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gpk SONDERAUSGABE GESELLSCHAFTSPOLITISCHE KOMMENTARE Nr. 3/08 – November 2008 – Seite 38 Elderly Patients (%) 80 70 73 Reihe1 SWOG Reihe2 U.S. 72 60 50 40 30 20 10 0 56 Abbildung 3 Bladder 19 44 Brain 9 49 Breast Patienten > 65 Jahre in klinischen Studien der Onkologie unterrepräsentiert* Cervical Colorectal Head and neck Leukemia Zielstrukturen für das Tumorwachstum und die exakten Wirkmechanismen neuer Arzneimittel noch sehr lückenhaft sind. Auch mit zielgerichteten Wirkstoffen wird heute eine Heilung bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen nur sehr selten erreicht und wie bei Zytostatika können auch unter dieser Therapie schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sowie Resistenzen auftreten. Die Verwendung von Begriffen wie „Targeted Therapy Revolution“, „PanTumorKonzept“ bzw. „Vierte Dimension“ der Krebsbehandlung (neben Chirurgie, Strahlen- und zytostatischer Therapie) dient vorwiegend der Vermarktung und berücksichtigt nicht, dass die „Magic Bullets“ für die Krebstherapie bisher noch nicht gefunden wur- 3, 7, 8 den. Qualitätsdefizite bei klinischen Studien Die Datenlage für die neu zugelassenen Arzneimittel ist in vielen Fällen unbefriedigend. Wesentliche Gründe hierfür sind, dass vor Zulassung durchgeführte klinische Studien häufig nicht aussagekräftig sind für die Verordnung der Arzneimittel nach Zulassung (z.B. ältere Patienten nicht adäquat berücksichtigt, restriktive Ein- und Ausschlusskriterien, kurze Beobach- 7 24 40 24 49 27 63 39 Lung Lymphoma Type of Cancer Melanoma Myeloma Ovarian 164 klinische Studien (SWOG), N=16396 Patienten * Hutchins LF et al.: NEJM 1999;341:2061 66 16 14 22 37 25 70 30 48 38 73 Pancreatic 64 77 Prostate 29 44 Soft-tissue sarcoma tungsdauer) und die Sicherheit neuer Arzneimittel in Zulassungsstudien nicht abschließend beurteilt werden kann. Die unzureichende Berücksichtigung älterer Patienten in Zulassungsstudien von neuen Wirkstoffen in der Onkologie ist wiederholt thematisiert worden. Ein Beispiel ist das Multiple Myelom, eine spezielle Form des Knochenmarkkrebs, dessen medianes Erkrankungsalter bei etwa 70 Jahren liegt. Laut einer Studie von Laura F. Hutchins et al. 9 aus dem Jahr 1999 waren siebzig Prozent aller Myelompatienten in den USA zu diesem Zeitpunkt 65 Jahre oder älter. Demgegenüber ergab jedoch die Auswertung von 164 Studien einer führenden nordamerikanischen Studiengruppe, der Southwest Oncology Group (SWOG), dass nur etwa 25 Prozent der Myelompatienten, die in klinische Studien der SWOG eingeschlossen worden waren, dieser Altersgruppe angehörten (Abb. 3). Ein ähnliches Ungleichgewicht in der Verteilung von älteren und jüngeren Patienten findet sich auch in klinischen Studien bei anderen Krebserkrankungen (Abb. 3). Die von den Zulassungsbehörden anhand der klinischen Studien vor Zulassung zu beurteilende Frage nach dem <strong>Nutzen</strong>-Risiko-Verhältnis in einer gut cha-
gpk SONDERAUSGABE GESELLSCHAFTSPOLITISCHE KOMMENTARE Nr. 3/08 – November 2008 – Seite 39 rakterisierten, für den medizinischen Alltag relevanten Zielpopulation kann aufgrund des Designs dieser Studien häufig nicht endgültig beantwortet werden. Als geeignete, für die Beurteilung der Wirksamkeit neuer Wirkstoffe bei Krebspatienten relevante Endpunkte gelten in klinischen Studien (insbesondere der Phase-III) heute das Gesamtüberleben, das krankheitsfreie Überleben bzw. die Zeit bis zum Progress einer Erkrankung, die