Diabetes mellitus Typ 1 - Fortbildung

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Diabetes mellitus Typ 1 - Fortbildung

Diabetes mellitus Typ 1 Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Roger Lehmann Klinik Endokrinologie und Diabetes Diabetestypen? •Typ 1 Diabetes mellitus •Typ 2 Diabetes mellitus •Spezifische Formen •Gestationsdiabetes Elimination: IDDM, NIDDM, insulinabhängig, insulinunabhängig, Ersatz von Typ I und Typ II durch Typ 1 und Typ 2 Elimination von tropischem oder durch Fehl-, Mangelernährung bedingter Diabetes


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Intakte -Zellen (%) 100 80 60 40 20 Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Typ 1 Diabetes mellitus Pathogenese: Betazellzerstörung und Neigung zu Ketoazidose A. Autoimmun Aetiologie: zellulär vermittelte autoimmune Zerstörung der Betazellen B. Idiopathisch (Aetiologie unbekannt, keine Hinweise für Autoimmunität, selten) Auslösender Faktor Genetische Prädisposition: HLA-Klasse II- Moleküle: DQw8, -DR4, -DR3 (Insulin-Gen ?) Nejentsev S. Nature 2007; 450: 887-92 Natürlicher Nat rlicher Verlauf des Diabetes mellitus Typ 1 Beginn der autoimmunen -Zell Zerstörung PRAE- DIABETES Inselzellantikörper (IZA; IA-2; GAD65), Insulin-Autoantikörper Zeitverlauf (Jahre) DIABETES- AUSBRUCH REMISSION


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Typ 1 Diabetes mellitus • Autoantikörper – Anti-Inseln (IZA) – Insulin (IAA) – GAD 65 – IA-2, IA-2ß – 1 Antikörper: 85-90% bei Diagnose • HLA-Assoziationen: – DQA und B Gene, – Beeinflussung durch DRB Gene. – HLA-DR/DQ Allele protektiv oder prädiktiv • Typ 1 Diabetes – 50% im Kindes- und Jugendalter – Schlank – übergewichtig (Trend) – ca. 5-10% der Diabetiker • Behandlung – Physiologische Insulintherpaie – Gesunde Ernährung – Schulung – Blutzuckerselbstkontrolle Nejentsev S. Nature 2007; 450: 887-92 Zwei Typen des Diabetes • Typ 2 Diabetes – meist nach dem 40. Lebensjahr, max. nach 60 – meist übergewichtig und inaktiv – ca. 90-95% der Diabetiker • Behandlung – Kalorienreduktion – Körperliche Aktivität – Schulung – Blutzuckerselbstkontrolle – Tabletten, später evt. Insulin


Internationale Definition metabolisches Syndrom International Diabetes Federation Consensus • Definition des metabolischen Syndroms: • 3 von 5 Kriterien erfüllt • Viszerale Adipositas*: Land- und Population-spezifisch Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Kriterium Mann Frau Bauchumfang* >94-102cm >80-88cm Blutdruck 130/85mmHg Plasmatriglyzeride 1.7mmol/l HDL-Cholesterin


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich S S Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr CysAsn 1 5 10 15 21 S S S Phe Val AsnGln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg 1 5 10 15 20 Gly 25 Phe •β Normalinsulin -Kette (Rind/Schwein): 1922 • NPH-Insulin (Insulatard, Basal): 1946 • Zinkinsuline (Lente, u.a.): 1953 • Humaninsuline: 1983 • Insulinanaloge Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Entwicklung Insuline S Phe 30 Thr Pro Thr Lys – Kurzwirksame (Humalog: B28 Lys B29 Pro): 1996 NovoRapid B28 Asp (1999), Apidra (Glulisine: 2005) – Verzögerungsinsuline (Glargine: A21 Gly B30a Arg B30b Arg (2000); Detemir: B29 Lys Tetradecanoyl, des B30): 2004 – Inhalierbares Insulin: Exubera: 2007 (Rückzug Markt) Insulinbedarf Diabetes mellitus? • Keine Insulinresistenz (Typ 1 Diabetes) 0.7 E pro kg Körpergewicht ca. 50 E – 2x Basalinsulin, evt. Lantus 1x • Typ 2 Diabetes: 1.0 -2.0E/kg – 1x Basalinsulin • Spezialfälle: > 2 E/kg – Sepsis, Verbrennung, Insulinrezeptor- Antikörper, subkutane Degradation


Normaler Blutzucker und Insulinausschüttung Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Insulin (pmol/l) 300 150 0 Mahlzeiten Insulin 8 12 16 20 24 04 08 Uhrzeit Insulinprofil 2 Spritzenrhythmus Insulin (pmol/l) 2 x Mischinsulin 2x NPH Insulin (z.B. (z.B. NPH- Insulatard, und Normalinsulin/Analog) Basal) Analoginsulin zu Mahlzeit (z.B. NovoRapid, Humalog) 300 150 0 Insulin 8 12 16 20 24 04 08 Uhrzeit


