Management of Neuromuscular Diseases - Letter 17 - DGM

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Management of Neuromuscular Diseases - Letter 17 - DGM

Grundlagen des Muskelstoffwechsels

Dirk Pette

Einleitung

Die quergestreifte Skelettmuskulatur ist im Säugetierorganismus das mit höchstem Anteil vertretene

Gewebe. Die mehr als 300 Skelettmuskeln des Menschen repräsentieren 35- 45% seiner Körpermasse.

Skelettmuskeln dienen in erster Linie der Lokomotion, d.h. der Bewegung des Körpers und seiner

Gliedmaßen. Durch Fixierung des Skeletts bei aktiven Bewegungen und Wirkung gegen die Schwerkraft

erfüllen Skelettmuskeln darüber hinaus wichtige Haltefunktionen. Ihre metabolische Bedeutung für den

Organismus ergibt sich aus der Tatsache, dass dieses Gewebe seinen Energiestoffwechsel wie kein anderes

steigern kann.

Die Muskelmaschine

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Der Muskel ist eine biologische Maschine. Sie wandelt „chemische Energie“ durch Spaltung von

Adenosintriphosphat (ATP) in mechanische Energie um. Der Elementarprozess dieser chemomechanischen

Energietransformation im Myofibrillenapparat erfolgt durch Wechselwirkung der

Myosinmoleküle in den dicken Filamenten mit den Aktinmolekülen der dünnen Filamente. Durch

Verschiebung der dünnen entlang der dicken Filamente verkürzen sich die Sarkomere, die kleinsten

Funktionseinheiten der quergestreiften Myofibrillen. Im so genannten Querbrückenzyklus heften sich die

Köpfchen der ca. 300 Myosinmoleküle der dicken Filamente an die Aktinmoleküle der dünnen Filamente.

Bei der Ausbildung der Querbrücke wird von jedem Myosinköpfchen ein ATP-Molekül gebunden. Die

Spaltung des ATP zu Adenosindiphosphat (ADP) und Phosphat bringt das Myosinköpfchen in eine

„gespannte“ Konformation. Nach Freisetzung von Phosphat und ADP kommt es zu einer

Konformationsänderung des Myosinköpfchens mit einer Abwinkelung der Querbrücke, was eine

Verschiebung des dünnen Filaments in Richtung Sarkomermitte bewirkt.

Muskelstoffwechsel und „energiereiches Phosphat“

ATP ist der Treibstoff der Muskelkontraktion. Darum steht der Stoffwechsel des Muskels vorrangig im

Dienste der Bereitstellung von ATP. Bei den Stoffwechselwegen, die der ATP-Erzeugung dienen, handelt

es sich um die anaeroben und aeroben Abbauwege von Glykogen und Glucose und den aeroben Abbau

von Fettsäuren und einigen Aminosäuren. Die verschiedenen Brennstoffe werden zunächst in einfachere

Verbindungen abgebaut, die dann in einige wenige ATP-generierende Reaktionen eingeschleust werden.

Entsprechend ihrer Stellung in verschiedenen Stoffwechselabschnitten bezeichnet man diese Reaktionen

als Substratkettenphosphorylierung bzw. als Atmungskettenphosphorylierung. Zwei anaerob verlaufende

Substratkettenphosphorylierungen sind der Glykolyse zugeordnet. Eine weitere, jedoch aerobe

Substratkettenphosphorylierung erfolgt im mitochondrialen Citrat-Zyklus. Sie ist ebenso wie die drei

Atmungskettenphosphorylierungen, die parallel zum Elektronentransport der Atmungskette erfolgen, Teil

der mitochondrialen Endoxidation der Brennstoffe.

Diesen sechs ATP-erzeugenden Reaktionen des anaeroben und aeroben Energiestoffwechsels, lässt sich

im Muskel die von der Creatin-Kinase katalysierte Reaktion zur Seite stellen. In ihr wird ADP durch

Übertragung einer Phosphorylgruppe, die dem energiereichen Phosphocreatin entstammt, zum ATP

phosphoryliert.

Phosphocreatin, ein auch als Phosphagen bezeichnetes Amidphosphat, hat die Funktion eines Speichers

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und Puffers für energiereiches Phosphat.

Durch Wirkung der Creatin Kinase kann ADP

aus diesem Speicher direkt, d.h. ohne

Brennstoffabbau auf anaeroben oder aeroben

Stoffwechselwegen zum ATP regeneriert

werden. Die Größe des Phosphocreatin-

Speichers ist begrenzt, so dass er für die

Rephosphorylierung von ADP zu ATP nur

kurzfristig zur Verfügung steht. Dennoch ist

seine Bedeutung groß, weil das mit Einsetzen

der Muskelarbeit schlagartig anfallende ADP

unmittelbar rephosphoryliert werden kann.

Auf diese Weise wird der ATP-Spiegel in der

Muskelfaser konstant gehalten, während das

Phosphocreatin relativ steil abfällt und rasch

erschöpft ist. (Abbildung 1).

Die für die dauerhafte ATP-Erzeugung

quantitativ viel wichtigeren Reaktionen von

Substrat- und Atmungskettenphosphorylierung

kommen erst nach einer gewissen Anlaufzeit

ins Spiel. Der Übergang vom Ruhe- zum

Arbeitsstoffwechsel erfordert eine drastische

Erhöhung der Flußraten in den beteiligten

Stoffwechselabschnitten.

