Sonderheft 2012 - Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie

endokrinologie.net

Sonderheft 2012 - Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie

Sonderheft 2012


Liebe Kolleginnen und Kollegen,

die Endokrinologie ist ein vielseitiges Fachgebiet.

Neben den sehr häufigen Endokrinopathien wie

Osteo porose, Diabetes mellitus und Erkrankungen

der Schilddrüse gibt es auch eine Reihe seltener Erkrankungen

unterschiedlichster endokriner Systeme,

deren Diagnostik und Therapie ein spezielles Wissen

voraussetzt.

Seit 1997 veranstaltet die Akademie für Fortund

Weiterbildung der Deutschen Gesellschaft für

Endokrinologie jährlich einen Intensivkurs zur Klinischen

Endokrinologie. Und bereits zum vierten

Mal werden mit dem Endokrinologie Informationen

Sonderheft ausgewählte Beiträge des letzten Intensivkurses

– der im November 2011 in Hamburg stattfand

– vorgestellt. Als Beilage der Deutschen Medizinischen

Wochenschrift fasst das Heft neueste Entwicklungen

auf dem Gebiet der Hormon- und Stoffwechselerkrankungen

zusammen, die so einem

breiteren Kollegium zugänglich gemacht werden.

Das aktuelle Heft beinhaltet Updates aus klinischen

Studien zu Schilddrüsenerkrankungen und

endokrinen Tumoren. Ferner finden Sie Beiträge zu

Minimaldiagnostik und Therapieansätze bei PCOS,

praktische Behandlungsansätze bei Adipositas,

zur Insulintherapie sowie medikamentöser Osteoporosetherapie.

Wir freuen uns, wenn das Endokrinologie Informationen

Sonderheft 2012 Sie bei der Betreuung

Ihrer Patienten mit Endokrinopathien unterstützen

kann.

Eine interessante Lektüre wünscht Ihnen

Prof. Dr. med. Jörg Gromoll

Präsident der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie

Prof. Dr. med. Christof Schöfl

Schriftleiter der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie

und Herausgeber der Endokrinologie Informationen

Jörg Gromoll

Christof Schöfl

Korrespondenz:

Prof. Dr. med. Christof Schöfl

Schwerpunkt Endokrinologie und

Diabetologie

Medizinische Klinik 1

Universitätsklinikum Erlangen

Ulmenweg 18

91054 Erlangen

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

1

Übersicht Editorial


Endokrinologie

Informationen

Sonderheft

1 Editorial

Übersichtsarbeiten

4 Update Schilddrüse 2011

7 Endokrine Tumoren – Neues aus Klinik

und Forschung

12 Minimaldiagnostik und Therapieansätze

beim PCOS

19 Adipositas – praktische Aspekte

der Therapie

23 Häufige Fallstricke bei der praktischen

Durchführung einer Insulintherapie

27 Effektivität und Nebenwirkungen der

medikamentösen Osteoporosetherapie

Pankreatische neuroendokrine

Tumoren

32 Therapiechance für Patienten mit

fortgeschrittenen pNET

18 Impressum

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

3

Übersicht Inhalt


Übersicht

Eine kranke Schilddrüse kann sich

auf verschiedene Arten bemerkbar

machen, ebenso unterschiedlich sind

die Therapieformen bei der Schilddrüsenunterfunktion.

Der folgende

Beitrag fasst aktuelle Therapien zusammen

und geht insbesondere auf

5 Studien ein, die in den Jahren 2010

und 2011 wichtig waren. Der Fokus

liegt dabei auf der Behandlung von

Hashimoto-Thyreoiditis und der

endo krinen Orbitopathie.

Update Schilddrüse

2011

Dagmar Führer

4 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

1. Selentherapie

bei Schilddrüsen-

erkrankungen

Selen ist ein essentielles Spurenelement

und wird als Selenocystein

in alle 3 Dejodasen eingebaut. Die

Schilddrüse enthält mehr Selen als

jedes andere Organ, ein Selenmangel

verstärkt pathophysiologische Effekte

eines Jodmangels. In einer Literaturanalyse

fasst L. H. Duntas aktuelle

Studien zur Selentherapie bei Schilddrüsenerkrankungen

zusammen.

Hierzu wurden 7 Studien ausgewertet,

darunter waren 5 randomisierte

und placebokontrollierte Untersuchungen.

Insgesamt bewirkte die

Selentherapie einen Abfall der TPO-

Antikörper und eine Verbesserung

der „Schilddrüsenechogenität“. Die

klinische Relevanz der Selentherapie

bleibt in den Studien jedoch offen,

insbesondere ist unklar, welche klinischen

Konsequenzen beispielsweise

ein Abfall der TPO-Antikörper

hat und wie sich die Langzeitverläufe

nach der Selentherapie darstellen.

Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund

einer erhöhten Prävalenz

von Diabeteserkrankungen nach ei-

ner Selentherapie in anderen Populationen

zu diskutieren.

In einer aktuellen polnischen Arbeit

wurde der Effekt einer Levothyroxin-

und Selenomethionin-Therapie

auf das Zytokinmuster (monozytäre

und lymphozytäre Zytokine)

und systemische Inflammationsparameter

bei Frauen mit Hashimoto-

Thyreoiditis untersucht (2). Insgesamt

wurden 170 euthyreote Frauen

mit neu diagnostizierter und zuvor

unbehandelter Hashimoto-Thyreoiditis

mit 41 übereinstimmenden gesunden

Probandinnen untersucht

und verglichen. Die Patientinnen erhielten

in der doppelblinden Studie

während der 6-monatige Behandlung

entweder

● Levothyroxin,

● Selenomethionin,

● die Kombination Levothyroxin

plus Selenomethionin oder

● Placebo.

Im Vergleich zur Kontrolle zeigten

Patientinnen mit Hashimoto-

Thyreoiditis erhöhte monozytäre

und lymphozytäre Zytokinprofile.

Bei der Kombinationstherapie zeigte

sich ein additiver Effekt bei der Ab-


nahme der Zytokine und CRP-Werte

der euthyreoten Frauen mit Hashimoto-Thyreoiditis.

Fazit

Die Studie liefert Hinweise, dass

mit der Schilddrüsenhormon- und

Selentherapie möglicherweise systemisch

in den Autoimmunprozess

bei Patientinnen mit Hashimoto-

Thyreoiditis eingegriffen wird. Die

klinische Relevanz bleibt auch in

dieser Studie unklar. Wünschenswert

wäre z. B. eine Untersuchung von

Veränderung der Lebensqualität, da

die klinische Symptomatik bei Patientinnen

mit Hashimoto-Thyreoiditis

oftmals sehr vielgestaltig ist.

Selen als neues Therapeutikum

bei der endokrinen

Orbitopathie

Eine endokrine Orbitopathie (EO)

ist bei über 50 % der Patienten mit

Morbus Basedow nachweisbar. Das

klinische Bild reicht von einer milden

bis moderat ausgeprägten, hin

zu einer schweren, visusbedrohenden

EO. Die Studie der European Group

on Graves Orbitopathy (EUGOGO)

untersuchte 159 Patienten mit milder

EO. Das Studiendesign war doppelblind,

placebokontrolliert und

randomisiert ausgelegt (3). Ziel war,

den Einfluss von Selen (als antioxidatives

Agens) und Pentoxifyllin (als

antiinflammatorisches Agens) auf

den EO-Verlauf zu untersuchen. Die

Patienten wurden nach der Randomisierung

mit Selen (100 µg 2×/Tag),

Pentoxifyllin (600 mg 2×/Tag) oder

Placebo (2×/Tag) für 6 Monate behandelt

und dann weitere 6 Monate

nach Ende der Therapie untersucht.

Zum Zeitpunkt der Evaluation führte

die Behandlung mit Selen zu einer

signifikanten Verbesserung der Lebensqualität,

einem geringeren Ausprägungsgrad

der endokrinen Orbitopathie

und einer geringeren Progression

der endokrinen Orbitopathie

im Vergleich zum Placebo. Der

Clinical Activity Score (CAS), der als

quantifizierbares Maß der EO-Aktivität

gilt, nahm im Beobachtungs-

zeitraum bei allen Patienten ab. Die

größten Veränderungen gab es bei

der Patientengruppe, die mit Selen

behandelt wurde. Die 6-Monats-Ergebnisse

wurden auch 12 Monate

nach Behandlungsbeginn bestätigt.

Eine deutliche Verschlechterung der

EO mit Indikation zur immunsuppressiven

Therapie zeigten 2 Patienten

aus der Placebogruppe und einer

aus der Pentoxifyllin-Gruppe. Unter

Selen wurden keine Nebenwirkungen

beobachtet.

Fazit

Für die Behandlung der milden

endokrinen Orbitopathie gab es bislang

keine evidenzbasierten medikamentösen

Therapiekonzepte. Vorrangig

ist das Erreichen einer euthyreoten

Stoffwechsellage sowie das

Einhalten einer Nikotinkarenz. Die

EUGOGO-Studie untersuchte erstmals

den Einsatz von Selen bei milder

EO und zeigte, dass die Selentherapie

zu einer Stabilisierung der EO

und Verbesserung der Lebensqualität

führen kann. Möglicherweise beruht

dies auf einem günstigen antioxidativen

Einfluss und / oder auf systemische

antiinflammatorische Eigenschaften.

Ein weiterer möglicher Effekt

ist die Stabilisierung der Schilddrüsenfunktion

durch Selen.

2. Endokrine

Orbitopathie

Behandlung der Hyperthyreose

bei endokriner

Orbitopathie

In einer aktuellen Literaturübersicht

werden verschiedene Möglichkeiten

der Behandlung einer Hyperthyreose

bei Morbus Basedow und

EO miteinander verglichen. Prinzipiell

kommen 3 Behandlungsoptionen

in Frage:

1. Thyreostatische Therapie,

2. Radiojodtherapie,

3. Thyreoidektomie.

Das Erreichen einer euthyreoten

Stoffwechsellage und der Erhalt der

Euthyreose (insbesondere postoperativ

durch zügige gewichtsadaptierte

LT4-Substitution) sind oberste

Behandlungsziele. Ansonsten können

aufgrund mangelnder evidenzbasierter

Studiendaten, nur „experience-based“-Empfehlungenausgesprochen

werden (Abb. 1).

Thyreostatika und eine Thyreoidektomie

haben – im Gegensatz zur

Radiojodtherapie – per se keinen

Einfluss auf den natürlichen Verlauf

der EO. Die Radiojodtherapie kann zu

einer Verschlechterung der endokrinen

Orbitopathie oder zur de-novo-

Manifestation der EO – insbesondere

bei Rauchern – führen. Eine prophylaktische

Steroidgabe kann dies verhindern.

Demzufolge sollte bei aktiver

endokriner Orbitopathie eine

Radiojodtherapie nur unter Steroidschutz

durchgeführt werden. Umgekehrt

wird bei inaktiver EO eine

Steroid gabe nur bei Vorliegen von

Risikofaktoren – vor allem bei Rauchern,

hohen TRAK-Titern und großer

Struma – empfohlen.

Bei moderater bis schwerer und

aktiver endokriner Orbitopathie muss

möglichst rasch eine Euthyreose

herbeigeführt werden. Ob dies besser

mittels Thyreostatika oder durch

eine chirurgische Ablation erfolgen

sollte, ist bislang nicht evidenzbasiert

geklärt. Weitere Behandlungsoptionen

– z. B. eine Rituximab-Therapie,

die sowohl die Hyperthyreose

als auch die endokrine Orbitopathie

günstig beeinflussen kann – sind in

großen Studien bislang nicht untersucht

und damit für die Behandlung

nicht zugelassen.

Stellenwert der intravenösen

Glukokortidoid-Therapie bei

endokriner Orbitopathie

Entsprechend der aktuellen Empfehlungen

der EUGOGO sollte beim

Vorliegen einer moderaten bis

schweren aktiven endokrinen Orbitopathie

eine immunsuppressive Therapie

mit Steroiden durchgeführt

werden. Dabei hat sich in den vergangenen

Jahren die intravenöse

Steroidgabe gegenüber der zuvor

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

5

Übersicht


Übersicht

Merkmale der EO Behandlung

mild

moderat

bis schwer

aktiv

inaktiv

aktiv

inaktiv

Abb. 1 Behandlung der Hyperthyreose bei EO.

praktizierten oralen Steroidapplikation

durchgesetzt. In einer Übersicht

von randomisierten und nicht kontrollierten

Studien, Konsensusempfehlungen

sowie Metaanalysen werden

Indikation, Behandlungseffekte

und Nebenwirkungen der i. v.-Glukokortikoid-Therapiezusammengefasst

und bewertet. Die Analyse umfasste

15 nicht-randomisierte Studien

mit insgesamt 346 Patienten

aus den Jahren 1987–2009 sowie 10

randomisierte Studien aus den Jahren

2001–2005 (insgesamt 234 Patienten).

Die intravenöse Glukokortikoid-Gabe

war signifikant effektiver

(Ansprechrate etwa 80 %) und

signifikant nebenwirkungsärmer.

Die Morbidität betrug unter der i. v.-

Gabe im Mittel 6 %, die Mortalität

0,6 %. Aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen

wie akutem Leberversagen

bei der Hochdosis-Steroidtherapie

wird empfohlen, vor der

i. v.-Glukokortikoid-Gabe eine Hepatitis

auszuschließen. Zudem sollte

die kumulative Steroiddosis unter

8 g liegen. Mit Ausnahme der visusbedrohenden

Optikusneuropathie,

bei der sich eine tägliche Hochdosis

Methyl prednisolon-Therapie (z. B. an

3 Tagen in 2 aufeinander folgenden

Wochen) empfiehlt, sollte von einer

konse kutiven täglichen i. v.-Steroidgabe

abgesehen werden. Das derzeit

Hyperthyreose Orbitopathie

M, RIT¹, Tx

M, RIT², Tx

M, RIT¹, Tx³

M, RIT², Tx³

visusbedrohend M

gängigste Schema ist ein 12-wöchentliches

Behandlungsintervall mit

● wöchentlicher i. v.-Gabe von 0,5 g

Methylprednisolon in den ersten

6 Wochen, gefolgt von

● 0,25 g Methylprednisolon in den

darauffolgenden 6 Wochen.

Unter i. v.-Steroidgabe wird empfohlen,

etwa einmal pro Monat die

Leber werte, Blutdruckparameter sowie

den Blutzucker zu kontrollieren.

Sofern es nach der 6-wöchigen

Methylprednisolon-Therapie nicht

zu einer klinischen Response kommt

empfiehlt sich, die Therapie zu beenden

und bei persistierender aktiver

endokriner Orbitopathie Therapiealternativen

(insbesondere chirurgische

Dekompression) anzustreben.

Aufgrund der hohen kumulativen

Steroiddosen sollte – zumal beim

Vorliegen einer manifesten Hyperthyreose

– die Indikation zur Knochendichtemessung

großzügig gestellt

werden und auf eine adäquate

Vitamin D-Substitution und ausreichende

Kalziumzufuhr geachtet

werden.

Fazit

Die aktuelle Übersichtsarbeit

betont erneut den Stellenwert der

i. v.-Steroidgabe bei endokriner Orbitopathie.

Die orale Steroidgabe ist

Selen

abwarten

Steroide in hohen Dosen

ablative OP

Glukokortikoide

und / oder Druckminderung

¹ Prophylaxe mit oralen Steroiden; ² Prophylaxe nur bei Risikofaktoren; ³ keine Evidenz zur Überlegenheit einer Therapieform

M: Thyreostatika; RIT: Radiojodtherapie; Tx: Thyreoidektomie

6 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

nicht mehr indiziert. Wesentlich ist,

unerwünschte Nebenwirkungen der

Steroide – vor allem Diabetes mellitus,

Hepatopathie und Osteopenie /

Osteoporose – zu berücksichtigen.

Literatur

1. Duntas LH. Selenium and the thyroid: a

close-knit connection. J Clin Endocrinol

Metab 2010; 95 (12): 5180–5188

2. Krysiak R, Okopien B. The effect of levothyroxine

and selenomethionine on lymphocyte

and monocyte cytokine release

in women with Hashimoto’s thyroiditis. J

Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (7):

2206–2215

3. Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, et al.

European Group on Graves’ Orbitopathy.

