Skript zum Download - Praxis für Humangenetik Freiburg

Interdisziplinäres Integriertes Seminar Humangenetik-Neurologie
Sommersemester 2007
Inhalt Seite
Fallbericht A/B 2-3
Fallbericht C/D 4-5
Gruppenarbeit II/ A (Alzheimer-Demenz) 6-8
Gruppenarbeit II/ B (Fronto-Temporale-Demenz) 9-11
Gruppenarbeit II/ C (Chorea Huntington 1) 12-14
Gruppenarbeit II/ D (Prädiktive Diagnostik) 15-16
Lernziele 17
Kennzeichen Mendel’scher Erbgänge (Lehrmaterial) 18-20
©Institut für Humangenetik und Anthropologie, Universität Freiburg, Breisacher Str. 33 D-79106 Freiburg

Fallbericht Gruppe A/B:
Patient R.B. ist 35 Jahre alt, als seiner Frau Veränderungen auffallen. Einerseits
klagt er über Impotenz, andererseits ist er immer öfter aggressiv, kann besonders auf
Geräusche extrem sensibel und aufbrausend reagieren. Er beginnt seine Frau und
Kinder zu schlagen. Auch an der Arbeit, R.B. ist Handwerker, ist er nicht mehr
tragbar. Nachdem er einen Kollegen mit einem Hammer angegriffen hat, wird er
fristlos entlassen. Seine Frau will sich scheiden lassen, aber während einer weiteren
aggressiven Episode ruft sie die Polizei und ihr Mann wird zwangsweise in ein
psychiatrisches Krankenhaus eingewiesen. Dort werden Neuroleptika verabreicht,
aber die führen nicht zur Beruhigung sondern zur Verschlimmerung des Zustands.
Bei der psychiatrisch-neurologischen Untersuchung fällt eine unklare
Sprachverflachung auf, ebenso eine Affektarmut. Neurologisch zeigt sich ein leichter
Rigor in Verbindung mit einem diskreten Ruhetremor. Ein kraniales CT ergibt
schließlich eine deutliche frontotemporale Atrophie. Nach Entlassung kommt es
binnen zwei Jahren zu einer dramatischen Sprachreduktion. Die affektive
Verflachung wird ebenfalls deutlicher bei Erhalt der Aggressivität, Herr B. verliert
jeglichen Kontakt zu früheren Freunden und Bekannten. Stereotype Bewegungen
fallen auf, ebenfalls eine dauernde Bewegungsunruhe und Herumwandern sowie
Stuhl- und Harninkontinenz. Dies alles verschlimmert sich dramatisch. Herr B. verliert
auch die Fähigkeit, seine Hände sinnvoll einzusetzen. Die Ruhelosigkeit
verschlimmert sich, Herr B. wandert auch nachts umher. Er verschlingt alles, was er
in die Hände bekommt, besonders Süßigkeiten und andere Kohlenhydrat reiche
Lebensmittel. Trotzdem verliert er massiv an Gewicht und wirkt kachektisch. Nach
vier Jahren ist R.B. bettlägerig. Nur primitive Reflexe sind noch auslösbar. Mit 44
Jahren stirbt Herr R.B. im Pflegeheim. Die letztendliche Diagnose lautet Fronto-
Temporale Demenz mit Parkinsonismus.
Die Familie, Frau B. und Ihre zwei 19 (Sohn) und 22 (Tochter) Jahre alten Kinder,
kommen zur genetischen Beratung. Sie haben gehört, es könnte sich um etwas
Erbliches handeln, und möchten sich informieren. Frau B. (43) ist gesund. Sie hat
eine kinderlose Schwester (39). Die Mutter von Frau B. (65) ist gesund. Sie hatte
keine Geschwister. Der Vater der Mutter von Frau B. starb kurz nach dem Krieg (34)
in Gefangenschaft. Die Mutter der Mutter von Frau B. wurde 83 Jahre alt und war ab
dem 75. Lebensjahr deutlich „verkalkt“. Der Vater von Frau B. starb mit 72 Jahren an
2

