Letter Nr. 28 als PDF herunterladen. - DGM

dgm.org

Letter Nr. 28 als PDF herunterladen. - DGM

MANAGEMENT OF

NEUROMUSCULAR DISEASES

LETTER NR. 28

Kernhüllenerkrankungen

(Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie,

Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie,

hereditäre sensomotorische Neuropathie Typ 2B)

Frank Hanisch und Stephan Zierz

Zusammenfassung

Erst seit einigen Jahren ist bekannt,

dass Veränderungen an Kernhüllenproteinen

gewebsspezifische, häufig

neuromuskuläre Veränderungen zur

Folge haben können. Zurzeit sind zwei

Kernhüllenproteine bekannt, das

Lamin A/C auf dem LMNA-Gen und

Emerin auf dem STA-Gen, bei denen

Mutationen zu phänotypisch definierbaren

Erkrankungen führen.

Die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie

mit X-chromosomalem Erbgang (XR-

EDMD) ist klinisch neben den muskulären

Symptomen durch Kontrakturen

und eine später einsetzende kardiale

Beteiligung (Herzrhythmusstörungen)

gekennzeichnet. Die kardia-

le Beteiligung ist für die Prognose von

entscheidender Bedeutung.

Die klinischen Manifestationsformen

einer Mutation auf dem LMNA-Gen

umfassen die autosomal-dominant

vererbte Hauptmann-Thannhauser-

Muskeldystrophie (HTMD, häufig auch

als autosomal-dominante Form der

Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie

bezeichnet), die Gliedergürtel-Muskeldystrophie

1B (LGMD 1B), die dilatative

Kardiomyopathie 1A (DCM1A)

und die familiäre partielle Lipodystrophie

Typ Dunnigan (FPLD Dunnigan),

die autosomal-rezessiv vererbte hereditäre

sensomotorische Neuropathie

Typ 2B (HSMN 2B) und die mandibulo-


2

akrale Dysplasie sowie verschiedene

Progerieformen (Tabelle 1). X-chromosomal

rezessive Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie

und autosomal-dominanteHauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie

sind klinisch kaum unterscheidbar.

Es ist bislang noch ungeklärt,

wie Art und Lokalisation einer

Mutation auf dem LMNA-Gen den Phänotyp

beeinflussen und worauf die

Funktionsstörung des Lamin A/C-Proteins

beruht [1].

Emerin-Protein und STA-Gen

Emerin ist ein transmembranales, in

der inneren Kernhüllenmembran verankertes

und ins Nukleoplasma reichendes

Protein mit einem Molekulargewicht

von 34 kDa und wird durch

das auf dem distalen Xq28-Chromosom

lokalisierte STA-Gen kodiert [2].

Die Mehrzahl der über das gesamte

Gen verteilten Mutationen stellen

Punktmutationen (47,3 %) oder zu

einer Verschiebung des Leserasters

führende kleinere Deletionen (32,5 %)

Abbildung 1:

Schematische Darstellung der Kernhülle mit ausgewählten Kernhüllenproteinen.

LAP – laminassoziiertes Protein, LBR – Lamin-B-Rezeptor.

(Abbildung erstellt von Thorsten Schmidt)


Tabelle 1:

Übersicht über Krankheiten, die auf Defekten der Kernhülle beruhen.

Krankheit Abkürzung Vererbungsmodus Gen Genprodukt

Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie XR-EDMD XR STA Emerin

Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie AD-EDMD AD, (AR) LMNA Lamin A/C

