastasierte GISTs

QKPMY- - - - - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q S - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - - V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W - - - - - - - - - - - - - - - P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q - - - - - - - - - - - - - - - - - - - L P Y D H K W E F P R N R L S F G

QKPMYEV- - - - - - - - - - - - - - - - - P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

QKPMYEVH - - - - - - - - G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

Q K P M Y E V Q W - - - - - - - A N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G **

Q K P M Y E V Q W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G

A-ala, R-arg, N-asn, D-asp, E-glu, Q-gln, G-gly, H-his, I-ile, L-leu, K-lys, M-met, F-phe, P-pro, S-ser, T-thr, W-trp, Y-tyr, V-val,

+ 15 Wildtypfälle

+ 5 Wildtypfälle

(Wardelmann et al. 2003, Int J Cancer


Bestimmte Mutationstypen in Exon 11 von KIT

sind mit dem biologischen Verhalten von GISTs

assoziiert.


C I

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Imatinibmesylat

Mol, C. D. et al.

J. Biol. Chem. 2004;

279:31655-31663

Cumulative incidence of responses

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

Years

wild

exon 9

exon 11

Courtesy of P. Hohenberger


100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Dose dependency: Progression progression-free free survival survival

Patients harboring Kit exon 11 mutations

Patients with tumors bearing KIT exon 11 mutations

(years)

0 1 2 3 4

O N Number of patients at risk : Treatment

67 118 94 53 11 400 mg

68 130 113 67 22 800 mg

Debiec-Rychter et al., EGAM; Courtesy of P. Hohenberger


100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Dose dependency: Progression progression-free free survival survival

Patients harboring KIT exon 9 mutations

Patients with tumors harboring KIT exon 9 mutations

(years)

0 1 2 3 4

O N Number of patients at risk : Treatment

26 27 9 3 0 400 mg

21 31 20 9 0 800 mg

Debiec-Rychter et al, EGAM; Courtesy of P. Hohenberger


Das Ansprechen von GISTs auf Imatinib

(Glivec) hängt von der Lokalisation der KITbzw.

PDGFRα-Mutation ab.

Die Lokalisation der KIT-Mutation ist relevant

für die Dosierung von Imatinib.


Resistenzmechanismen unter Imatinib

1. Funktionelle Resistenz

bedingt durch die Primärmutation in c-kit oder PDGFRα

2. Neumutationen

in c-kit oder PDGFRα zusätzlich zur bereits vor der Therapie

vorhandenen Mutation

3. Rezeptorüberexpression

bedingt durch Genamplifikation

4. Aktivierung einer alternativen Rezeptortyrosinkinase

einhergehend mit einem Verlust der Kit-Rezeptorexpression


KIT

MIB1

Exon 13-Neumutation

bei Primärmutation in

Exon 11


Lokalisation sekundärer KIT-Mutationen unter Imatinibbehandlung (n=28)

JM Domäne (544-588)

Tyrosinkinasedomäne 1 (589-694)

Kinaseinsert (695-770)

Tyrosinkinasedomäne 2 (771-924)

NH 2

COOH

V654A

T670I, T670E

S709F

D816G, D816E

D820E, D820Y, D820G

N822K

NH 2

KIT PDGFRA

n=11 n=0

Y823D

COOH

Wardelmann et al., Clin Cancer Res 2006 (in press)


Vergleich der hot-spot Regionen in KIT

vor und unter Imatinib-Behandlung

Primärmutationen Neumutationen

Wardelmann et al., Lancet Oncol. 2005


Bindung von Imatinib in KIT

C673

D810

T670

E640

Courtesy of T. Heinicke


Lokalisation sekundärer KIT-Mutationen unter Imatinibbehandlung

in Korrelation mit wichtigen Bindungsstellen im KIT-Rezeptor

P box, ATP binding site

ADP binding site

C-helix, imatinib contact point

Imatinib contact point

ADP binding site

Imatinib contact point

DFG motif

550-560

G596, G598, G601

K623

E640

T670, C673

E671, C673

D810

810-812

NH 2

COOH

V654A

T670I, T670E

S709F

D816G, D816E

D820E, D820Y, D820G

N822K

Y823D


W557_K558del

Primärmutation

T670E

Neumutation 2

Multiple KIT-Mutationen unter Glivec

A+B

deletion of

T G G A A G

A G G T T G T T

A. Primary mutation in KIT exon 11

A C

G

A T T G A A G A A

C. Acquired mutation in KIT exon 14

A+D

A T T G C G A A T

B. Acquired mutation in KIT exon 13

T

A+C

T

A+C

A A T G A T G T G

D. Acquired mutation in KIT exon 17

V654A

Neumutation 1

Y823D

Neumutation 3

Wardelmann et al., Lancet Oncology 2005


Was kann die Pathologie in der GIST-Diagnostik leisten?

morphologisch/immunhistochemisch:

• richtige Artdiagnose

• Dignitätsbeurteilung/Risikoabschätzung

• unter Therapie: Beurteilung des Ansprechens auf Glivec

molekularbiologisch:

• Primärmutation: Abschätzung des Metastasierungsrisikos und des

Ansprechens auf Glivec, Dosierung von Glivec

• Resistenzmechanismen: Neumutation Genamplifikation


Institut für Pathologie:

Reinhard Büttner

Immunhistochemie:

Hans-Peter Fischer

Christiane Esch

Susanne Steiner

Barbara Reddemann

Molekularpathologie:

Sabine Merkelbach-Bruse

Ellen Paggen

Hans-Ulrich Schildhaus

Sandra Böhler

Theresa Buhl

DANKE AN

Institut für Neuropathologie:

Molekularpathologie:

Torsten Pietsch

Arend Koch

Dorota Denkhaus

Kliniken:

Nicola Speidel (Chirurgie UKB)

Peter Hohenberger (Chirurgie, Mannheim)

Peter Reichardt und Daniel Pink

(Innere Medizin, RRK, Charité)

zahlreiche Patholog/innen für die Übersendung

interessanter Fälle

Weitere Magazine dieses Users
Ähnliche Magazine