einem Herzinfarkt. Er hatte keine Geschwister. Seine Eltern wurden 80 Jahre (Vater)
und 92 Jahre (Mutter).
Der verstorbene R. B. hatte zwei Schwestern. Die eine ist 37 Jahre alt und hat zwei
Söhne im Alter von 4 und 5 Jahren. Die andere ist 36 Jahre und kinderlos. Beide sind
bislang gesund. Der Vater von R.B. verstarb mit 63 Jahren an Bronchialkarzinom,
nachdem er 40 Jahre lang geraucht hatte. Er hatte keine Geschwister. Seine Mutter
wurde 87 Jahre alt und starb an Herzversagen, sein Vater wurde 82 Jahre alt, die
Todesursache ist nicht bekannt.
Über die Mutter von R.B. weiß Frau B. nur, daß sie mit 39 Jahren von einem Auto
überfahren wurde, als sie eine Straße überquerte. Sie hatte sich zuvor äußerst heftig
mit ihrem Mann gestritten und mit Geschirr um sich geworfen. R.B. hatte erzählt, daß
seine Mutter sich im Laufe der Zeit merkwürdig verändert hatte. Zum einen sei sie
äußerst eifersüchtig geworden, zum anderen gab es wohl Gerüchte, daß sie sich
„allen Männern im Dorf an den Hals geworfen“ hätte. Frau B. hat sie nie
kennengelernt. Über Geschwister der Mutter ist nur bekannt, dass ihr einziger Bruder
mit etwa 30 Jahren mit Frau und zwei Töchtern nach Australien ausgewandert ist. Ihr
Vater war mit etwa 30 Jahren im Krieg gefallen, die Mutter ist wohl mit 60 Jahren an
Brustkrebs verstorben.
Gruppe A: Bitte zeichnen Sie den Familienstammbaum.
Gruppe B: Bitte beantworten Sie folgende Fragen:
• Welchem Erbgang könnte die Erkrankung folgen?
• Wer außer R.B. könnte betroffen (gewesen) sein?
• Für welche Angehörigen besteht ein Erkrankungsrisiko?
• Welche weiteren Informationen über die Erkrankung brauchen Sie für
eine genetische Beratung der Familie?
• Welches Wiederholungsrisiko besteht für diese Angehörigen?
3

Fallbericht Gruppe C/ D:
Patientin S.D. ist 25 Jahre alt. Seit einem Jahr fühlt sie sich niedergeschlagen,
deprimiert, und hat sich in psychotherapeutische Behandlung begeben. Die
Therapeutin ist nach einer 20-stündigen Verhaltenstherapie in ihrer ursprünglichen
Annahme einer lebensgeschichtlich bedingten Depression verunsichert, weil sich
keine Erfolge einstellen. Andererseits sind ihr an der Patientin stereotype
Bewegungen im Gesicht aufgefallen. Sie rät ihr, sich bei einem Neurologen
untersuchen zu lassen, um eine organische Ursache der Depression nicht zu
übersehen. In der neurologischen Praxis werden die Bewegungsstereotypien
bestätigt. Die Patientin wird zum MRT geschickt, hier zeigt sich eine Atrophie der
Stammganglien, besonders des Nucleus caudatus. Die Patientin wird mit der
Verdachtsdiagnose Chorea Huntington zur genetischen Beratung geschickt.
Frau D. hat drei Geschwister. Ihre Mutter hat ihren Vater verlassen, als die Patientin
12 Jahre alt war. Der Vater war zu diesem Zeitpunkt etwa 55 Jahre alt. Frau D. hat
ihn danach nicht mehr gesehen, erinnert sich aber an sehr merkwürdige
Bewegungen des Vaters. Er habe alles fallengelassen, seine Arme plötzlich
umhergeschleudert. Schon zwei Jahre vor Auftreten dieser deutlichen
Bewegungsunruhe hatte er seine Arbeit am Fließband verloren, weil er die Taktung
nicht mehr durchgehalten hatte. Zu Hause trank er danach viel Alkohol und saß
vorwiegend vor dem Fernseher. Seine Sprache klang zum Zeitpunkt des Auftretens
der Schleuderbewegungen sehr eigenartig, Frau D. erinnert sich daran, daß sich ihr
Vater häufig ernsthaft verschluckte. Nach der Trennung gab es keinen Kontakt mehr
zum Vater. Die Mutter der Patientin hat jedoch über gemeinsame Bekannte erfahren,
daß ihr Ehemann von seinen Geschwistern mit 60 Jahren in ein Pflegeheim gebracht
wurde, wo er nach 4 Jahren an den Folgen eines Druckgeschwürs verstorben ist.
Die Geschwister von Frau D. sind 18 (Bruder), 19 (Schwester), und 22 (Bruder)
Jahre alt und kinderlos. Frau D. ist seit 2 Jahren verlobt und wollte vor Ausbrechen
ihrer depressiven Verstimmung heiraten, hat dann aber diesen Plan zurückgestellt.
Ihre Mutter (52 Jahre) hatte einen Bruder, der mit 51 Jahren an Darmkrebs starb.
Seine zwei Töchter (26, 28) sind gesund. Die Eltern der Mutter sind 76 (Vater) und
74 Jahre (Mutter) alt. Sie sind beide, abgesehen von Bluthochdruck (beide) und
Altersdiabetes (Mutter), gesund.
4

