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Cerebrale

Athero-

sklerose

Karotis mit

Plaques und

Emboli

Aortale

Plaques

Kardiale

Embolisation

Intrakranielle

Ulzerationen

Karotisstenose

mit Fluß-

reduktion

Vorhof-

flimmern

Endokarditis

LV-

Thrombus


Sinusrhythmus

R

P T

Q S

Vorhofflimmern

R-R Intervall

P wave


Sinusrhythmus Vorhofflimmern

Sinusknoten

Normale elektrische

Leitungsbahnen

• Vielfache, koexistierende kleine Wellen verursachen eine schnelle und

unregelmäßige atriale Aktivität (400-600/min).

Abnormale

elektrische

Leitungsbahnen


ACC/AHA/ESC 2006 guidelines. J Am Coll Cardiol 2006;48:854-906

Rezidivierend wenn ≥2 Episoden

Paroxysmal

(terminiert spontan -

i.d.R. innerhalb 7 Tagen)

zuerst

entdeckt

Permanent

(Refraktär bei Kardioversion

und/oder akzeptiert)

Persistierend

(terminiert nicht spontan)


• Elektrisches Remodeling

- Verkürzte atriale Refraktärzeit

- Tritt schnell ein (innerhalb

mehrerer Tage) und trägt zur

erhöhten Stabilität von VHF bei

-80 mV

Verkürzte

Refraktärzeit

• Kontraktiles Remodeling

- Reduzierte atriale Kontraktilität

- Bereitet den Weg zur

Thrombusbildung

- Kann zur Vorhofdilatation mit

weiteren elektrophysiologischen

Veränderungen führen

- Schnelles Eintreten

• Strukturelles Remodeling

- Histologische Veränderungen

- Vergrößerung des linken Vorhofs

u. linken Vorhofohrs

- Reduzierter kardialer Auswurf

- Entsteht nach Wochen bis

Monaten

Van Gelder IC et al. Europace 2006;8:943-949


Verlust

der atrialen

Kontraktion

(Vorhofsystole)

Schnelle und

unregelmäßige

ventrikuläre Rate

ACC/AHA/ESC 2006 guidelines. J Am Coll Cardiol 2006;48:854-906

• Vorhofstillstand

• Verlust der

Vorhofsystole

beeinträchtigt

ventrikuläre Füllung

• Ventrikel wirft nur

seinen Inhalt aus

• Koronarer Fluss ist

diastolisch

• Verkürzte Diastole

aufgrund der

Tachykardie

• Risiko für

Thromboembolie

Vor allem im

linken Vorhofohr

• Reduktion der

ventrikulären Füllung:

etwa 20%

• Reduktion des

kardialen Auswurfs

• Sauerstoffverbrauch

steigt

• Versorgung sinkt


• Patienten mit VHF werden klassifiziert nach der

Dauer von VHF und der Fähigkeit in den SR zu

konvertieren

• VHF ist eine progressive Erkrankung

Die Verschlechterung wird durch elektrische,

kontraktile und strukturelle Veränderungen im Vorhof

gefördert (atriales Remodeling)

• VHF führt zu eingeschränkter kardialer Funktion mit

erhöhtem Thromboembolierisko


Prävalenz %

12

10

8

6

4

2

0

Frauen

Männer

0,1 0,2 0,4 0,9 1,0

1,7 1,7

3,0

3,4

5,0 5,0

7,3 7,2

< 55 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥ 85

Alter (Jahre)

10,3

9,1

11,1

Go AS et al. JAMA 2001;285:2370-2375


Patienten mit VHF haben ein fast 5fach

erhöhtes Schlaganfallrisiko

1 von 6 Patienten mit Schlaganfall

leidet an VHF

Der mit VHF assoziierte ischämische

Schlaganfall ist typischerweise

schwerwiegender als ein Schlaganfall

anderer Ätiologie

Das Schlaganfallrisiko persistiert auch

bei Patienten mit asymptomatischem

VHF (ca. 20%)