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Abbildung 1

Gewebsgehalte während Elektrostimulation

(Mittelwerte + SD) von Adenosintriphosphat (ATP),

Phosphocreatin (PCr) und Lactat im menschlichen m.quadriceps

femoris während Elektrostimulation mit 20 Hz. Die

Metabolitgehalte sind auf das Trockengewicht (TG) bezogen.

Modifiziert nach [18].

Messungen am Menschenmuskel haben

ergeben, dass die Flußrate im Citrat-Zyklus bei submaximaler bzw. maximaler Arbeit um das 50 bis

100fache ansteigt [8]. In Abbildung1 erkennt man den zeitabhängigen Übergang vom Ruhe- in den

Aktionsstoffwechsel der Glykolyse an dem anfangs leicht verzögerten Anstieg des Lactats [18].

Tatsächlich wird das während der ersten Sekunden eines 100m Laufs in den aktiven Muskeln anfallende

ADP zu einem wesentlichen Teil aus dem Phosphocreatin-Speicher rephosphoryliert.

Erst im weiteren Verlauf übernehmen Substrat- und Atmungskettenphosphorylierung diese Aufgabe. Die

zellphysiologische Bedeutung der verschiedenen Brennstoffe ist unterschiedlich und richtet sich nach

Brennwert und Größe der Speicher. Die Kapazität, d.h. die Menge an ATP, die aus der Metabolisierung

eines Brennstoffs gewonnen werden kann, hängt von der maximal möglichen ATP-Ausbeute (Mol ATP

pro Mol Brennstoff) und der Größe seines Speichers ab. Die Fähigkeit zum Abbau in anaeroben und

aeroben Stoffwechselwegen entscheidet über die Verwendbarkeit eines Brennstoffs bei Sauerstoffmangel.

Speicherung am Ort des Bedarfs oder in anderen Zellen (z.B. Fettgewebe) bestimmen die Verfügbarkeit

des Brennstoffs. Entscheidend sind weiterhin die metabolischen Durchsatzgrößen der verschiedenen

Muskelfasertypen. Sie werden durch die maximalen Flußgrößen in den verschiedenen Stoffwechselwegen

bestimmt, d.h. sie hängen von den Aktivitäten der betreffenden Enzyme ab.

Art, Wertigkeit und Verfügbarkeit von Brennstoffen des Energiestoffwechsels

Kohlenhydrat und Fett sind die hauptsächlichen Brennstoffe des Energiestoffwechsels im Muskel. Unter

normalen Bedingungen spielen Aminosäuren nur eine geringe Rolle. Als Abbauprodukte von

Muskelprotein werden sie jedoch im Hungerstoffwechsel verstärkt als Brennstoffe herangezogen. Neben

Asparaginsäure, Glutaminsäure und Alanin sind das vor allem die verzweigten Aminosäuren (Valin,

Isoleucin, Leucin), deren aerob-oxidativer Abbau im wesentlichen nur im Muskelgewebe stattfindet [9].

Glucose und Fettsäuren, die bevorzugten Brennstoffe des Säugetiermuskels, unterscheiden sich

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grundsätzlich. Energetisch betrachtet sind Fettsäuren der wertvollere Brennstoff, denn im Vergleich zur

Glucose haben sie einen mehr als zweifach höheren Brennwert. Die Endoxidation der Glucose zu CO2

und H2O liefert maximal 36 Mol ATP pro Mol Glucose. Die Endoxidation der Caprinsäure, einer

gesättigten C10-Fettsäure mit einem der Glucose ähnlichen Molekulargewicht, liefert 78 Mol ATP pro

Mol. Aus gutem Grund verwenden lang fliegende Insekten und Zugvögel Fettsäuren als Brennstoff für den

Flug [40]. Bei gleichem Gewicht fliegen sie mit Fettsäuren mindestens doppelt so weit wie mit Glucose.

Der tatsächliche Unterschied des Leistungsgewichts ist noch größer, weil Fette wasserfrei gespeichert

werden, während Glykogen, die Speicherform der Glucose, in hydratisierter Form gespeichert wird.

Abbildung 2

Abnahme des respiratorischen Quotienten bei

langdauernder Muskelarbeit

Abnahme bei 6-stündiger Muskelarbeit mit einer

Sauerstoffaufnahme von 2.4 l/min. Daraus lässt sich berechnen,

welchen Beitrag Fett und Kohlenhydrat (KH) zur

Energiebereitstellung leisten. Modifiziert nach [30].

Fettsäuren werden bei lang dauernder Arbeit

auch im menschlichen Muskel zunehmend als

Brennstoff herangezogen (Abbildung 2). Dabei

erreicht die Fettsäureverbrennung ihren

Maximalwert bei einer Muskelarbeit von etwa

60-70% der maximalen Sauerstoffaufnahme

[30]. Die Menge der im Organismus als

Triglyceride gespeicherten Fettsäuren übertrifft

bei weitem die Menge aller als Glykogen

gespeicherten Kohlenhydrate. Energetisch

betrachtet ist der Fettspeicher etwa um das

50fache größer als der Glykogenspeicher von

Leber und Skelettmuskulatur.

Im Gegensatz zum Glucose-Abbau ist die

Fettsäure-Oxidation, die in den Mitochondrien

erfolgt, ein obligat aerober Prozess, d.h. sie ist

an die Anwesenheit von Sauerstoff gebunden.