Der verstorbene Vater von Frau S. D. hatte eine Schwester und einen Bruder. Der
Bruder, kinderlos, ist jetzt 68 Jahre alt und seit 6 Jahren im Pflegeheim. Er soll sehr
vergesslich gewesen sein und sich eigenartig bewegt haben. Die Schwester ist jetzt
75 Jahre alt und soweit bekannt gesund. Sie hat zwei Söhne (46 und 47 Jahre alt)
und eine Tochter (43), alle gesund. Die Mutter des Vaters wurde 64 Jahre alt und
starb an einer Lungenentzündung. Der Vater wurde 82 Jahre und litt im Alter
angeblich an „Parkinson“.
Gruppe C: Bitte zeichnen Sie den Familienstammbaum.
Gruppe D: Beantworten Sie bitte folgende Fragen:
• Welchem Erbgang könnte die Erkrankung folgen?
• Wer außer dem Vater von S. D. könnte betroffen (gewesen) sein?
• Für welche Angehörigen besteht ein Erkrankungsrisiko?
• Welche weiteren Informationen über die Erkrankung brauchen Sie für
eine genetische Beratung der Familie?
• Welches Wiederholungsrisiko besteht für diese Angehörigen?
• Wie könnten Sie das Erkrankungsalter in der Familie beschreiben?
5

Alzheimer-Demenz (AD)
Klinik
Gruppenarbeit II: Gruppe A
Die Alzheimer-Demenz (AD) ist charakterisiert durch progressiven Verlust kognitiver
Funktionen wie Kurzzeitgedächtnis, abstraktes Denken, Konzentrationsfähigkeit,
Sprache und räumlich-visuelle Wahrnehmung. Da sie mit leichten
Gedächtnisverlusten beginnt, wird sie anfänglich oft als simple „Vergeßlichkeit“
angesehen. Einige Patienten nehmen ihren schleichenden Wahrnehmungsverlust
wahr und reagieren frustriert und verängstigt. Mit der Zeit werden die Patienten
arbeitsunfähig und benötigen Betreuung. Soziale Etiquette und leichte Konversation
funktionieren oft noch überraschend gut. Letztendlich werden die meisten Patienten
starr, stumm, inkontinent und bettlägerig. Mit AD können assoziiert sein: Unruhe,
sozialer Rückzug, Halluzinationen, Anfälle, Myoklonus und Parkinson-ähnliche
Symptome. Die Patienten sterben an Unterernährung, Infektionen oder
Herzerkrankung.
Pathogenese
AD ist eine zentrale neurodegenerative Erkrankung, speziell der cholinergen
Neuronen des Hippocampus, des Neocortex und anderer limbischer Strukturen.
Histopathologisch lassen sich Amyloid-Plaques und neurofibrilläre „Tangles“
darstellen. Die Amyloid-Plaques („senile“ Plaques) enthalten verschiedene Proteine:
neben dem Aβ-Amyloid finden sich u.a. Tau, Ubiquitin, Alpha1-Antichymotrypsin und
Presenilin 1 und 2 (Abb. 1C). Die neurofibrillären Tangles bestehen hauptsächlich
aus hyperphosphoryliertem „Tau“-Protein.
Genetik
Etwa 10% der über 70-Jährigen leiden unter Demenz, etwa die Hälfte davon hat AD.
AD ist genetisch heterogen; weniger als 5% der Patienten haben früh-beginnende
(vor dem 65. LJ) familiäre AD, 15-25% haben spät-beginnende familiäre AD und 75%
haben sporadische AD. Etwa 10% der familiären AD zeigen autosomal-dominante
Vererbung, die restlichen multifaktorielle Vererbung. Frühe, autosomal-dominante AD
kann verursacht werden durch Mutationen im APP-Gen (10-15% der Fälle) und in
den Presenilin-Genen PSEN1 (20-70%, je nach Studie) und PSEN2 (