Gliedergürtel-Muskeldystrophie Typ 1B LGMD 1B 1 AD LMNA Lamin A/C

Dilatative Kardiomyopathie 1A DCM 1A AD LMNA Lamin A/C

Familiäre partielle Lipodystrophie FPLD AD LMNA Lamin A/C

Typ Dunnigan Typ Dunnigan

Hereditäre sensomotorische Neuropathie HSMN 2B AR LMNA Lamin A/C

Typ 2B

Mandibuloakrale Dysplasie MAD AR LMNA Lamin A/C

Hutchinson-Gilbert-Progerie-Syndrom HGPS AD LMNA Lamin A/C

Werner-Syndrom 2 AD LMNA Lamin A/C

1 - (engl.) Limb Girdle Muscular Dystrophy

2 - progerieähnliches Syndrom

AD – autosomal-dominant, AR – autosomal-rezessiv, XR – X-chromosomal-rezessiv

oder Insertionen (10,9 %) dar, die zu

einem Abbruch der Translation und in

Folge dessen zu einem trunkierten Protein

führen. In ca. 95 % der Fälle kann

die Diagnose durch das Fehlen einer

34 kDa Bande im Western-Blot oder

reduzierte bzw. fehlende Immunreaktivität

für Emerin in der Haut- oder Muskelbiopsie

gestellt werden [3] (Abbildung

1, 2a, Tabelle 2).

Lamin A/C-Proteine und

LMNA-Gen

Das LMNA-Gen befindet sich auf dem

Locus 1q21.2-1q21.3, umfasst 24 kb

und besteht aus 12 Exons [4]. Durch

alternatives Spleißen innerhalb des

Exon 10 entstehen mRNAs, die Lamin

A (80 kDa) und Lamin C (65 kDa) kodie-

ren. Die nukleären Lamine (Lamin A/C,

B1) sind netzartig angeordnete, der

inneren Kernmembran aufliegende

Intermediärfilament-Proteine.

Bisher wurden etwa 40 Punktmutationen

in allen Exons, eine Nonsense-

Mutation, fünf Deletionen und eine

Mutation am Ort des Spleißens

beschrieben. Nur vier Mutationen

haben ein trunkiertes, nicht funktionsfähiges

Protein zur Folge [4,5]. Bei den

anderen Mutationen vermutet man als

Mechanismus eine Haploinsuffizienz:

Die Menge des vom normalen Allel

exprimierten Proteins scheint nicht

ausreichend, ein funktionsfähiges

Laminnetzwerk zu gewährleisten. In

diesen Fällen stellt sich das Lamin A/C-

Protein jedoch immunhistologisch

3


4

unauffällig dar. Bei klinischem Verdacht

auf eine Störung des Lamin A/C-

Proteins ist das Sequenzieren des

gesamten LMNA-Gens erforderlich

(Abbildung 1, 2b, Tabelle 2).

Abbildung 2:

Regelrechte immunhistochemische

Darstellung der Zellkerne im Muskelgewebe

mit Antikörpern gegen Emerin

(a) und Lamin A/C (b). Nur in

wenigen Fällen hat eine Mutation im

Lamin A/C-Gen eine verminderte

Darstellung des Proteins zur Folge.

Aufgrund der Lokalisation von Emerin

und Lamin A/C wird eine Funktion im

Aufbau und der Erhaltung der Kernhülle,

aber auch zur Chromosomenposition

vermutet.

Bislang ist es nicht möglich, aus der

Lokalisation oder Art der zugrunde liegenden

Mutation eine Vorhersage des

zu erwartenden Phänotyps oder des

Verlaufs zu treffen. Mögliche, den Phänotyp

modifizierende Mechanismen

sind bislang ebenso unbekannt. Häufig

besteht bei allen im Folgenden

geschilderten Erkrankungen eine

große inter- und intrafamiliäre Variabilität

[1,8]

Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie

(XR-EDMD)

1966 beschrieben Emery und Dreifuss

männliche Mitglieder einer amerikanischen

Familie mit Gliedergürtelsyndrom,

Kontrakturen, kardialer Beteiligung

und Anhalt für einen X-chromosomalen

Erbmodus [3].

Die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie

manifestiert sich überwiegend im Kindesalter,

jedoch selten vor dem zweiten

Lebensjahr mit Gangstörungen

und häufigen Stürzen. Im Verlauf der

zweiten Lebensdekade treten skapulohumeral

betonte Atrophien, im Gliedergürtel

bzw. humeroperoneal betonte

Paresen, Kontrakturen im Ellbogenund

Sprunggelenk, seltener im Hüftoder

Kniegelenk und eine verminderte

Wirbelsäulenbeweglichkeit auf. Leich-


Tabelle 2:

Protein- und Gendiagnostik bei Verdacht auf Kernhüllenerkrankung.