Cerebrale

Athero-

sklerose

Karotis mit

Plaques und

Emboli

Aortale

Plaques

Kardiale

Embolisation

Intrakranielle

Ulzerationen

Karotisstenose

mit Fluß-

reduktion

Vorhof-

flimmern

Endokarditis

LV-

Thrombus


• Prävention von

Thromboembolie

n

• Frequenzkontrolle

• Rhythmuskontrolle


Minimale oder fehlende

Symptome

Antikoagulation u. Frequenz-

kontrolle nach Bedarf

Paroxysmales

und persistierendes VHF PERMANENTES VHF

Beeinträchtigende Symptome

durch VHF

Antikoagulation und

Frequenzkontrolle

Antiarrhythmische Therapie

Elektrische Kardioversion

nach Bedarf

Antikoagulation u. Frequenzkontrolle

nach Bedarf

Fortführen der Antikoagulation

nach Bedarf und Therapie zur

Aufrechterhaltung des SR

Ablation in Erwägung ziehen bei

schwerem rez. VHF nach Versagen

von mind. 1 Antiarrh. plus

Frequenzkontrolle


1

2

Kurzzeitbehandlung

Langzeitstrategie

Prophylaxe embolischer

Komplikationen

VHF-Symptome lindern

Herzfrequenz senken (nach Bedarf)

Frequenzkontrolle

(allein)

falls weiter

symptomatisch

nach Rezidiv

Rhythmuskontrolle

(allein +/- Frequenz)

ACC/AHA/ESC 2006 guidelines. J Am Coll Cardiol 2006;48:854-906


SR = Sinusrhythmus

Lip GYH et al. Lancet 2007;370:604 -618

• Ziel der Frequenzkontrolle ist die Kontrolle der

Herzfrequenz ohne direkten Versuch der

Wiederherstellung und Erhaltung des SR oder

nach erfolglosem Versuch, den SR

wiederherzustellen

• Die Strategie der Frequenzkontrolle wird

limitiert durch eine unvollständige Kontrolle und

Nebenwirkungen

- VHF wird nicht behandelt und entwickelt sich weiter

- Adäquate Frequenzkontrolle wird weder einfach noch regelmäßig

erreicht

- Patienten bleiben trotz Frequenzverlangsamung oft symptomatisch mit

unregelmäßigem Herzschlag

- Die für eine adäquate Frequenzkontrolle erforderlichen Dosierungen

von Betablockern und Kalziumkanalblockern vom

Nichtdihydropyridintyp (CCBs) gehen mit Nebenwirkungen einher

(Müdigkeit, verschlechterte Belastungstoleranz, Impotenz usw.)


SR wiederherstellen SR aufrechterhalten

Antiarrhythmische Substanzen

Elektr. Kardioversion

• Erfolgreiche Rhythmuskontrolle hat gegenüber der

Frequenzkontrolle physiologische Vorteile:

- Führt zur besseren Kontrolle der Symptome als die Frequenzkontrolle

- Kann zusätzlich die linksventrikuläre Funktion und die Belastungsfähigkeit

verbessern, sogar im Vergleich zu VHF-Patienten mit kontrollierter Kammerfrequenz

SR = Sinusrhythmus

Lip GYH et al. Lancet 2007; 370: 604 -618


Kumulative Mortalität (% Patienten)

30

25

20

15

10

5

0

Gesamtmortalität

23,8% vs. 21,3%

Rhythmuskontrolle

(p=0,08 n=4.060 )

Frequenzkontrolle

0 1 2 3 4 5

The AFFIRM Investigators. N Eng J Med 2002;347:1825-1833

AFFIRM: kein Unterschied bei der Mortalitätsrate für Rhythmus- und Frequenzkontrolle


Kein Vorteil einer Rhythmuskontrolle bei

Patienten mit 65 Jahren oder älter

Antikoagulation sollte fortgesetzt (und gut

kontrolliert) werden auch bei Patienten im

Sinus Rhythmus


Dronedaron ist ein Mehrkanal-Blocker, der elektrophysiologische (EP)

Eigenschaften aller vier Vaughan- Williams Klassen besitzt.

Dronedaron und Amiodaron haben ein ähnliches EP Profil,

charakterisiert durch einen niedrigen proarrhythmischen Effekt.

Jedoch hat Dronedaron entscheidende strukturelle Unterschiede

gegenüber Amiodaron, die für sein verbessertes klinisches Profil

verantwortlich sein können.

Dronedaron weist mehrere potentiell günstige Eigenschaften neben

Inhibition der Ionenkanäle auf.