Selenium and the course of mild Graves’

orbitopathy.N Engl J Med 2011; 364 (20):

1920–1931

4. Bartalena L. The dilemma of how to manage

Graves’ hyperthyroidism in patients

with associated orbitopathy. J Clin Endocrinol

Metab 2011; 96 (3): 592–599

5. Zang S, Ponto KA, Kahaly GJ. Clinical review:

Intravenous glucocorticoids for

Graves’ orbitopathy: efficacy and morbidity.

J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (2):

320–332

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Dr. med. Dagmar Führer

Klinik für Endokrinologie und

Stoffwechselerkrankungen

Zentrallabor – Bereich Forschung

und Lehre

Universitätsklinikum Essen

dagmar.fuehrer@uk-essen.de


Bild aus: Schünke M, Schulte E, Schumacher U. Prometheus. LernAtlas der Anatomie. Kopf, Hals und Neuroanatomie.

Illustrationen von M. Voll und K. Wesker. 2. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2009.

Mit Ausnahme des differenzierten

Schilddrüsenkarzinoms ist allen

malignen endokrinen Malignomen

gemeinsam, dass sie sehr selten sind

und meist eine ungünstige Prognose

haben. Häufig leiden die Patienten –

neben der fortschreitenden Tumorerkrankung

– an Symptomen des

Hormonexzesses oder haben Probleme

mit der Hormonsubstitution. Aus

diesem Grund ist endokrinologische

Expertise in der Behandlung dieser

Patienten zwingend erforderlich.

Die Seltenheit der Tumoren ist einer

der Gründe, warum es noch bis vor

5 Jahren kaum große Therapiestudien

gab, die Evidenz für die bisherigen

Therapien ist daher entsprechend

niedrig. Auch wenn die Datenlage für

einige Tumoren immer noch begrenzt

ist, gab es in den letzten Jahren große

Fortschritte. In diesem Übersichtsartikel

werden nun die aus meiner Sicht

wesentlichen klinischen Studien der

Jahre 2010 und 2011 kurz vorgestellt

und kommentiert.

Endokrine Tumoren –

Neues aus Klinik und

Forschung

Martin Fassnacht

Radiojodrefraktäres

Schilddrüsenkarzinom

Über 90 % alle Schilddrüsenkarzinome

sind differenzierte (papilläre,

follikuläre) Schilddrüsenkarzinome,

die sehr erfolgreich mit totaler Thyreoidektomie,

gefolgt von ablativer

Radiojodtherapie sowie einer risikoadaptiertenSchilddrüsenhormontherapie

behandelt werden können.

Bei Fernmetastasen und bei Verlust

der Radioiodspeicherfähigkeit ist die

Prognose allerdings deutlich schlechter

(10-Jahres-Überlebensrate < 15 %).

Die einzig hierfür zugelassene Therapie

ist Doxorubicin – allerdings

wenig effektiv. Das zunehmend bessere

Verständnis der komplexen molekularen

Pathogenese der Schilddrüsenkarzinome

hat die Identifizierung

zentraler Signalkaskaden

und molekularer Targets ermöglicht.

Die Folge ist, dass in den letzten Jahren

mehrere Tyrosinkinase-Hemmer

in Phase-II-Studien sehr erfolgsversprechend

getestet wurden (v. a. Axitinib,

Motesanib und Sorafenib).

Eine weitere aktuelle Studie soll hier

kurz dargestellt werden.

In dieser multicentrischen USamerikanischen

Phase-II-Studie wurden

37 Patienten mit radiojod-refraktärem,

differenziertem, progredientem

Schilddrüsenkarzinom mit

Pazopanib behandelt. Bei 49 % der

Patienten kam zu einer partiellen

Tumorresponse, die bei der Mehrzahl

der Patienten mehr als 1 Jahr

anhielt. Das mediane progressionsfreie

Überleben aller Patienten lag

bei 11,7 Monaten. Die Nebenwirkungen

waren vergleichbar mit denen

anderer Tyrosinkinasehemmer, wobei

bei 43 % der Patienten die Dosis

reduziert werden musste.

Kommentar

Mit Pazopanib hat sich die Anzahl

der vielversprechenden Medikamente

für das radiojod-refrakäre

Schilddrüsenkarzinom nochmals erhöht.

Die Substanz ist vor allem deshalb

interessant, da die Rate der echten

Tumorregressionen mit ca. 50 %

deutlich höher liegt als bei den anderen

bisher untersuchten Substanzen.

Pazopanib ist in Deutschland

für das Nierenzell-Karzinom (Han-

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

7

Übersicht


Übersicht

delsname Votrient ® ) zugelassen, somit

ist es für individuelle Heilversuche

(ähnlich wie Sorafenib) prinzipiell

verfügbar. Da bisher keine Ergebnisse

aus Phase-III-Studien vorliegen

und zusätzlich davon auszugehen

ist, dass weitere Fortschritte – z. B.

durch Kombinationsbehandlungen

und individualisierte Therapie – erzielt

werden, sollte man Patienten

weiterhin bevorzugt innerhalb klinischer

Studien behandeln.

Medulläres

Schilddrüsenkarzinom

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom

ist mit einer Inzidenz von 5 pro

1 Mio. Einwohner jährlich deutlich

seltener als das differenzierte Schilddrüsenkarzinom

– 25–30 % sind familiären

Ursprungs. Die Therapieoptionen

waren bisher bei einer inoperablen

Erkrankung ebenfalls sehr

limitiert. Ausgehend von den heriditären

Fällen mit RET-Keimbahnmutation

versteht man inzwischen die

Pathogenese deutlich besser, entsprechende

zielgerichtete Medikamente

konnten dadurch getestet

werden.

Die in der klinischen Testung fortgeschrittenste

Substanz ist Vandetanib.

Hier liegen seit Oktober 2011

nun die Ergebnisse einer randomisierten

Phase-III-Studie vor (Wells et

al. 2011). In dieser Studie wurden

331 Patienten mit hereditären und

sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinomen

untersucht. Dabei

zeigte sich eine objektive Ansprechrate

von 45 % mit einer signifikanten

Verlängerung des progressionsfreien

Überlebens, wobei in der Vandetanib-Gruppe

die mediane Zeit noch

nicht erreicht wurde. Rein rechnerisch

ist das Risiko, einen Progress

unter Vandetanib zu erleiden, um

54 % reduziert (HR 0,46, 95 % CI, 0,31

to 0,69; P < 0,001). Die typischen

Neben wirkungen waren Diarrhoe,

Hautausschlag und Hypertonus.

Diese waren allerdings meist gut zu

managen. Trotz der teilweise sehr

langen Therapiedauer (im Median

92 Wochen) mussten nur 12 % der

8 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

Patienten die Therapie vorzeitig

beenden, obwohl das Medikament

täglich und kontinuierlich gegeben

wurde.

Kommentar

Die Ergebnisse der Phase-III-Studie

mit Vandetanib stellen einen

großen Durchbruch bei der Behandlung

des medullären Schilddrüsenkarzinoms

(und generell endokriner

Tumoren) dar. Die Zahlen sind zum

objektiven Ansprechen und langfristiger

Erkrankungskontrolle im Vergleich

zu den Nebenwirkungen eindrücklich.

Basierend auf diesen Daten

wurde Vandetanib für das medulläre

Schilddrüsenkarzinom im

April 2011 unter dem Handelnamen

Caprelsa ® in den USA zugelassen. In

Europa wird die Zulassung Ende

2011 bzw. Anfang 2012 erwartet

(Stand 11/2011). Bis dahin kann die

Anwendung von Vandetanib im Rahmen

eines „Expanded-Access-Programms“

an ausgewählten Studienzentren

– auch in Deutschland –

erfolgen. Sollte die Substanz dann

auch in Europa zugelassen sein, steht

erstmals eine medikamentöse Behandlung

für endokrine Tumoren zur

Verfügung, die erwiesenermaßen

effek tiv ist. Aufgrund des teilweise

indolenten Krankheitsverlaufs sind

aus unserer Sicht primär nur diejenigen

Patienten zu behandeln, bei

denen ein Progress der Erkrankung

dokumentiert wurde.

Neuroendokrine Tumoren des

gastroenteropankreatischen

Systems

Die histopathologische Einteilung

neuroendokriner Tumoren wurde

2010 von der WHO neu strukturiert

(Bosman et al. 2010). Aus Platzgründen

geht dieser Beitrag nur auf

die malignen endokrinen Pankreas-

Tumoren ein, da im letzten Jahr 2

große Studien zur Behandlung dieser

Tumorentität publiziert wurden.

Insgesamt machen diese Tumoren

nur ca. 1,5 % aller Pankreastumoren

aus. Etwa 20 % der endokrinen Pankreas-Tumoren

werden als hormon-

aktiv eingestuft (z. B. Insulinom,

Gastrinom). Bei ungefähr der Hälfte

der Fälle liegt bereits bei Erstdiagnose

eine metastasierte Erkrankung

vor und die Prognose ist entsprechend

schlecht (5-Jahresüberlebensrate

30–40 %). Während sich

die Operationsmöglichkeiten der lokalisierten

Erkrankung in den letzten

20 Jahren deutlich verbessert

haben, waren die medikamentösen

Therapieoptionen bei fortgeschrittener

Erkrankung weiterhin sehr begrenzt.

Anfang dieses Jahres sind nun

2 große, randomisierte Studien zu

diesem Thema erschienen. Beide

schlossen nur Patienten mit progressivem,

malignem neuroendokrinem

Pankreastumor ein. Eine Studie testete

bei 410 Patienten die Effektivität

des mTOR-Inhibitors Everolimus

(Yao et al. 2011). Hierbei zeigte sich,

dass 10 mg Everolimus/d das Progressrisiko

deutlich senkt (medianes

progressionsfreie Überleben 11,0 vs.

4,6 Monate). Objektive Tumorremissionen

wurden dagegen nur sehr selten

gesehen (5 % vs. 2 %). Das Überleben

unterschied sich nicht signifikant,

allerdings bekamen die Patienten

aus der Placebo-Gruppe bei

Progress Everolimus.

Bei der 2., ebenfalls Pla cebokontrolierten

Studie erhielten 171

Patienten entweder Sunitinib

(37,5 mg/d) oder Placebo. Hierbei

verdoppelte sich das progressionsfreie

Überleben von 5,5 auf 11,4

Monate (Raymond et al. 2011). Die

Studie wurde aufgrund des sich

abzeichnenden Benefits vorzeitig

abgebrochen. Bei 9,3 % der Sunitinib-

Patienten wurde ein objektives Tumoransprechen

dokumentiert, darunter

gab es 2 komplette Remissionen,

was bei keinem Patienten aus

der Placebogruppe der Fall war. Zusätzlich

kam es zu einer signifikanten

Verlängerung des Überlebens,

obwohl die Patienten aus der Placebo-Gruppe

bei Progress das Verum

bekamen.


Kommentar

Mit den beiden erwähnten Untersuchungen

liegen nun erstmals

Ergebnisse aus Phase-III-Studien mit

Patienten neuroendokriner Pankreastumoren

vor, die nach modernen

Responsekriterien ausgewertet wurden.

Welcher Substanz im konkreten

Einzelfall effektiver ist, bleibt schwer

zu sagen. Ein Problem der Sunitinib-

Studie ist sicher, dass sie wegen eines

statistisch signifikanten Unterschieds

im progressionsfreien Überleben

vorzeitig abgebrochen wurde.

Es ist zu bedenken, dass im Idealfall

eine langfristige Therapie notwendig

ist und dabei mögliche Nebenwirkungen

doch Probleme machen

können. Aus diesem Grund und weil

zum Teil die Tumoren sehr langsam

wachsen, ist die Indikation in jedem

Einzelfall streng zu stellen.

Nebennierenkarzinom

Das Nebennierenkarzinom ist der

seltenste der genannten Tumoren.

Aktuell geht man davon aus, dass es

jährlich ca. 80–120 Neuerkrankungen

in Deutschland gibt (Fassnacht

et al. 2011a). Im lokalisierten Stadium

ist die komplette Resektion

zweifelsfrei die Therapie der Wahl.

Ob hierfür zwingend eine offene

Adrenal ektomie erforderlich ist, wird

seit der Veröffentlichung von 3 relativ

großen, retrospektiven Studien

zu diesem Thema heftig diskutiert

(Brix et al. 2010, Miller et al. 2010,

Porpiglia et al. 2010). Während eine

Studie aus den USA, die 17 laparoskopische

Operationen mit 71 durchgeführten

offenen Adrenalektomien

verglich, behauptet, dass minimal

invasive Operationen das rezidivfreie

Überleben verkürzen, wird dies

weder in der italienischen (18 bzw.

25 Patienten) noch in der deutschen

Studie (35 und 117 Patienten) bestätigt.

Bei den europäischen Arbeiten

ist die Prognose beider Gruppen

(auch nach multivariater Adjustierung)

jeweils vergleichbar.

In einer weiteren retrospektiven

Studie des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers

wurde bei 283

Patienten die Wertigkeit einer

Lymphadenektomie im Rahmen der

Erstoperation untersucht (Reibetanz

et al. 2011). Hierbei zeigte sich, dass

sowohl das rezidivfreie als auch das

Gesamtüberleben in der Gruppe der

lymphadenektomierten Patienten

(n = 47) signifikant besser war als in

der Kontroll gruppe (HR 0,54; 95 %

CI: 0,29–0,99; p = 0,049).

Kommentar

Die 3 retrospektiven Arbeiten

lassen keine endgültige Antwort zur

Frage des besten Operationsverfahrens

des lokalisierten Nebennierenkarzinoms

zu. Dennoch erscheint es

gerechtfertigt, dass Patienten mit einem

Nebennierentumor unklarer

Dignität und ohne Hinweise auf eine

lokale Invasivität, laparoskopisch

operiert werden. Die Daten zur Studie

der Lymphadenektomie legen allerdings

nahe, bei Erstoperation des

Nebennierenkarzinoms die lokoregionären

Lymphknoten mit zu entfernen.

Wichtig erscheint jedoch, dass

die Operation solcher Tumoren an

Fazit für die Praxis

● In den letzten Jahren wurden

große Fortschritte in der Behandlung

endokriner Tumoren erzielt.

● Sunitinib und Everolimus wurden

erfolgreich in Phase-III-Studien

bei neuroendokrinen Pankreastumoren

getestet und sind inzwischen

in Deutschland zugelassen.

Falls Vandetanib für das medulläre

Schilddrüsenkarzinom auf Basis

der positiven Phase-III-Studie auch

eine Zulassung erhält, sind innerhalb

von 12 Monaten mehr Medikamente

für endokrine Tumoren

zugelassen worden als in den letzten

30 Jahren insgesamt.

● Beim radiojod-refraktärem, differenziertem

Schilddrüsenkarzinom

gibt es sehr vielversprechende Daten

aus Phase-II-Studien über mehrere

Multi-Tyrosinkinase-Hemmer.

Die Rekrutierung für die Phase-III-

Studie zu Sorafenib ist abgeschlossen.

Bis zum Vorliegen erster Daten

einem spezialisierten Zentrum erfolgen

sollte. Als Richtgröße werden

hier 20 Adrenalektomien pro Jahr

angesehen.

Nach der großen retrospektiven

Arbeit von Terzolo et al. 2007 empfehlen

der Großteil der europäischen

Zentren auch nach der kompletten

Tumorresektion eine adjuvante Therapie

mit Mitotane. Die aktuelle Untersuchung

des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers

zeigt aber,

dass die Prognosen bei Patienten im

Tumorstadium II, die prospektiv

nachverfolgt wurden (n = 31) deutlich

besser sind (5-Jahres-Überleben

> 90 %; Fassnacht et al. 2010) als es

die retrospektiven Serien bisher beschrieben

haben. Aus diesem Grund

ist auch der Profit der nebenwirkungsbehafteten

Mitotane-Therapie

nicht unumstritten. Um dies zu

klären, läuft seit Beginn 2011 die

pro spektive randomisierte ADIUVO-

Studie (Mitotane vs. „nur“ Nachbeobachtung)

bei Patienten mit vermeintlich

relativ niedrigem Rezidivrisiko.

Patienten, die sich hierfür

erscheint eine Off-Label Behandlung

mit Pazopanib oder Sorafenib gerechtfertigt,

wenn der Einschluss in

eine klinische Studie nicht möglich

ist. Die Kosten müssen von der

Krankenkasse vorab genehmigt

werden.