Fettsäuren werden normalerweise nicht in der

Muskelfaser gespeichert. Durch Lipasen werden

sie im Fettgewebe freigesetzt, gelangen ins Blut

und unter Beteiligung spezifischer

Transportermoleküle in die Muskelfaser. Dort

binden sie an cytosolische Vehikelproteine,

werden unter ATP-Verbrauch aktiviert und

gelangen durch einen Carnitin-vermittelten

Transportzyklus in die Mitochondrien. Erst hier

beginnt ihr eigentlicher Abbau im

Stoffwechselweg der b-Oxidation, der über

Substratkettenphosphorylierung im Citrat-

Zyklus und Atmungskettenphosphorylierung

ATP in großer Menge bereitstellt. Fettsäuren

sind aber trotz ihres hohen Brennwerts nicht

unter allen Bedingungen ein idealer Brennstoff.

Im Hinblick auf ihren räumlich getrennten

Speicher, Transport und Aktivierung sind sie nicht unmittelbar und sofort in den Muskelmitochondrien am

Ort ihres Abbaus verfügbar.

Im Gegensatz zu Fettsäuren kann Glucose anaerob und aerob abgebaut werden. Unter

zellphysiologischem Aspekt ist Glucose der vielseitiger verwendbare Brennstoff. Ihr Abbau erfolgt über

die Glykolyse und endet bei Anaerobiose auf der Stufe des Lactats.

Ein großer Teil des Lactats verläßt den Muskel und wird im Herzen endoxidiert bzw. in Leber und Niere

über den Stoffwechselweg der Gluconeogenese wieder zu Glucose aufgebaut. Durch glykolytische

Substratkettenphosphorylierungen entstehen anaerob 2 Mol ATP pro Mol Glucose. Der aerobe

Glucoseabbau erfolgt zunächst über den Glykolyseweg mit zwei Substratkettenphosphorylierungen,

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zweigt dann aber auf der Stufe des Pyruvats in die mitochondriale, obligat aerobe Endoxidation ab.

Substratkettenphosphorylierung von Glykolyse und Citrat-Zyklus sowie Atmungskettenphosphorylierung

erbringen pro Mol endoxidierter Glucose 36 Mol ATP. Bei anaerobem Glucoseabbau müssten demnach 18

Mol Glucose zu 36 Mol Lactat metabolisiert werden, um die gleiche ATP-Menge bereitzustellen, die bei

Endoxidation von nur einem einzigen Mol Glucose erzeugt wird.

Energetisch betrachtet erscheint Glucose

im Vergleich zu Fettsäuren als der weniger

gehaltvolle Brennstoff. Unter

zellphysiologischem Aspekt ist Glucose

jedoch den Fettsäuren überlegen, weil sie

auch anaerob, wenn auch mit nur geringer

ATP-Ausbeute, metabolisiert werden kann.

Hinzu kommt, dass Glucose ein für die

Muskelfaser wesentlich leichter und

schneller verfügbarer Brennstoff ist. Im

Blut wird durch das Wechselspiel

verschiedener Hormone ein konstanter

Glucosespiegel von etwa 5mmol pro Liter

aufrecht erhalten. Daraus resultiert für die

Glucose ein steiles Konzentrationsgefälle

zwischen Extrazellularraum und Innenraum

der Muskelfaser. In der

Muskelfasermembran (Sarkolemm)

befinden sich für Glucose spezifische

Transportermoleküle, die im Dienste des

vom Konzentrationsgefälle getriebenen

Einwärtstransports der Glucose stehen.

Abbildung 4

Bestimmung der Glucoseaufnahme

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Abbildung 3

Bedeutung von Insulin und Muskelarbeit für die

Glucoseaufnahme

Glucoseaufnahme (Mittelwerte ± SEM) in der Fußstreckmuskulatur

(m.plantaris, m.gastrocnemius) der Ratte im Ruhestoffwechsel (basal),

bzw. nach Insulingabe oder bei Muskelarbeit. Modifiziert nach [7].

Glucose-Transporter (GLUT) kommen in gewebespezifischen, molekularen Varianten („Isoformen“) vor.

Davon sind im Skelettmuskel die Isoformen GLUT1 und GLUT4 bedeutsam. GLUT1, für den basalen

Glucosetransport zuständig, ist nur in geringer Menge vorhanden und fest in der Membran verankert.

GLUT4, der im Muskel vorherrschende Transporter, ist mit wechselnder Konzentration im Sarkolemm

vertreten. Bei Bedarf kann GLUT4 aus dem Zellinneren rasch in die Zellmembran eingebaut werden.

Dieser Einbau wird auf zweierlei Weise reguliert, durch Insulin und Muskelarbeit [1/14]. Ein Anstieg des

Insulinspiegels im Blut, z.B. nach einer Kohlenhydrat-reichen Mahlzeit, führt kurzfristig zu einer erhöhten

Einlagerung von GLUT4-Molekülen in das Sarkolemm. Kontraktile Aktivität hat den selben Effekt, auch

sie bewirkt einen erhöhten Einbau von GLUT4 in das Sarkolemm. Da die Aufnahme der Glucose in die

Muskelfaser von der Zahl der im Sarkolemm vorhandenen GLUT4-Moleküle abhängt, steigern Insulin und

Muskelarbeit die Glucoseaufnahme (Abbildung 3). Insulinmangel (z.B. Fasten, Diabetes) und muskuläre

Inaktivität bewirken das Gegenteil, d.h. unter diesen Bedingungen ist die Glucoseaufnahme herabgesetzt.