Amyloid Precursor Protein (APP): Transmembranprotein, lokalisiert in Endosomen,
Lysosomen, ER und Golgi. Normale Spaltung durch α-Sekretase erzeugt ein 40
Aminosäuren langes Peptid unbekannter Funktion. Abnormale Spaltung durch β- und
γ-Sekretase produziert das amyloidogene, 42 Aminosäuren lange β-Amylopeptid (Aβ-
Amyloid), das neurotoxisch ist und zu Amyloid-Plaques aggregiert (Abb.1 und 2).
Mutationen im APP-Gen erhöhen selektiv die Produktion von Aβ-Amyloid. Mutationen
in APP sind voll penetrant; Krankheitsbeginn zwischen 40 und 60 Jahren. Auch
Duplikationen des APP-Gens führen zur Alzheimer-Demenz.
Die Presenilin-Gene 1 und 2: PSEN1 und PSEN2 sind verwandte Gene; die
Proteine sind zu 60% sequenzidentisch. Ihre genaue Funktion ist unbekannt, sie sind
aber wahrscheinlich Komponenten des γ-Sekretase-Komplexes. PSEN1-Mutationen
sind voll penetrant und führen zu stark progredientem Verlauf; Krankheitsbeginn 35-
60 Jahre. PSEN2-Mutationen sind nicht voll penetrant und führen zu langsamerem
Verlauf; Krankeitsbeginn 40-80 Jahre.
Genetische Risiken
Das Risiko für AD bei über 70-Jährigen ist 5%. Bei Verwandten ersten Grades mit
AD nach dem 65. Lebensjahr erhöht sich das Risiko um den Faktor 3-6. Ist ein
Geschwister vor dem 70. Lebensjahr von AD betroffen und ein Elternteil an AD
erkrankt, ist das Risiko um den Faktor 7-9 erhöht. In Familien mit autosomal-
dominanter AD hat jede Person ein 50%iges Risiko, das mutante Allel zu erben.
Aufgabenstellung:
Gestalten Sie eine kurze Präsentation (ca. 5 min) zur Alzheimer-Demenz unter
Berücksichtigung der Klinik, der Pathohistologie und der Genetik
7

Abb. 1: (A) Topologie des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) ; (B) normale, nicht-
amyloidogene Spaltung des APP durch α-Sekretase und Spaltung durch β- und γ-
Sekretase zum Aβ-Amyloid; (C) Proteinzusammensetzung von Amyloid-Plaques
(„senile“ Plaques).
Abb. 2: Histologisches Bild eines Amyloid-Plaques;
Immunhistochemie mit Antikörpern gegen Aβ-Amyloid.
8

Frontotemporale Demenz (FTD)
Gruppenarbeit II Gruppe B
Die FTD ist eine Form der autosomal-dominant erblichen präsenilen Demenz, die
durch einen Nervenzelluntergang in den Stirnlappen (Frontallappen) und
Schläfenlappen (Temporallappen) des Gehirns verursacht wird (frontotemporale
Atrophie). Sie ist neuropathologisch durch Ablagerungen aberranter tau-
Proteinfilamente in Neuronen und Gliazellen charakterisiert. Die ersten Symptome
treten normalerweise früher auf als bei der häufigen, senilen Form der Alzheimer-
Krankheit. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 60 Jahren,
wobei die Spanne sehr groß ist (20 -85 Jahre) und von der vorliegenden Mutation
abhängt. Bei der häufigen tau-Mutation p.P301S z.B. liegt das Erkrankungsalter
zwischen 25 und 40 Jahren! Die FTD ist insgesamt viel seltener als die Alzheimer-
Krankheit. Man schätzt, dass ca. 3 -9 % aller Demenzkranken an der FTD leiden
(zum Vergleich: ca. 70 % aller Demenzen werden durch die Alzheimer-Krankheit
verursacht). Bei Personen unter 65 Jahren (präsenile Demenz) treten die präsenile
Alzheimer-Krankheit und die FTD gleich häufig auf. Die FTD beginnt häufig mit
Persönlichkeits- und Verhaltensveränderungen. Sie kann einhergehen mit
Parkinsonismus (Rigor, Tremor, Akinese sowie Bradykinese und Gang- und
Standunsicherheit), Nachlassen der kognitiven Fähigkeiten, Gedächtnisverlust und
Desorientierung gehören zu den zahlreichen weiteren bei FTD beschriebenen
Symptomen. Die Überlebensdauer nach Erkrankungsbeginn liegt bei etwa 10
Jahren.
Mutationen im tau-Gen liegen bei ~20% von FTD-Patienten und ~40% von FTD-
Patienten mit positiver Familiengeschichte vor (holländische Studie). Ebenso häufig
scheinen Mutationen im Progranulin-Gen zu sein (erstmals 2006 erwähnt). Das tau-
Gen hat 15 Exons. Im adulten Gehirn werden durch reguliertes Spleißen der Exons
2, 3 und 10 insgesamt sechs Protein-Isoformen gebildet. Das alternative Spleißen
von Exon 10 ist kritisch für die Lebensdauer von Nerven- und Gliazellen im adulten
Gehirn. Im carboxyterminalen Abschnitt des Proteins finden sich 4 unvollständige
Repeats aus 31 oder 32 Aminosäureresten. Diese werden von den Exons 9-13
kodiert und enthalten Domänen, die für die Bindung des tau-Proteins an die
Mikrotubuli wichtig sind. In Abhängigkeit davon, ob das 10. Exon ein- oder
ausgespleißt wird, liegen 3 oder 4 Repeats in der betreffenden Isoform vor. Im
fötalen Gehirn kommt nur 3-Repeat tau-Protein vor. Im adulten Cortex besteht eine
9

