Magen/Darm

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Magen/Darm

Magen/Darm

Pharmakotherapie bei

‣ sekretorischer Überfunktion

‣ sekretorischer Unterfunktion

‣ Infektion

‣ motorischen Störungen

‣ chronischen Entzündungen


‣ Pepsin

‣ Hauptzellen der Drüsenschläuche sezernieren Pepsinogen

‣ bei pH < 3: Freisetzung von Pepsin

‣ Protonen (H + )

‣ Belegzellen: Protonenpumpe = H + ,K + -ATPase

‣ Konzentration millionenfach höher im Lumen als in der Zelle

‣ Menge: 15 ml/min in Ruhe (ca. 1/3tel Liter pro Tag)

durch Stimulation: 2-3 Liter/Tag

‣ Regulation:

‣ Zentrale Stimulation durch Vagus

‣ Gastrin

‣ Histamin

‣ Prostaglandine

Magen

Wichtige Sekrete

‣ Schleim und Bicarbonat als Gleit- und Schutzmittel

‣ gesteuert durch Vagus, Prostaglandine und Peptidhormone

A3

A1

A2

A4


o Selbstverdauung durch sauren, pepsinhaltigen Magensaft

o Magen, unterer Ösophagus, Duodenum

o Auslösung durch Helicobacter pylori, Stress, NSAIDS, Glucocorticoide

Therapeutische Prinzipien:

‣ H 2 -Rezeptorantagonisten: Hemmung der histaminvermittelten

HCl-Sekretion

‣ Benzimidazolderivate:

Hemmung der H + ,K + -ATPase

‣ Muscarinrezeptorantagonisten

‣ Prostaglandin-Derivate

‣ Proglumid

‣ Antazida

‣ Sucralfat

‣ Antibiotika

‣ chirurgisch

Ulcus

Hemmung der cholinerg vermittelten

HCl- und Pepsinsekretion

und der Magenentleerung

Sekretion von Bicarbonat- und

Schleim , Durchblutung ,

HCl-Sekretion

gastrinvermittelte HCl- und Pepsinsekretion

Neutralisation der Säure, Pepsinwirkung

Abdeckung von Ulcera

Eradikation von H. pylori

selektive Vagotomie

A5

A6

A7

A8

A9


Antazida

Gele auf Basis von Aluminium- oder Magnesiumhydroxid

‣ Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten

‣ bis 100 % bei Na-Bicarbonat (“Natron“)... nicht mehr

verschrieben... Alkalose, hohe Natriumbelastung

‣ bis 10 % bei Magnesium

‣ bis 1 % bei Aluminium

‣ Magnesium wirkt laxativ

‣ Aluminium wirkt obstipierend

‣ Aluminium ist Phosphatfänger... unlösliches, nicht

resorbierbares Salz... Osteomalazie, Knochenabbau

Sucralfat: Aluminiumhydroxid + Saccharosesulfat

‣ Unlösliches Salz bildet mit Proteinen einen gelartigen Niederschlag

‣ Schleimhautschutz, Bindung von Pepsin und Gallensäuren

‣ gegen Reflux-bedingte Schleimhautschäden

‣ Obstipation ist Aluminiumwirkung


Chronisch entzündliche ndliche Darmerkrankungen

Morbus Crohn, Colitis ulcerosa

Sulfasalazin

N

H

N SO 2

N

N

COOH

Wirkprinzip: Mesalazin = 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA

‣ Entzündungshemmung wie andere Salicylate (?)

‣ Nebenwirkungen (bes. langsame Acetylierer)

‣ Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen

‣ Sulfonamidfieber, allergische Dermatitiden

‣ Met-Hämoglobinämie

‣ selten Leuko-, Thrombocytopenie bis Agranulozytose

‣ kontraindiziert im letzten Drittel der Schwangerschaft (Kernikterus

durch Verdrängung von Bilirubin aus Eiweißbindung

OH


Anregung der Motilität

Cisaprid, Metoclopramid

‣ stimulieren als Agonisten an 5-HT 4 -Rezeptoren die Acetylcholinfreisetzung...