Ein Beispiel für die gesteigerte Glucoseaufnahme bei

Muskelarbeit ist in Abbildung 4 dargestellt. Dabei handelt es

sich um Ganzkörper-Messungen der Glucoseaufnahme

unmittelbar nach einem Dauerlauf mäßiger Intensität. Gehirn,

Herzmuskel und die beanspruchten Skelettmuskeln sind in der

Positronen-Emissions-Tomographie (PET) durch eine erhöhte

Aufnahme von 18F-Deoxyglucose, dem als Marker

verwendeten Glucosederivat, gekennzeichnet [36].

Interessanterweise zeigen die Muskeln der Fußsohle höchste

Werte, ebenso die Muskeln des Unterschenkels, während die

Oberschenkelmuskulatur deutlich geringer markiert ist.

Nach Eintritt in die Muskelfaser wird Glucose durch das

Enzym Hexokinase ATP-abhängig zu Glucose-6-phosphat

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Bestimmung durch Ganzkörper-Positronen-

Emissions-Tomographie nach einem Dauerlauf

mäßiger Intensität. Rote Farbe bedeutet erhöhte

Glucoseaufnahme. Markiert sind Gehirn, Herz

und Muskeln der unteren Extremitäten [36].

Inanspruchnahme von ATP wie im Falle der Hexokinase-Reaktion.

phosphoryliert, welches entweder in den glykolytischen

Abbau gelangt oder zu Glykogen, der polymeren Speicherform

der Glucose, synthetisiert wird. Die Glucoseverwertung des

Muskels wird zusätzlich zur Kontrolle durch GLUT4 durch die

Aktivität der Hexokinase begrenzt. Auch Hexokinase kommt

in mehreren Isoformen vor. Die für den Muskel spezifische

Isoform ist die Hexokinase II. Ihr Spiegel wird, wie im Falle

von GLUT4, durch Insulin und kontraktile Aktivität reguliert.

Insulin steigert die Synthese des Enzyms, und Muskelarbeit

hat denselben Effekt [16]. Insulinmangel (z.B. Fasten,

Diabetes) und muskuläre Inaktivität senken den

Hexokinasegehalt des Muskels.

Der am leichtesten verfügbare Brennstoff ist das im Muskel

selbst gespeicherte Glykogen. Es lagert in Form von

Glykogenpartikeln am Ort seines Bedarfs, im interfibrillären

Sarkoplasma und zwischen den dünnen Filamenten in den

isotropen Zonen. Dort sind auch die Enzyme der Glykolyse

lokalisiert [22]. Der Glykogenabbau wird durch die Reaktion

der Phosphorylase eingeleitet. Dieses Enzym ist an die

Glykogenpartikel gebunden und katalysiert die Freisetzung

von Glucose-1-phosphat, das nach Umwandlung in Glucose-

6-phosphat direkt in den glykolytischen Abbau eingeht. In der

Phosphorylase-Reaktion wird ein Glucosylrest direkt auf

„anorganisches“ Phosphat übertragen, d.h. ohne

Von Glucose ausgehend werden darum bei anaerober Glykolyse nur 2 Mol ATP erhalten, während von

Glykogen ausgehend 3 Mol ATP zur Verfügung stehen. Das entspricht einer um 50% höheren

ATP-Ausbeute. Es macht also Sinn, wenn die Muskelfaser bei anaerober Glykolyse eher auf Glykogen als

auf Glucose zurückgreift.

Bei dieser Rechnung ist allerdings nicht

berücksichtigt, dass die Synthese von Glykogen

ATP benötigt (eines für die Phosphorylierung

der Glucose und ein weiteres für die Knüpfung

der Glucosidbindung im Glykogen).

Zellphysiologisch ist das irrelevant, weil

Synthese und Abbau von Glykogen zeitlich

getrennt ablaufen. Der arbeitende Muskel

betreibt Glykogenabbau und füllt seinen

Glykogenspeicher nach Beendigung der

kontraktilen Aktivität wieder auf. In Abbildung

5 sind die zeitlichen Abläufe der beiden

Prozesse im menschlichen Muskel dargestellt.

Bei intensiver Muskelarbeit (Fahrrad-

Ergometrie) wird der Glykogenspeicher des

m.vastus lateralis während eines Zeitraumes von

etwa 3 Stunden erschöpft. Nach Beendigung der

Muskelarbeit beginnt, ausgehend von der aus

dem Blut aufgenommenen Glucose, die

Wiederauffüllung des Speichers, der seine

ursprüngliche Größe erst nach 24 Stunden

erreicht [4].

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Abbildung 5

Glykogenolyse und Glykogensynthese

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Die quantitativ und auch zeitlich

unterschiedliche Bedeutung von

Phosphocreatin, Glykogenolyse/Glykolyse und

aerob-oxidativem Endabbau für die

Bereitstellung von ATP bei kurzdauernder,

Abbildung 6

Bereitstellung von ATP

Bereitstellung von ATP im medialen m.gastrocnemius bei

kontraktiler Aktivität (wiederholte Plantarflexion, 2-3 Hz). Die

Flussgrößen der ATP-Bereitstellung aus der Creatinkinase-

Reaktion, dem aerobem Energiestoffwechsel, der Glykogenolyse

und der Netto-ATP-Spaltung wurden mittels 31P-NMR bestimmt.

Modifiziert nach [39].