Balance aus 3-Repeat und 4-Repeat-Isoformen mit einem Überschuß des 3-Repeat-
Proteins. Die bekannten pathologischen Mutationen des tau-Gens verändern den
carboxyterminalen Abschnitt des Proteins; viele dieser Mutationen begünstigen das
Einspleißen von Exon 10 und erhöhen dadurch den Anteil von 4-Repeat-tau in
Neuronen und Gliazellen. Das mutante Tau-Protein zeigt verminderte Bindung an
Mikrotubuli, kann also nicht normal verwertet werden, wird dann überphosphoryliert
und aggregiert in Form von sog. Tangles und neuritischen Plaques.
(a) Schematische Darstellung der genomischen Organisation des tau-Gens.
Exons sind durch Kästchen gekennzeichnet. Sechs verschiedene mRNA-Transkripte
werden im Gehirn erzeugt durch alternatives Spleißen der Exons 2, 3 und 10. Exons
4a, 6 und 8 fehlen in Gehirn-mRNA. Pfeile zeigen die position pathogener
Mutationen an.
(b) Schema der längsten Isoform von tau mit 441 Aminosäuren. Alternativ
gespleißte Abschnitte sind in rot, die 4 Mikrotubuli-bindenden Repeats in grau
dargestellt.
10

Histologisches Bild der neurofibrillären Degeneration; Immunhistochemie mit
Antikörpern gegen hochphosphoryliertes Tau.
11

Huntington Krankheit, Info 1
Gruppenarbeit II Gruppe C
Huntington Krankheit (HD) / Chorea Huntington
Klinik
Die Huntington Krankheit ist eine progressive, neurodegenerative Erbkrankheit, bei
der besonders im Striatum (Nucleus caudatus) und im Cortex Neurone absterben.
Dadurch kommt es zum Auftreten neurologisch / psychiatrischer Symptome auf
emotionaler, motorischer und kognitiver Ebene. Bei vielen Patienten treten als erste
Symptome Depressionen, Gedächtnisstörungen und Konzentrationsschwäche auf,
die oftmals als Beginn der Erkrankung verkannt werden. Im Vordergrund stehen
choreatische (tanzartige), unter Stress verstärkte Bewegungsstörungen,
Persönlichkeitsveränderungen, Demenz (Abbau der intellektuellen Fähigkeiten,
Verlust von Merkfähigkeit und Gedächtnis) und allgemeiner körperlicher Verfall.
Bei den meisten Patienten treten die ersten Symptome zwischen dem 30. und 50.
Lebensjahr auf (adulte Form). In einigen Fallen kommt es bereits im Jugendalter zur
Erstmanifestation (juvenile Form). Durchschnittlich 15 bis 20 Jahre nach ihrem
Ausbruch führt die Erkrankung zum Tod.
Vererbung
Autosomal dominanter Erbgang mit nahezu vollständiger Penetranz (Penetranz:
Anteil symptomatischer Mutationsträger an der Gesamtheit der Mutationsträger in
%). Jedes Kind eines/ einer Betroffenen hat deshalb ein Risiko von 50 % das
mutierte Allel zu ererben und selbst zu erkranken. Besonders bei der Vererbung über
männliche Mutationsträger kann Antizipation (Vorverlagerung des Erkrankungsalters
bei nachfolgenden Generationen) beobachtet werden.
Häufigkeit der Erkrankung in Westeuropa ca. 1:20 000. Davon etwa 5-10 %
Neumutationen.
Das Huntington – Gen (IT15)
Lokalisation auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 (4p16). Das Gen beinhaltet 67
Exons und codiert für ein 350 kDa Protein, Huntingtin (Abbildung 1). In Exon 1 des
Gens befindet sich ein hoch polymorphes CAG-Repeat.
12