● Beim Nebennierenkarzinom zeichnet

sich aktuell eine Modifikation

der Operationsstrategie ab, so dass

alle Patienten mit Verdacht auf ein

Nebennierenkarzinom an einem

spezialisierten Zentrum operiert

werden sollten.

● Bei fortgeschrittenem Nebennierenkarzinom

ist die Chemotherapie

der Wahl die Kombination aus Etoposid,

Doxorubicin, Cisplatin und

Mitotane.

● Die wichtigste Botschaft am

Schluss: Generell sollten Patienten

mit diesen seltenen Erkrankungen

möglichst im Rahmen von klinischen

Studien behandelt werden.

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

9

Übersicht


Übersicht

qualifizieren, sollten möglichst in

die Studie mit eingeschlossen werden.

Therapie des fortgeschrittenen

Nebennierenkarzinoms

Im Sommer 2011 sind jetzt erstmalig

die Ergebnisse der randomisierten

Studie beim Nebennierenkarzinom

vorgestellt worden (Fassnacht

et al. 2011b). Die Studie umfasste

mehr als 300 Patienten mit

nicht-resektabler Erkrankung. Dabei

wurde die Kombinationstherapie

von Etoposid, Doxorubicin, Cisplatin

und Mitotane (EDP-M) mit der Kombination

Streptozotocin und Mitotane

verglichen. Beim medianen

progressionsfreien Überleben zeigte

sich ein sehr deutlicher Unterschied

von 5 Monaten in der EDP-M Gruppe

gegenüber 2,1 Monaten (p < 0,001)

in der Streptozotocin-Gruppe. Das

mediane Gesamtüberleben war in

der EDP-M Gruppe mit 14,8 Monaten

zwar 2,8 Monate länger als in

der Streptozotocin-Gruppe, aber

statis tisch nicht signifikant. Im Fall

eines Progresses bekamen die Patienten

jeweils das alternative Therapieregime

angeboten. Dabei zeigte

sich, dass EDP-M auch in der Zweitlinientherapie

deutlich besser ab-

10 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

schnitt. Die gravierenden Nebenwirkungen

unterschieden sich nicht

signifikant zwischen den beiden

Gruppen.

Kommentar

Die oben dargestellte Studie lässt

aus unserer Sicht 2 klare Interpretationen

zu:

1. EDP-M ist aktuell das effektivste

Regime zur Behandlung des fortgeschrittenenNebennierenkarzinoms.

2. Die Ergebnisse mit EDP-M sind

jedoch weiterhin ernüchternd,

es bedarf dringend besserer Therapieansätze.

Referenzen

– Brix D, Allolio B, Fenske W, et al. German

Adrenocortical Carcinoma Registry Group

2010 Laparoscopic versus open adrenalectomy

for adrenocortical carcinoma: surgical

and oncologic outcome in 152 patients.

Eur Urol. 58 (4): 609–15

– Bosman FT, Carneiro F, Hrubra RH, et al.

WHO classification of tumours of the digestive

systen. 4ed. IARC Press, Lyon 2010

– Fassnacht M, Johanssen S, Fenske W, et al.

Improved Survival in Patients with Stage II

Adrenocortical Carcinoma Followed Up

Prospectively by Specialized Centers J Clin

Endocrinol Metab 2010; 95 (11): 4925–32

– Fassnacht M, Libe R, Kroiss M, et al. Adrenocortical

carcinoma: a clinician’s update.

Nat Rev Endocrinol 2011a; 7 (6): 323–35

– Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, et al. on

behalf of the FIRM-ACT investigators.

Etoposide, doxorubicin, cisplatin, and mitotane

versus streptozotocin and mitotane

in adrenocortical carcinoma – preliminary

results from the first international

phase III trial – the FIRM-ACT study.

European Congress of Endocrinology Rotterdam

2011b; OC2.1

– Miller BS, Ammori JB, Gauger PG, et al.

Laparoscopic resection is inappropriate in

patients with known or suspected adrenocortical

carcinoma. World J Surg 2010; 34:

1380–5

– Porpiglia F, Fiori C, Daffara F, et al. Retrospective

Evaluation of the Outcome of

Open Versus Laparoscopic Adrenalectomy

for Stage I and II Adrenocortical Cancer.

Eur Urol 2010

– Raymond E, Dahan L, Baoul JC, et al. Sunitinib

malate for the treatment of pancreatic

neuroendocrine tumors. N Engl J Med

2011; 364: 501–13

– Reibetanz J, Jurowich C, Erdogan I, et al.

Impact of Lymphadenectomy on the Oncologic

Outcome of Patients with Adrenocortical

Carcinoma. Ann Surg 2011 [Epub

ahead of print]

– Wells SA, Robinson BG, Gagel RF, et al.

Vandetanib in Patients With Locally Advanced

or Metastatic Medullary Thyroid

Cancer: A Randomized, Double-Blind Phase

III Trial. J Clin Oncol 2011; Epub Oct 24

– Yao J, Shah MS, Ito T, et al. Everolimus for

advanced pancreatic neuroendocrine tumors.

N Engl J Med 2011; 364: 514–23

Korrespondenzadresse:

PD Dr. M. Fassnacht

Universitätsklinikums Würzburg

Medizinische Klinik I, Schwerpunkt

Endokrinologie & Diabetologie

Fassnacht_m@

medizin.uni-wuerzburg.de


Übersicht

Das Polyzystische Ovarsyndrom

(PCOS) ist mit einer Prävalenz von bis

zu 10 % eine der häufigsten hormonellen

Störungen bei fertilen Frauen.

Klinische Charakteristika sind Hyperandrogenismus,

der sich äußerlich

durch Hirsutismus, Akne oder androgenetische

Alopezie bemerkbar macht,

sowie eine chronische Anovulation,

die mit einer verlängerten Zyklusdauer

und unerfülltem Kinderwunsch

einhergeht. Die Namensgebung des

Syndroms erfolgte nach dem sonografisch

oder laparoskopisch darstellbaren

polyzystischen Aspekt der

Ovarien. Eine äußerlich vermännlichte

Erscheinung führt bei betroffenen

Frauen meist zu einer erheblichen

Einschränkung der Lebensqualität.

Minimaldiagnostik

und Therapieansätze

beim PCOS

Susanne Tan

12 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

Wie die frühere Bezeichnung

des PCOS als „Diabetes

bärtiger Frauen“ impliziert,

ist das PCOS neben den o. g.

klassischen Charakteristika zudem

häufig mit einer Adipositas und Insulinresistenz

verbunden. Letztere

führt nicht nur zu einer aggarvierten

Hyperandrogenämie, sondern birgt

auch das Risiko metabolischer Komplikationen

wie die Entwicklung von

Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) und

Gestationsdiabetes. Darüber hinaus

wird eine erhöhte kardiovaskuläre

Morbidität und Mortalität und das

häufigere Auftreten einer nicht-alkoholischen

Steatohepatitis (NASH)

mit dem Risiko für eine NASH-Leberzirrhose

und einem hepatozellulären

Karzinom diskutiert. Der folgende

Text hebt die erforderliche Minimaldiagnostik

zur Diagnosestellung, Erfassung

der potentiellen langfristigen

Morbidität und auch Therapieansätze

bei PCOS hervor.

Minimaldiagnostik

zur Diagnosestellung

PCOS-Definition

Aktuell existieren 3 international

anerkannte Definitionen des PCOS

(s. Tabelle 1), die allgemein den Aus-

schluss aller möglichen Differentialdiagnosen

zur Diagnosesicherung

fordern (s. Tabelle 2) [1–3]. Der Unterschied

zwischen den 3 Definitionen

liegt in der Betonung der einzelnen

Definitionskriterien.

Die 1990 auf der Konferenz der

National Institutes of Child Health

and Human Development (NIH)

empfohlenen Hauptkriterien sind

ihrer Wichtigkeit entsprechend in

folgender Reihenfolge als PCOS definiert:

● Hyperandrogenismus,

● Oligo-Ovulation und

● Ausschluss aller Differential diagnosen.

Demnach ist das PCOS eine hyperandrogenämischeAusschlussdiagnose

ovariellen Ursprungs bzw. mit

ovariellen Konsequenzen. Das Vorliegen

polyzystischer Ovarien (PCO)

findet trotz der Namensgebung in

der NIH-Definition keine Berücksichtigung.

Der Rotterdam Konsensus

erweiterte 2003 die diagnostischen

Kriterien für das PCO, wonach

das Vorliegen von 2 der 3 NIH-Kriterien

– Hyperandrogenismus, Oligo-/

Anovulation und PCO – unter Ausschluss

anderer Endokrinopathien


Tab. 1 Definitionen des PCOS.

Definitionskriterien

1. Hyperandrogenismus klinisch (Hirsutismus, Akne, Alopezie)

oder

laborchemisch (Hyperandrogenämie)

2. Chronische Anovulation Oligomenorrhoe (Zyklusdauer ≥ 35 Tage)

oder

Amenorrhoe (max. 1 Zyklus/6 Monate)

3. Polyzystische Ovarien mind. ein Ovar mit ≥ 12 Follikel von je 2–9 mm Durchmesser

oder

mind. ein Ovar mit ≥ 10 ml Ovarvolumen

PCOS-Definition nach NIH ESHRE / ASRM AEPCOS

Kriterien 1+2 positiv 2 der 3 Kriterien positiv Kriterium 1 und ein weiteres der zwei

übrigen Kriterien positiv

+ Ausschluss aller Differentialdiagnosen

Grad Anzahl der

Läsionen

pro Gesichtshälfte

1 (mild) 1–10

2 (mäßig) 11–20

3 (schwer) 21–30

4 (sehr

> 30

schwer)

Abb.1 Akne-Grad nach Plewig und

Klingmann.

ein PCOS definiert. Die neuere Rotterdam-Definition

umfasst damit

alle Phänotypen der NIH-Definition,

schließt aber neue Phänotypen mit

ein: Patientinnen mit Hyperandrogenismus

und PCO ohne Oligo-/Anovulation

bzw. Patientinnen mit Oligo-/

Anovulation und PCO ohne Hyperanrdogenismus.

Die Androgen Excess

and PCOS Society (AEPCOS-Society)

empfahl 2006 den Hyperandrogenismus

als sine qua non der PCOS-

Definition. Demnach liegt ein PCOS

bei Hyperandrogenismus und Oligo-/

Anovulation und / oder PCO und unter

Ausschluss anderer Störungen

vor. Diese Definition nimmt im Vergleich

zur NIH-Definition Patientinnen

mit Hyperandrogenismus und

PCO auf, schließt aber im Gegensatz

zur Rotterdam-Definition Patientinnen

ohne Hyperandrogenismus (nur

Oligo-/Anovulation und PCO) aus.

Der Unterschied dieser 3 verschiedenen

Definitionen liegt in der Betonung

des Hyperandrogenismus,

sowohl in der NIH- als auch der

AEPCOS Society Definition. Aufgrund

der engen Assoziation zwischen

Hyperandrogenismus und

Hyper insulinismus legen diese beiden

Definitionen den Schwerpunkt

auf die metabolische Pathogenese

und die möglichen metabolischen

Komplikationen des PCOS.

Definitionskriterien

Der Hyperandrogenismus ist klinisch

als Hirsutismus, oder weniger

spezifischer als Akne oder Alopezie

sichtbar. Die Klassifikation der Hirsu-

tismus-Scores erfolgt nach Ferriman

und Gallwey. Dabei werden 9 androgensensitiven

Areale je nach Ausmaß

der Behaarung 0–4 Punkte

zugeordnet. Der Punktescore von

mindestens 8 gilt als pathologisch

(Tab. 5.1). Die Schweregrad-Einteilung

von Akne und Alopezie erfolgt

nach Plewig und Klingmann bzw.

nach Ludwig (Abb. 1 und 2).

Bei einem PCOS führen Hyperandrogenämie

und -insulinismus zu

einer gestörten Follikelreifung, die

sich durch Zyklusstörungen und Akkumulation

antraler Follikel bemerkbar

macht. Die Zyklusstörung

zeigt sich zumeist als Oligomenorrhoe

mit einer Zyklusdauer von ≥ 35

Tagen oder einer Amenorrhoe mit

maximal einem Zyklus alle 6 Monate.

Bis zu 20 % der PCOS-Patientinnen

haben eine Eumenorrhoe. In diesem

Fall erfolgt der Nachweis einer Anovu

lation über eine wiederholte Progesteronbestimmung

an Tag 22–24.

Die polyzystischen Ovarien entstehen

durch eine Anhäufung unterent-

Grad I Lichtung des Frontalbereichs

Grad II Lichtung des Frontoparietal-

Bereichs

Grad III ausgedehntere Lichtung des

Frontoparietal-Bereichs

Abb. 2 Alopezie-Grad nach Ludwig. Gradeinteilung der Alopecia androgenetica der Frau. (aus Dermatologie,

Herausg. Ingrid Moll, Thieme Verlag, ISBN 3–13–126686–4).

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

13

Übersicht


Übersicht

Tab. 2 Differentialdiagnosen des PCOS.

● Adrenogenitales Syndrom

● Nicht-klassische adrenale Hyperplasie

● Cushing-Syndrom

● Androgen-sezernierende adrenale

oder ovarielle Tumoren

● HAIRAN-Syndrom

● Postmenopausaler Hirsutismus

● Schwangerschaft

● (Peri-/Post-)Menopause

● Prolaktinom

● Hypothyreose

● Gonadotrope Insuffizienz

● Primäre Ovarialinsuffizienz

wickelter Antralfollikel in der Ovar-

Peripherie. Laut Definition liegt ein

PCO bei mindestens 12 Follikeln mit

jeweils einem Durchmesser von

2–9 mm oder einem Ovarvolumen

von mindestens 10 ml vor.

Differentialdiagnostik des PCOS

Für den Ausschluss der Differentialdiagnosen

sind alle Erkrankungen,

die ebenfalls zu Hyperandrogenismus

oder Anovulation führen, zu

überprüfen (Tab. 2). Die Evaluation

der Differentialdiagnosen erfolgt

primär anamnestisch und inspektorisch.

Eine laborchemische Basis-Diagnostik

ist für die Bestimmung von

Prolaktin, TSH und 17-OH-Progesteron

erforderlich. Die empfohlene

Minimaldiagnostik, ein Flow-Sheet

für die PCOS-Diagnosestellung und

zur Abklärung der Differentialdiagnosen

sind in Tabelle 3 bzw. Abbildung

3 dargestellt.

Langzeit-Morbidität

Diabetes mellitus

Frauen mit PCOS weisen häufig

eine deutliche Insulinresistenz auf,

die unabhängig von einer Adipositas

bestehen kann und über das durch

eine Adipositas erklärbare Ausmaß

hinausreicht. Bis zu 70 % der Fälle aller

und bis zu 95 % der adipösen

PCOS-Patientinnen sind insulinresistent,

wonach eine gehäufte Glukosetoleranzstörung

als Prädiktor

14 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

Tab. 3 Minimaldiagnostik.

Chronische Anovulation

Menarche

Zyklusdauer

Galaktorrhoe

Kinderwunsch

. Lebensjahr

Chronische Anovulation Ja Nein

Hyperandrogenismus

Hirsutismus Ja Nein

Ferriman/Gallwey-Score /36

Akne Ja Nein

Akne-Grad n.

< 10 L/G 10–20 20–30 > 30

Plewig / Klingmann

I II III IV

Alopezie Ja Nein

Alopezie-Grad n. Ludwig I II III IV frontal

Entwicklungsgeschwindigkeit rasch Langsam

Cushing-spezifische Beschwerden Ja Nein

Hyperandrogenismus Ja Nein

Polyzystische Ovarien

rechts links

Ovarvolumen

Follikelanzahl

ml ml

PCO Ja Nein

Insulinresistenz

Acanthosis nigricans Ja Nein

Laborchemie

Testosteron, SHBG

LH, FSH, Estradiol, Progesteron

Prolaktin

TSH

17OH-Progesteron

Begleitkomplikationen Diagnostik

Diabetes mellitus OGTT bei Erstdiagnose,

normale Glukosetoleranz: OGTT 1×/2 Jahre,

IFG oder PGT: 1×/1 Jahr

Kardiovaskuläres Risiko – Nikotinabusus

– Taillenumfang und BMI: bei jeder Visite

– Blutdruck: bei jeder Visite

– Lipidstatus bei Erstdiagnose

– Normaler Lipidstatus: Kontrolle 1×/2 Jahre

oder bei Gewichtszunahme

– OGTT: ab BMI ≥ 30 kg/m2 oder bei

DM-Risikofaktoren

Steatosis hepatis – NAFLD GOT / GPT und Abdomensonographie,

ggf. FNP bei persistierender Transaminasenerhöhung

zum Ausschluss einer NASH


Abb. 3 Flow-Sheet PCOS-Diagnostik [5].