Glykogenkonzentration (Mittelwert ± SD) im m.vastus lateralis

des Menschen in Ruhe (Kontrolle), nach Fahrradergometrie mit

einem Bein bis zur Erschöpfung (~3 Stunden) und während

24-stündiger Erholung. Die Konzentrationen beziehen sich auf

Trockengewicht (TG). Modifiziert nach [4].

maximaler Muskelarbeit wird durch kürzlich

publizierte Studien am menschlichen

m.gastrocnemius deutlich (Abbildung6). Aus

diesen Messungen folgt, dass Phosphocreatin

bei maximaler Muskelarbeit sofort zur

Rephosphorylierung von ADP herangezogen

wird (siehe auch Abbildung 1). Im Weiteren

übernimmt dann die

Substratkettenphosphorylierung, auf der

Grundlage von Glykogenolyse/Glykolyse, diese

Funktion. Unter den Bedingungen der hier

untersuchten maximalen Willkürmotorik ist der

Anteil des aerob-oxidativen Stoffwechsels an

der Bereitstellung von ATP vergleichsweise

gering.

Funktionelle und metabolische Kompartmentierung des Skelettmuskels durch

verschiedene Fasertypen

Skelettmuskeln sind kein homogenes Gewebe,

sondern aus verschiedenen Fasertypen

zusammengesetzt (Abbildung 7). Die meisten

Skelettmuskeln, insbesondere die menschlichen,

sind gemischt aufgebaut und enthalten mehrere

Fasertypen. Beim Menschen unterscheidet man

drei Haupttypen, die langsamen Typ I- und die

schnellen Typ IIA- und IID-Fasern [25/34]. Die

IID-Fasern werden auch als IIX-Fasern

bezeichnet. Sie entsprechen den in der älteren

Literatur als Typ IIB bezeichneten Fasern, die

aber nach neueren Untersuchungen nur in

Skelettmuskeln kleiner Säuger, nicht aber des

Menschen vorkommen [33]. Ursprünglich

gründete sich die Unterscheidung von

Muskelfasertypen auf den qualitativhistochemischen

Nachweis der myofibrillären

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Abbildung 7

Histochemische Charakterisierung von

Muskelfasertypen

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Adenosintriphosphatase (mATPase).

Immunhistochemische Methoden, biochemische

Analysen von Einzelfasern und Messungen ihrer

kontraktilen Eigenschaften haben ergeben, dass

sich diese drei Fasertypen molekular in der

Zusammensetzung ihres Myofibrillenapparates,

metabolisch in ihrer enzymatischen Ausstattung

und funktionell in ihren

Kontraktionsgeschwindigkeiten unterscheiden

[24]. Jeder Fasertyp enthält eine besondere, von

einem eigenen Gen kodierte Isoform der

schweren Kette des Myosinmoleküls, Typ I die

MHCI, Typ IIA die MHCIIa und Typ IID die

MHCIId (MHC = myosin heavy chain).

Einzelfaseranalysen haben Typ I als langsam

kontrahierend, Typ IIA als schneller und Typ

IID als am schnellsten kontrahierende Fasern

der menschlichen Skelettmuskulatur

charakterisiert [13/20]. Damit wird verständlich,

dass die Über-alles-Eigenschaften eines Muskels

aus seiner Fasertypzusammensetzung

resultieren. Das gilt auch für seine

metabolischen Eigenschaften, denn die

verschiedenen Fasertypen unterscheiden sich

metabolisch erheblich, insbesondere in den

Enzymgehalten anaerober und aerober

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mATPase nach Vorinkubation bei pH 4.6 und mitochondriale

NADH Tetrazolium-Reduktase (NADH-TR) in aufeiander

folgenden Querschnitten eines menschlichen m.vastus lateralis.

Reine Fasertypen I, IIA, IID und eine Hybridfaser vom Typ IIAD

sind markiert. Aufnahme von Dr. R.S. Staron.

Stoffwechselwege [25]. Man spricht auch hier von metabolischen Typen. Morphologisch spiegeln sie sich

in unterschiedlichen Mitochondriengehalten und unterschiedlicher Dichte ihrer Kapillarnetze. Demnach

sind Typ I- und Typ IIA-Fasern stärker aerob-oxidativ ausgerichtet, während Typ IID-Fasern mit

geringerer Kapazität der aerob-oxidativen Stoffwechselwege eher auf einen

glykogenolytisch/glykolytischen Energiestoffwechsel angewiesen sind. Typ IID-Fasern sind darum rasch

ermüdbar, während Typ I- und IIA-Fasern metabolisch für ausdauernde Aktivität programmiert sind. Das

Nebeneinander so verschiedener Fasertypen erscheint im Sinne einer metabolischen Symbiose sinnvoll. Es

ist anzunehmen, dass ein Teil des Lactats, das in den glykolytisch orientierten Fasern gebildet wird, nicht

in das Blut gelangt, sondern von benachbarten, aerob-oxidativ metabolisierenden Fasern aufgenommen

und endoxidiert wird.

Die verschiedenen Fasertypen werden unterschiedlich innerviert und ihren Eigenschaften entsprechend

auch unterschiedlich rekrutiert. Bei normalen Bewegungen sind die langsamen, bevorzugt aerob

metabolisierenden Typ I-Fasern aktiv, während schnelle Fasern, insbesondere vom Typ IID, nur bei

schnellen und kraftvollen Bewegungen zugeschaltet werden. Damit wird verständlich, dass am ganzen

Muskel gemessene Stoffwechseleigenschaften qualitativ und quantitativ von der jeweiligen Art der

Beanspruchung abhängen und die metabolischen Aktivitäten der aktiven Fasertypen widerspiegeln.

