Biosimilars: Ähnlich, aber eben doch nicht gleich - VfA

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Biosimilars: Ähnlich, aber eben doch nicht gleich - VfA

© Gladkova Svetlana

27. November 2012: Biosimilars: Ähnlich,

aber eben doch nicht gleich

Dr. Sabine Sydow, Leiterin vfa bio

© Sarah Borowski / PIXELIO www.pixelio.de


Biotechnologie und Gentechnik –

eine Einführung


Meilensteine der Biotechnologie

Seite 3

Quelle: Informationsserie Biotechnologie, FCI – Fonds der Chemischen Industrie


Was ist Biotechnologie - und was Gentechnik?

Quelle: Dr. Torsten Schulz, Boehringer Ingelheim

Seite 4

Was ist Biotechnologie?

Der interdisziplinäre* Ansatz, biologische Systeme zu

erforschen und die gewonnenen Erkenntnisse praktisch

anzuwenden

* Hierzu zählen die Disziplinen der

klassischen und modernen Biologie,

Chemie, Physik, Verfahrenstechnik,

Materialwissenschaften, Informatik

etc.

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Was ist Gentechnik?

Ein Teilgebiet der

Biotechnologie:

Methoden und Verfahren zur

Isolierung, Veränderung und

Übertragung von Erbmaterial

Quelle: FCI


Meilensteine der Biotechnologie

Seite 5

Quelle: Informationsserie Biotechnologie, FCI – Fonds der Chemischen Industrie


Gentechnik zur Herstellung von

Biopharmazeutika

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klassisch chemisch

Pharmazeutika

Quelle: Dr. Torsten Schulz, Boehringer Ingelheim

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gentechnisch

Biopharmazeutika


Von Generika und Biosimilars


Chemische Arzneimittel vs. biotechnologisch

hergestellte Arzneimittel

Herstellungs-

prozess

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Pharmazeutika Biopharmazeutika

durch chemische Synthese

hergestellte Wirkstoffe

Prozess gut reproduzierbar

Eigenschaften rund zwei Dutzend bis wenige

hundert Atome (ASS = 21 Atome,

Blutdurcksenker Ramipril = 62 Atome)

relativ einfache Molekülstruktur,

atomgenau definiert

analytisch leicht zu charakterisieren

üblicherweise oral angewendet

Wirkort extra- oder intrazellulär (Permeation

der Zellmembran!)

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in lebenden Zellen hergestellter Wirkstoff,

durch einzigartige Zelllinie eines Bakteriums,

einer Hefe oder Säugetiers

Produkt stark abhängig von Temperatur,

Nährstoffen u.a. Produktionsbedingungen

viele hunderte bis tausende Atome

(Insuline = ca. 790 Atome, monoklonale

Antikörper ca. 20.000 Atome)

Hochkomplex aufgebaute Proteine,

strukturell heterogen (Mischung nahe

verwanderter Moleküle)

analytisch schwer zu charakterisieren

üblicherweise als Injektion verabreicht

meist extrazellulär, da die meisten

Proteine nicht in die Zellen gelangen


Definitionen

Seite 9

Generika

Nachahmerpräparate von Pharmazeutika nach deren Patentablauf

Wirkstoff wird chemisch hergestellt

Wirkstoff ist identisch mit dem des Originalpräparats

Biosimilars

Nachahmerpräparate von Biopharmazeutika nach deren

Patentablauf

Wirkstoff wird gentechnisch hergestellt

Wirkstoff ist lediglich ähnlich (similar), aber nicht identisch mit

dem des Originalpräparats

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Sind wir identisch

© Gladkova Svetlana

Seite 10

© vfa | Dr. Sabine Sydow | 27. November 2012

oder nur ähnlich?