Abkürzungen: DexaHT: Dexamethason-Hemmtest; DHEAS: Dehydroepiandrosteronsulfat; HAIRAN: Hyperandrogenismus Insulinresistenz Acanthosis Nigricans;

17-OHP: 17-Hydroxyprogesteron; IH: Idiopathischer Hirsutismus; iU: im Urin; NCAH: nicht-klassische adrenale Hyperplasie; oGTT: Oraler Glukosetoleranztest;

PCOS: polyzystisches Ovarsyndrom; Prl: Prolactin; T: Testosteron; TSH: Thyroidea stimulierendes Hormon; IVUS: intravaskulärer Ultraschall.

Umrechnungsfaktor: DHEAS von ng/ml in μmol/l: Multiplikation mit 0,002714; Insulin von μIU/ml in pmol/l: Multiplikation mit 6; 17-OHP von ng/dl in nmol/l:

Multiplikation mit 0,03; Progesteron von ng/ml in nmol/l: Multiplikation mit 3,18; Testosteron von ng/dl in nmol/l: Multiplikation mit 0,03467.

Evaluation für

Androgensezernierenden

Tumor

Evaluation für

Cushing-Syndrom

Evaluation für

HAIRAN-Syndrom

Evaluation für

SD- oder

Hypophysenerkrankung

PCOS Evaluation für

NCAH

Atypisches /

ovulatorisches

PCOS

Idiopatischer

Hirsutismus

17-OHP

< 10 000 ng/dl

17-OHP

> 10 000 ng/dl

Raum forderung;

wiederholt

T > 200 ng/dl

oder DHEAS

> 6000 ng/ml

HA

und PCO

Insulin

> 300 mIU/ml;

Glukose normal

Hirsutismus

ACTH-

Test

Ja Nein Ja Nein Ja Nein

TSH↑oder PRL↑ T oder DHEAS↑

TSH & Prl normal

17-OHP

> 200 ng/dL

Progesteron

< 4 ng/ml

Progesteron

≥ 4 ng/ml

T und DHEAS

IVUS Ovarien

CT / MRT NN

24 h Cortisol iU

DexaHT

23⁰⁰ Cortisol

iS / Sp

oGTT inklusive

Glukose

Insulin

T und DHEAS

TSH und PRL

17-OHP

Progesteron

Tag 22–24

Ja

Nein

Ja Nein

Ja Nein Nein Ja

Virilisierung

Cushing-Symptome

Acanthosis nigricans

Eumenorrhoe

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

15

Übersicht


Übersicht

Tab. 4 Lipid-Zielwerte.

Risiko LDL-Zielwerte

[mg/dl]

PCOS Optimales

Risiko

+ Adipositas, Hypertonie,

Dysliproteinämie,

Nikotin abusus, IGT, subklinische

Arteriosklerose

für einen Diabetes mellitus und eine

kardiovaskuläre Morbidität vorliegt.

Die Glukosetoleranzstörung manifestiert

sich häufig schon in der Adoleszenz.

PCOS-Patientinnen weisen

ein 4- bis 5-fach erhöhtes Risiko für

die Entwicklung eines Diabetes mellitus

im Vergleich zu gleichaltrigen

gesunden Frauen auf [6]. Eine Meta-

Analyse von 720 PCOS-Patientinnen

und 4505 Kontrollen ergab ein 2,94fach

erhöhtes Risiko für die Entwicklung

von Gestationsdiabetes [7]. Die

AEPCOS-Society empfiehlt bei Erstdiagnose

daher einen oralen Glukosetoleranz-Test

(oGTT) zur Abklä-

Non-HDL-Zielwerte

[mg/dl]

≤ 130 ≤ 160

Risiko ≤ 130 ≤ 160

+ MBS Hohes Risiko ≤ 100 ≤ 130

+ MBS und weitere Risikofaktoren,

DM, Gefäß-

oder Nierenerkrankung

Hohes

Risiko

Tab. 5 Hirsutismus-Score nach Ferriman und Gallwey.

≤ 70 ≤ 100

rung einer gestörten Nüchternglukose

(IFG), einer pathologischen

Glukosetoleranz (PGT) oder eines

manifesten Diabetes mellitus. Bei

initial unauffälligem Befund sollte

der oGTT im Abstand von 2 Jahren,

bei Nachweis einer IFG oder pGT in

jährlichen Abständen wiederholt

werden [8].

Kardiovaskuläres Risiko

PCOS-Patientinnen haben häufiger

ein ungünstiges metabolisches

Risikoprofil und Anzeichen subklinischer

Arteriosklerose. Ob sich das

auch in einer erhöhten kardiovasku-

lären Morbidität niederschlägt, wird

kontrovers diskutiert. Studien die

prämenopausale Zyklusstörungen,

Hyperandrogenämien oder Hirsutismus

als PCOS-Äquivalent verwendeten

und Koronarangiografie-Befunde

und kardiovaskuläre Mortalitäten

als Endpunkte untersuchten, zeigten

ein erhöhtes Risiko für eine kardiovaskuläre

Morbidität und Mortalität

bei Frauen mit einem PCOS-Äquivalent.

Die AEPCOS-Society empfiehlt

für die Erstdiagnose und Risikostratifizierung

der PCOS-Patientinnen

eine Einteilung der kardiovaskulären

Risikofaktoren in 2 Gruppen [9]:

1. Ein kardiovaskuläres Risiko liegt

bei folgenden Risikofaktoren vor:

(viszerale) Adipositas, Nikotinabusus,

Hypertonie, Dyslipoproteinämie,

IGT, positive Familienanamnese,

Anzeichen subklinischer

Arteriosklerose.

2. Ein hohes kardiovaskuläres Risiko

liegt bei folgenden Risikofaktoren

vor: metabolisches Syndrom,

Diabetes mellitus, manifeste

Gefäß- oder Nierenerkrankung.

Areal / Score 1 2 3 4

1. Oberlippe Wenig Haare außen Kleiner Bart außen Oberlippenbart fast bis

Mittellinie

Bart bis Mittellinie

2. Kinn Vereinzelt Haare Haaransammlung Komplette Haardecke Dichte komplette

Haardecke

3. Brust Einzelne periareolär Haare an der Mittellinie ¾ bedeckt Komplett bedeckt

4. Rücken Einzelne Haare Mehrere Haare Komplette Haardecke Dichte komplette

Haardecke

5. Lenden Sakrales Haarpolster Polster mit lateraler

Ausdehnung

¾ bedeckt Komplette Haardecke

6. Oberbauch Wenig Haare an der Mehr als bei 1 an der Halbe Haardecke Komplette Haardecke

Mittellinie

Mittellinie

7. Unterbauch Einige Haare in der Strich von Haaren an Band von Haaren Umgekehrtes V

Mittellinie

der Mittellinie

8. Oberarm Diskrete Behaarung Noch keine geschlossene

Haardecke

Halbe Haardecke Komplette Haardecke

9. Oberschenkel Diskrete Behaarung Noch keine geschlossene

Haardecke

Halbe Haardecke Komplette Haardecke

Die 9 androgensensitiven Arealen Oberlippe, Kinn, Brust, Rücken, Lenden, Oberbauch, Unterbauch, Oberarm und Oberschenkel

werden je 0 (keine) bis 4 (dicht, ausgeprägt) Punkte zugeordnet. Ein Hirsutismus-Score ≥ 8 gilt als pathologisch.

16 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft


Nicht-alkoholische

Steatohepatitis

In 15–30 % der Fälle findet man

erhöhte Werte von Transaminasen

oder sonografische Aspekte einer

nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung

(NAFLD). Die Prävalenz einer

NAFLD ist bei PCOS-Betroffenen im

Vergleich zu gesunden, gleichaltrigen

Kontrollen um das 2-Fache erhöht.

Die NAFLD ist eine Lebererkrankung

mit zumeist benignem Verlauf. Im

Gegensatz dazu ist die nicht-alkoholische

Steatohepatitis (NASH) eine

schwerwiegende Erkrankung, die

sich in 25 % der Fälle in eine Leberzirrhose

mit möglichen Komplikationsrisiken

wie portale Hypertension

und hepatozelluläres Karzinom entwickelt.

Ob PCOS-Patientinnen ein

erhöhtes Risiko einer NASH haben ist

bisher unklar. In einer Untersuchung

mit 6 PCOS-Patientinnen und persistierender

Leber enzym erhöhung

wurde in allen 6 Leberbiopsien eine

NASH nachgewiesen. Umgekehrt

wurde bei NASH-Patientinen eine

erhöhte PCOS-Prävalenz gefunden.

Serologische NASH-Surrogatparameter

wie Zytokeratin 18-Fragmente

konnte mit einer Prävalenz von 27 %

in einer PCOS-Kohorte nachgewiesen

werden [10]. Gastroenterologisch

wird das PCOS als ein Risikofaktor

einer NAFLD betrachtet. Deshalb ist

sind Kontrolle der Transaminasen,

Durchführung einer Abdomensonografie

und im Einzelfall histologische

Abklärung mittels Leberbiopsie

empfohlen [11].

Therapieübersicht

Die Therapie des PCOS ist individuell

zu gestalten und sollte sich

nach der vorrangigen Beschwerdesymptomatik

richten. Häufig ist eine

Monotherapie nicht ausreichend.

Bei den meisten Therapien besteht

keine explizite Zulassung für die

Behand lung eines PCOS, weshalb sie

dann als Off-Label-Use zum Einsatz

kommen.

Zyklusregulierung

Bei fehlendem Kinderwunsch hat

eine Zyklusregulierung die bessere

Planbarkeit für die betroffene Patientin

und im Falle einer Amenorrhoe

die regelmässige Abblutung des Endometriums

zum Ziel. Hierbei können

Estradiol-Gestagen- und reine Progesteron-Präparate

eingesetzt werden.

Hyperandrogenismus

Zur Therapie des Hyperandrogenismus

eignen sich Estradiol-Gestagen-Präparate

mit einem antiandrogen-wirksamen

Gestagen wie z. B.

Chlormadinonacetat. Ergänzend führt

eine periphere Androgen-Blockade

mit Spironolacton (50–200 mg), Flutamid

(62,5–200 mg) oder Finasterid

(2,5–5 mg) zu einem zusätzlichen

Therapieeffekt. Lokal kann bei Hirsu

tis mus im Gesichtsbereich das

haarwachstumshemmende Eflornithin

eingesetzt werden. Zur Behandlung

der Alopezie steht Minoxidil

als Topikum zur Verfügung. Metformin

(1000–2550 mg) wirkt sich

meist positiv auf eine Akne aus, wobei

häufig kein merklich positiver

Effekt auf Hirsutismus oder Alopezie

zu beobachten ist.

Infertilität

Für eine reguläre Ovulation ist

im Falle der fehlenden zeitlichen

Dringlichkeit primär der Einsatz von

Metformin anzustreben. Alternativ

stehen die üblichen Fertilitätstherapien

zur Verfügung. Clomifen (50–

Fazit für die Praxis

Das PCOS ist die häufigste hormonelle

Störung fertiler Frauen. Die

Diagnosestellung erfolgt über die 3

Definitionskriterien Hyperandrogenisms,

Oligo-/Anovulation und

PCO. Sie erfordert zudem den Ausschluss

aller Differentialdiagnosen,

im wesentlichen Hypothyreose,

Prolaktinom, adrenogeniale Syndrome

bzw. deren nicht-klassische

Formen. Darüber hinaus sollte auch

bei der Erstdiagnose bereits ein Augenmerk

auf metabolische Lang-

100 mg) stimuliert als Estradiol-Rezeptorantagonist

die GnRH-Sekretion.

Bei fehlendem Ansprechen wird zumeist

ein GnRH-Analogon eingesetzt.

Glukosetoleranzstörung

Bei Nachweis einer Glukosetoleranzstörung

empfiehlt die AEPCOS-

Society eine Optimierung der Lebensgewohnheiten

sowie Gewichtsreduktion

bei Adipositas. Der Einsatz

von Insulinsensitisern wie Metformin

ist mit dem Ziel der Reduktion

von Körpergewicht, Insulinresistenz

und zur Prävention der Glukosetoleranzstörung

zu erwägen [8].

Kardiovaskuläres Risiko

Entsprechend der Empfehlung

der AEPCOS-Society ist bei PCOS-Patientinnen

ein regelmäßiges kardiovaskuläres

Screening durchzuführen.

Bei jeder Untersuchung sollten

Blutdruck, BMI und Taillenumfang

erfasst werden. Bei der Erstdiagnose

ist initial und dann mindestens im

2-jährlichen Abstand ein oGTT und

Lipid-Status empfohlen [9]. Die LDL-

und non-HDL-Ziele sind in Tabelle 4

dargestellt.

Literaturverzeichnis

1. Zawadzki JK, Dunaif A. Diagnostic criteria

for polycystic ovary syndrome: towards a

rational approach. In: Dunaif A, Givens JR,

Haseltine F, Merriam GR, Hrsg. Polycystic

Ovary Syndrome. Cambridge, MA: Blackwell

Scientific 1992: 377–384

2. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria

and long-term health risks related to

polycystic ovary syndrome (PCOS). Fertil

Steril. 2004; 81 (1): 19–25

zeitfolgen wie eine Glukosetoleranzstörung

und Dyslipoproteinämie

gerichtet werden. Die medikamentöse

Therapie richtet sich individuell

nach dem vorliegenden Beschwerdebild

und reicht von der spezifischen

Fertilitätstherapie über herkömmlicher

oraler Kontrazeption

(mit und ohne antiandrogen-wirksames

Gestagen) und peripheren

Androgen-Blockern bis hin zum Biguanid

Metformin.

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

17

Übersicht


Übersicht

3. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. Criteria

for Defining Polycystic Ovary Syndrome

as a Predominantly Hyperandrogenic

Syndrome: An Androgen Excess

Society Guideline. JCEM 2006; 91 (11):

4237–4245

4. Rosenfield, Hirsutism. N Engl J Med 2005;

353: 2578–88

5. Goodarzi MO, Dumgesic D, Chazenbalk G,

et al. Polycystic ovary syndrome: etiology,

pathogenesis and diagnosis. Nat Rev

Endo crinol 2011; 78: 219–231

6. Moran LJ, Misso ML, Wild RA, et al. Impaired

glucose tolerance, type 2 diabetes

and metabolic syndrome in polycystic

ovary syndrome: a systematic review

and metaanalysis. Hum Reprod Update

2010; 16: 347–363.

7. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG,

et al. A meta-analysis of pregnancy outcomes

in women with polycystic ovary

syndrome. Hum Reprod Update 2006;

12: 673–683

8. Salley KES, Wickham EP, Cheang KI, et al.

Glucose Intolerance in Polycystic Ovary

Syndrome—A Position Statement of the

Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol

Metab 2007; 92: 4546–4556

18 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

9. Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis

E, et al. Assessment of Cardiovascular

Risk and Prevention of Cardiovascular

Disease in Women with the Polycystic

Ovary Syndrome: A Consensus Statement

by the Androgen Excess and Polycystic

Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society.