Neben den „reinen“ Fasertypen, die nur eine Myosinisoform enthalten, finden sich im Muskel auch

Mischtypen mit zwei oder drei Myosinisoformen. Bei diesen Hybridfasern handelt es sich um

Übergangsfasern, die unter dem Einfluß exogener Faktoren ihren Phänotyp ändern. Nicht nur die

Expressionsmuster der myofibrillären Proteine, sondern auch die metabolischen Eigenschaften der Fasern

sind wandelbar. Bei längerdauernden Änderungen der funktionellen Belastung passen sich sowohl die

Expressionsmuster der myofibrillären Proteine als auch die metabolischen Eigenschaften der

Muskelfasern dem veränderten Leistungsprofil an.

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Das adaptive Potential des Skelettmuskels

Skelettmuskeln besitzen ein hohes adaptives Potential, sie haben die Fähigkeit, ihre molekulare

Zusammensetzung und damit ihre funktionellen Eigenschaften zu verändern [23/26]. Diese phänotypische

Plastizität des Muskels beruht auf qualitativen und quantitativen Änderungen der Genexpression. Sie

umfasst die kontraktilen und regulatorischen Proteine des Myofibrillenapparates und ebenso den

Enzymapparat des Energiestoffwechsel. Auf der Ebene der Muskelfasertypen findet diese Plastizität

Ausdruck in Fasertypübergängen.

Im menschlichen Skelettmuskel erfolgen Fasertypübergänge sequentiell von langsam nach schnell bzw.

von schnell nach langsam in geordneter Reihenfolge Typ I ¨Æ Typ IIA ¨Æ Typ IID [23/26]. Typ

IIA-Fasern können ebenso in den langsameren Typ I übergehen wie auch in den schnelleren Typ IID.

Ebenso können Typ I- Fasern in den schnelleren Typ IIA transformieren bzw. die schnellen IID-Fasern in

den weniger schnellen Typ IIA.

Unter den Faktoren, welche den Phänotyp der Muskelfasern maßgeblich beeinflussen [26], steht

neuromuskuläre Aktivität an erster Stelle, z.B. gesteigerte kontraktile Aktivität (Ausdauertraining),

chronisch-niederfrequente Elektrostimulation, mechanische Belastung (Dehnung), bzw. reduzierte

neuromuskuläre Aktivität bei Entlastung (Immobilisation, Bettruhe, Schwerelosigkeit), Denervation.

Hinzu kommen hormonale Wirkungen, insbesondere durch das Schilddrüsenhormon. Zusammengefasst

gilt, dass gesteigerte neuromuskuläre Aktivität schnell/langsam Übergänge auslöst während verminderte

neuromuskuläre Aktivität langsam/schnell Übergänge begünstigt. Hypothyreose fördert ebenfalls

schnell/langsam Übergänge, während Hyperthyreose entgegengesetzte Wirkung hat.

Die Veränderungen im Enzymapparat des Energiestoffwechsels sind qualitativer und quantitativer Art und

bestehen in Änderungen der Isozymmuster und Enzymgehalte (Aktivitäten). Allgemein gilt, dass

gesteigerte neuromuskuläre Aktivität die Kapazität aerob-oxidativer Stoffwechselwege erhöht bzw.

verminderte neuromuskuläre Aktivität den Energiestoffwechsel in Richtung auf einen anaerobglykolytischen

Stoffwechsel verschiebt.

Die chronisch-niederfrequente Elektrostimulation (CNES) hat sich in zahlreichen tierexperimentellen

Untersuchungen als ein geeignetes Modell erwiesen, um Effekte erhöhter neuromuskulärer Aktivität zu

untersuchen [27/28]. CNES mit einer Frequenz von 10Hz ermöglicht es, adaptive Veränderungen des

Muskels unter standardisierten und reproduzierbaren Bedingungen zu verfolgen. Im Gegensatz zur

hierarchischen Aktivierung der motorischen Einheiten bei Willkürmotorik und Trainingsstudien, werden

bei CNES alle motorischen Einheiten des stimulierten Muskels gleichmäßig und maximal aktiviert.

Veränderungen funktioneller, metabolischer und molekularer Eigenschaften lassen sich unmittelbar nach

Beginn und über die gesamte Dauer der Elektrostimulation verfolgen. Ein weiterer Vorteil der CNES ist,

dass sie weitaus größere Steigerungen der neuromuskulären Aktivität zulässt als jedes andere, auf

Willkürmotorik basierende Trainingsmodell. Auf diese Weise lässt sich das adaptive Potential des Muskels

in seinem ganzen Ausmaß erfassen.

