Ausführliche Folien - Hämatologie und Onkologie Rostock

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Ausführliche Folien - Hämatologie und Onkologie Rostock

Praktikum Klinische Chemie und Hämatologie Hämatologie II:

Peripheres Blutbild bei malignen Erkrankungen

• Akute Leukämien

• Chronisch myeloische Leukämie

• chronisch lymphatische Leukämie

• Lymphome

• Multiples Myelom

Prof. Dr. Mathias Freund

Abteilung Hämatologie und Onkologie, Klinik und Poliklinik

für Innere Medizin, Universität Rostock


Krebssterblichkeit in Deutschland 1995 (Männer und Frauen)

Hämatologische

Neoplasien

7,1%

Solide und

sonstige Tumore

92,9%

Leukämien Non-Hodgkin-

Lymphome

Multiples

Myelom

M. Hodgkin

Quelle: Krebs Atlas


Aggressiv

verlaufende

maligne

Erkrankung

ausgehend von

hämatopoetischen

Vorläuferzellen

Akute Leukämie: Definition

Progenitoren

Ausreifung

Reife

Zellen

Myelopoese

Erythrozyten

AML -->

MDS

ThromboNeutrozytenphile Monozyten

Makro- Foll. dendr.

phagen Retikulumzelle

Stammzellen omnipotent

EosinoBasoMastphilephilezellen 50x

?

Pro-

B-Zelle

Pre-

B-Zelle

unreife

B-Zelle

Foll. dendr.

Retikulumzelle

reife

Lymphozyten

B

B-Immunoblast

Lymphopoese


Insuffizienzerscheinungen des

hämatopoetischen Systems

• Anämie: Abgeschlagenheit, Müdigkeit,

vermehrtes Schlafbedürfnis,

Belastungsdyspnoe, ggf. pectanginöse

Beschwerden

(unter 7 mmol/l)

• Neutropenie: Infektionsneigung, Sepsis,

FUO - Fever of Unknown Origin (unter 1,0 GPt/l)

• Thrombopenie: Petechiale Blutungen,

Hirnblutung (unter 20 Gpt/l).


AML

Infektion in

Neutropenie


AML

Infektion in

Abheilung nach Regeneration


Petechien


Blasten (myeloisch oder lymphatisch)

• Hohe Kern-Plasma-Relation

• Leicht basophiles Zytoplasma

• Homogene Kernstruktur

• Nucleoli erkennbar

• Granulationen bei

AML-Blasten (Vorsicht)

• Auer-Stäbchen beweisend

für AML-Blasten


Leukämie = Leukozytose?

Blasten im Blut?

• Aleukämische Leukose: Infiltration des

Knochenmarks durch Blasten, jedoch keine

Ausschwemmung ins Blut

(= Zellzahlen vermindert)

• Bei leukämischem Verlauf von geringem

Anteil an Blasten im peripheren Blut bis hin

zur Hyperleukozytose möglich


Akute Leukämien: Altersverteilung


Akute lymphatische Leukämie (ALL):

Definition und zytologische Merkmale

Klonale Erkrankung lymphatischer Vorläuferzellen der

B-lymphoiden oder T-lymphoiden Reihe.

(Ausnahme: „reife“ B-ALL; Burkitt-Typ = periphere Neoplasie)

• Massive Infiltration des Knochenmarks durch Blasten

(=> Knochenmarkinsuffizienz: Anämie, Thrombopenie,

Neutropenie)

• Peripher Blasten ohne Granulation oder Auer-Stäbchen

und einige wenige Zellen der normalen Hämatopoese


Lymphatische Blasten

• Hohe Kern-Plasma-Relation

• Leicht basophiles Zytoplasma

• Homogene Kernstruktur

• Nucleoli erkennbar

• Keine Granulation

• L3-Blasten (Burkitt-Lymphom,

„reife“ B-ALL):

- zentralständiger Kern

- starke Zytoplasma-Basophilie

- Vakulolisierung d. Zytoplasme


ALL: Symptome und Klinik I

Beginn:

• Abgeschlagenheit,

• Leistungsknick

• gelegentlich Skelett-Beschwerden

Mit zunehmender Knochenmarkinsuffizienz

• Anämie,

• Granulopenie und

• Thrombopenie

Dadurch:

• Dyspnoe und Tachycardie bei körperlicher Belastung,

• vermehrtes Schlafbedürfnis,

• subfebrile Temperaturen,

• vermehrte Blutungsneigung mit Nasenbluten,

Zahnfleischbluten,

• Petechien oder verlängerten Periodenblutungen


ALL: Symptome und Klinik II

Seltener

• Zeichen einer spezifischen Tumorinfiltration,

z.B. retrosternales Druckgefühl

bei Patienten T-ALL und Mediastinaltumor

Klinischer Befund:

• Blässe der Schleimhäute,

• Petechien oder subkutanen Hämatomen.

• gelegentlich Lymphome, Hepatomegalie und

Splenomegalie.

• ZNS-Befall: Reflexausfälle, Sensibilitätsstörungen

und Paresen einschließlich Hirrnervenläsionen


ALL: Blutbild und Leukozyten

Anämie und Thrombopenie unterschiedlich,

oft weniger ausgeprägt als bei der AML

Leukozytenzahl vermindert, normal oder erhöht

Variable Zahl an Blasten in der Peripherie

Aleukämische Verläufe möglich

Vereinzelt Probleme bei der

Knochenmarkdiagnostik durch mangelnde

Aspirabilität


ALL L1 FAB

(Knochenmark)


ALL L3 FAB

(Peripherie)


Einteilung der ALL entsprechend der Deutschen Multizentrischen

ALL-Studiengrupe (GMALL - nach Protokoll 07/2003)


Akute myeloische Leukämie:

Definition und zytologische Merkmale

Klonale Erkrankung myeloischer Vorläuferzellen mit relativer

Fähigkeit zur Differenzierung (Reifungsstopp auf

unterschiedlicher Ebene)

• Infiltration des Knochenmarks durch Blasten

Definition: >20% der Zellen im Mark sind Blasten

(Folge: Knochenmarkinsuffizienz: Anämie, Thrombopenie,

Neutropenie)

• Peripher wechselnde Zellzahlen, ggf. „aleukämischer

Verlauf“

• Peripher Blasten und einige wenige übrig gebliebene Zellen

der normalen Hämatopoese (===> Hiatus leukaemicus)


Akute myeloische Leukämie:

Symptome und Befunde

Symptome:

Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Knochenschmerzen,

subfebrile Temperaturen, Infektionen,

Blutungsneigung, insbesondere Zahnfleischbluten

Befunde:

Blässe, Infektionszeichen,

Blutungszeichen (Petechien)

Seltener Organinfiltrationen mit

Hepatosplenomegalie, Lk-Vergrößerungen,

Zahnfleischinfiltration, Hautinfiltration.


Gingiva-Infiltration

bei AML M5


WHO - Klassifikation der AML II

Akute myeloische Leukämie, nicht anders klassifiziert (FAB)

• AML minimal differenziert (M0)

• AML ohne Ausreifung (M1)

• AML mit Ausreifung (M2)

• akute myelomonozytäre Leukämie (M4)

• akute Monoblasten- und Monozytenleukämie (M5a, M5b)

• akute Erythroleukämie (M6a, M6b)

• akute Megakaryoblastenleukämie (M7)

Variante: AML / transiente myeloproliferative Erkrankung bei M. Down

• akute Basophilenleukämie

• akute Panmyelose mit Myelofibrose

• Myelosarkom

Akute Leukämien ohne eindeutige Linienzuordnung

• Undifferenzierte akute Leukämie

• Biliniäre akute Leukämie

• Biphänotypische akute Leukämie


FAB-Klassifikation der AML (adaptiert)

FAB Bezeichnung Zytogenetische Aberration -

Gen-Rearrangement

M0 AML mit minimaler myeloischer Differenzierung

M1 AML ohne morphologische Ausreifung

M2 AML mit morphologischer Ausreifung t(8;21)(q22;q22) - AML-1/ETO

(bei einem Teil der Fälle)