J Clin Endocrinol Metab 2010; 95

(5): 2038–49 ()

10. Tan S, Bechmann LP, Benson S, et al.

Apoptotic Markers Indicate Nonalcoholic

Steatohepatitis in Polycystic Ovary Syndrome

J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:

343–348

11. Loria P, Carulli L, Bertolotti M, et al. Endocrine

and liver interaction: the role of endocrine

pathways in NASH. Nat Rev Gastroenterol

Hepatol 2009; 6, 236–247

Korrespondenzadresse:

Dr. med. Susanne Tan

Klinik für Endokrinologie und

Stoffwechselerkrankungen

Universität Duisburg-Essen

susanne.tan@uk-essen.de

Impressum

Verlagsanschrift:

Georg Thieme Verlag KG

Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart

Telefon (07 11) 89 31-0, Fax -322

Redaktion:

Dr. Marion Rukavina

Telefon (07 11) 89 31-502, Fax -408

marion.rukavina@thieme.de

Anzeigenleitung:

Ulrike Bradler

Telefon (07 11) 89 31-466, Fax -624

Ulrike.Bradler@thieme.de

Satz:

Frank-Meinhart Stephan

Stuttgart

Druck und Verarbeitung:

Grafisches Centrum Cuno GmbH & Co. KG

Gewerbering West 27, 39240 Calbe

Verlag und Copyright:

© 2012 by Georg Thieme Verlag KG

Rüdigerstr. 14, 70469 Stuttgart

Printed in Germany

ISSN 0721-667-X

Mit dem Abdruck des Beitrages erwirbt der

Verlag das alleinige und ausschließliche

Recht für die Veröffentlichung in sämtlichen

Publikumsmedien sowie Übersetzungen in

fremde Sprachen. Nachdruck, fotomechanische

Wiedergabe und Speicherung in den

Datenverarbeitungsanlagen, auch auszugsweise,

nur nach schriftlicher Genehmigung

des Verlages.

Diese Publikation enthält Beiträge, die

auf Unternehmensinformationen basieren.

Einzelne Beiträge sind ganz oder teilweise

von einem Unternehmen gesponsert

und sind separat gekennzeichnet.

Hinweis:

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen

Entwicklungen unterworfen. Forschung

und klinische Erfahrung erweitern

unsere Erkenntnis, insbesondere was Behandlung,

medikamentöse Therapie sowie

Diagnostik (Laborwerte etc.) anbelangt. Soweit

in dieser Zeitschrift Dosierungen, Applikationen

oder Laborwerte erwähnt werden,

darf der Leser zwar darauf vertrauen,

dass Autoren, Herausgeber und Verlag

große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass

diese Angaben dem Wissensstand bei Fertigstellung

entsprechen. Für Angaben über

Dosierungsanweisungen, Applikationsfor men

und Laborwerte kann vom Verlag jedoch

keine Gewähr übernommen werden. Jeder

Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige

Prüfung der Beipackzettel der verwendeten

Präparate und ggf. nach Konsultation eines

Spezialisten festzustellen, ob die dort angegebene

Empfehlung für Dosierungen oder

die Beachtung von Kontra indikationen

gegenüber der Angabe in dieser Zeitschrift

abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders

wichtig bei selten verwendeten Präparaten

oder solchen, die neu auf den Markt gebracht

worden sind. Jede Dosierung oder

Appli kation erfolgt auf eigene Gefahr des

Benutzers. Laborwerte müssen immer auf

ihre Plausibilität geprüft werden und sind

abhängig vom jeweiligen Testgerät bzw.

Testkit. Autoren und Verlag appellieren an

jeden Benutzer, ihm auffallende Ungenauigkeiten

dem Verlag mitzuteilen.


Auch im Jahre 2011 gab es keine

Lösung der globalen und nationalen

Adipositas Epidemie. Die Prävalenz

steigt weltweit weiterhin deutlich an

(1). Einziger Lichtblick ist – entgegen

des weltweiten Trends – der leichte

Rückgang von Übergewicht und Adipositas

bei Kindern in Deutschland (2).

Adipositas –

praktische Aspekte

der Therapie

Jens Aberle

Lifestyle Programme

Den adipösen Patienten steht

mittlerweile eine Vielzahl von Lebensstil-Interventionsprogrammen

wie z. B. DocWeight ® , Mobilis ® oder

Optifast ® zur Verfügung. Je nach

Ausmaß der Adipositas und Begleiterkrankungen

kann ein individuell

für den Patienten ausgewähltes Programm

zum Einsatz kommen. Die

Kosten hierfür werden von einigen

Krankenversicherungen auf Antrag

übernommen. Informationen hierzu

und zu den durchführenden ernährungsmedizinischenSchwerpunktpraxen,

Kliniken und Therapiegruppen

stehen auf den jeweiligen Internetseiten

zur Verfügung. Leider nehmen

viele Patienten in der Regel nach

Beendigung des Programmes wieder

an Körpergewicht zu (3). Dieses Problem

konnte durch multimodale

Therapiekonzepte bisher nicht gelöst

werden.

Medikamentöse Therapie

Derzeit stehen in Deutschland

2 Präparate zur Therapie der Adipositas

zur Verfügung: das Amphetaminderivat

Amfepramon (Regenon ® )

sowie Orlistat (alli ® ). Beide Präparate

sind jedoch in der Praxis wenig effektiv.

Der Einsatz von Amfepramon ist

auf Grund starker, vor allem vegetativer

Nebenwirkungen auf einen kurzen

Zeitraum von maximal 3 Monaten

begrenzt. Orlistat steht als OTC-

Medikament in der Dosierung 60 mg

zur Verfügung. Die Wirksamkeit ist

jedoch durch die gastrointestinalen

Nebenwirkungen limitiert.

Effektiver bei der Therapie von

Adipositas sind GLP-1-Analoga. Die

zulassungskonforme Verordnung

setzt jedoch das Vorliegen eines Diabetes

mellitus Typ 2 voraus. Dennoch

liegen valide Daten auch zur

Senkung des Körpergewichtes ohne

Diabetes vor (4). Durch Liraglutid

lässt sich eine Gewichtsreduktion von

etwa 10 kg nach 2 Jahren erzielen.

Nicht zu befürchten sind hierbei auf-

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

19

Übersicht


Übersicht

Abb. 1 Sonografische Darstellung

und Volumenbestimmung des Magenballons

(Quelle: Endokrinologie UKE).

tretende Hypoglykämien. Allerdings

müssen beim Off-Label-Gebrauch die

Kosten vom Patienten selbst getragen

werden.

Endoskopische Therapie

Der Magenballon ist seit Jahren

bei der Therapie der Adipositas effektiv

im Einsatz (5). Allerdings ist

dieser ebenfalls zeitlich limitiert: Der

flüssig keitsgefüllte Ballon muß laut

Hersteller nach 6 Monaten wieder

explantiert werden. Seit ca. einem

Jahr befindet sich jedoch ein weite-

a b

rer Ballon auf dem Markt, der bis zu

einem Jahr im Magen verbleiben

kann (6). Die Materialkosten liegen

bei ca. 900 €, hinzu kommt der Aufwand

für Implantation und Explantation

sowie für die Nachsorge. In

einzelnen Fällen werden die Kosten

von den Krankenversicherungen

übernommen. Meist müssen die Patienten

jedoch privat für die Therapiekosten

aufkommen. Eine sonografische

Volumenkontrolle ist alle 3

Monate sinnvoll, um einen Verlust an

Flüssigkeit rechtzeitig zu erkennen

(Abb. 1). Neuere endoskopische Verfahren,

wie z. B. das Endobarrier System

® sind ebenfalls bei der Senkung

des Körpergewichtes und Verbesserung

der diabetologischen Stoffwechsellage

effektiv (7, Abb. 2). Grundsätzlich

versucht man die Systeme so

zu optimieren, dass sie eine möglichst

lange Therapiedauer gewährleisten.

Der Endobarrier ist in Deutschland

für eine Implantationszeit von einem

Jahr zugelassen. Die Materialkosten

betragen etwa 3500 €.

Abb. 2 a und b EndoBarrier ® (Quelle: GI Dynamic Inc, Lexington, USA).

6000

7000

10 000

1100

5000

2500 1800

13 000

21 300

Belgien / Luxemburg

Frankreich

Norwegen

Österreich

Großbritannien

Spanien

Italien

Deutschland

Polen

Abb. 3 Anzahl bariatrischer Operationen pro Jahr in europäischen Ländern

(Quelle: Covidien, Mansfield, USA).

20 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

Bariatrische Chirurgie

Derzeit werden pro Jahr ca.

5000 bariatrische Operationen in

Deutschland durchgeführt. Damit

liegt Deutschland beim europäischen

Vergleich im unteren Bereich

(Abb. 3). Die Zahl der Grad 3 adipösen

Menschen liegt hierzulande jedoch

bei 2 % der Bevölkerung. Daher

ist die sogenannte Penetranz, also

die Anzahl der durchgeführten Operationen

bezogen auf die Anzahl der

Patienten mit gegebener Indikation,

mit 0,73 deutlich geringer. Dies liegt

u. a. am aufwendigen Antrag für die

Kostenübernahme durch die Krankenversicherungen.

Das Verfahren

der Begutachtung von adipösen

Patienten wurde 2009 durch eine

MDK-interne Leitlinie vereinheitlicht

und reguliert. Grundsätzlich

müssen Patienten, bei denen ein

Operationswunsch besteht, folgende

Unterlagen der Krankenversicherung

vorlegen:

1. Antrag des behandelnden Zentrums

mit Darlegung und Begründung

der Indikation (BMI > 40

oder > 35 mit Diabetes mellitus).

2. Nachweis eines erfolglos durchgeführten

multimodalen Therapieprogramms

(Ernährungs- und

Bewegungstherapie) über mindestens

6 Monate.

3. Psychosomatische Einschätzung

und Zustimmung zur Operation.

4. Ein Ernährungstagebuch.

Liegen diese Unterlagen der

Krankenversicherung vollständig

vor, werden sie an den zuständigen

MDK weitergeleitet. Häufig jedoch

kommt es erst gar nicht zur Bearbeitung

des Antrags, weil die notwendigen

Unterlagen nicht komplett sind.

Die neue S3-Leit linie zur operativen

Adipositastherapie erlaubt eine primäre

Indikationsstellung (also ohne

vorherige konservative Versuche),

wenn eine konservative Therapie

mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit

erfolglos bliebe. In der Praxis wird

diese Argumentation meist ab einem

BMI von 60 kg/m² akzeptiert.


Tab. 1 Laborparameter in festen

zeitlichen Intervallen nach bariatrischer

Chirurgie.

Nachsorge alle 3–6 Monate im 1. Jahr,

dann jährlich.

Laborparameter:

– Blutbild

– Elektrolyte

– Glukose

– Eisen und Ferritin, ggf. Ferritinsättigung

– Vitamin B12

– 25-OH Vitamin D

– PTH

– Vitamin B6

– Folsäure

Optional:

Vitamin B1, Vitamin A, Zink

Knochendichtemesung in jährlichen

Abständen.

Die Nachsorge der Patienten ist

ein elementarer Bestandteil der bariatrischen

Therapie und beginnt mit

seiner Entlassung aus dem Krankenhaus.

Praktisch bedeutsam sind u. a.:

● Verabreichung von Ursodexoxycholsäure

(400–600 mg/d) für einen

Zeitraum von ca. 6 Monaten

zur Verhinderung der Bildung

von Gallensteinen oder Sludge.

● Erhebung eines Laborstatus in

festgelegten zeitlichen Intervallen

(Tab. 1).

● Eine präventive und ggf. therapeutischeNährstoffsupplementation.

Die hierzu kürzlich publizierten

Leitlinien der Endocrine

Society geben detaillierte Empfehlungen

(8).

In letzter Zeit ist der Verlust an

Knochenmasse postoperativ zunehmend

in das Bewusstsein der behan-

delnden Ärzte gerückt. Die Reduktion

der Knochenmasse ist proportional

zum Gewichtsverlust und häufig auf

eine Vitamin D-Mangel zurückzuführen.

Bei Vitamin D-Mangel empfiehlt

die Endocrine Society die tägliche

Aufnahme von 50 000 IE Vitamin

D bis zum Erreichen einer

adäquaten Substitution. In der Prävention

sind mindestens 1000 IE/d

erforderlich. Zusätzlich ist die Einnahme

von 500–1000 mg Kalzium/d

sinnvoll. Hierbei ist jedoch zu beachten,

dass Kalziumkarbonat wegen fehlender

Magensäureproduktion kaum

resorbierbar ist. Stattdessen empfiehlt

beispielsweise die Gabe von

Kalziumzitrat.

Aus juristischer Sicht ist die frühe

postoperative Gabe von Metformin

zu überdenken, da vor allem in den

ersten 6 Monaten nach einem bariatrischen

Eingriff eine hungerazidotische

Stoffwechselsituation vorliegt,

die formell eine Kontraindikation für

Metformin darstellt (9).

Das Auftreten von postalimentären

hyperinsulinämischen Hypoglykämien

ist vor allem für Patienten

nach einer Magenbypass-Operation

ein zunehmendes Problem.

Meist ist hierfür ein Dumping-Syndrom

die Ursache. Allerdings scheint

bei einigen Patienten eine Hypertrophie

von β-Zellen aufzutreten, die

vereinzelt schwere neuroglykopenische

Symptome verursachen kann

(10). Es ist die Aufgabe des Endokrinologen

/ Diabetologen, diese bei der

Nachsorge bariatrisch operierter Patienten

zu differenzieren. Therapeutisch

kommen diätetische, medikamentöse

und in seltenen Fällen operative

Strategien in Frage.

Literatur

1. Swinburn BA, Sacks G, Hall KD, et al. The

global obesity pandemic: shaped by

global drivers and local environments.

Lancet. 2011; 27; 378 (9793): 804–14

2. Moss A, Klenk J, Simon K, et al. Declining

prevalence rates for overweight and

obesity in German children starting

school. Eur J Pediatr. 2011; 13 [Epub

ahead of print]

3. Tsai AG, Wadden TA. Systematic review:

an evaluation of major commercial weight

loss programs in the United States. Ann

Intern Med. 2005; 4; 142 (1): 56–66.

Review

4. Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Safety,

tolerability and sustained weight loss over

2 years with the once-daily human GLP-1

analog, liraglutide. Int J Obes (Lond).

2011; 16; doi:10.1038/jo.2011.158 [Epub

ahead of print]

5. Dumonceau JM. Evidence-based review

of the Bioenterics intragastric balloon

for weight loss. Obes Surg. 2008; 18

(12): 1611–7. Epub 2008; 21. Review

6. Machytka E, Klvana P, Kornbluth A, et al.

Adjustable Intragastric Balloons: A

12-Month Pilot Trial in Endoscopic

Weight Loss Management. Obes Surg.

2011; 8 [Epub ahead of print]

7. Schouten R, Rijs CS, Bouvy ND, et al. A

multicenter, randomized efficacy study

of the EndoBarrier Gastrointestinal Liner

for presurgical weight loss prior to bariatric

surgery. Ann Surg. 2010; 251 (2):

236–43

8. Endocrine and Nutritional Management

of the Post-Bariatric Surgery Patient.

An Endocrine Society Clinical Practice

Guideline. 2010

9. Aberle J, Reining F, Dannheim V, et al.

Metformin after Bariatric Surgery – an

Acid Problem. Exp Clin Endocrinol Diabetes.

2011; 13 [Epub ahead of print]

10. Foster-Schubert KE. Hypoglycemia complicating

bariatric surgery: incidence and

mechanisms. Curr Opin Endocrinol Diabetes

Obes. 2011; 18 (2): 129–33

Korrespondenzadresse

PD. Dr. med. Jens Aberle

Zentrum für Innere Medizin, Endokrinologie

und Diabetologie

Interdisziplinäres Adipositaszentrum

Universitätsklinikum Hamburg-

Eppendorf

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

21

Übersicht


Der vorliegende Artikel zeigt die

häufigsten Fehlerquellen bei der

Durchführung einer Insulintherapie,

die jedem behandelnden Arzt geläufig

sein sollten. Die übliche Vorgehensweise

in unserer Abteilung wird hier

kurz zusammengefasst. Der Fokus liegt

dabei bewusst auf den technischen

Aspekten der intensivierten konventionellen

Insulintherapie (ICT). Dass

diese aufwendige Behandlungsform

auch stark von der psychischen Verfassung

des Patienten, Lebenssituation,

Krankheitsakzeptanz und Beziehung

zum Behandler team abhängig ist,

versteht sich von selbst. Die einvernehmliche

Ab machung eines realistischen

Therapieziels ist natürlich die

Basis jeder erfolgreichen Insulintherapie

(1).