Abbildung 8

Zeitabhängige Anstiege mitochondrialer Größen

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Die meisten Untersuchungen über Effekte der

CNES wurden an schnellen Zuckungsmuskeln

(m.extensor digitorum longus und m.tibialis

anterior) von Ratte und Kaninchen durchgeführt

[27]. Durch CNES werden die glykolytischen

Typ IIB- und IID-Fasern dieser Muskeln

innerhalb weniger Wochen in Mitochondrienreiche,

langsamere Fasern (Typ IIA und Typ I)

mit einem vorwiegend aerob-oxidativen

Stoffwechsel transformiert. Dabei sinken die

glykolytischen und glykogenolytischen

Enzymaktivitäten auf etwa 50% ihrer

Normalwerte ab, während alle am aerob-


Anstiege des mitochondrialen Volumens und der mitochondrialen

Aktivitäten zweier Bezugsenzyme von Citrat-Zyklus und

Fettsäureoxidation, Citrat-Synthase (CS) und 3-Hydroxyacyl-

CoA-Dehydrogenase (HADH) im niederfrequent (10 Hz)

stimulierten m.tibialis anterior des Kaninchens. Die Werte im

stimulierten Muskel wurden auf die Werte im kontralateralen

Kontrollmuskel bezogen. Modifiziert nach [29].

oxidativen Stoffwechsel beteiligten

Enzymaktivitäten von Fettsäure-, Aminosäureund

Ketonkörperoxidation, von Citrat-Zyklus

und Atmungskette massiv ansteigen. Dem

Anstieg dieser zumeist mitochondrial

lokalisierten Enzyme entspricht eine

proportionale Zunahme des mitochondrialen

Volumenanteils am Faservolumen (Abbildung

8). Mitochondrien-arme Fasern erfahren größere

relative Anstiege ihres Mitochondriengehaltes

und entsprechender Enzymaktivitäten als

Mitochondrien-reiche Fasern. CNES bewirkt

auch eine starke Zunahme der Kapillarisierung

[17], wobei dieser Prozess dem Anstieg der

mitochondrialen Enzymaktivitäten zeitlich

vorauseilt [32].

CENS wurde auch am Menschen erprobt,

allerdings mit wesentlich kürzeren

Stimulationszeiten als im Tierexperiment. Die

dabei beobachteten Veränderungen waren den

oben beschriebenen ähnlich, jedoch von

geringerem Ausmaß [37]. Das mag an den

kürzeren Stimulationszeiten liegen, könnte aber

auch davon herrühren, dass die stimulierten

Fußhebermuskeln des Menschen im Vergleich zu

den entsprechenden Muskeln von Ratte und Kaninchen Mitochondrien-reicher sind.

Den durch CNES induzierten Veränderungen des Enzymaktivitätsmusters gehen Anstiege sarkolemmaler

Vehikelproteine für Glucose-Aufnahme (GLUT4) [2/16], Lactat Export [21] und erhöhte Konzentrationen

des cytosolischen Fettsäurebindeproteins [19] parallel. Im Falle von GLUT4 kommt es nach Beginn des

CNES zu einer momentanen Erhöhung der Konzentration im Sarkolemm und zusätzlich zu einer

gesteigerten Synthese.

Entsprechende Veränderungen der

metabolischen Eigenschaften durch

Ausdauertraining wurden auch beim Menschen

beobachtet [10]. Ein Beispiel ist der in

Abbildung 9 gezeigte Anstieg von GLUT4 im

menschlichen m.vastus lateralis. Nach 7 Tagen

Training auf dem Fahrrad-Ergometer (täglich 2

Stunden bei 65-70% VO2max) finden sich

Anstiege um das 2 bis 3fache [12].

Alle durch CNES induzierten molekularen,

metabolischen und funktionellen Änderungen

sind nach Beendigung der Stimulation rückläufig

[27/28]. Zeitabhängig kommt es schließlich zur

Wiederherstellung des Ausgangszustandes.

Verminderte neuromuskuläre Aktivität

(Immobilisation, Schwerelosigkeit, etc.) bewirkt

Veränderungen, die den rückläufigen

Änderungen nach Beendigung der CNES

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Abbildung 9

Anstieg des immunochemisch bestimmten GLUT4-

Gehaltes

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entsprechen. Studien an Muskeln von Ratte und

Mensch zufolge führt verminderte

neuromuskuläre Aktivität zu langsam/schnell

Übergängen mit Austausch langsamerer gegen

schnellere Proteinisoformen. Dieser Vorgang

wird durch eine allgemeine Muskelatrophie

überlagert [5/6/35/38]. Zugleich kommt es zu

Veränderungen des Energiestoffwechsels mit

einer Verschiebung der metabolischen

Merkmale in Richtung auf einen

glykogenolytisch-glykolytischen Stoffwechsel

[11].

Die organismische Bedeutung der

Skelettmuskulatur

Skelettmuskeln haben nicht nur lokomotorische

Bedeutung, sondern nehmen weitere

„organismische“ Funktionen wahr. So spielen

sie eine wichtige Rolle im Wärmehaushalt des

Management of Neuromuscular Diseases - Letter 17

Anstieg in Muskelbiopsien (m.vastus lateralis) von 8 Männern

und Frauen vor und nach einer 7tägigen Trainingsperiode mit

täglich 2stündiger Fahrradergometrie bei 60-70% der maximalen

Sauerstoffaufnahme. Modifiziert nach [12].

Organismus. Weiterhin nehmen sie eine bedeutende Stellung im Protein- und Aminosäurestoffwechsel ein.

Zum Beispiel laufen die initialen Reaktionen des oxidativen Abbaus der verzweigtkettigen Aminosäuren

Leucin, Isoleucin und Valin im Muskelgewebe ab. Darum eignen sich diese Aminosäuren auch als

Brennstoffe des Energiestoffwechsels im Muskels. Schließlich ist Skelettmuskulatur das größte

Proteinreservoir, aus dem bei Bedarf, z.B. beim Fasten, Aminosäuren freigesetzt werden. Als

gluconeogenetische Vorläufer finden sie Verwendung für die vor allem in Leber und Niere erfolgende

Neubildung von Glucose.