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Komplexität Größe

Biotechnologisch hergestellte Moleküle sind

einzigartig und sehr komplex

Niedermolekularer

Wirkstoff

Acetylsalicylsäure

21 Atome

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Fahrrad

© Klicker / PIXELIO

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Quelle: Roche

“Kleiner”

Proteinwirkstoff

hGH (Somatropin)

~ 3000 Atome

Auto

© Thomas Max Müller /

PIXELIO www.pixelio.de

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“Großer”

Proteinwirkstoff

IgG-Antikörper

~ 25,000 Atome

Flugzeug

© Joachim Reisig/PIXELIO www.pixelio.de


Die Ursachen für unterschiedliche

Produkte auf Basis des gleichen Gens

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Gen für

Wirkstoff

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Produktions-

zelllinie 1

© Roche

Produktions-

zelllinie 2

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© Boehringer Ingelheim

Fermenta-

tion 1

© Roche

Fermenta-

tion 2

© Roche

Reinigung 1

© Boehringer Ingelheim

Reinigung 2

© Roche,

Dr. H. Kettenberger

Produkt 1

Der Herstellungsprozess

ist das Produkt!

Produkt 2


European Medicines Agency (EMA):

Biosimilar-Zulassungen


Bedeutet gleiche Bioverfügbarkeit auch

gleiche Sicherheit und Wirksamkeit?

Seite 14

Generika

Biosimilars

Bioverfüg-

barkeit

Bioverfüg-

barkeit

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?

Sicherheit

Wirksamkeit

Sicherheit

Wirksamkeit


Original und Biosimilar unterliegen

unterschiedlichen Prüfungen

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Qualität

Wirksamkeit und

Unbedenklichkeit

Weitere Indikationen

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Originalpräparat Biosimilar

vollständige Prüfung

Präklinische und klinische

Studien Phase I-III

Phase II- und III-Studien

vollständige Prüfung und

Vergleich zum

Referenzprodukt

Reduziertes

Studienprogramm,

direkter Vergleich zum

Referenzprodukt

Extrapolation* ohne

klinische Studien möglich

* je nach Anforderung in den

produktspezifischen Guidelines


Unterschiede Originalpräparate und

Biosimilars


EU-zugelassene Epoetin alfa-Biosimilars unterscheiden

sich von ihrem Referenzprodukt

Dosis- und Wirksamkeitsunterschiede

Hämoglobinwerte vs. Nominal-basierte Epoetin-Dosis

Hämoglobin [g/dl]

Quelle: EMA European Public Assessment Report für Silapo

(Scientific Discussion, S. 20-21, 2007)

Seite 17

Randomisierung Cross-over Wechsel vom Referenzprodukt zum

Epoetin zeta-Biosimilar:

Hämoglobin

Dosis

Behandlungswoche

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Dosis [IU/kg/Woche]

„Test“ = SB309

Anstieg der Dosis um ca. 10-15%

Abnahme des Hämoglobin-Wertes

um ca. 5%

Wechsel vom Epoetin zeta-Biosimilar

zum Referenzprodukt:

Abnahme der Dosis um ca. 10%

Anstieg des Hämoglobin-Wertes

um ca. 10%


Manche Biosimilars sind nicht in allen Aspekten

dem Referenzprodukt ähnlich

Sicherheitsunterschiede

Auszug aus der Website des BfArM (05.08.2009):

Epoetin alfa: Binocrit ® , Epoetin alfa Hexal ® , Abseamed ®

Vorläufige Beendigung einer klinischen Studie zur subkutanen Anwendung des

Epoetins bei Patienten mit renaler Anämie

Die Firma Sandoz hat Anfang Juni 2009 die Fortführung einer klinischen Studie zur Sicherheit der

subkutanen Gabe eines Epoetin alfa Nachfolgepräparates (HX575) an Patienten mit renaler Anämie

vorläufig beendet.

Anlass war das Auftreten einer Aplasie der roten Blutkörperchen (pure red cell

aplasia; PRCA) bei einem deutschen Studienpatienten sowie der Nachweis von

neutralisierenden Antikörpern gegen Erythropoietin bei einem Studienteilnehmer

aus Russland.