(CAG)n
5’
Exon 1 2 3 4 67
Abbildung 1: Das Huntington – Gen (IT15)
Molekulargenetik der Huntington-Krankheit – dynamische Mutation
Anzahl der CAG-Repeats
> 40 voll penetrant Huntingtonallele
36 – 39 verminderte Penetranz
27 – 35 meiotisch instabil
10 – 26 meiotisch stabil Normalallele
Huntingtin
Abbildung 2: Anzahl der CAG-Repeats bei Normalallelen und Huntingtonallelen
Bei nicht von der Huntington Krankheit betroffenen Personen werden Allele im
Bereich von 10 - 35 CAG-Repeats gefunden. Normalallele mit 26 oder weniger CAG-
Repeats sind nicht mit der Krankheit assoziiert und sind meiotisch stabil, werden also
unverändert an Nachkommen weitergegeben. Allele mit 27-35 CAG-Repeats sind
nicht krankheitsverursachend, aber meiotisch instabil und können bei der Vererbung
über den Vater in den Huntington-Allel-Bereich expandieren (ca. 5-10 % der Fälle),
da die meiotische Instabilität beim Huntington-Allel in der Spermatogenese stärker
ausgeprägt ist als in der Oogenese (Tabelle 1). Allele mit 36 bis 39 CAG-Repeats
führen entweder zu einem späteren Krankheitsbeginn oder nicht zur Huntington
Krankheit. Im diesem Bereich liegt unvollständige Penetranz vor. Allele mit 40 oder
mehr CAG-Repeats sind voll penetrant, sie führen immer zur Erkrankung.
Zwischen der Repeatlänge und dem Auftreten der ersten Symptome besteht eine
inverse Korrelation: je länger das Repeat, umso früher der Erkrankungsbeginn.
Patienten, die erst nach dem 60. Lebensjahr erkranken, tragen in der Regel weniger
3’
13

als 45 CAG-Einheiten auf dem betroffenen Allel. Personen mit 55 und mehr
Einheiten erkranken meist vor dem 30. Lebensjahr. Die meisten betroffenen
Erwachsenen haben 36 bis 55 Repeats. In juvenilen Fällen treten häufiger
Expansionen mit mehr als 60 Repeats auf. Dies kommt im Allgemeinen durch
Expansion des väterlichen Huntington-Allels zustande.
Pathogenese der Huntington-Krankheit
Das CAG - Triplet im Huntingtin (IT15)-Gen kodiert für die Aminosäure Glutamin.
Durch die Zunahme der CAG-Tripletts kommt es zu einer überlangen
Polyglutaminkette am N-Terminus des Huntingtin-Proteins. Deshalb spricht man
auch von einer Polyglutaminerkrankung. Durch die verlängerte Polyglutaminkette
kommt es zu Aggregationen von Huntingtin mit sich selbst oder mit anderen
Proteinen. Huntingtin-Proteine mit Glutaminketten in pathologischen Bereich bilden in
vitro hochmolekulare Proteinaggregate, während Proteine mit kurzen Glutaminketten
(20-30) dazu nicht in der Lage sind. Normalerweise ist Huntingtin im Zytoplasma
lokalisiert, bei Huntington-Patienten wird es in den Zellkern transportiert, gespalten
und in Form von Einschlusskörperchen deponiert. Normales Huntingtin scheint mit
einer großen Vielzahl verschiedener Proteinen, darunter verschiedene
Transkriptionsfaktoren, zu interagieren. Es gibt verschiedene Theorien über den
Pathomechanismus bei der Huntington-Krankheit. Weshalb es zum Absterben
bestimmter Neurone im Gehirn kommt, ist allerdings nicht erwiesen.
Aufgabenstellung
Gestalten Sie eine kurze Präsentation (ca. 5 min) zur Huntington – Krankheit unter
Berücksichtigung der Klinik, der Vererbung, des Mutationstyps und Pathogenese der
Huntington-Krankheit.
14

Gruppenarbeit II, Gruppe D
15

Prädiktive genetische Diagnostik
1. Was versteht man unter prädiktiver genetischer Diagnostik?
2. Welche Voraussetzungen müssen zur Durchführung einer prädiktiven
genetischen Testung erfüllt sein?
3. Welcher Personenkreis (außer der Person, die den Test durchführen lassen
möchte) ist von der Entscheidung einer prädiktiven genetischen Testung
betroffen?
4. Stellen Sie sich vor, Sie selbst stehen vor der Entscheidung zu einer prädiktiven
genetischen Testung. Welche Punkte sprechen aus Ihrer Sicht für, welche gegen
die Durchführung eines solchen Tests?
16