M3 Promyelozytenleukämie t(15;17)(q22;q21) - RAR-alpha

M3var Variante Form der Promyelozytenleukämie

M4 Akute myelomonozytäre Leukämie

M4 Eo Akute myelomonozytäre Leukämie mit abnormen

Eosinophilen

inv(16)(p13;q22)

M5 a Akute Monoblastenleukämie t(9;11)(p22;q23) - c-ets-1

M5 b Akute Monozytenleukämie (bei einem Teil der Fälle)

M6 Erythroleukämie

M7 Akute Megakaryoblastenleukämie


AML M1 FAB


AML M4 FAB

(Akute myelomonozytäre

Leukämie)


AML M5a FAB

(Monoblastenleukämie)


AML M5b FAB

(Monozytenleukämie)


AML M6b FAB

(Reine Erythroleukämie)


WHO - Klassifikation der AML I

Akute myeloische Leukämie mit definierten genetischen Aberrationen

• AML mit t(8;21)(q22;q22); (AML1/ET0)

• AML mit abnormen Eosinophilen inv(16)(p13;q22)

oder t(16;16)(p13;q22) (CBFß/MYH11)

• Akute Promyelozytenleukämie t(15;17)(q22;q12) (PML/RARα) und

Varianten

• AML mit 11q23 (MLL) Aberrationen

Akute myeloische Leukämie mit mulitliniärer Dysplasie

• nach Myelodysplasie oder Myelodysplasie/myelproliferativer Erkrankung

• ohne vorhergehende Myelodysplasie

Therapiebedingte akute myeloische Leukämie und MDS

• nach Alkylantien

• nach Topoisomerase II - Inhibitoren (auch lymphatisch)

• andere


OSHO AML 96 Protokoll (Patienten


AML M2 FAB

(t 8;21, peripher)


• AML M3

Promyelozytenleukämie

• bei typischer Form: massive, grobe

„Promyelozyten“-Granulation

• Bündel von Auer-Stäbchen

• Zytoplasma leicht basophil,

Menge reichlicher

• Kern mit homogener Struktur

• t(15;17),

• Verbrauchskoagulopathie mit

massiver Blutungsneigung

• Gute Behandelbarkeit mit

All-Trans-Retinolsäure oder

Arsentrioxid


Chronisch

myeloproliferative

Erkrankungen


Chronisch myeloproliferative Erkrankungen

Definition

Neoplasien des Knochenmarks, die

durch eine autonome klonal

gesteigerte Proliferation einer oder

mehrerer Zellinien der Hämatopoese

mit relativ normaler Kapazität zur

Differenzierung gekennzeichnet sind.


Progenitoren

Ausreifung

Reife

Zellen

Myelopoese

Erythrozyten

CMPE -->

ThromboNeutrozytenphile Monozyten

Eosinophile

Makro- Foll. dendr.

phagen Retikulumzelle

Stammzellen omnipotent

Basophile

50x

?

Pro-

B-Zelle

Pre-

B-Zelle

unreife

B-Zelle

reife

Lymphozyten

Mast- Foll. dendr.

zellen Retikulumzelle

Memory

B

B-Immunoblast

Plasmazelle

Lymphopoese

T4 T8

T4 T8

subcorticaler

Thymozyt

corticaler

Thymozyt

medullärer

Thymozyt

Memory- und

Effektorzellen

aktivierte

T-Lymphozyten

Vorläufer

Reife

Zellen

Proliferation

Reife

Zellen


Chronisch myeloproliferative Erkrankungen

Traditionelle Einteilung

=> Chronisch myeloische Leukämie (CML)

Philadelphia-positiv, Philadelphia-negativ (5%)

(ggf. mit Myelofibrose)

=> Polycythaemia vera (PV)

(ggf. mit Myelofibrose)

=> Essentielle Thrombozytose (ET)

(ggf. mit Myelofibrose)

=> Osteomyelofibrose (OMF)

Synonyme: idiopathische Myelofibrose,

Osteomyelosklerose,

agnogene myeloische Metaplasie mit Myelofibrose (AMM),

chronisch megakaryozytär-granulozytäre Myelose (CMGM)


Chronisch myeloproliferative Erkrankungen

Zusammenfassung und differentialdiagnostische Merkmale


Chronisch myeloische Leukämie

Definition

Clonale myeloproliferative

Erkrankung, die durch eine maligne

Transformation der pluripotenten

hämatopoetischen Stammzelle

entsteht.