Häufige Fallstricke

bei der praktischen

Durchführung einer

Insulintherapie

Desirée Hauke, Rosalie Lohr und Andreas Lechner

Einleitung

Als Medizinstudent und später als

Arzt lernt man die Insulintherapie

zunächst als theoretisches Konzept

kennen. Die verschiedenen Insuline,

ihre Wirkkurven, der Zusammenhang

zwischen Insulineinheiten und

Blutzucker, das Basis-Bolus-Prinzip

der ICT – all diese Dinge sind geläufig.

Treten dann bei der Behandlung von

Patienten zu hohe oder schwankende

Verstehen / Berechnen

Schätzen

Insulin, Pen,

Injektionstechnik

Spritzstellen

Insulinschema

Mensch

mit Diabetes

Therapieziel

Lebensqualität

Blutzucker

Blutzuckerwerte auf, so ist es ein

häufiger ärztlicher Reflex, zuerst das

gewählte Insulinschema zu hinterfragen

oder zu ändern. Bei der praktischen

Umsetzung der ICT kann es

aber an mehreren Stellen zu Problemen

oder Fehlern kommen, die

den Therapieerfolg stark beeinflussen

können. Dies wird zu selten beachtet

oder komplett an die Diabetesberater

delegiert.

Aufzeichnung von

Therapie und Blutzucker

Blutzucker-

Selbstmessung

Abb. 1 Wesentliche Zwischenschritte bei der praktischen Umsetzung einer

Insulintherapie.

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

23

Übersicht


Übersicht

Vom Insulinschema zum

Blutzucker des Patienten

und wieder zurück

Wie Abbildung 1 zeigt, sind mehrere

störanfällige Zwischenschritte

notwendig, um vom Spritzplan zum

tatsächlichen Blutzucker und wieder

zurück zu kommen. Nur wenn sichergestellt

ist, dass in diesen Schritten

keine größeren Probleme bestehen,

kann über den eigentlichen Therapieplan

nachgedacht werden. Bei

jedem Praxisbesuch des Patienten

muss deshalb die korrekte Therapiedurchführung

erneut überprüft werden,

insbesondere bei Problemen

mit der Blutzuckereinstellung.

Im Einzelnen erscheinen uns die

folgenden Punkte besonders wichtig:

1. Verstehen, Berechnen, Schätzen

Jede Insulintherapie muss früher

oder später vom Patienten selbst

durchgeführt werden. Eine Ausnahme

bilden Fälle, bei denen Pflegende

die Behandlung übernehmen. Der

Patient muss seine Therapie also

verstehen und selbst umsetzen. Erhält

er einen Spritzplan, muss er diesen

auch lesen können. Häufig setzt

eine ICT zudem das Beherrschen der

Grundrechenarten voraus, etwa

wenn ein Korrekturfaktor vorgegeben

wird.

Das korrekte Abschätzen von

Kohlenhydratmengen (KEs bzw. BEs)

stellt in diesem Bereich das häufigste

Problem dar. Es muss sehr gut gelernt

und immer wieder geübt werden.

Letztlich geben Lebenssituation, Ausbildungsstand,

Herkunft und kognitive

Fähigkeiten des Patienten vor,

wie komplex eine Insulintherapie

sein darf. Funktioniert eine vorgeschlagene

Behandlung schlecht, muss

immer auch überprüft werden, ob

der Patient zur Umsetzung der Therapie

überhaupt (noch) in der Lage

ist. Tabelle 1 fasst einige Punkte zusammen,

die bei der Erstellung eines

Insulinplans für Patienten beachtet

werden sollten bzw. die dem Patienten

bei der Umsetzung der Behandlung

helfen können.

24 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

Tab. 1 Wichtige Punkte bei der

Erstellung eines verständlichen

Spritzplans.

● Ausreichende Schriftgröße bei Patienten

mit Visuseinschränkung.

● Verwendung einer Farbkodierung

für die jeweiligen Insuline, die sich

ebenso auf Pens und Patronen findet

(z. B. gelb für Normalinsulin).

● Bilder und Symbole für Analphabeten

und Menschen mit schlechten

Deutschkenntnissen.

● Klare und einfache Formulierungen.

● Verständnisüberprüfung bei Ausgabe

des Plans und auch immer

wieder im Verlauf.

2. Insulin, Pen, Injektionstechnik

Obwohl die Einführung der Insulinpens

die Therapie wesentlich vereinfacht

hat, gibt es mit der Handhabung

dieser Hilfsmittel immer

wieder Probleme. Daher sind bei

Einstellungsschwierigkeiten folgenden

Fragen abzuarbeiten:

Sind die Insulinpens (Basis- und

Bolusinsulin) eventuell verwechselt

worden?

Vorbeugend ist darauf zu achten,

dass die Patienten unterschiedliche

Pens erhalten bzw. diese selbst markieren.

Aufkleber, z. B. mit Besteck

bzw. Mond sind bei den jeweiligen

Firmen erhältlich.

Wurde der vorgesehene Pen für das

jeweilige Insulin verwendet?

Die Patronen passen zwar oft in

die Pens anderer Hersteller, eine

korrekte Insulinabgabe ist dann aber

nicht gesichert. Außerdem verfällt

die Herstellergarantie.

Ist das verwendete Insulin noch intakt?

Die Temperaturempfindlichkeit

des Insulins ist ein häufiges Problem

insbesondere im Sommer. Wird es

beispielsweise im heißen Auto vergessen,

geht die Wirkung des Insulins

verloren. Ebenso ist eine zu starke

Kühlung zu vermeiden – z. B. bei winterlichen

Außentemperaturen oder

Lagerung des Insulinvorrates im hinteren

Kühlschrankbereich, wo die

Temperaturen um 0 °C liegen können.

Vorsorglich können empfindliche

Ma terialien (BZ-Teststreifen, Insulin,

GlucaGen Hypokit) unterwegs durch

eine Isoliertasche geschützt werden.

Das Haltbarkeitsdatum des Insulins

ist zu beachten. Unabhängig davon

ist die Patrone 4 bis 6 Wochen

nach Anbruch zu wechseln (Herstellerangaben

auf Insulinverpackung beachten).

Verfärbungen oder Ausflocken

können bei abgelaufenem Insulin

auftreten. Meistens ist aber keine

optische Veränderung zu erkennen.

Beherrscht der Patient das Patroneneinlegen

und die Injektionstechnik?

Hierzu gibt zunächst die jeweilige

Penanleitung Auskunft. Tabelle 2 fasst

darüber hinaus kurz die korrekte Injektionstechnik

zusammen. Zur Injektion

gehört die vorherige Probeabgabe

einer kleinen Menge Insulin

in die Luft bzw. auf den Handrücken

als Funktionskontrolle. Letzteres ist

besonders für sehbehinderte Menschen

hilfreich. So können die meisten

Penprobleme vor der Injektion

ausgeschlossen werden.

Tab. 2 Korrekte Injektionstechnik

mit einem Insulinpen (2).

● NPH- bzw. Mischinsuline vor der Anwendung

mindestens 20 × schwenken

(nicht schütteln!), bis eine

homogene Trübung erkennbar ist.

● Neue Pennadel auf Pen schrauben.

● 1–2 Einheiten Insulin einstellen und

als Funktionskontrolle in die Luft

oder auf den Handrücken abgeben.

● Einheiten einstellen, die gespritzt

werden sollen.

● Hautfalte an der Einstichstelle

bilden und senkrecht einstechen

(Hautfalte bei 4–5 mm Nadeln

meist nicht notwendig).

● Insulin spritzen und die Pennadel

mindestens 10–15 Sekunden in

der Haut halten (Pen darf nicht

mehr stark nachtropfen).

● Hautfalte loslassen.

● Pen aus der Einstichstelle ziehen.

● Pennadel sofort vom Pen

abschrauben und entsorgen,

Pen ohne Nadel lagern.


Wird die Nadel zu früh nach der

Injektion wieder herausgezogen?

Nach Insulinabgabe muss die

Nadel noch 10–15 Sekunden in der

Haut verbleiben (bei hohen Insulindosen

> 20 IE pro Injektion sogar > 20

Sekunden), da sonst wieder Insulin

aus dem subkutanen Gewebe herauslaufen

kann. Eine zuvor gebildete

Hautfalte sollte losgelassen werden,

bevor die Pennadel aus der Haut

gezogen wird.

Wird die Pennadel direkt nach

jeder Injektion abgenommen und

verworfen?

Wird der Pen mit Nadel gelagert,

können sich Luftblasen in der Patrone

bilden, die zu unberechenbarer Insulindosierung

führen. Außerdem

kann Insulin heraustropfen, was

beim ver-/gemischten NPH-Insulin zu

relevanten Konzentrationsveränderungen

führen kann. Zudem verliert

so die Kolbenstange des Pens den

Kontakt zur Insulinpatrone. Es wird

bei der nächsten Abgabe nichts oder

zu wenig injiziert.

Ist die innere Pennadel umgebogen?

Dieses Problem tritt zum Beispiel

bei Patienten mit einem Tremor auf.

Insulin kann so gar nicht injiziert

werden, die scheinbare Abgabe von

bis zu 10 IE ist durch die Elastizität

im System aber möglich.

Ist der Pen heruntergefallen und die

Patrone defekt?

Durch Haarrisse tritt Insulin aus,

so dass zu wenig oder gar nichts injiziert

wird. Diese Risse sind oft nicht

direkt sichtbar. Eher kann der typische

Insulingeruch oder Feuchtigkeit

durch ausgetretenes Insulin wahrgenommen

werden.

3. Spritzstellen

Nicht nur die Wahl des Insulins,

auch die Stelle in die injiziert wird,

kann die Schnelligkeit der Insulinwirkung

beeinflussen. Wir empfehlen

folgendes Vorgehen:

● Sämtliche Insuline, egal ob Lang-

oder Kurzzeitinsulin, die tags-

Übersicht

Abb. 2 Typisches Bild teilweise vernarbter „Lieblingsspritzstellen“ am rechten

Mittelbauch bei einem Patienten mit langjährigem Typ-2-Diabetes.

über gespritzt werden, sollten (erfragen, betrachten, abtasten

möglichst in den Bauch gespritzt und Alternativen aufzeigen). Beim

werden, länger wirkende Insu- Wechsel von deutlichen „Liebline

eher in die äußeren Bauchlingsspritzstellen“ an andere Stelbereiche,

Kurzzeitinsuline innen. len empfehlen wir initial eine

● Langzeitinsuline, die am Abend prophylaktische Dosisreduktion

gespritzt werden, sollten in das um 50 %.

obere Drittel des seitlichen Ober- ● Kurze Pennadeln (4–5 mm) sind

schenkels injiziert werden, um in der Regel auch bei Erwachse-

die gewünschte Langzeitwirkung nen ausreichend, selbst bei Adi-

über Nacht zu erreichen. Für positas. Sie ermöglichen einen

Basis insuline morgens empfehlen besseren Wechsel der Injektions-

wir eher den seitlichen Bauch, da stellen und verursachen weniger

das Insulin im Oberschenkel Vernarbungen. Eine Injektion ist

durch die tägliche Muskelarbeit oft ohne Bildung einer Hautfalte

bei Bewegung eine ungewollt möglich, außer bei sehr schlan-

schnellere Wirkung zeigen kann. ken Patienten oder muskulösen

● Von der Injektion in den Ober- Oberschenkeln. Hier wird durch

arm raten wir ab, da die Gefahr die Hautfalte das Risiko der ver-

einer intramuskulären Injektion sehentlichen i. v.- oder i. m.-In-

hier höher ist. Außerdem besteht

durch die ständige Muskelarbeit

jektion weiter minimiert.

der Arme das Risiko einer unvor- 4. Blutzucker-Selbstmessung

hergesehen raschen Insulinre- Die Blutzuckermessung ist ein

sorption mit Unterzuckergefahr. weiterer Punkt, der trivial klingt und

● Der regelmäßige Wechsel der häufig zu Fehlinterpretationen führt.

Spritzstellen ist ebenso wichtig, Einige Punkte sind hier besonders

wie der konsequente Wechsel der wichtig:

Pennadeln! Oft sind die Gründe ● Lagerung und Haltbarkeit der

für schwankende BZ-Werte Ver- Teststreifen beachten. Diese sind

narbungen oder Lipodystrophien, hitze- und feuchtigkeitsempfind-

die an den „Lieblingsspritzstellen“ lich. Die Haltbarkeit ist auf der

entstehen (Abb. 2). Hier wirkt Streifendose angegeben.

das Insulin nur vermindert oder ● Die Messgeräte selbst haben eine

verzögert. Die Spritzstellen eines spezifische Arbeitstemperatur-

Patienten müssen deshalb im- und Luftfeuchtigkeitsbereiche

mer wieder kontrolliert werden (Herstellerangaben beachten).

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

25

Übersicht


Übersicht

● Je nach Typ des Messgeräts muss

auf die korrekte Kodierung bei

jeder neuen Streifenpackung geachtet

werden.

● Vor dem Messen müssen die

Hände gewaschen werden, eine

Desinfektion ist nicht notwendig

da diese falsche Werte bedingt.

Zucker, Fruchtsaft, oder auch

Handcremes und balsamierte Taschentücher

können die Blutzuckerwerte

extrem verändern. Ein

Zucker von 400 mg/dl nach dem

Essen einer Orange kommt beispielsweise

immer wieder vor

und gibt, wenn er nicht mit sauberen

Händen kontrolliert wird,

Anlass zu gefährlichen Korrekturboli.

● Abnahmestellen an den Fingern

oder Ohrläppchen geben Blutzuckerwerte

sehr aktuell wieder,

Stellen am Unter- und Oberarm

oft nur verzögert. Die Stechhilfe

sollte an der seitlichen Fingerbeere

angesetzt werden. An Daumen

und Zeigefinger sollte nicht

gemessen werden, da hier die

Berührungssensibilität im Alltag

besonders wichtig ist. Entlastung

der Finger können Daumenballen

oder Handkante bieten. Hierbei

werden mehr Geduld bei der

Probengewinnung und spezielle

Aufsatzkappen benötigt.

● Es muss ausreichend tief und immer

mit einer frischen Lanzette

in der Stechhilfe gestochen werden.

Heftiges Massieren oder

26 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

Quetschen der Finger, um Blut zu

gewinnen, führt durch interstitielle

Flüssigkeit zu falschen Werten.

Aus dem gleichen Grund wird

der erste Blutstropfen immer abgewischt.

Erst der 2. wird für die

Messung verwendet.

5. Aufzeichnung von Therapie

und Blutzucker

Wurde alles bisher Genannte

korrekt durchgeführt, so sind nun

Blutzuckeraufzeichnungen notwendig,

um den Behandlungserfolg einer

ICT zu beurteilen. Die meisten Patienten

führen manuelle Aufzeichnungen.

Alternativ stehen Computerprogramme,

Smartphone-Apps

oder die Speicher der Messgeräte zur

Verfügung. Grundlegend ist, dass

neben den Blutzuckerwerten auch

Kohlenhydratmengen, abgegebene

Insulinmengen und besondere Aktivitäten,

z. B. Sport dokumentiert

werden müssen. Nur dann ist eine

adäquate Beurteilung und Therapieanpassung

möglich. In Kombination

mit den Patientenaufzeichnungen

bewährt sich das Auslesen des Messgerätespeichers.

Hier sind meist nur

Blutzuckerwerte und Zeitpunkte gesammelt,

dafür entfällt das häufig

vorkommende Weglassen „unschöner“

Werte. Auch Unterzuckerphasen,

in denen der Patient Wichtigeres zu

tun hatte, als Tagebuch zu schreiben,

sind im Gerätespeicher festgehalten.

Eine gute und angstfreie Arzt-Patientenbeziehung

ist eine Grundvor-

aussetzung dafür, dass brauchbare

Aufzeichnungen vorgelegt werden.

Ansonsten kann es vorkommen, dass

„geschönte“ Blutzuckerverläufe bis

hin zu vollkommenen Phantasiewerten

mitgebracht werden. Der Gebrauch

mehrerer Messgeräte kann

dazu führen, nur das Gerät mit den

besten Werten mit in die Sprechstunde

zu bringen.

Fazit

Eine erfolgreiche Insulintherapie

setzt voraus, eine Bewusstheit für

mögliche Schwierigkeiten bei der

Behandlung zu schaffen. Gibt es

Einstellungsprobleme, sind eine

Vielzahl von Zwischenschritten zu

überprüfen. Diese können nicht

ausschließlich an Diabetesberater

oder andere Berufsgruppen delegiert

werden. Für den Therapieerfolg

ist eine ausführliche und

gegebenenfalls auch wiederholte

Patientenschulung sehr wichtig.