Lernziele
• Zeichnen eines Familienstammbaums anhand familienanamnestischer Daten.
• Bewertung des Stammbaums hinsichtlich des wahrscheinlichsten Erbmodus
und Interpretation der anamnestischen Angaben hinsichtlich des Phänotyps
des Indexpatienten.
• Abschätzen von Wiederholungsrisiken bei einfachen Mendel’schen
Erbgängen unter Berücksichtigung von Penetranz und Expressivität.
• Erwerb von genetischen und pathophysiologischen Kenntnissen über drei
beipielhafte neurodegenerative Erkrankungen (präsenile Demenzen
(Alzheimer- und Fronto-Temporale Demenz), Chorea Huntington).
• Erwerb basaler Kenntnisse über Pathophysiologie und Genetik der sog.
Triplett-Repeat-Erkrankungen.
• Vermittlung eines Verständnisses für die Problematik der Prädiktiven
Diagnostik insbesondere bei nicht therapierbaren neurodegenerativen
Erkrankungen.
• Vermittlung der Bedeutung genetischer Erkrankungen in der Neurologie:
o genetische Erkrankungen für sich genommen sind meist selten.
o In der Neurologie werden viele genetisch-bedingte Erkrankungen
diagnostiziert und behandelt.
o Ein Großteil der monogen vererbten Erkrankungen in der Neurologie
wird autosomal-dominant vererbt.
o Monogen vererbte Formen häufiger Erkrankungen (Beispiel M.
Alzheimer, auch M. Parkinson) sind i.d.R. an einem besonders frühen
und schweren Krankheitsverlauf zu erkennen. Bei Verdacht auf eine
genetische Disposition sollte immer ein Familienstammbaum erhoben
oder ein Humangenetiker konsultiert werden.
17

Kennzeichen Mendel’scher Erbgänge
Nach der in der Meiose erfolgten Aufteilung (Segregation) erhält jede Gamete einen
haploiden Chromosomensatz, also jeweils ein Allel eines Gens. In der Zygote wird
der diploide Chromosomensatz wiederhergestellt. An den beiden homologen
Ausgaben eines Gens auf jedem der beiden Chromosomen kann man
unterscheiden, ob die beiden Allele gleich oder verschieden sind. Sind sie gleich, ist
dieser Genlocus homozygot; sind sie verschieden, ist er heterozygot. Dieser
Unterschied wird als Genotyp bezeichnet. Allele (verschiedene Ausgaben eines
Gens an demselben Genlocus), die sich in heterozygotem Zustand in ihrer Wirkung
auf das Erscheinungsbild (Phänotyp) beobachtbar auswirken, sind dominant. Allele,
die sich nur im homozygoten Zustand auf den Phänotyp auswirken, sind rezessiv.
Daraus ergeben sich bei der Transmission über die Gameten zur Zygote bestimmte
Regelmäßigkeiten, wie 1865 zuerst von Gregor Mendel für Autosomen erkannt:
Allele mit dominanter Wirkung auf den Phänotyp lassen die 1:1 Verteilung in der
nächsten Generation erkennen. Dies ist ein autosomal-dominanter Erbgang. Allele,
die eine Wirkung auf den Phänotyp nur im homozygoten Zustand zeigen, lassen dies
in der nächsten Generation nur in einem Verhältnis von 1 von 4 (25%) erkennen.
Dies ist ein autosomal-rezessiver Erbgang.
Ein X-chromosomaler Erbgang (von Mendel nicht beschrieben) bezieht sich auf alle
auf dem X-Chromosom liegenden Genloci. Männliche Individuen mit nur einem X-
Chromosom sind hemizygot, weibliche Individuen mit zwei X-Chromosomen sind
entweder homozygot oder heterozygot. Aus diesen Zusammenhängen ergeben sich
bestimmte Charakteristika für jeden der drei Erbgänge.
Die Begriffe dominant und rezessiv sind ein Attribut des Phänotyps (d.h. im
klinischen Sinne Krankheitsmanifestation). Sie sind von der
Beobachtungsgenauigkeit abhängig und haben keine fundamentale biologische
Bedeutung. Sie bilden aber ein für die Praxis verwendbares Einteilungsprinzip, weil
die Feststellung eines Erbgangs eine zuverlässige Aussage über die
Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens einer Krankheit in einer Familie erlaubt.
Die Gene selber sind nicht dominant oder rezessiv.
Autosomal-dominante Vererbung zeigt folgende Merkmale für Krankheiten, die auf
einer krankheitsauslösenden Veränderung (Mutation) eines einzelnen Gens beruhen:
18