Virchow 1845:

Leukämie

Chronische myeloische

Leukämie


Chronisch myeloische Leukämie

Symptome

• Abgeschlagenheit

• Gewichtsverlust

• Nachtschweiß

• Belastungsdyspnoe

• Abdominales Völlegefühl

und Schmerzen


Chronisch myeloische Leukämie

Merkmale der chronischen Phase in der Peripherie

• Splenomegalie

• Leukozytose 10 - 400 Gpt/l

• Granulozytose mit Auftreten von myeloischen

Vorstufen im peripheren Blut:

Metamyelozyten, Myelozyten, Promyelozyten

einzelne Blasten (kein Hiatus leukaemicus)

• Eosinophilie, Basophilie

• Thrombozytose, seltener Thrombopenie

• milde Anämie


CML: Überleben von 813 Patienten 1962-1981 (Sokal)

Jahre


CML: Krankheitsphasen

Chronische Phase

Akzeleration

Blastenkrise

myeloisch

erythroid

megakaryoblastär

lymphatisch

(immer B-lymphoid)

Therapieresistenz

kurze Leukozytenverdoppelungszeit

(10% Blasten in Blut oder Mark

>20% Blasten und Promyelozyten

in Blut oder Mark

>20% Basophile +Eosinophile im Blut

Anämie, Thrombopenie

persistierende Thrombozytose

zusätzliche zytogenetische Marker

zunehmende Splenomegalie

Chlorome oder Myelofibrose

>30% Blasten

plus Promyelozyten in Blut

oder Mark


c-abl

CML: Philadelphia-Translokation

bcr bcr/abl


cr/abl: Signaltransduktion (Kantarjian 1999)


Lymphome,

Chronisch lymphatische

Leukämie

Multiples Myelom


Merkmale der Lymphozyten

• Kleiner Lymphozyt:

Kern rundlich, Chromatin

kompakt, schollig

Zytoplasma spärlich, wasserblau

• Großer Lymphozyt:

Kern rundlich, Chromatin

kompakt, schollig

Zytoplasma reichlich, wasserblau,

ggf. grobschollige Granula

• Reaktiver Lymphozyt:

Kern irregular, Chromatin schollig,

kompakt, ggf. Nucleoli,

Zytoplasma basophil, strähnig,

perinucleäre strähnige Aufhellung


Lymphome

Morbus Hodgkin

• zuerst beschrieben von

Thomas Hodgkin

• charakteristische

Histologie mit Hodgkin-

Zellen, Lymphozyten,

Eosinophilen, Fibrose

Thomas Hodgkin (1798 - 1866)


Lymphome

Morbus Hodgkin

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

einschließlich:

Chronisch lymphatische Leukämie

Multiples Myelom (Plasmozytom)

Haarzell-Leukämie

u.a.


Non-Hodgkin-Lymphome

Definition:

Neoplasien des lymphatischen

Systems mit unterschiedlicher

Differenzierung und Neigung

zur Generalisierung


Schematische

Darstellung der

B-Zell-

Entwicklung

AG:

Antigen-

Stimulation


Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome vom B-Zell-Typ (adaptiert)

WHO / Klassifikation 2001 Kiel-Klassifikation 1988

B-Vorläufer-Neoplasien

Vorläufer B-lymphoblastische Leukämie / Lymphom B-lymphoblastisch

B-lineage ALL / lymphoblastisches Lymphom

Reife (periphere) B-Zell Neoplasien

B-zellige chronisch lymphatische Leukämie

B-CLL, B-lymphozytisch

kleinzelliges Iymphozytisches Lymphom

Lymphoplasmazytoides Immunozytom

B-zellige Prolymphozytenleukämie Prolymhozytenleukämie

Lymphoplasmozytisches Lymphom Lymphoplasmozytisch/-zytoid

(Immunozytom)