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Basis-Bolus-Therapie („konventionell“) Funktionelle Insulintherapie (FIT, NIS)


Insulin Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Dosis Insulin und Wirkdauer Humanes Normalinsulin (Actrapid) 0.3 E / kg KG 0.2 E / kg KG 0.1 E / kg KG Hypoglykämien: nachts bei spätem Nachtessen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Prandiale Insulintherapie Kurzwirksame Insulinpräparate zum Essen 8. 00 12. 00 18. 00 24. 00 Stunden


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Kurzwirksame Insulinpräparate Normalinsulin Kurzwirksame Analoga Actrapid HM Huminsulin Lilly Normal NH 2- Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Prandiale Insulintherapie (mealtime Insulin) Injektion in das Bauchfett S S S S NovoRapid (Aspart) Humalog (Lispro) Apidra (Glulisine) -COOH S Insulin Analoge S -chain -chain Humalog: B28 Lys B29 Pro NovoRapid: B28 Asp Hexamere Dimere Monomere


Glucose mg/min Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Kurzwirksame Insulinpräparate Humalog/NovoRapid Actrapid 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Stunden Kurzwirksame Insulinpräparate - Pharmakodynamik Je höher die Dosis des applizierten Insulin desto länger ist die Wirkdauer Beginn Dauer Actrapid 30 Min 6-8 Std Analoga sofort 3-4 Std


8. 00 10. 00 12. 00 14. 00 Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Zum Essen Kurzwirksame Insulinpräparate NovoRapid/Humalog/ Apidra Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich 15.0 mM Insulin Beginn: 4E zum Essen (oder fix 6-4-4 E) Anpassung: Gemäss BZ vor der folgenden Mahlzeit Korrektur: 1 E senkt 1-2 mM 6 8 NovoRapid Humalog Apidra


Suspension von NPH und Zink Insuline Kehren Insulinpen 20x für f r gute Suspension Nur 9% der Patienten kehren Pen > 10 x Konsequenz: Grosse Variabilität Variabilit t der Resorption Grosse Blutglukose Variation, Hypoglykämie Hypoglyk mie, , hohe Nüchternblutzucker chternblutzucker Nicht notwendig bei Lösungen: L sungen: Levemir und Lantus Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Fluctuation in Insulin resorption [%] 60 50 40 30 20 10 0 10 - 52 % Lauritzen et al.; Diabetologia (1983); 24: 326-329 Jehle-PM Lancet 1999;354:1604 Tägliche Schwankungen bei der Insulinresorption Injektionen < 2,8 % Kontinuierliche Infusion


NPH Insulin Profile T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-20 Verzögerungsmechanismus: Glargine (Lantus) Capillary Membrane Insulin in blood Hexamers Dimers Monomers Release in blood circulation Heinemann L. et al, Diabetes Care 2000; 23:644-9


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Glargin Insulin Profile T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-20 Myristic acid Subcutaneous Depot Myristic acidSubcutaneous Depot Levemir Levemir Albumin Plasma Compartment Interstitial Compartment


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Detemir Insulin Profile T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-20 Basalinsulin: Initiale Verordnung 10 Lantus, Levemir


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Basalinsulin: Initiale Verordnung 6 10 Insulinpumpe Levemir, Lantus Levemir, Lantus


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Insulinausschüttung Insulinpumpe • Jede Stunde kann programmiert werden • Basisinsulin ca. 40-50% Totalinsulin • Verwendung nur kurzwirksames Insulin • Bolusinsulin (Essen) wird vom Benützer mit Pumpe appliziert Zusammenfassung: Wahl Basalinsulin beim Typ 1 Diabetes • Physiologisches Profil – Insulinpumpe > Levemir >Lantus > NPH • Flexibilität (Sport, ...) – Pumpe > Levemir > NPH > Lantus • Wirkprofil – Levemir = NPH • Vorhersehbarkeit – Pumpe > Levemir > Lantus > NPH • Hypoglykämie – Pumpe > Levemir > NPH


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich - Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Diabetes mellitus Typ 1 Notfallsituationen? Korrekturmöglichkeiten bei Hypoglykämie • Glukose – Am besten Süssgetränk (Coca-Cola, Fanta: 12-14 g Zucker pro dl – Traubenzucker 4-6 Stück – Glukose-Gel: z.B. Liquid energy (Migros) • Glukagon i.m. (1mg = 1 Ampulle) • Glukose i.v., bis Erwachen, dann Essen