(1) Ein erkranktes Individuum hat einen erkrankten Elternteil, wenn es sich nicht
um eine neue Mutation handelt oder die Penetranz vermindert ist,
(2) ein erkranktes Individuum hat im Durchschnitt 50 % normale und 50 %
erkrankte Nachkommen (dies ist aber bei kleiner Kinderzahl häufig nicht
erkennbar),
(3) nicht-erkrankte Kinder eines erkrankten Elternteils haben selber keine
erkrankten Nachkommen (bei vollständiger Penetranz),
(4) männliche und weibliche Individuen sind gleich häufig betroffen (bei kleiner
Kinderzahl häufig nicht erkennbar),
(5) kein Geschlechtsunterschied in der Häufigkeit der Transmission,
(6) vertikale Transmission über mehrere Generationen ist möglich und legt
autosomal-dominante Vererbung nahe.
(7) Eine Vererbung von Vater zu Sohn kann nur bei autosomal-dominanter oder
Y-chromosomaler Vererbung beobachtet werden. Da letztere aber extrem
selten ist, weist diese Transmission mit großer Wahrscheinlichkeit auf eine
autosomal-dominante Vererbung hin. Wenn in derselben Familie auch eine
Vererbung von Vater zu Tochter beobachtet wird, ist eine autosomal-
dominante Vererbung nahezu bewiesen.
Viele autosomal dominant erbliche Erkrankungen sind so schwer, daß Erkrankte
keine eigenen Kinder haben können. Deshalb ist der Anteil neuer Mutationen um so
höher, je schwerer die Erkrankung ist. Autosomal-dominant erbliche Krankheiten sind
innerhalb einer Familie in ihrer Ausprägung (Expression) meistens variabel. In
Ausnahmefällen ist die Anwesenheit des mutanten Allels nicht erkennbar (reduzierte
Penetranz).
Autosomal-rezessiv erbliche Krankheiten manifestieren sich nur im homozygoten
Zustand. Man beobachtet in der Regel:
(1) beide Eltern sind nicht betroffen,
(2) keine vertikale Transmission der Erkrankung,
(3) nur Geschwister sind erkrankt,
(4) die erwartete Krankheitshäufigkeit für jedes Kind beträgt 25% und für Nicht-
Auftreten der Erkrankung 75%,
19

(5) beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen,
(6) normalerweise kein Auftreten der Erkrankung bei kollateralen
Familienmitgliedern wie Cousinen/Cousins oder Onkel/Tante. Autosomal-
rezessiv erbliche Erkrankungen treten häufig isoliert bei nur einem Patienten
pro Familie auf. Klinisch sind autosomal-rezessive Krankheiten in der Regel
innerhalb einer Familie ähnlich,
(7) sind die Eltern blutsverwandt, erhärtet das den Verdacht auf autosomal-
rezessive Vererbung.
Bei X-chromosomal-rezessivem Erbgang beobachtet man i.d.R.:
(1) keine vertikale Transmission von einem erkrankten Elternteil auf die Kinder
(Ausnahme: vorwiegend das normale X-Chromosom ist inaktiviert),
(2) Söhne einer heterozygoten Mutter haben ein 50%-iges Krankheitsrisiko,
(3) alle Töchter eines erkrankten Vaters sind heterozygot,
(4) keine Transmission vom Vater auf einen Sohn (eine Vater-Sohn-Transmission
schließt einen X-chromosomalen Erbgang aus). Nicht-erkrankte Söhne einer
heterozygoten Mutter können die Erkrankung nicht weitervererben.
Bei X-chromosomalen Erkrankungen kann zwischen rezessiv und dominant oft nicht
genau unterschieden werden. Nur wenige X-chromosomale Erkrankungen sind
dominant. Bei ihnen ist die Mutation im männlichen Geschlecht meistens pränatal
letal. Im Stammbaummuster findet man nur erkrankte weibliche Individuen, die
heterozygot für das mutante Allel sind. Die Erkrankung tritt statistisch bei 50% der
Töchter auf, und man beobachtet eine erhöhte Rate von Spontanfehlgeburten infolge
Letalität im männlichen Geschlecht (Beispiele: Incontinentia pigmenti, Focale
Dermale Hypoplasie, Oro-Facio-Digitales Syndrom, Hyperammonämie infolge
Ornithin-Transcarbamylase-Defizienz).
20