Lebensqualität und die Toxizität der verabreichten Arzneimittel. Weiterhin werden jedoch häufig für die Patienten weniger relevante und auch prognostisch nicht aussagekräftige Parameter, wie z.B. das Ansprechen einer Krebserkrankung auf einen neuen Wirkstoff, als primäre Endpunkte untersucht und gelegentlich von den Zulassungsbehörden sogar als Hinweis für eine bessere Wirksamkeit gegenüber den verfügbaren alternativen Therapieoptionen akzeptiert. Laut einer Studie von J.R. Johnson et al. 10 basierten bei der nordamerikanischen Food and Drug Administration (FDA) rund 68 Prozent aller Zulassungen für Zytostatika in den Jahren 1990 bis 2002 auf anderen Endpunkten als dem Gesamtüberleben. Aktuelle Analysen zeigen, dass dieses Problem nicht nur auf die USA zutrifft, sondern auch auf europäische Länder. G. Apolone et al. 11 untersuchten primäre Endpunkte Clinical trial design (48 trials) RCT 25 SAT 19 NC-RCT 4 Overall survival TTP/PFS Response rate Other a Survival 4 Resp. rate 30 TTP/PFS 14 No. 2 11 13 1 * Apolone G et al.: Br J Cancer 2005; 93: 504-9 Abbildung 4 Primäre Endpunkte in Zulassungsstudien von Wirkstoffen gegen Krebs (EMEA: 14 Wirkstoffe, 27 Indikationen, 1995-2004)* Type of end point (primary) (48 trials) Difference in survival, when available (13 trials) Range 0–3.7 months Mean 1.5 (months) Median 1.2 (months) in Zulassungsstudien der europäischen Arzneimittel- Agentur (EMEA) bei insgesamt vierzehn Wirkstoffen für 27 onkologische Anwendungsgebiete (Abb. 4). Die meisten der zwischen 1995 und 2004 erteilten Zulassungen basierten demnach auf der Ansprechrate oder der Zeit bis zum Progress der Erkrankung, ähnlich wie dies auch bei der FDA der Fall war. Nur in zwei Anwendungsgebieten basierte die Zulassung auf dem primären Endpunkt Gesamtüberleben. Häufig lagen somit sowohl in den USA als auch in Europa für Wirkstoffe, die zwischen 1990 und 2004 zugelassen wurden, nur Ergebnisse zu so genannten Surrogatmarkern vor, die keine sichere Aussage zur Verbesserung der Prognose oder zur Lebensqualität erlauben. Eine weitere aktuelle Publikation 12 untersuchte den Zusatznutzen („added value“) von elf neuen Wirkstoffen, die zwischen 1995 und 2006 von der EMEA zur Behandlung hämatologischer Neoplasien zugelassen wurden (Abb. 5, S. 40). Darunter befanden sich vier Biopharmazeutika, drei monoklonale Antikörper und drei so genannte „small molecules“ (z.B. Imatinib). Die Autoren analysierten 25 Studien mit insgesamt jedoch nur 6011 Patienten. Anders als z.B. in der Kardiologie ist die Zahl der Studienteilnehmer in der Onkologie eher niedrig, in klinischen Prüfungen der Phase-III häufig geringer als 500 –1000 Patienten/ Studie. In zwölf von 17 Anwendungsgebieten wurde die An- % 7 41 48 4 sprechrate und nur in zwei das Gesamtüberleben als primärer Endpunkt ausgewertet. Aufgrund methodischer Mängel im Studiendesign bzw. der ausgewählten Endpunkte konnte deshalb nur bei etwa einem Drittel der untersuchten Wirkstoffe ein Zusatznutzen überzeugend nachgewiesen werden. Auch die von Van Luijn et al. 13 im Jahr 2006 publizierte Auswertung zur Berücksichtigung therapeutisch wirksamer Kontrollen („active control“) in den Vergleichsarmen randomisierter kontrollierter Studien (RCT) verdeutlicht, dass eine evidenzbasierte <strong>Bewertung</strong> des Zusatznutzens zum Zeitpunkt der Zulassung häufig nicht möglich ist, da in den bei der Zulassung berücksichtigten RCTs nur in 6 von 16 klinischen Prüfungen
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