hemmbar durch Atropin

Domperidon

‣ Antagonist an D 2 -Rezeptoren (Dopaminwirkung am Magen

aufhebend ?)... nicht hemmbar durch Atropin

‣ Gesteigerter Tonus und Peristaltik

‣ Indikationen: Gastroparese und Reflux, funktionelle

Dyspepsie (Reizmagen: 50% Placebowirkung)

‣ Nebenwirkungen

‣ abdominelle Krämpfe, Durchfall

‣ Cisaprid: Tachykardie (Zulassung ruht)

‣ Metoclopramid: Dyskinesien bis zu Parkinson-Syndrom

(durch Blockade zentraler Dopaminrezeptoren)


Laxantien

Alle führen bei chron. Gebrauch zu Störungen des Elektrolytund

Wasserhaushalts... Na-Verluste... sek. renale

Kaliumverluste... Motilität , Obstipation ☯ (Circulus vitiosus)

‣ Gleitmittel:

‣ Paraffinum subliquidum (oral; Resorption fettlöslicher

Vitamine ), Glycerin (rektal)

‣ Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen

‣ Salinische/Osmotisch wirksame

‣ Mg-Sulfat (Bittersalz... Nicht mehr wegen Mg-Resorption),

Sorbit, Lactose, Lactulose

‣ Antiresorptiv, sekretagog

‣ Anthrachinone (Folia Sennae u.a) Glykoside mit Emodinen

als wirksame Aglykone, Laxantiencolon... bräunliche

Schleimhaut

‣ Rizinusöl... Reizend, Peristaltik und Gallefluss

Diphenole... Phenolphthalein hämorrh. Enteritis, Bisacodyl


Ende


Säureproduktion durch Belegzellen des Magens

ATP-abhängige

Pumpe

G i

G s

Austauscher

Blutseite

H 2 O + CO 2

Carboanhydrase Na +

H 2 CO 3

K + Cl - HCl

+HCO 3

-

K + H + Cl -

K +

Basolateralmembran

Lumen der Fundusdrüse


Zunahme von [H+] führt über Rückkopplung

(Somatostatin) zu Abnahme der Sekretion


ACh

Vagus

Stimulation der Säureproduktion

Prostaglandine

Gastrin

Parakrine Zellen,

z.B. Mastzellen

Histamin

H 2

-Rezeptor

ATP-abhängige

Pumpe

Austauscher

M 3

G i

G s

ATP

Gastrin

second

messenger

Ca ++ cAMP

Ca ++

Blutseite

Protein-Kinasen

K + Cl - HCl

Na +

CA

+HCO

- 3

K + H + Cl -

Lumen

K +

Basolateralmembran

CA: Carboanhydrase


Schutz der Schleimhaut vor Säure und Pepsin

ca. 0,2 mm

Verminderte

Prostaglandinproduktion

durch Glucocorticoide


Vagus

Blutseite

Prostaglandine

M 3

G i

H 2 -Rezeptor-Antagonisten

G s

Protein-Kinasen

ATP

Ca ++ cAMP

Ca ++

K + Cl - HCl

Gastrin

Parakrine Zellen,

z.B. Mastzellen

Histamin

CA

+HCO 3

-

Gastrin

Na +

K + H + Cl -

Lumen

K +

Cimetidin

Ranitidin

Nizatidin

Famotidin

Wechselwirkung mit

P450-Stoffwechsel

anderer Arzneimittel

Dosis* HWZ

800 mg 2-3 h

300 mg 2-3 h

300 mg 1,5 h

40 mg 3 h

*Einnahme abends (nachts höchste

Säureproduktion)

Nebenwirkungen

ZNS: Müde, Konz.-/ Antriebsschwäche,

Desorientiertheit, Apathie,

Unruhe, Halluzinationen

Endokrin: Gynäkomastie beim Mann

Leber: Transaminasen, cholestatischer

Ikterus

Niere: Creatinin

Blut: Neutro-, Thrombopenie,

Agranulozytose

Allergien (selten)

Magenbesiedlung mit Keimen:

Nitrit... Nitrosamine... Magentumoren?,

Adenocarcinom des

Ösophagus?


Normaler Ösophagus

Barrett Ösophagus

Normale

Sphincterfunktion

verhindert

Reflux von

Magensäure

Zwerchfell

Ösophagitis:

Entzündung durch

Magensäure

Barrett Ösophagus:

Metaplasie des Epithels

Vorstufe des

Adenocarcinoms ?