Histochemie Emerinopathie Laminopathie

Immunreaktivität in ~ 95 % fehlend in ~ 95 % normal

Western-Blot in ~ 95 % fehlende in ~ 95 % normale

34 kDa Bande 70 kDa Bande

Gen-Sequenzierung in 5 % erforderlich in 95 % erforderlich

te Gehbehinderungen sind ab der 4.

Lebensdekade häufig, selbst im höheren

Lebensalter ist die notwendige

Benutzung eines Rollstuhls selten

gegeben. Verlaufsformen mit einer

raschen Progredienz muskulärer Symptome

und einem schweren Behinderungsgrad

sind jedoch möglich.

Wadenhypertrophie oder Fußdeformitäten

können vorkommen. Die Kreatinkinase

ist normal bis mäßig erhöht.

Histologisch sind gering- bis mäßiggradige

myopathische Veränderungen

nachweisbar. Die Achillessehnenverkürzung

kann operativ-orthopädisch

versorgt werden [3,7].

Die kardialen Symptome sind prognosebestimmend

(AV-Block, Vorhofflimmern-

und -flattern). Die Penetranz der

kardialen Symptome liegt ab dem 30.

Lebensjahr bei > 95 %. Nach Diagnosestellung

sollten mindestens jährlich ein

Ruhe-EKG, ein 24-h-Holter-EKG und

eine transthorakale Echokardiographie

durchgeführt werden. Wegen der

Gefahr eines plötzlichen Herztodes

sollte schon bei asymptomatischen

Patienten mit beginnenden Auffällig-

keiten im EKG ein Schrittmacher mit

zusätzlicher Defibrillatorfunktion implantiert

werden. Beim Nachweis

supraventrikulärer Überleitungsstörungen

ist eine Antikoagulanzientherapie

indiziert.

Im Gegensatz zu den anderen X-chromosomal

rezessiven Muskeldystrophien

vom Typ Duchenne und Becker fallen

Konduktorinnen nur selten durch

eine erhöhte Kreatinkinase auf. Mit

zunehmendem Lebensalter nimmt bei

Konduktorinnen das Risiko atrioventrikulärer

Überleitungsstörungen zu.

Deshalb gelten die oben genannten

Empfehlungen für asymptomatische

männliche Mutationsträger als auch

Konduktorinnen [3,8].

Hauptmann-Thannhauser-

Muskeldystrophie

(HTMD, häufig auch als autosomaldominante

Form der Emery-Dreifuss-

Muskeldystrophie bezeichnet)

Die zwei aus Deutschland emigrierten

Ärzte Hauptmann und Thannhauser

beschrieben 1941 neun Mitglieder

einer Familie mit "muscular shortening

5


6

Abbildung 3 a, b:

16-jähriger Patient mit Hauptmann-

Thannhauser-Muskeldystrophie

infolge der Missense-Mutation

R401C. Auffällig sind Lordose,

Beugekontrakturen der Ellbogenund

Hüftgelenke, humeroperoneal

betonte Atrophien und beidseitige

Scapula alata.

and dystrophy". Im anglophonen

Sprachgebrauch ist jedoch die Bezeichnung

autosomal-dominante Emery-

Dreifuss-Muskeldystrophie üblich [9].

Phänotypisch sind die X-chromosomal

rezessive Emery-Dreyfuss-Muskeldystrophie

und die Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie

nicht sicher

unterscheidbar [3] (Tabelle 3, Abbildung

3).

Ab der 2., meist jedoch im Verlauf der

3. Lebensdekade werden, zunächst

überwiegend asymptomatisch, Herzrhythmusstörungen

(Bradykardie,

atrioventrikulärer Block I-III) auffällig.

Das Risiko, im mittleren Lebensalter

einen plötzlichen Herztod zu erleiden,

ist hoch. Parallel zu den Überleitungsstörungen

kann sich eine dilatative

Kardiomyopathie manifestieren. [5].

