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Medtropole | Ausgabe 22 | Juli 2010 Das erworbene von Willebrand-Syndrom Prof. Dr. Ulrich Budde, Dr. Sonja Schneppenheim, Dr. Hala El Abd-Müller, Dr. Rita Dittmer Das 1926 erstmals durch Erik von Willebrand beschriebene von Willebrand-Syndrom (VWS) ist die häufigste vererbbare Bluterkrankheit, die Männer und Frauen aller Ethnien gleichermaßen betrifft. Das erworbene VWS gilt als sehr viel seltener und wurde daher deutlich später erstmals beschrieben. Es ist davon auszugehen, dass es häufig übersehen wird, vor allem wenn Erfahrungen mit diesen Patienten fehlen. Grundsätzlich können alle Disziplinen mit diesen Patienten in Kontakt kommen und bei vielen wird die Diagnose noch nicht gestellt sein. Daher ist es wichtig, die Aufmerksamkeit auf diese Hämostasestörung zu wecken und diagnostische Wege aufzuzeigen. Vor allem ist es wichtig zu wissen, dass Blutungen nicht nur durch erniedrigte Gerinnungseiweiße ausgelöst werden können, sondern auch bei nicht selten exzessiv erhöhten Faktoren, wenn diese Faktoren dysfunktionell sind. Synthese und Funktion des von Willebrand-Faktors (VWF) Syntheseorte für den VWF sind ausschließlich Endothelzellen und Megakariozyten. Die Synthesewege sind komplex (Abb. 1) und es entstehen Multimere gleicher Zusammensetzung, jedoch, abhängig von der Anzahl der Monomere, unterschiedlicher Größe zwischen 500 – 20000 KD. Die Größe der Multimere wird durch die Metalloprotease (ADAMTS13) reguliert. Der im Blut zirkulierende VWF ist das Produkt aus Synthese, Speicherung, Sekretion und Modifikation im Kreislauf. Der VWF bewirkt gemeinsam mit dem subendothelialen Collagen und Thrombozyten den primären Wundverschluss. 826 Pathomechanismus und häufigste Grundkrankheiten des erworbenen von Willebrand-Syndroms (eVWS) Bei den meisten Patienten mit eVWS wird der VWF in normaler, nicht selten sogar erhöhter Konzentration synthetisiert und ins Plasma sekretiert. Die quantitativen und/oder qualitativen Veränderungen des VWF entstehen erst nach der Synthese durch unterschiedliche Pathomechanismen, die typisch für die jeweiligen Erkrankungen sind, jedoch nicht selten in Kombination auftreten (Tab. 1). Durch (1) pathologisch erhöhten Scherstress wird der VWF aktiviert und bindet vermehrt an seine Rezeptoren. Der gebundene VWF unterliegt anschließend einer Proteolyse durch ADAMTS13, die zu einem Verlust der großen Multimere und gesteigerter Bildung proteolytischer Fragmente führt. Das eVWS bei angeborenen Herzfehlern wurde bereits 1986 beschrieben. [4] Im Erwachsenenalter fallen vor allem Patienten mit Aortenstenosen [10] durch eine hämorrhagische Diathese auf. Die Koinzidenz von Aortenstenose und gastrointestinalen Blutungen ist als Heyde Syndrom (1958) bekannt. Aktuelle Publikationen [9] berichten vor allem bei Herzunterstützungssystemen (sog. künstlichen Herzen) über gravierende, sogar tödliche Blutungskomplikationen (Abb. 2). Ein weiterer Mechanismus für ein eVWS im höheren Alter ist die durch arteriosklerotische Prozesse induzierte zunehmende Einengung des Gefäßlumens im arteriellen Gefäßsystem. Erreicht hierdurch der Scherstress pathologische Werte, kommt es zum Verlust großer Multimere. Bei krankhaft erhöhten Thrombozytenzahlen sind die (2) Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche expandiert. Die an sich physiologische Adhäsion in Gebieten mit hohem Scherstress entfernt dadurch vermehrt die besonders aktiven großen Multimere aus dem Plasma. Auch hier werden sie nach erfolgter Bindung durch ADAMTS13 proteolysiert, so endgültig aus