Dronedaron hat sich bei stabilen Patienten mit eingeschränkter LVEF

(


Na + -Kanal

Blockade

Sympathische

Blockade

Ca 2 -Kanal

Blockade

Gesamte Effekte

• Senkt Herzfrequenz

Doggrell SA, Hancox JC. Expert Opin Investig Drugs 2004;13:415-426

Kathofer et al. Cardiovasc Drug Rev 2005;23:217-230

Blockade multipler K + -Kanäle

• Senkt Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern

• Verlängert APD und QT/QTc

• Ähnliche elektrophysiologische und

antifibrillatorische Effekte Kammern und Vorhöfen

• Reduziert Effekt von EAD in M-Zellen u. PF

• Reduziert intrinsische und Substanz-induzierte

Heterogenität der myokardialen Refraktärität

• Vernachlässigbare Proarrhythmie und

möglicherweise „anti-torsadogenes“ Potential

• Eliminations-Halbwertszeit 1-2 Tage

Effekte auf

Schilddrüse

Anti-ischämisch

und

antifibrillatorisch

LVEF: kein

großer Einfluss

Pulmonale

Fibrose

Ungewöhnlich

lange Plasma-

Halbwertszeit

Gemeinsame Eigenschaften

Amiodaron-spezifische

Eigenschaften, welche

Dronedaron nicht hat


Größte Studie, die jemals mit einem Antiarrhythmikum bei

Vorhofflimmern (VHF) durchgeführt wurde

>4.600 Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Anamnese

Mehr als 550 Studienzentren in 37 Ländern

Die in ATHENA eingeschlossenen Patienten waren für die

allgemeine VHF-Population repräsentativ

Einzigartige Endpunkte für eine VHF-Studie

Kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulär-bedingter Hospitalisierung

oder Tod jedweder Ursache

Erste VHF-Studie, die „nicht-konventionelle“ sondern "harte" Endpunkte

verwendet


Morbiditätsereignisse:

Evaluierung der Wirksamkeit und

Hospitalisierung

Verträglichkeit von Dronedaron

Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse

400mg 2x tgl. versus Placebo

zusätzlich zur Standardtherapie* in

Tod

der Prävention kardiovaskulär

Gesamtmortalität

bedingter Hospitalisierung oder Tod

Kardiovaskulärer Tod

jeglicher Ursache während einer

Mindestbehandlungszeit und

Follow-up Dauer von 12 Monaten

bei Patienten mit paroxysmalem

ATHENA untersuchte für eine klinische oder VHF-Studie persistierendem einzigartige VHF/VHFL

klinische Endpunkte


Dauerhaftes

Absetzen der

Studienmedikation

n=716 (30,8%)

Placebo

n=2.327

Studie abgeschlossen

n=2.325

Nicht behandelt

n=14

Ohne Follow-up

n=2

Studienmedikation

nach Protokoll

abgeschlossen

n=1.611 (69,2%)

Randomisierte Patienten

n=4.628

Dauerhaftes

Absetzen der

Studienmedikation

n=696 (30,2%)

Dronedaron

n=2.301

Studie abgeschlossen

n=2.301

Nicht behandelt

n=10

Ohne Follow-up

n=0

Studienmedikation

nach Protokoll

abgeschlossen

n=1.605 (69,8%)


Kumulative Inzidenz (%)

50

40

30

20

10

0

0

Patients at risk:

HR=0,76

p


Kumulative Inzidenz (%)

5

4

3

2

1

0

Patients at risk:

0

HR=0,66

p=0,027

Placebo zusätzlich zur Standardtherapie

DR 400mg 2x tgl. zusätzlich zur Standardtherapie

6 12 18 24 30

Placebo 2.327 2.275 2.220 1.598 618 6

DR 400mg 2x tgl. 2.301 2.266 2.223 1.572 608 4

34%

Reduktion

des relativen

Risikos

Dronedaron reduzierte das relative

Risiko für Schlaganfall um 34%

Monate


Placebo Dronedaron HR 95% KI p-Wert

# Ereignisse Rate/Jahr # Ereignisse Rate/Jahr

Schlaganfall 70 1,79% 46 1,19% 0,66 0,46-0,96 0,027

Schlaganfall oder

TIA

Tödlicher

Schlaganfall

Schlaganfall,

ACS oder

kardiovask. Tod

Schlaganfall,

ACS oder Tod

80 2,05% 53 1,37% 0,67 0,47-0,94 0,020

21 0,54% 14 0,36% 0,67 0,34-1,32 0,247

216 5,52% 147 3,80% 0,68 0,55-0,84


Die ATHENA-Schlaganfall-Subgruppenanalyse wurde durchgeführt, um den

konsistenten Nutzen von Dronedaron zur Reduktion schwerer klinischer

Komplikationen bei einer VHF-Population zu bestätigen.