Da infolge einer progredienten dilatativen

Kardiomyopathie das Risiko für ein

Sick-Sinus-Syndrom oder ventrikuläre

Tachykardien besteht, sollten die Patienten

mit einem Schrittmacher mit

zusätzlicher Defibrillatorfunktion versorgt

werden. Aus den oben genannten

Gründen ist die Anlage eines Herzschrittmachers

schon bei asymptomatischen

Patienten bei Auftreten von

Sinus- oder av-Knotenstörungen zu

empfehlen. Bei einem Teil der Patienten

wird eine Herztransplantation

erforderlich.

Es erscheint sinnvoll, bei allen Mutationsträgern

ab der 2. Lebensdekade

mindestens jährlich eine 24-h-Holter-

EKG-Untersuchung und eine transthorakale

Echokardiographie durchzuführen.

Beim Nachweis supraventrikulärer

Überleitungsstörungen ist eine

Antikoagulanzientherapie indiziert

[4,5,8,10].

Bisher sind mehr als 20 über das


Tabelle 3:

Synopsis zu Emery-Dreifuss (XR-EDMD)- und Hauptmann-Thannhauser-

Muskeldystrophie (AD-EDMD) sowie Gliedergürtel-Muskeldystrophie

Typ 1B (LGMD 1B).

Emery-Dreifuss- Hauptmann-Thannhauser- Gliedergürtel-

Muskeldystrophie Muskeldystrophie Muskeldystrophie 1B

Manifestationsbeginn 1.-2. Dekade 1. Dekade 1.-3. Dekade

Atrophien/Paresen Beginn 1.-2. Dekade Beginn 1.-2. Dekade Beginn: 1.-(3.) Dekade

Schultergürtel/ Schultergürtel/ Hüftgürtel

humeroperoneal humeroperoneal

im Verlauf proximal und distal im Verlauf proximal und distal im Verlauf Schultergürtel

Progredienz langsam progredient langsam progredient langsam progredient

Extremitäten-Kontrakturen Beginn: 1.-2. Dekade Beginn: 1.-2. Dekade fehlend oder minimal

häufig: Ellbogen- häufig: Ellbogenund

Sprunggelenk und Sprunggelenk

seltener: Hüft- und seltener: Hüft- und selten: Ellbogen/

Kniegelenk Kniegelenk Sprunggelenk

Wirbelsäulenkontraktur häufig, zervikal betont häufig, zervikal betont fehlend

(Rigid Spine) leichte Skoliose in 30 % leichte Skoliose in 30 % Skoliose selten

Achillessehnenverlängerungs-OP

häufig erforderlich häufig erforderlich selten erforderlich

Creatinkinase normal – mäßig erhöht normal – mäßig erhöht normal – mäßig erhöht

av-Überleitungsstörungen Beginn: (2.)-3. Dekade Beginn: (2.)-3. Dekade Beginn: (3.)-4. Dekade

Dilatative

Kardiomyopathie (DCM)

selten 35 % der Fälle 35 % der Fälle

Herzschrittmacher mit

Defibrillatorfunktion

notwendig > 95 % ab 30. LJ notwendig > 95 % ab 30. LJ notwendig > 95 % ab 35. LJ

Herztransplantation selten erforderlich häufig, wenn DCM vorliegend häufig, wenn DCM vorliegend

gesamte Gen verteilte Punktmutationen,

die Nonsense-Mutation Q6X und 2

"in frame"-Deletionen beschrieben, die

einen für die Hauptmann-Thannhauser-

Muskeldystrophie typischen Phänotyp

bedingen. Es gibt zunehmend Hinweise

dafür, dass die Penetranz des muskulären,

aber auch kardialen Phänotyps

der Hauptmann-Thannhauser-Mus-

keldystrophie geringer als ursprünglich

angenommen ist [11].

Die Existenz einer autosomal-rezessiven

Variante konnten di Barletta und Mitarbeiter

(2000) an einer Familie (asymptomatische

heterozygote Eltern und symptomatischer

homozygoter Sohn) mit der

C664T-Mutation auf dem LMNA-Gen

nachweisen [12].