Splenisches Marginalzonen-B-Zell-Lymphom

Monozytoid, einschl. Marginalzonen-NHL

(± villöse Lymphozyten)

Haarzelleukämie Haarzelleukämie

Plasmazell-Myelom,

Plasmozytisch

solitäres Plasmozytom im Skelett

Extraossäres Plasmozytom

Extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des -

Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT)

Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom

Monozytoid

(± monozytoide B-Zellen)

Follikuläres Lymphom Zentroblastisch-zentrozytisch

follikulär ± diffus, diffus

Mantelzell-Lymphom Zentrozytisch

Zentroblastisch, zentrozytoider Subtyp

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom Zentroblastisch (monomorphe,

polymorphe und multilobulierte

Subtypen)

B-Immunoblastisch

B-Zell großzellig anaplastisch (ki-1 +

)

Mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom

Intravaskuläres großzelliges B-zell-lymphom

Primäres intracavitäres B-Zell-Lymphom mit Erguss

Burkitt-Lymphom

Burkitt-Lymphom

B-ALL


Chronisch lymphatische Leukämie:

Definition und zytologische Merkmale

B-Zell-Neoplasie mit Abstammung

aus Prä-Keimzentrum-Zellen

• Zellpopulation in BB und KM aus

• reifen morphologisch normalen

Lymphozyten und

• einigen Prolymphozyten

• Gumprecht‘sche Kernschatten

• Oft massive Leukozytose

• Anämie, Thrombopenie je nach

Stadium


CLL - Symptome

• Nachtschweiß

• Fieber ohne Infekt

• Gewichtsverlust

• Schwäche, Abgeschlagenheit

(Abfall des Hb)

• gehäufte Infekte

(Granulopenie und lymphatische

Abwehrschwäche

• Lymphome

• aber auch asymptomatische Formen möglich


CLL

Peripherie


CLL

Peripherie


CLL

Peripherie


Stadieneinteilung der CLL

(Binet 1977)

Stadium Anteil Merkmale Med.

Überleben

A 52% Hb > 10 g/dl und

Thrombozyten > 100.000/µl

< 3 Regionen beteiligt

B 34% Hb > 10 g/dl und

Thrombozyten > 100.000/µl

> 3 Regionen beteiligt

C

14%

kein Unterschied zur

Normalbevölkerung

6 Jahre

Hb < 10 g/dl und/oder

Thrombozyten < 100.000/µl 2 Jahre

Cervicale, axilläre oder inguinale Lymphknoten (gleichgültig, ob unilateral oder

bilateral), Milz und Leber zählen als eine "Region"


Haarzell-Leukämie

Seltenes, langsam progredientes NHL

• Panzytopenie durch

Knochenmarkinfiltration

• Begleitende Retikulinfaserfibrose

(daher oft keine Aspirationsfähigkeit)

• Splenomegalie

• Oft nur wenig Zellen in der

Peripherie

• Morphologie: Haarförmige Ausläufer,

schmaumiges Zytoplasma,

aufgelockertes Chromatin. Rundlich

ovalärer bis eingekerbter Kern

• Marker: FMC7, CD103, B-Zell-

Marker

• Tartratresistente saure Phosphatase


Haarzell-Leukämie

Morphologie


Multiples Myelom

Eine Neoplasie der

Plasmazellen

• Ausbreitung in

Skelett und

• Knochenmark

• Produktion von

Paraprotein


Multiples

Myelom


Multiples

Myelom


Monoklonale Gammopathie


Multiples Myelom

B-Zell-Neoplasie

• Plasmazellen mit

- ekzentrisch liegendem

- rundlichen Zellkern

- Chromatin mehr oder weniger

(plasmoblastisch)

schollig

• Reichlich basophiles Zytoplasma

• Polymorphie, Mehrkernigkeit

• Nesterbildung im Knochenmark

• In der Peripherie Zellen teils nur

durch Ekzentrizität der Kerne zu

erkennen

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