Literaturangaben

1. Böhm BO, Dreyer M, Fritsche A, et al.

S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes.

Deutsche Diabetesgesellschaft 2011

2. Cureu B, Dobrinski E, Liersch J, et al. Die

Injektion bei Diabetes mellitus. VDBD Verband

der Diabetes-Beratungs- und Schulungsberufe

in Deutschland e. V. 2011

Korrespondenzadresse

Dr. med. Andreas Lechner

Diabeteszentrum

Medizinische Klinik Innenstadt

Ludwig-Maximilians-Universität

andreas.lechner@med.uni-muenchen.de


Die folgenden Darstellungen berücksichtigen

– soweit nicht anders angegeben

– vor allem die Bewertungen

und Empfehlungen der aktuellen Leitlinien

des Dachverbandes Osteologie

e. V. (DVO) zur Prävention, Diagnostik

und Therapie der Osteoporose, mit

entsprechendem Empfehlungsgrad in

Klammern. Die Leitlinien werden

fortlaufend auf Basis der DELBI-Kriterien

aktualisiert und planmäßig

alle 3 Jahre vollständig überarbeitet

(zuletzt 2009). Die S3-Leitlinie gibt

praxisnahe Empfehlungen unter

Berücksichtigung von Kosten-Nutzen-

Aspekten für die Prävention von

osteoporotischen Frakturen bei Risikopatienten.

In der Osteoporose-Leitlinie

werden nicht-medikamentöse

Basistherapien (Kapitel 10.1), Indikationen

für eine spezifische medikamentöse

Therapie der Osteoporose

(Kapitel 10.3) und Evidenz der Präparate

mit nachweislich bester Frakturrisiko-senkender

Wirkung (Kapitel

10.4.) ausführlich dargestellt.

Die nächste Aktualisierung ist für

2013 vorgesehen.

Effektivität und

Nebenwirkungen der

medikamentösen

Osteoporosetherapie

Oliver Bock

Therapieziele und

Indikationen

Primäres Ziel in der Osteoporosetherapie

ist die Risikoreduzierung

krankheitsassoziierter Komplikationen

wie Wirbelkörper-, Hüft- und

anderer Frakturen. Medikamentöse

Therapien sollten vorwiegend bei

Patienten mit deutlich erhöhtem

Frakturrisiko eingesetzt werden. Die

Therapien sollten in klinischen Studien

mit einer Population vergleichbaren

Frakturrisikos sowie mit Frakturen

als primäre Endpunkte evaluiert

worden sein.

Eine spezifische medikamentöse

Therapie wird empfohlen, wenn das

– auf Grundlage der verfügbaren

epidemiologischen Daten wie Alter,

Geschlecht, klinische Risikofaktoren

– geschätzte 10-Jahres-Risiko für

Wirbelkörper- und proximale Femurfrakturen

>30% beträgt und zusätzlich

die T-Werte der DXA-Knochendichtemessung

an der LWS, am proximalen

Femur (Hüfte) und/oder am Oberschenkelhals

erniedrigt sind (D).

Bei einer für DXA T-Werte < −2,0

SD belegten durchschnittlichen medikamentösen

Frakturrisikosenkung

von 30–40 % (Summe aus Wirbelkör-

perfrakturen und peripheren Frakturen)

entspricht dies bei einer

Behandlungs dauer von je 5 Jahren

einer dem Krankheitsbild angemessenen

und kosteneffektiven „Number

need ed to treat“ (NNT) von etwa

15, zur Verhinderung einer Wirbelkörper-

und / oder peripheren Fraktur.

Überblick der Medikamente

Die derzeit verfügbaren Medikationen

haben verschiedene Wirkmechanismen

und sind vereinfacht in

● Osteoklasten-Hemmer (Antiresorptiva)

und

● Osteoblasten-Stimulatoren (Osteoanabolika)

einzuteilen oder haben wie Strontiumranelat

einen dualen Mechanismus

(Tab. 1).

Denosumab ist bei den aktuellen

DVO-Leitlinien 2009 noch nicht

berücksichtigt, da es erst seit 2010

verfügbar ist. Das Präparat ist bei

postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

und bei Männern mit Osteoporose

unter hormonablativer Therapie

(HALT) beim Prostata-Karzinom

zugelassen. Eine Risikoreduktion für

Wirbelkörper- und nicht-vertebrale

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

27

Übersicht


Übersicht

Tab. 1 Wirkmechanismen im Vergleich.

Klassifizierung Zielzelle / Prinzip Mechanismus

Alendronat

Risedronat

Ibandronat

Zoledronat

Bisphosphonate OC – antiresorptiv FPP-Synthase ↓

Denosumab humaner mAK OC – antiresorptiv RANK-Ligand-

Inhibition

Raloxifen SERM OC – antiresorptiv ERp-Modulation

Strontiumranelat Erdalkalimetall (Sr) OB / OC – dual CaS-Rp

Teriparatid

Parathormon

PTH (-Analogon) OB – osteoanabol

PTH, intermittierend

Anmerkung: Obwohl aufgrund der verschiedenen Wirkmechanismen eine klare Rationale

für den differenzierten Einsatz von Antiresorptiva und Osteoanabolika zu bestehen scheint,

können wegen fehlender Evidenzen aus vergleichenden klinischen Studien mit Fraktur-Endpunkten

keine differentialtherapeutischen Empfehlungen abgeleitet werden.

OC: Osteoklasten; OB: Osteoblasten; mAK: monoklonaler Antikörper; SERM: Selective Estrogen

Receptor Modulator; ERp: Estrogen Receptor; FPP-Synthase: Farnesylpyrophosphatsynthase;

RANKL: Receptor Activator of Nuclear Factor κB; CaS-Rp: Calcium Sensing Receptor

Frakturen bei postmenopausaler Osteoporose

wurde in der FREEDOM-

Studie belegt (A).

Eine ausführliche Übersicht der

Charakteristika der einzelnen Präparate

ist in Kapitel 10.3 der Langfassung

der DVO-Leitlinien 2009 und

im Endokrinologie Informationen

Sonderheft 2011 (hier inklusive Denosumab)

nachzulesen.

Effektivität – Medikamente

mit höchstem Empfehlungsgrad

im Vergleich

Die DVO-Leitlinie nennt eine

Reihe von Präparaten, die – in der

Regel über einen Zeitraum von mindestens

3 Jahren – nachweislich

Wirbelkörperfrakturen bei postmenopausaler

Osteoporose um 40–70 %

reduzieren (A-Klassifizierung).

Die Risikoreduktion für periphere

Frakturen fällt unterschiedlich aus.

Eine uneingeschränkte A-Klassifizierung

für beide Zielparameter (Reduktion

vertebraler und nicht-vertebraler

Frakturen) besitzen nur die

Bisphosphonate Alendronat, Risedronat

und Zoledronat sowie Strontiumranelat

(ca. 20–50 %). Östrogene

hingegen sind trotz ihrer Frakturrisikosenkung

nicht für die Langzeittherapie

empfohlen (Tab. 2).

Leider gehen die Leitlinien nicht

näher auf die durchaus unterschiedlichen

Daten zur Hüftfrakturrisikosenkung

ein. Dies ist umso bedauerlicher,

da die Indikation für eine spezifische

medikamentöse Therapie

auf der Grundlage des geschätzten

10-Jahres-Risikos für Wirbelkörper-

und Hüftfrakturen zu stellen ist. Bisher

zeigten nur Risedronat und Zoledronat

und zuletzt auch Denosumab

in den ITT-Analysen bei den jeweiligen

Gesamtpopulationen eine Sen-

kungen des Hüftfrakturrisikos. Bei

Strontiumranelat konnte dies in

einer voraus geplanten Subgruppenanalyse,

bei Alendronat in einer

Post-hoc-Subgruppenanalyse nachgewiesen

werden. So ist nach Auffassung

des Autors bei Patienten mit

erhöhtem Sturz- und damit auch

Hüftfrakturrisiko eher eine Medikation

einzusetzen, die zusätzlich das

Hüftfrakturrisiko senkt.

Bei noch differenzierterer Betrachtung

fällt auf, dass Präparate mit

ähnlich relativer Risikosenkung für

Hüftfrakturen in altersbezogenen

Subgruppenanalysen in Phase-III-

Frakturstudien durchaus unterschiedliche

Tendenzen zeigen. Während

Zoledronat (RRR für Hüftfrakturen

in HORIZON-PFT 41 %, p = 0,002) bei

älteren Patienten ≥ 75 Jahre keine signifikante

Abnahme von Hüftfrakturen

zeigt, sind es bei Denosumab

(RRR für Hüftfrakturen in FREEDOM

40 %, p = 0,04) offensichtlich insbesondere

diese älteren Hochrisikopatienten

mit zusätzlich besonders

niedriger DXA-Knochendichte am

Oberschenkelhals (≤ −2,5 SD T-score),

die überdurchschnittlich mit einer

Risikoreduktion von 62 % bzw. 60 %

profitierten (p = 0,007 bzw. 0,02).

An dieser Stelle sei jedoch darauf

verwiesen, dass die DVO-Leitlinien

2009 eine „generelle oder bei bestimmten

Patientenuntergruppen

vorhandene Überlegenheit eines bestimmten

Medikaments in Hinblick

auf eine Fraktursenkung“ aufgrund

des Fehlens von Head-to-head-Studien

mit Frakturereignissen als primärem

Endpunkt als nicht belegt

betrachtet. Bei der individuellen

Therapieauswahl sollten aber „die

Tab. 2 Medikamentöse Therapie der postmenopausalen Osteoporose, deren Frakturrisiko-senkende Wirkung am

besten belegt ist (nach DVO-Leitlinien 2009, modifiziert).

Alen-

dronat

Iban-

dronat

Rise-

dronat

Zole-

dronat

Östro-

gene*

Ralo-

xifen

Strontiumranelat

Teri-

paratid

Parat-

hormon

RRR für WK-Fx + (A) + (A) + (A) + (A) + (A) + (A) + (A) + (A) + (A)

RRR für non-vert. Fx + (A) + (B)** + (A) + (A) + (A) – + (A) + (B) –

RRR: relative Risikoreduktion; WK-Fx: Wirbelkörperfrakturen; non-vert. Fx: nicht-vertebrale Frakturen

*in der Regel nur, wenn vasomotorische Beschwerden der Haupteinnahmegrund sind

** in einer Untergruppe von Frauen mit einem T-Wert < −3,0 SD am Oberschenkelhals

28 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft


Tab. 3 Applikationsformen und Zulassungsstatus (09 / 2011) für die Medikamente mit höchstem Empfehlungsgrad.

oral i. v. s. c. PMO CIOP Opo d. Mannes

Alendronat 10 mg/d und 70 mg/Wo. – – X X X

Risedronat 5 mg/d, 35 mg/Wo. und 2 × 75 mg/Mo. – – X X X

Ibandronat 150 mg/Mo. 3 mg/3 Mo. – X

Zoledronat – 5 mg/Jahr – X X X

Denosumab* – – 60 mg/6 Mo. X X**

Raloxifen 60 mg/d – – X

Strontiumranelat 2 g/d – – X

Teriparatid – – 20 µg/d X X X

Parathormon – – 100 µg/d X

PMO: postmenopausale Osteoporose bzw. Osteoporose bei postmenopausalen Frauen; CIOP: Corticoid Induced Osteoporosis (kortikosteroidinduzierte

Osteoporose); Opo d. Mannes: Osteoporose des Mannes (primär bzw. sekundär bei Hypogonadismus)

* Denosumab ist von den aktuellen DVO-Leitlinien 2009 noch nicht berücksichtigt, da es erst seit 2010 verfügbar ist. Eine entsprechend

positive Bewertung in der aktualisierten Fassung 2012 ist aufgrund der bisher publizierten Daten und den Bewertungsmaßstäben des

DVO zu erwarten. Einzelne Mitgliedergesellschaften des DVO wie die Schweizerische Vereinigung gegen die Osteoporose (SVGO) haben

Denosumab bereits in ihre Empfehlungen aufgenommen.

** Denosumab 60 mg beim Mann für die „Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit

Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko“ zugelassen

möglichen Neben- und Zusatzwirkungen,

die Kosten und die Einnahmemodalität

in die Überlegungen

einbezogen werden“.

Zur Fraktursenkung beim Mann

sind:

● Alendronat (B),

● Risedronat (B),

● Zoledronat (C) und

● Teriparatid (C) (Extrapolation zu

Frakturdaten der Frau bei gleicher

Änderung der Knochendichte)

zur Therapie der Osteoporose zugelassen

und in den Leitlinien empfohlen.

Es ist eine ähnliche frakturschützende

Wirkung wie bei den Frauen

anzunehmen (A–C). Zugelassen und

empfohlen bei kortikosteroid-induzierten

Osteoporose sind Alendronat

(B), Risedronat (C), Zoledronat (C)

und Teriparatid (B) (vgl. Tab. 3).

Sicherheit und

Nebenwirkungen

Unter Berücksichtigung der bestehenden

Indikationen und Kontraindikationen

sowie der entsprechenden

Einnahme- und Applikationsvorschriften

besteht für Osteoporosemedikamente

mit dem höchsten

Empfehlungsgrad ein generell sehr

gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis.

a) Extraossäre Nebenwirkungen

Bisphosphonate

Bisphosphonate werden derzeit

am häufigsten eingesetzt. Typische

bzw. häufige Nebenwirkungen

(≥ 1:100) sind muskuloskelettale

Schmerzen (bei allen Applikationsformen)

bzw. Akute-Phase-Reaktionen

(bei i. v.-Applikation), die in der Regel

passager sind, häufig jedoch einen negativen

Einfluss auf die Compliance

der Patienten haben. Bei oraler Applikation

sind obere gastrointestinale

Nebenwirkungen bis hin zur Ösophagitis

häufig. Ein möglicherweise erhöhtes

Risiko für Ösophagus-Karzinome

wurde in den letzten Jahren wiederholt

diskutiert, kann aber derzeit

nicht belegt werden. Ebenfalls kontrovers

diskutiert wurde das erhöhte

Risiko für Vorhofflimmern. Ebenfalls

kontrovers diskutiert wurde ein möglicherweise

erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern

(VHF-assoziierte SAE erhöht

in HORIZON-PFT-Zulassungsstudie

mit Zoledronat, post-hoc-Analyse

der Zulassungsstudien mit Alendronat).

Ein kausaler Zusammenhang ist

aber auch hier nicht belegt. Leichte

Hypokalziämien und Hypophosphatämien

sind selten, fast immer

asymptomatisch und eher Zeichen

einer inadäquaten Kalzium- und / oder

Vitamin D-Versorgung.

Bisphosphonate sind potentiell

nephrotoxisch. Sie sollten insbesondere

in bei der i. v.-Applikation nur

unter strikter Einhaltung von Kontraindikationen

(Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min für Ibandronat / Risedronat

bzw. < 35 ml/min für Alendronat

/ Zoledronat) und Applikationsvorschriften

(z. B. Infusionsdauer bei

Zoledronat, ausreichende Hydratisierung)

eingesetzt werden.

Denosumab

Denosumab ist die einzige Substanz,

die bezüglich der Nierenfunktion

ohne Einschränkung zugelassen

ist. Die randomisierten Studien bei

postmenopausalen Frauen zeigten

häufigere kutane bzw. subkutane Infektionen

im Vergleich zur Kontrollgruppe,

bei Männern mit HALT bei

Prostata-Karzinom häufiger Katarakte.

Eine Kaualitätsbeziehung ist

jeweils nicht erwiesen, vergleichbare

Beobachtungen wurden aus anderen

Studien nicht berichtet.

Raloxifen

Als selektiver Estrogenrezeptormodulator

(SERM) führt Raloxifen

sehr häufig (> 1:10) und vor allem

bei jüngeren, postmenopausalen

Frauen zu Hitzewallungen und häufig

(≥ 1:100) zu Wadenkrämpfen. Ve-

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

29

Übersicht


Übersicht

Abb. 1 Klinisches Bild einer Bisphosphonat-assoziierten Kieferosteonekrose.