7


8

Gliedergürtel-Muskeldystrophie

1B

(limb girdle muscular dystrophy 1B –

LGMD 1B)

Bei der Gliedergürtel-Muskeldystrophie

1B (LGMD 1B) mit autosomaldominantem

Erbgang konnte entweder

eine Missense-Mutation, eine "in

frame"-Deletion oder eine "splice

donor site"-Mutation auf dem LMNA-

Gen identifiziert werden. Nur bei letzterer

Mutation war ein trunkiertes Lamin

A/C-Protein nachweisbar [13,14].

In der Hälfte der Fälle manifestiert

sich die Erkrankung im Kindesalter,

bei den anderen in der 2. oder 3.

Lebensdekade. Paresen betreffen

zunächst den Hüftgürtel und die

Oberarmmuskulatur. Typisch ist die

Aussparung der tibialen und peronealen

Muskeln sowie eine Atrophie

des M. biceps brachii ab der 4. Dekade.

Gelegentlich ist eine Wadenhypertrophie

auffällig.

Die Erkrankung verläuft hinsichtlich

der skelettmuskulären Beteiligung

gering progredient. Klinisch scheint

eine Abgrenzung zur Hauptmann-

Thannhauser-Muskeldystrophie

berechtigt, da Bewegungseinschränkungen

im Wirbelsäulenbereich bislang

nicht beschrieben wurden und

Kontrakturen im Ellbogen- oder

Sprunggelenk sich erst spät manifestierten

oder nur gering ausgeprägt

sind. Die Kreatinkinase kann normwertig

oder gering erhöht sein (Tabelle 3).

Kardiale Symptome, in der Regel atrioventrikuläre

Überleitungsstörungen,

selten eine dilatative Kardiomyopathie,

treten im Verlauf der 3. – 4. Lebensdekade

auf. Auch bei dieser Erkrankungsform

sollten nach Diagnosestellung

wegen des Risikos eines plötzlichen

Herztodes in jährlichen Abständen ein

24-h-Holter-EKG und eine transthorakale

Echokardiographie durchgeführt

werden und großzügig die Indikation

für eine Schrittmacherimplantation mit

zusätzlicher Defibrillatorfunktion gestellt

werden. Beim Nachweis supraventrikulärer

Überleitungsstörungen

ist eine Antikoagulanzientherapie indiziert

[8].

Dilatative Kardiomyopathie 1A

(DCM 1A)

Die dilatative Kardiomyopathie vom

Typ 1A (DCM 1A) ist die erste familiäre

DCM mit autosomal-dominantem

Erbgang, bei der Genort und zugrunde

liegendes Genprodukt identifiziert

wurden [15]. Typisch ist die sich überwiegend

in der 3. – 4. Lebensdekade

manifestierende Kombination aus

dilatativer Kardiomyopathie und atrioventrikulären

Überleitungsstörungen.

Eine Skelettmuskelbeteiligung ist häufig

nicht nachweisbar. Sie kann sich

jedoch in einer asymptomatischen

Kreatinkinaseerhöhung oder dem

gering ausgeprägten Phänotyp einer

Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie

bzw. einer Gliedergürtel-Muskeldystrophie

manifestieren [5,8,15,16].


Hereditäre sensomotorische

Neuropathie Typ 2B

(HSMN 2B; englisch: Charcot-Marie-

Tooth Type 2B)

Die genetisch unterschiedlichen, seltenen

hereditären sensomotorischen

Neuropathien mit axonaler Schädigung

und autosomal-rezessivem Erbgang

wurden bislang meist in maghrebinischen

Ländern aufgrund der häufigen

Ehen zwischen Blutsverwandten

identifiziert. Die HSMN 2B wurde in

zehn algerischen, teilweise blutsverwandten,

Familien beschrieben.

Ursächlich war ausschließlich die

homozygote C892T-Mutation.

Die Erkrankung manifestiert sich am

Ende der 1. oder im Verlauf der 2.

Lebensdekade mit Steppergang infolge

Parese und Atrophie der Mm. peronei

longus et tibiales anteriores. Ein

Pes cavus ist in allen Fällen nachweisbar.