Dronedaron reduzierte das Risiko für einen Insult bei VHF-Patienten mit

kardiovaskulären Risikofaktoren signifikant um 34%.

Dieses Ergebnis wurde frühzeitig im Studienverlauf erzielt, hielt über die

gesamte Studiendauer an und war zusätzlich zur antithrombotischen

Therapie zu sehen.

Die Reduktion des Schlaganfallrisikos durch Dronedaron war über wichtige

Subgruppen hinweg konsistent.

Dronedaron ist das einzige Antiarrhythmikum, das eine signifikante

Schlaganfall-Reduktion zusätzlich und über die protektive Wirkung einer

antithrombotischen Standardtherapie hinaus gezeigt hat.


Circulation. 2008;117:1518-1525


Cerebrale

Athero-

sklerose

Karotis mit

Plaques und

Emboli

Aortale

Plaques

Kardiale

Embolisation

Intrakranielle

Ulzerationen

Karotisstenose

mit Fluß-

reduktion

Vorhof-

flimmern

Endokarditis

LV-

Thrombus


ACC/ AHA/ ESC: Risikoeinteilung

ACC/ AHA/ ESC Guidelines

Eur Heart J 2006;27:1928


Schlaganfallreduktion unter OAK 60-70%

Hylek EM et al. N Engl J Med 349:1019-26 (2003)


Risikoreduktion durch Antikoagulation auch bei betagten Patienten?


ASS oder OAK – therapeutisches Fenster?

ACC/ AHA/ ESC guidelines Eur Heart J 2006;27:1928


Komplikationen in Abhängigkeit vom INR-Wert

20

15

ischäm. Schlaganfall

intrakraniale Blutung


Warum nicht duale Plättchenhemmung =

ASS+Clopidogrel

statt OAK?


Warfarin (INR 2.0-3.0) Clopidogrel 75mg

+ Aspirin 75-100 mg

ACTIVE W Group, Lancet 2006;367:1903


Kumulative Ereignissrate

0.10 ACTIVE W – Studie: prim. EP

0.08

0.06

0.04

0.02

0

RR=1.44 (1.18-1.76), p= 0.0003

Clopidogrel + Aspirin

Orale Antikoagulation

0 0.5 1.0 1.5

Jahre

ACTIVE W Group, Lancet 2006;367:1903


Kumulative Ereignissrate

0.05

0.04

0.03

0.02

0.01

0

ACTIVE W – Studie: Schlaganfall

RR=1.72 (1.24-2.37), p= 0.0001

Clopidogrel + Aspirin

Orale Antikoagulation

0 0.5 1.0 1.5

Jahre

ACTIVE W Group, Lancet 2006;367:1903


% / Jahr

3

2

1

0

Orale Antikoagulation

1.40

Apoplex

2.39

0.36 0.33

davon tödlich

Ereignisse

%

Clopidogrel + Aspirin

9

7.5

6

4.5

3

1.5

0

Netto-Benefit

p=0.0008

8.32

6.45

ACTIVE W Group, Lancet 2006;367:1903


Alternativen zur oralen Antikoagulation

Rivaroxaban

Apixaban

Idraparinux

(Faktor Xa-Antagonist)

Dabigatran

Ximelagatran

(Thrombininhibitor)


Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation

Time in Treatment RelationTTR (INR 2-3)

Conolly et al., N Engl J Med 2009;361:1139-51.


Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation

Conolly et al., N Engl J Med 2009;361:1139-51.


Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation

TTR (INR 2-3)

40%-77%

Conolly et al., N Engl J Med 2009;361:1139-51.


• Keine Zulassung für die Therapie bei VHF

• Dabigatran 110 nicht unterlegen, Dabigatran 150

besser als OAK in der Schlaganfallprävention

• Intrakranielle Blutungen seltener unter Dabigatran

110/150 als unter OAK

• Bei guter INR-Einstellung (TTR >70%) keine bzw.

geringere Vorteile für Dabigatran

• Weitere innovative Antikoagulantien in klinischer

Erprobung (ROCKET AF : Rivaroxaban)


Cerebrale

Athero-

sklerose

Karotis mit

Plaques und

Emboli

Aortale

Plaques

Kardiale

Embolisation

Intrakranielle

Ulzerationen

Karotisstenose

mit Fluß-

reduktion

Vorhof-

flimmern

Endokarditis

LV-

Thrombus


Paikin et al., Circulation 2010;121;2067-2070


ACC/ AHA/ ESC Guidelines Eur Heart J 2006;27:1928

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