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich 43% Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Diabetische Ketoazidose • Keine generell akzeptierte Diagnose • 3 Merkmale: – Hyperketonämie – Metabolische Azidose – Hyperglykämie • Arbeitsdefinition von Alberti (1974) – Entgleister Diabetes mit Notwendigkeit Insulin Therapie und i.v. Flüssigkeit und Blutketone ≥ 5 mmol/l – Falls keine Blutketonbestimmung möglich: • Plasma Bikarbonat < 15 mmol/l und • Urin Ketostix ++/+++ Ursache diabetische Ketoazidose 5% 1% 10% 13% 8ung! Insulinpumpen 28% Neue Diagnose T1D Infektionen Therapie Fehler Herzinfarkt Verschiedene Unbekannt Chapman J. Diabet Med 1988; 5: 659-61


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Insulin Pathogenese DKA Ketokörper Glukose Katecholamine Cortisol Glukagon Azidose Dehydrierung Ketogenese Chernick SS, Diabetes 1972; 21: 946-54 • Ketokörper in nichtfastendem Zustand: keine Rolle • Sehr effiziente Oxidation Ketokörper im Hirn: Funktion nicht beeinträchtigt, sogar wenn Hypoglykämie, sofern Ketokörper in millimolarem Rahmen • Ketokörper normal < 0.2 mmol/l • Milde Ketose – Freie Fettsäuren: 0.7 - 1 mmol/l – Ketokörper: 2 - 5 mmol/l – Modulation FFA-Mobilisation durch ketoninduzierte Insulinsekretion • Ketoazidose – Freie Fettsäuren: 2.0 - 4.0 mmol/l – Ketokörper: 17 - 20 mmol/l


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Ketokörper Acetoacetat + NADH + H + 3-Hydroxybutyrat + NAD 3-Hydroxybutyrat Dehydrogenase Acetoacetat Aceton + CO 2 Dekarboxylierung • Aceton dissoziiert nicht zu H + , kein Beitrag zu Azidose Sehr fettlöslich, durch Lunge langsam abgeatmet • Acetoacetat und 3-OH-Butyrat sind in Gleichgewicht entsprechend Redox-Potential in Leber • Unbehandelte Ketoazidose: 3-OH-Butyrat : Acetoacetat = 3: 1 Azidose • Messung Acetoacetat und β-OH-Butyrat sind nicht Routine • Semiquantitative Messung Ketostix oder Acetest: – Spezifisch für Acetoacetat, messen β-OH-Butyrat nicht – Nur schwache Reaktion mit Aceton – Wie umgehen Sie diese Probleme und quantifizieren Sie die Azidose?


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Anionen Lücke = Anion Gap • H + normalerweise assoziert mit Chlorid und Bikarbonat und mit Anionen wie Phosphaten, Sulfaten, Laktat und gewissen anionischen Proteinen • Letztere umfassen die Anionenlücke • (Na + + K + ) – (Cl - + HCO 3 - ) = 10-15 mmol/l • DKA: normalerweise Anion Gap = 25-35 mmol/l Azidosen mit erhöhter Anionen Lücke • Ketoazidosen – Diabetische Ketoazidose – Alkoholische Ketazidose – Fasten (Azidose i.a. mild) • Laktatazidose • Nierenversagen (nicht dialysiert) • Intoxikation – Aethylenglykol (metabolisiert zu Oxalsäure) – Methanol (metabolisiert zu Ameisensäure) – Salicylat Vergiftung


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Klinische Zeichen DKA • Polyurie und Nykturie, Durst • Gewichtsverlust • Schwäche • Verschwommenes Sehen • Kussmaul Atmung • Bauchschmerzen, v.a. Kinder • Magenatonie und Ileus (bis 50%) • Uebelkeit und Erbrechen • Beinkrämpfe • Konfusion und Benommenheit • Koma (nur 10%, assoziert mit schwerer Deydrierung und schlechter Prognose) Defizite und Therapieansätze: Diabet. Ketoazidose