Im Verlauf breiten sich Schwäche

und Atrophie auf die distale Muskulatur

der oberen Extremität, aber auch

die Hüftmuskulatur aus. Eine sensible

Störung mit strumpfförmiger Verteilung

ist klinisch weniger bedeutend.

Bei ca. 50 % der Betroffenen führt die

Mutation schon während der 3. und 4.

Lebensdekade zu erheblichen Gehbehinderungen

und einer deutlichen

Beeinträchtigung der Handfunktion in

täglichen Aufgaben. Der Krankheitsverlauf

ist von Fall zu Fall jedoch recht

heterogen [17].

Eine Fettverteilungsstörung oder eine

kardiale Mitbeteiligung wurde bislang

bei keinem Patienten festgestellt.

Neuromuskuläre oder kardiale

Symptome bei anderen

Krankheiten mit LMNA-Mutation

Neben den Erkrankungen mit primär

neuromuskulärer oder kardialer Beteiligung

sind weitere Syndrome

bekannt, die auf LMNA-Mutationen

beruhen. Dazu gehören die familiäre

partielle Lipodystrophie Typ Dunnigan

(FPLD), die mandibuloakrale Dysplasie

(MAD), das Hutchinson-Gilbert-Progerie-Syndrom

und das Werner-Syndrom

(Tabelle 1).

Die FPLD ist einerseits durch eine Atrophie

des subkutanen Fettgewebes in

Extremitäten und Rumpf, andererseits

durch eine Lipidakkumulation in

Gesicht und Nacken gekennzeichnet.

Klinisch stehen die Folgen einer Insulinresistenz

und Dyslipidämie mit den

sich daraus ergebenden atherosklerotischen

Komplikationen im Vordergrund

[18].

Bei drei Familien und einem Einzelfall

mit FPLD konnten zusätzliche Symptome

im Sinne einer kardialen Mitbeteiligung

oder Gliedergürtel-Muskeldystrophie

nachgewiesen werden [13,19].

Auch die MAD kann mit partieller oder

generalisierter Lipodystrophie und

Gelenkkontrakturen einhergehen [20].

9


10

Literatur

1. Hanisch F, Zierz S (2003) Kernhüllenerkrankungen

– Eine neue Gruppe neuromuskulärer,

kardiologischer und

endokrinologischer Erkrankungen.

Aktuelle Neurologie 30:369-74

2. Bione S, Maestrini E, Rivella S, et al.

(1994) Identification of a novel X-linked

gene responsible for Emery-Dreifuss

muscular dystrophy. Nat Genet 8:323-

327

3. Toniolo D, Silvia B, K Arahata (1998)

Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy.

In: Emery AEH. Neuromuscular Disorders:

Clinical and Molecular Genetics.

John Wiley & Sons LTD

4. Bonne G, DiBarletta MR, Varnous S,

et al. (1999) Mutations in the gene

encoding lamin A/C cause autosomal

dominant Emery-Dreyfuss muscular

dystrophy. Nat Genet 21:285-8

5. Bonne G, Mercuri E, Muchir A, et al.

(2000) Clinical and molecular genetic

spectrum of autosomal dominant

Emery-Dreifuss muscular dystrophy

due to mutations of the lamin A/C

gene. Ann Neurol 48:170-180

6. Nagano A, Arahata K (2000) Nuclear

envelope proteins and associated

diseases. Curr Opin Neurol 13: 533-39

7. Merlini L, Granata C, Dominici P, et

al. (1986) Emery-Dreifuss muscular

dystrophy: report of five cases in a

family and a review of the literature.

Muscle Nerve 9:481-5

8. Bushby K, Muntoni F, Bourke JP

(2003) 107th ENMC international

workshop: the management of cardiac

involvement in muscular dystrophy

and myotonic dystrophy. Neuromuscul

Disord 13:166-72

9. Krasnianski M, Ehrt U, Neudecker S,

et al. (2004) Alfred Hauptmann, Siegfried

Thannhauser, and an endangered

muscular disorder. Arch Neurol (im

Druck)

10. Hanisch F, Neudecker S, Wehnert M,

et al. (2002) Die Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie

und Differentialdiagnosen

von Myopathien mit

Kontrakturen. Nervenarzt 73:1004-11

11. Vytopil M, Ricci E, Dello Russo A, et

al. (2003) Frequent low penetrance

mutations in the lamin A/C gene, causing

Emery Dreifuss muscular dystrophy.