Die metabolische Bedeutung der Skelettmuskulatur für den Gesamtorganismus folgt aus ihrem

Massenanteil von 35-45% und der drastischen Steigerung ihrer Stoffwechselflüsse beim Übergang vom

Ruhe- in den Arbeitstoffwechsel. Auf Grund der sowohl durch Insulin als auch durch kontraktile Aktivität

stimulierten, GLUT4-vermittelten Glucoseaufnahme ist dieses Gewebe in der Lage, einen großen Teil der

mit der Nahrung zugeführten Glucose aufzunehmen, als Brennstoff zu verwenden oder in Form von

Glykogen zu speichern. Die Gesamtmenge des in der Skelettmuskulatur des Menschen gespeicherten

Glykogens ist mindestens doppelt so groß wie das in der Leber gespeicherte Glykogen.

Die Bedeutung von Muskelarbeit für die Glucoseverwertung in der Peripherie wird nicht nur daran

erkennbar, dass kontraktile Aktivität den Einbau von GLUT4 in das Sarkolemm induziert, sondern auch

dadurch, dass längerfristig gesteigerte Muskelarbeit die Synthese von GLUT4 stimuliert. Auf diese Weise

erhöht sich die Kapazität der muskulären Glucoseaufnahme, was die erhöhte Glucosetoleranz von

Trainierten erklärt [3/15]. Wenn Muskelarbeit die Glucoseaufnahme unabhängig von Insulin fördert, hat

sie damit zugleich einen Insulin-sparenden Effekt. Die günstige Wirkung von Muskelarbeit auf die

Glucose-Homöostase des Diabetikers ist bekannt [3/41].

Das in den Fettzellen gespeicherte Fett bzw. die daraus freigesetzten Fettsäuren können nur durch

Endoxidation eliminiert werden. Herzmuskel und Skelettmuskel sind die dafür wichtigsten Gewebe.

Bereits im Ruhestoffwechsel sind Fettsäuren wichtige Brennstoffe des Muskelgewebes. Bedenkt man,

dass die Muskeldurchblutung zur Deckung des Sauerstoffbedarfs bei maximaler Arbeit bis auf das

100fache des Ruhewerts ansteigen kann [31], wird klar, wie wichtig körperliche Aktivität für die

Entladung der Fettspeicher ist.

Große Bedeutung hat das metabolische Zusammenspiel von Fettgewebe, Muskel und Leber bei

ketotischer Stoffwechsellage im Hunger und Diabetes. Unter diesen Bedingungen kommt es in der Leber

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zu gesteigertem Fettsäureabbau mit erhöhter Bildung und Export von Ketonkörpern (b-Hydroxybutyrat

und Acetoacetat). Diese werden von Herz und Skelettmuskulatur aufgenommen und in Citrat-Zyklus und

Atmungskette endoxidiert. Dieses Zusammenwirken von Leber, Herz und Skelettmuskeln weist auf ein

fein abgestimmtes System der biochemischen Arbeitsteilung oder metabolischen Symbiose von Geweben

und Organen hin. Ähnliche Beispiele einer solchen Arbeitsteilung finden sich bei der Endoxidation des

vom arbeitenden Muskel exportierten Lactats im Herz bzw. seiner Einschleusung in die Gluconeogenese

in Leber und Niere (Cori-Zyklus). Auch die in Leber und Niere stattfindende, gluconeogenetische

Verarbeitung von Aminosäuren, die aus eingeschmolzenem Muskelprotein stammen, ist in diesem

Zusammenhang beispielhaft. Die Bedeutung der Skelettmuskulatur für den Gesamtstoffwechsel des

Organismus ist in allen diesen Fällen unübersehbar.

Zusammenfassung

Management of Neuromuscular Diseases - Letter 17

Mit einem Massenanteil von 35-45% repräsentiert Skelettmuskulatur das mit dem größten Anteil im

menschlichen Organismus vertretene Gewebe. Im Hinblick auf die chemomechanische

Energietransformation beim Elementarprozess der Kontraktion haben energieliefernde

Stoffwechselreaktionen vorrangige Bedeutung im Muskelstoffwechsel. Als wichtigste Brennstoffe wirken

Glucose, Glykogen und Fettsäuren. Ihre zellphysiologische Wertigkeit ist unterschiedlich. Sie wird durch

ATP-Ausbeuten, Größe der intra- und extrazellulären Speicher, Verfügbarkeit am Ort des Bedarfs und die

Art der Metabolisierung in anaeroben und/oder aeroben Stoffwechselwegen bestimmt. Der gemischte

Aufbau der Skelettmuskeln aus verschiedenen Fasertypen schafft ein weites Spektrum funktioneller und

metabolischer Spezialisierung. Wesentlich erweitert wird dieses Spektrum durch die phänotypische

Plastizität der Muskelfasern, d.h. ihre Fähigkeit, molekulare und metabolische Eigenschaften an langfristig

veränderte funktionelle Erfordernisse anzupassen. Wechselwirkungen im Kohlenhydrat-, Fettsäure-

Ketonkörper- und Aminosäurestoffwechsel mit anderen Geweben und Organen unterstreichen die

Bedeutung der Skelettmuskulatur für den Gesamtstoffwechsel des Organismus.

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Management of Neuromuscular Diseases

Grundlagen des Muskelstoffwechsels

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Druck - Druckerei Franz Paling - Köln

ISSN 0949-1503

5. Jahrgang

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