Zwerchfell

Hiatushernie:

Verlagerung von

Magenanteilen in

den Brustraum


7

Anstieg des Adenokarzinoms

Inzidenz pro 100,000 Männern pro Jahr

6

5

4

3

2

1

USA

UK (Oxford)

Italien

Frankreich

15 % pro Jahr

30 % pro Jahr

21 % pro Jahr

30 % pro Jahr

0

1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998

Jahr

aus: Bollschweiler et al., Cancer 92:549 (2001)


Inzidenz pro 100,000 Männern pro Jahr

50

45

40

Ösophagus

6 USA

UK (Oxford)

5

Italien

4 Frankreich

3

2

Lunge BRD

Vergleich: Ösophagus - Lunge

15 % pro Jahr

30 % pro Jahr

21 % pro Jahr

1

30 % pro Jahr

0

1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998

Jahr


Incidence of oesophageal cancer in England/Wales

(West Midland)

Age standardised incidence

rates per 100,000

4.5 AC male

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

AC female

SCC male

SCC female

0.0

59 64 69 74 79 84 89 94

Year

from: Powell et al., Int. J. Cancer 102, 422-7 (2002)


Rauchen und Trinken als Risikofaktoren für Ösophaguskrebs (SCC)

aus: Zambon et al. (2000) Int.J.Cancer 86:144-9

Relatives Risiko

140

120

100

80

60

40

20

0

3,33

1 2,05

18,92

Raucher, 25+ Zig/d*

Raucher, 15-24

Raucher, 1-14

Nichtraucher

35,25

44,08

8,9

36,46

57,21

66,76

56,08

0-20 21-34 35-59 60 +

Anzahl Drinks/Woche

130,32

117,62

40,26

*Zigaretten pro Tag

1 Drink = 125 ml Wein, 330 ml Bier, 30 ml Schnaps (i.e. ca 12 g Ethanol);; 275 Fälle, 593 Kontrollen

SCC = squamous cell carcinoma


Vagus

Prostaglandine

M 3

G i

Hemmung der H + , K + -ATPase

(PPI = Proton Pump Inhibitor)

G s

Gastrin

Parakrine Zellen,

z.B. Mastzellen

Histamin

ATP

Ca ++ cAMP

Ca ++

Gastrin

Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol:

aktive Sulfenamidform (bei pH


Circadiane Rhythmik der H + -Konzentration im Magensaft

mmol/L

Kontrolle

Omeprazol:

20 mg/Tag

30 mg/Tag


Vagus

Muscarinrezeptor-Antagonisten

Gastrin

Parakrine Zellen,

z.B. Mastzellen

Pirenzepin:

hemmt reversibel (M1)

hemmt z.T. auch Histaminausschüttung

Prostaglandine

Histamin

HWZ 10-14 h

M 3

G i

G s

ATP

Ca ++ cAMP

Ca ++

Gastrin

Nebenwirkungen

Mundtrockenheit

Akkomodationsstörungen

(Kfz !!)

Tachykardien

Blutseite

Protein-Kinasen

K + Cl - HCl

Na +

CA

+HCO

- 3

K + H + Cl -

Lumen

K +

nur noch

Reservemittel


Vagus

Prostaglandin-Analogon

Gastrin

Prostaglandine

Parakrine Zellen,

z.B. Mastzellen

Histamin

Misoprostol:

PGE 2 -Analogon hemmt

den H 2 -Rezeptor

Gastrin

M 3

G i

G s

ATP

Ca ++ cAMP

Ca ++

therapeutisch nicht

überzeugend !

Na +

Blutseite

Protein-Kinasen

K + Cl - HCl

CA

+HCO

- 3

K + H + Cl -

Lumen

K +


Vagus

Gastrin-Antagonist

Gastrin

Prostaglandine

Parakrine Zellen,

z.B. Mastzellen

Histamin

Gastrin

Proglumid:

sekretionshemmend

und spasmolytisch

M 3

G i

G s

ATP

Ca ++ cAMP

Ca ++

therapeutisch nicht

überzeugend !

Na +

Blutseite

Protein-Kinasen

K + Cl - HCl

CA

+HCO

- 3

K + H + Cl -

Lumen

K +

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