Neuromuscul Disord 12:958-63

12. Di Barletta M, Ricci E, Galluzzi G, et

al. (2000) Different mutations in the

LMNA gene cause autosomal dominant

and autosomal recessive Emery-

Dreifuss muscular dystrophy. Am J

Hum Genet 66:1407-12

13. Van der Kooi AJ, Bonne G, Eymard

B, et al. (2002) Lamin A/C mutations

with lipodystrophy, cardiac abnormalities,

and muscular dystrophy. Neurology

59:620-23

14. Van der Kooi AJ, Ledderhof TM, de

Voogt WG et al. (1996) A newly recognized

autosomal dominant limb girdle

muscular dystrophy with cardiac involvement.

Ann Neurol 39:636-42

15. Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, et al.

(1999) Missense mutations in the rod

domain of the lamin A/C gene as causes

of dilated cardiomyopathy and conduction

system disease. N Engl J Med


341:1715-24

16. Brodsky GL, Muntoni F, Miocic S, et

al. (2000) Lamin A/C gene mutation

associated with dilated cardiomyopathy

with variable skeletal muscle involvement.

Circulation 101:473-6

17. Tazir M, Azzedine H, Assami S, et al.

(2004) Phenotypic variability in autosomal

recessive axonal Charcot-

Marie-Tooth disease due to R298C

mutation in lamin A/C. Brain 127:154-

63

18. Garg A, Vinaitheerthan M, Weathwall

PT, et al. (2001) Phenotypic heterogeneity

in patients with familial partial

lipodystrophy (Dunnigan type)

related to the site of missense mutations

in lamin A/C gene. J Clin Endocrinol

Metab 86:59-65

19. Garg A, Speckamn RA, Bowcock

AM (2002) Multisystem dystrophy syndrome

due to novel missense mutations

in the amino-terminal head and

alpha-helical rod domains in the lamin

A/C gene. Am J Med 112:549-55

20. Simha V, Agarwal AK, Oral EA, et al.

(2003) Genetic and phenotypic heterogeneity

in patients with mandibuloacral

dysplasia-associated lipodystrophy.

J Clin Endocrinol Metab 88: 2821-4

11


12

Impressum:

DGM · Deutsche Gesellschaft

für Muskelkranke e.V.

Im Moos 4 · 79112 Freiburg

Tel.: 07665/9 44 70

Anschrift der Verfasser:

Prof. Dr. med. Stephan Zierz

Klinik und Poliklinik für Neurologie

Martin-Luther-Universität

Halle-Wittenberg

Ernst-Grube-Str. 40

06097 Halle/Saale

Kontaktadresse:

Dr. med. F. Hanisch

Klinik und Poliklinik für Neurologie

Martin-Luther-Universität

Halle-Wittenberg

Ernst-Grube-Str. 40

06097 Halle/Saale

E-Mail:

frank.hanisch@medizin.uni-halle.de

Telefon: 0345/557-2934

Fax: 0345/557-2934

Herausgeber der Schriftenreihe:

Prof. Dr. med. R. Dengler · Hannover

Prof. Dr. med. D. Pongratz · München

Verantwortlich für den Inhalt

dieser Ausgabe:

Prof. Dr. med. D. Pongratz · München

Aventis Pharma Deutschland GmbH

Geschäftseinheit:

Innovation Praxis & Klinik

Königsteiner Straße 10

65812 Bad Soden am Taunus

Tel.: 069/305 220 44

Management of Neuromuscular

Diseases

Kernhüllenerkrankungen

ARCIS Verlag GmbH · München

ISSN 0949-1503

9. Jahrgang

313 407

Weitere Magazine dieses Users
Ähnliche Magazine