Abb. 1: Biosynthese des VWF in der Endothelzelle; ER = endoplasmatisches retikulum; WP = Weibel-Palade-Körperchen dem Plasma entfernt und es lassen sich die vermehrten proteolytischen Fragmente nachweisen. Dabei nimmt die proteolytische Spaltung exponentiell mit steigender Thrombozytenzahl zu. [7] Zu den häufigen Komplikationen myeloproliferativer Erkrankungen zählen Thrombose und Blutungen, die nicht selten gleichzeitig auftreten. Während unterhalb einer Thrombozytenzahl von 1.000 x 109/l Thromboembolien führend sind, herrschen bei Zahlen über 2.000 x 109/l Blutungen vor. Zwischen 1.000 und 2.000 x 109/l können beide Komplikationen, nicht selten sogar gleichzeitig, auftreten. [1] Das eVWS bei lymphoproliferativen Erkrankungen geht meist mit einer deutlichen Verminderung des VWF und einem Verlust der großen Multimere einher. Angeschuldigt werden (3) spezifische oder unspezifische Autoantikörper, die zur Immunkomplexbildung und verstärkter Elimination des VWF führen. Allerdings entgehen diese Antikörper meist dem Nachweis. Da in vielen Fällen der VWF stark vermindert ist, wird der F VIII nicht ausreichend stabilisiert mit der Folge einer kombinierten Störung der primären und sekundären Hämostase. Daher haben diese Patienten gravierende Blutungskomplikationen, die sich vor allem in Form großflächiger Hautblutungen oder gastrointestinaler Blutungen darstellen. Bei monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder Myelom vom Typ IgG ist der VWF fast immer dysfunktionell (erworbener Typ 2 [Abb. 3]). Dagegen haben Patienten mit einer monoklonalen Gammopathie vom Typ IgM meist einen erworbenen Typ 1 (Abb. 4). Nicht selten führt eine (4) verstärkte Proteolyse durch ADAMTS13 (spezifisch für den VWF) oder andere Proteasen wie Plasmin oder Calpain (nicht spezifisch) zum Verlust großer Multimere. Die durch ADAMTS13 hervorgerufene verstärkte Proteolyse wurde bereits für kardiovaskuläre und myeloproliferative Erkrankungen beschrieben. Sie tritt jedoch auch bei der terminalen Niereninsuffizienz und bei Behandlung mit Ciprofloxacin auf. Eine Hämostaseologie durch Plasmin induzierte verstärkte Proteolyse wurde für die primäre und sekun - däre Hyperfibrinolyse, aber auch für die Lysetherapie beschrieben. Eine (5) verminderte Synthese des VWF induziert ein eVWS Typ 1 (Hypothyreose). Bei einer Reihe von mit einem eVWS einhergehenden Erkrankungen wie einem eVWS nach Behandlung mit Valproinsäure, Viruserkrankungen (z. B. chronische Hepatitis C) oder Hepatopathien, Amyloidose, Glykogenspeicherkrankheit Typ 1 und Turner Syndrom ist bisher kein Pathomechanismus bekannt. Um den Blick für das erworbene VWS zu schärfen, hat die ISTH eine Website eingerichtet, auf der Patienten mit erworbenem VWS diskutiert werden können und die aktualisierte Literatur sowie Adressen von Ärzten mit besonderer Erfahrung auf diesem Gebiet zu finden sind (IntREaVWS.com / intreavws.com). Epidemiologie Das eVWS tritt wesentlich seltener auf als das angeborene VWS, dürfte jedoch auch unterschätzt werden. Die von Thiede et al. [9] beschriebenen 35 Patienten aus einem Zentrum waren wie folgt verteilt: kardiovaskulär 46 Prozent, lymphoproliferativ 31 Prozent, myeloproliferativ 3 Prozent. Die Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen hatten eine extrem hohe Mortalität innerhalb von zwei Jahren (50 %), jedoch war in keinem Fall das eVWS ursächlich. Die Patienten mit den schwersten Blutungssymptomen (lymphoproliferative Erkrankungen) hatten alle überlebt. Bei den übrigen Patienten waren zwölf Prozent verstorben. Die Blutungsfrequenz war mit 19 Prozent pro Jahr hoch, mit 34 Prozent noch höher war die Notwendigkeit für einen operativen Eingriff in den nächsten zwei Jahren. Dies zeigt, dass eine exakte Abklärung eine sehr hohe Priorität hat. 827
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