Nach dem Abbruch der klinischen Studie weist das BfArM ausdrücklich darauf hin, dass Epoetin alfa

Hexal®, Binocrit® und Aseamed® bei renaler Anämie ausschließlich zur intravenösen Anwendung

zugelassen sind. … Zum Zeitpunkt des Studienabbruchs waren 338 zuvor nicht mit Epoetinen behandelte

Patienten in die Studie aufgenommen worden. …

http://www.bfarm.de/cln_012/nn_421158/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/epo.html__nnn=true

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Namensgebung und Produktwechsel


Übersicht über die in Europa zugelassenen

Biosimilars

Ein Somatropin-Präparat (gegen Minderwuchs)

(Omnitrope)

Ein Epoetin alfa-Präparat (gegen Anämie)

mit drei Markennamen (Abseamed, Epoetin alfa Hexal, Binocrit)

Ein Epoetin zeta-Präparat (gegen Anämie)

mit zwei Markennamen (Retacrit, Silapo)

Ein Filgrastim-Präparat (gegen Neutropenien)

mit zwei Markennamen (Filgrastim Hexal, Zarzio)

Ein Filgrastim-Präparat (gegen Neutropenien)

mit drei Markennamen (Biograstim, Ratiograstim, Tevagrastim)

Ein Filgrastim-Präparat (gegen Neutropenien)

mit einem Markennamen (Nivestim)

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Verwirrende Namensgebung am Beispiel

der Epoetin-Produkte

Unterschiedliche Produkte trotz gleicher INN

Epoetin-Originalprodukte:

ERYPO; INN: Epoetin alfa

Aranesp; INN: Darbepoetin alfa

NeoRecormon; INN: Epoetin beta

Biopoin und Eporatio; INN: Epoetin theta

Seite 21

(ein Produkt mit zwei Markennamen)

Biosimilars zu Epoetin alfa:

Abseamed, Binocrit, Epoetin alfa HEXAL; INN: Epoetin alfa

(ein Produkt mit drei Markennamen)

Retacrit, Silapo; INN: Epoetin zeta

(ein Produkt mit zwei Markennamen)

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Warum unterscheidbare Namen für

Biosimilars?

Eindeutige Identifikation

Sichere Verschreibung und Verabreichung von Arzneimitteln an die

Patienten (INN: kein Signal für Substitution!)

Wiederholte unkontrollierte Produktwechsel vermeiden

Erleichtert akkurate Rückverfolgbarkeit & Pharmakovigilanz

Verschiedene Produkte = Verschiedene Namen

Neue chemische oder biopharmazeutische Wirkstoffe

Gleiche (identische) Produkte = Gleiche Namen

Generika („small molecules“)

Ähnliche Produkte = Ähnliche Namen

Originalprodukte vs. Biosimilars

Ebenso: Parallelentwicklungen verschiedener Originalhersteller

Unterscheidung durch distinkten Suffix (wie bei Epoetin alfa, Epoetin beta, …, Epoetin zeta)

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Warum müssen unkontrollierte

Produktwechsel vermieden werden?

Im Unterschied zu chemisch-synthetischen Wirkstoffen sind

Proteine (auch rekombinante Humanproteine) immunogen und

können die Bildung von Antikörpern im Patienten hervorrufen,

die im schlimmsten Fall körpereigene Proteine hemmen und zu

schweren Nebenwirkungen führen können

Die Immunogenität hängt auch von der Produktqualität ab

Die Immunogenität kann nur am Menschen ermittelt werden und

zwar durch klinische Studien (vor der Zulassung),

Beobachtungsstudien (nach der Zulassung) sowie in der

breiten Anwendung im klinischen Alltag

Unkontrollierter Produktwechsel erschwert die Zuordnung

unerwünschter Ereignisse zu einem Produkt

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Sind wir identisch?

© Gladkova Svetlana

Seite 24

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Wir sind nur ähnlich!

(similar Biosimilar)

© Sarah Borowski / PIXELIO www.pixelio.de


VIELEN DANK FÜR IHRE

AUFMERKSAMKEIT!

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