Diese sind bei der Behandlung von Osteoporose-Patienten mit einer geschätzten

Prävalenz von ca. 1:10 000–1:15 000 sehr selten. Sie treten bei

Patienten mit onkologischer Behandlungsindikation (Knochenmetastasen,

Multiples Myelom, Tumorhyperkalziämie) und i. d. R. 3-4 wöchentlicher,

hochdosierter i. v.-Applikation deutlich häufiger auf (ca. 1:10–1:100).

nöse thrombembolische Ereignisse

treten gelegentlich (≥ 1:1000 – < 1:100)

auf. Sehr selten (< 1:10 000) sind tödliche

Schlaganfälle, insbesondere bei

Risikopatientinnen beschrieben.

Strontiumranelat

Insbesondere zu Beginn der Therapie

führt Strontiumrenalat mitunter

zu Übelkeit, Durchfällen oder

unspezifischen Kopfschmerzen

(≥ 1:100). In einer Analyse der gepoolten

Daten zweier Zulassungsstudien

(SOTI & TROPOS) wurde ein

gering erhöhtes Risiko für venöse

Thrombembolien festgestellt. Die

Kausalität ist noch fraglich. Sehr selten

(< 1:10 000) sind schwere Überempfindlichkeits-

und allergische

Reaktionen bis hin zum DRESS-Syndrom.

Teriparatid und Parathormon

Diese Medikationen führen oftmals

(> 1:10) zu passageren Kopfschmerzen,

Schwindel, Übelkeit oder

auch Erbrechen. Eine Hyperkalziämie

oder Hyperkalziurie scheint

unter Parathormon (PTH 1-84)

100 µg/d häufiger als unter Teriparatid

(PTH 1-34) 20 µg/d aufzutreten.

Gliederschmerzen sind wiederholt

beschrieben worden.

30 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

b) Ossäre Sicherheit

Bisphosphonate und Denosumab

sind hochpotente Osteoklastenhemmer.

Insbesondere bei der Langzeitanwendung

dieser Substanzen

wird seit einigen Jahren auch ein

Abb. 2 CT-Scan zeigt eine bilaterale,

zweiseitigen Bishosphonat-assoziierten

atypischen Femurfraktur bei

einer 76-jährigen Patientin mit Osteoporose

nach einer Bisphosphonat-

Langzeittherapie. Die komplette

Fraktur rechts trat nach 65 Monaten

Therapie mit Alendronat auf, die

inkomplette Fraktur links wurde

nach weiteren 16 Monaten Therapie

mit Alendronat bzw. Ibandronat diagnostiziert.

möglicher unerwünschter ossärer

Effekt einer „Übersuppression“ des

Knochenmetabolismus diskutiert.

Bisphosphonat-assoziierte Kieferosteonekrosen

(osteonecrosis of the

jaw, ONJ) sind in der Osteoporosetherapie

erstmals 2003 beschrieben

worden. Die Prävalenz wird aktuell

in Metaanalysen und anhand eigener

Daten (Elsbeth-Bonhoff-Register,

Charité Berlin, Zentrum für Muskel-

und Knochenforschung) auf < 1:10 000

geschätzt und liegt damit deutlich

unter der ONJ-Prävalenz bei Patienten

mit Knochenmetastasen, die

ebenfalls mit Bisphosphonaten therapiert

werden (> 1:10 – < 1:100; meist

i. v.-Applikation, kürzere Dosierungsintervalle,

höhere Dosierungen).

Eine Kausalität der seltenen ONJ bei

Osteoporosepatienten in Verbindung

der Bisphosphonattherapie ist weiterhin

in der Diskussion.

Inzwischen liegen auch einzelne

Fallberichte für ONJ aus klinischen

Langzeitstudien zu Denosumab bei

postmenopausaler Osteoporose vor.

Die Inzidenz für ONJ in onkologischen

Denosumab-Studien (höhere

Dosierungen, häufigere Applikationen)

ist etwa gleich mit der bei mit

Zoledronat behandelten Kontrollgruppen.

Über sogenannte atypische Femurfrakturen

(AFF), die Bisphosphonat-assoziiert

sind, wurde erstmals

2004 berichtet. Dabei handelt es sich

um atraumatische, oftmals bilateral

auftretende diaphysäre (subtrochantere)

und schlecht heilende

Frakturen mit meist sehr speziellem

radiologischen Erscheinungsbild:

● Quer oder schräg verlaufende

Frakturlinien,

● keine Splitterfragmente (ggf. mediales

Keilfragment),

● verdickte Kortikalis,

● periostale Reaktionen der lateralen

Kortikalis.

Inkomplette Frakturen betreffen

die laterale Kortikalis, wo die größten

Biegekräfte auf den Knochen

wirken.


Für ONJ und AFF wird eine mögliche

„Übersuppression“ des Knochenstoffwechsels

durch Bisphosphonate

(und Denosumab) als eine

der Ursachen diskutiert. Eine Assoziation

mit der Therapiedauer wird

von vielen Autoren vermutet, eine

Langzeitexposition ist aber nicht

zwingende Voraussetzung. Unumstritten

ist hingegen, dass es sich bei

ONJ und AFF nicht um monokausale

Folgen der entsprechenden Osteoporosetherapie

handelt. Als zusätzliche

Risikofaktoren werden immunkompromitierende

Faktoren wie

Kortikosteroid-Therapie, Diabetes

mellitus oder Autoimmun- und andere

entzündliche Systemerkrankungen

sowie Vitamin D-Mangel

diskutiert, bei der AFF auch Protonenpumpeninhibitoren.

Eine allgemeine Frakturheilungsverzögerung

bei Bisphosphonat-

Patienten ist ebenfalls bekannt, die

klinische Relevanz ist aber eher umstritten.

Für die osteoanabol wirksamen

Substanzen Teriparatid und Strontiumranelat

hingegen gibt es präklinische

und erste klinische Hinweise

für eine Beschleunigung der Frakturheilung.

Die zusätzliche und eventuell

erwünschte ossäre Wirkung wird

derzeit in klinischen Studien untersucht,

auch für neue in der Entwicklung

befindlichen Osteoanabolika wie

den Sclerostin-Antikörper.

Es sind bislang 2 Fälle bekannt,

die nach einer Teriparatidbehandlung

ein Osteosarkom entwickelten

(< 1:100 000).

Therapiedauer

Osteoporose ist eine chronische

Erkrankung. Die DVO-Leitlinien

empfehlen eine spezifische Pharmakotherapie

entsprechend der definierten

Indikation zur medikamentösen

Behandlung für den Zeitraum

des erhöhten Frakturrisikos. In der

Konsequenz handelt es sich also in

aller Regel um eine Langzeit- bis

Dauertherapie.

Entsprechend ihrer unterschiedlichen

Wirkmechanismen bzw. Halbwertzeiten

ist von einer unterschiedlichen

Nachhaltigkeit der erwünschten

ossären Effekte auszugehen.

Diese ist insbesondere für

Raloxifen (und Östrogene), aber auch

für Teriparatid und Parathormon

wohl nur für die Zeit der Anwendung

anzunehmen. Hingegen kann bei Bisphosphonaten

und auch Strontiumranelat

von einer längeren Nachhaltigkeit

ausgegangen werden. Klinische

Studiendaten, die diese Annahmen

belegen, sind allerdings nur

unzureichend vorhanden.

Dabei sollte die Therapie mit einem

bestimmten Medikament gemäß

DVO-Leitlinien nur über den Zeitraum

erfolgen, für den die frakturrisikosenkende

Wirkung belegt ist.

Frakturdaten aus placebo-kontrollierten

RCT liegen für die anderen

Substanzen in der Regel nur für 3–5

Jahre vor. Für einige Substanzen sind

Frakturdaten aus Nachbeobachtungen

und Verlängerungsstudien unterschiedlicher

Designs verfügbar:

● Alendronat, Risedronat und Strontiumranelat:

10 Jahre,

● Raloxifen: 9 Jahre,

● Zoledronat: 6 Jahre.

Insbesondere für Bisphosphonate

mit längeren Halbwertzeiten wie

Alendronat und Zoledronat sollte die

Anwendung in der Regel zunächst

auf 3–5 Jahre beschränkt werden.

Auf Grundlage des individuellen

Risiko profils des Patienten sollte gegebenenfalls

über eine längere Therapiedauer

bzw. eine Therapiepause

entscheiden werden. Die Verlängerungsstudien

zu Alendronat (FLEX)

und Zoledronat (HORIZON-PFT-E1)

zeigten, dass die Gesamtinzidenz osteoporotischer

Frakturen bei Patienten

in Langzeittherapie (10 Jahre

Alendronat, 6 Jahre Zoledronat) nicht

signifikant unterschiedlich war im

Vergleich zu Patienten mit Therapiepause

(nach 5 Jahren Alendronat,

3 Jahre Zoledronat). Jedoch profitierten

z. B. Hochrisiko-Patienten

von einer Langzeittherapie bezüglich

reduzierter non-vertebraler Frakturen.

Andererseits gab es keine

Hinweise auf eine eingeschränkte

ossäre oder extraossäre Langzeitsicherheit

der Präparate.

Die Zeit der Anwendung für Teriparatid

und Parathormon ist gemäß

der Zulassung auf 2 Jahre beschränkt.

Für den Nachweis der Effektivität

bestimmter sequentieller Therapien

stehen derzeit nur begrenzt

Studiendaten zur Verfügung. Bei den

untersuchten Endpunkten der Studie

handelt es sich ausschließlich um

Surrogatparameter der Knochenfestigkeit,

die sehr kritisch beurteilt

werden müssen. Frakturdaten stehen

hier (noch) nicht ausreichend zur

Verfügung.

Literatur:

1. http://www.dv-osteologie.org/

dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2009

(Langfassung)

2. Fassbender WJ, Willmann B: Therapie der

Osteoporose: wie lange und welches Präparat?

Endokrinologie Informationen 2011;

Sonderheft: 29–33

3. Bock O, Felsenberg D: Bisphosphonates in

the management of postmenopausal osteoporosis

– optimizing efficacy in clinical

practice. Clin Interv Aging. 2008; 3 (2):

279–97

4. Rizzoli R, Reginster JY, Boonen S, et al. Adverse

reactions and drug-drug interactions

in the management of women with

postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue

Int. 2011; 89 (2): 91–104

5. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated

osteonecrosis of the

jaw: report of a task force of the American

Society for Bone and Mineral Research. J

Bone Miner Res. 2007; 22(10): 1479–91

6. Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical

subtrochanteric and diaphyseal femoral

fractures: report of a task force of the

American Society for Bone and Mineral

Research. J Bone Miner Res. 2010; 25 (11):

2267–94

Weitere Literatur auf Anfrage beim

Verfasser.

Korrespondenzadresse

Dr. med. Oliver Bock

Charité Berlin – Campus Benjamin

Franklin, Zentrum für Muskel- und

Knochenforschung

Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin

E-Mail: oliver.bock@charite.de

Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

31

Übersicht


Übersicht pNET

Therapiechance für Patienten

mit fortgeschrittenen pNET

Bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) liegt zum Zeitpunkt der

Diagnose häufig bereits eine fortgeschrittene Erkrankung vor, sodass eine operative

Entfernung des Tumors nicht mehr möglich ist. In diesem Stadium beträgt die 5-

Jahres-Überlebensrate nur 27 %, die mediane Überlebensdauer liegt bei 2 Jahren (1).

Wie Prof. Bertram Wiedenmann aus Berlin, auf einer Pressekonferenz 1 berichtete,

stellt Everolimus 2 eine neue Behandlungsoption für Patienten mit progredienten

fortgeschrittenen pNET dar: „Das Sicherheitsprofil ist gut handhabbar, die orale

Anwendung mit der 1-mal täglichen Gabe denkbar einfach.“

Everolimus verlängert

signifikant progressionsfreies

Überleben

Die europäische Arzneimittelbehörde

EMA erteilte im September

2011 Everolimus die Zulassung zur

1 Launch-Pressekonferenz „Zulassung von

Everolimus bei fortgeschrittenen pNET

– mTOR-Inhibition als neues Therapiekonzept“,

veranstaltet von Novartis im

September 2011 in Leipzig

2 Afinitor ® , Novartis Pharma GmbH, Nürn-

berg

Therapie von NET pankreatischen Ursprungs

mit progressiver Erkrankung.

In der für die Zulassung relevanten

Phase-III-Studie RADIANT-3 (2) erhielten

die 410 Studienteilnehmer

entweder täglich oral 10 mg Everolimus

oder Placebo, jeweils in Kombination

mit Best Supportive Care. Das

Studiendesign ermöglichte somit

auch eine Therapie mit Somatostatin-Analoga

zur Symptomkontrolle.

Die Verum-Patienten profitierten

Experteninterview mit Prof. Dr. Bertram Wiedenmann,

Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum

? Herr Professor Wiedenmann,

was spricht aus Ihrer Sicht für den

Einsatz des mTOR-Inhibitors Everolimus

bei progredienten fortgeschrittenen

pNET?

! Die Datenlage ist hier eindeutig:

In der Phase-III-Studie RADIANT-3

wurden Wirksamkeit und Sicherheit

für den mTOR-Inhibitor Everolimus

bei progredienten fortgeschrittenen

pNET im Vergleich zu

Placebo nachgewiesen (1). Dabei

war Everolimus signifikant wirksam

unabhängig von einer vorherigen

Chemotherapie vs. ohne. Auf

Basis dieser Ergebnisse hat der oral

verfügbare mTOR-Inhibitor im

September 2011 die europä ische

Zu lassung für diese Indikation erhalten.

? Sie sind Leiter des größten NET-

Zentrums in Deutschland. Wie sind

Ihre Praxiserfahrungen mit Everolimus

bei pNET?

! Die mTOR-Inhibitoren sind bei

fortgeschrittenem pNET wirksam.

Als Extrembeispiel für die Wirksamkeit

von Everolimus verweise ich

gerne auf einen meiner Patienten mit

pNET, der nach mehreren Vorbehandlungen

und einem schlechten

Karnofsky- Index, weit unter 50, sich

eigentlich schon aufgegeben hatte.

Seine Frau und ich konnten ihn dann

doch zu einer Everolimus-Therapie

überreden. Zwei Monate später hat

mich dieser Patient angerufen und

mir berichtet, dass für ihn der Frühling

wieder angefangen hat. Aktuell

nimmt er immer noch Everolimus. Er

hat eine Stomatitis und fühlt sich

Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.

32 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft

langfristig deutlich mehr von der

Therapie mit diesem oral verfügbaren

mTOR-Inhibitor: Everolimus verlängerte

das progressionsfreie Überleben

(PFS) signifikant auf mehr als

das Doppelte (4,6 Monate vs. 11,0 Monate;

HR = 0,35; 95 %-KI 0,27–0,45;

p < 0,0001). Nach 18 Monaten waren

34,2 % der mit Everolimus behandelten

Patienten progressionsfrei (8,9 %

unter Placebo). Zugleich senkte der

mTOR-Inhibitor das Risiko der Tumorprogression

signifikant um 65 %

(p < 0,0001). Bei knapp der Hälfte der

Patienten wurde der Wirkstoff als

Erstlinientherapie eingesetzt: Auch

hier verlängerte Everolimus signifikant

das PFS auf mehr als das Doppelte

(11,4 vs. 5,4 Monate; p < 0,001).

Gabriele Fischer von Weikersthal,

München

Referenzen:

1. Yao et al. J Clin Oncol 2008; 26: 3063–3072

2. Yao et al. New Eng J Med 2011; 364: 514–

523

etwas abgeschlagen, insgesamt hat er

jedoch wieder an Gewicht zugenommen

und es geht ihm besser.

? Wie schätzen Sie den Stellenwert

der Everolimus-Therapie bei

fortgeschrittenen pNET ein?

! Die Zulassungsstudie RADIANT-3

ist ein evidenzbasierter Nachweis

für die Wirksamkeit und auch für

die Eignung von Everolimus bei

fortgeschrittenen pNET im klinischen

Alltag. Es bleibt jedoch abzuwarten,

wie ausgeprägt Nebenwirkungen

im Rahmen der Langzeittherapie

auftreten.

Vielen Dank für das Interview!

Referenz:

1. Yao et al. New Eng J Med 2011; 364:

514–523

Weitere Magazine dieses Users
Ähnliche Magazine