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Insulin • Insulin senkt Glukose v.a. durch Reduktion hepatische Glukoneogenese • Reduktion Ketonämie durch reduzierte Lipolyse und Glukagonsekretion • Glukosesenkung: 3.5 – 7.0 mM pro Stunde (1-2) • Flüssigkeitsersatz: Glukose 2-4 mM pro Stunde (3) • Maximale Glukosesenkung: 5.5 – 11mM pro Stunde Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Insulindosierung (1) Brown PM et al, BMJ 1978;1:1239 (2) Rosenthal NR, JCEM 1985;60:607 (3) Page MM et al, BMJ 1974:2:687 • 10-15 E Normalinsulin i.v. (Sättigung anti-Insulin Antikörper) – t/2 Insulin nur 5 min • 0.1-0.15 E Normalinsulin/kg/h: 7-10 E Actrapid® pro Stunde (1-4) – Hoch physiologische Dosis zur Suppression Lipolyse, Ketogenese und hepatische Glukoneogense • Falls Glukose < 10% in 2 Stunden, Verdoppelung Dosis • Glukosemessung stündlich • Reduktion Insulin 2-4 E /h, falls Glukose < 15 mmol/l und 200ml 5% Glukose/h (=10g Glukose/h) • Niemals Stopp Insulin, wenn Glukose im Normbereich, solange Azidose noch besteht (1) Brown PM et al, BMJ 1978;1:1239 (2) Rosenthal NR, JCEM 1985;60:607 (3) Page MM et al, BMJ 1974:2:687 (4) Padilla AJ et al. Am J Med 1977; 63:843


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Flüssigkeitsersatz • Infusionsrate: • 1. Stunde: 1.0 Liter/Stunde • 2.-7. Stunde: 0.5 Liter/Stunde • Ab 8. Stunde: 0.2 Liter/Stunde • Infusionsflüssigkeit • Erste 1-2 Stunden: 0.9% NaCl • Initial 0.9% NaCl später 5% Glukose Kaliumersatz Serum Kalium (mM) pH 7.1 • < 3.0 20 • 3.0 - 3.9 15 • 4.0 -4.9 10 • 5.0 - 5.9 5 • 6.0 0 pH < 7.1: Erhöhe Infusionrate um 5-10 mmol/h


Diagnostische Fallen: Hyponatriämie • Trotz proportional höherem Wasserverlust, Plasma Natrium normal oder tief • 2/3 aller DKA: Hyponatriämie – selten < 120 mmol/l • Interferenz mit Glukose oder Lipiden –Na 3 mmol/l pro 10 mmol/l Glukose – Bsp. Glukose 40mM, Na 125 mM 10-12 mM durch Hyperglykämie allein erklärt Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Zusammenfassung Take home messages


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Take Home Message 1 • Jeder bewusstlose Patient mit Diabetes hat eine Hypoglykämie • Bis zum Beweis des Gegenteils Behandlung Ketoazidose • Insulin – Erst s.c. Therapie, wenn Azidose korrigiert • Flüssigkeit – initial 0.9% NaCl, dann 5% Glukose • Korrektur Kalium – i.a. 10-25 mmol/h, je nach pH


Intakte -Zellen (%) Natürlicher Verlauf des Typ 1 Diabetes 100 80 60 40 20 Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Genetischer Background Autoimmun Prozess Zeit (Jahre) Regeneration Diabetes Unterscheidung sinnvoll, weil: • Typ 1 existiert bei 5-15% bei sog. Typ 2 Diabetes (Alter > 35 Jahre) Replacement • Progression zu Insulintherapie beim älteren Typ 1 Patienten zu Insulintherapie relativ schnell: innert 2-6 Jahren vs. 6-10 Jahre bei Typ 2 Diabetes • Frühzeitige, physiologische Insulintherapie: weniger Hypoglykämien, bessere Blutzuckerkontrolle und Komplikationen


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Insulintherapie mit 4 Grundsätzen beherrschbar Grundsatz 1: • Individuelle Anpassung jeder Insulintherapie an zugrunde liegende Pathophysiologie • Kein Stufenschema, kein Kochbuch • Ziele festlegen


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Zielwerte HbA1c: • Typ 1 Diabetes: 6.5-7.0% – Limitierender Faktor Hypoglykämien Grundsatz 2: • Je höher Insulindosis umso länger die Wirkung • Gilt für jedes Insulin Insulin 0.3 E / kg KG 0.2 E / kg KG 0.1 E / kg KG 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Stunden


Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Grundsatz 3: • Limitierender Faktor bei Normoglykämie = Variabilität der Insulinwirkung • Variabilität klein Hypoglykämien • Kleinste Variabilität = Levemir Endocrinology and Diabetes University Hospital Zurich Grundsatz 4: • Therapie Typ 1 Diabetes: – 1-2x Basalinsulin – Prandiale Insulintherapie (Analog) – Korrekturinsulin mit Analoginsulin – Insulinpumpe = Rolls Royce der Insulintherapie • Mischinsuline sind die absolute Ausnahme


24 Std.- Profil des Plasmainsulins beim Gesunden und bei Typ 1 Diabetes unter Basis-Bolustherapie Insulin (mU/l) 70 60 50 40 30 20 10 Normale Insulinspiegel (Mittelwert) Simulierte s.c. Injektion lösliches HM Insulin + NPH Mahlzeiten 0 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600 Frühstück Mittagessen Kurzwirksames Analog Abendessen Langwirksames Analog

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