Hämostaseologie II - Hämatologie und Onkologie Rostock

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Hämostaseologie II - Hämatologie und Onkologie Rostock

Hämostaseologie II

Synthesestörung,

Verbrauchskoagulopathie, TTP, HUS,

Antiphospholipid-Syndrom,

Thrombose, Thrombophilie,

Antikoagulation

Prof. Dr. med. Mathias Freund .

Vorlesung am 18.1.2010 .

Hämatologie und Onkologie

Universität Rostock


Hämostaseologie II

• Leber-Synthesestörung

• Defibrinierungssyndrome

„Verbrauchskoagulopathie“

• Thrombopenie durch Plättchenabbau:

- Heparin-induzierte Thrombopenie

• Thrombotische thrombozytopenische

Purpura (TTP) - M. Moschkowitz

• Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

• Thrombose und Antikoagulation


Synthesestörung

Grundlagen, Vorkommen, Ablauf

Ausfall der Leber durch verschiedene Erkrankungen:

• Fulminante Hepatitis, Knollenblätterpilzvergiftung etc.

• Fortgeschrittene Leberzirrhose

• Vitamin K - Antagonisten

(Marcumar, Falithrom, Warfarin, Rattengift...)

Verminderte Synthese von Faktoren:

• F II

• F VII

• F IX

• F X

Blutungsneigung durch verminderte Faktoren


Defibrinierungssyndrome,

„Verbrauchskoagulopathie“

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)

Grundlagen und Vorkommen

Abnorme Gerinnungsaktivierung bei schwersten Erkrankungen:

• Schock, Sepsis, Anaphylaxie

• rasch fortschreitende Neoplasien: Prostata-Ca, Bronchus-Ca,

Non-Hodgkin-Lymphome, Promyelozytenleukämie

• Hämolyse, Transfusionszwischenfall

• Schlangengift, Verbrennungen, Pankreatitis, Abort

Gerinnungsaktivierung führt zu intravasaler Gerinnung,

teils auch Fibrinolyse.

Folgen: ggf. periphere Minderdurchblutung durch Mikrothromben,

Blutungsneigung durch Thrombopenie und Koagulopathie


OPSI mit DIC


OPSI mit DIC


OPSI mit DIC:

segmentale

Nekrose des Ileum


OPSI mit DIC:

peripherer

Gefäßverschluß


Verlauf DIC bei OPSI


AML M3 FAB

(Promyelozytenleukämie)


Defibrinierungssyndrome,

„Verbrauchskoagulopathie“

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)

Diagnose

• Klinisch schwerste Blutungsneigung, periphere

Minderdurchblutung (Mikrothromben der Endstrombahn)

• Labor: pathologische Globalteste, Fibrinogen vermindert,

D-Dimere erhöht, Thrombozytenzahl vermindert

Therapie

• Therapie der Grunderkrankung

• Substitution von Frischplasma

(1 ml/kg KG ~ 1% Faktorenerhöhung)

• Heparin nicht indiziert

• ggf. Fibrinolyseinhibitoren (z.B. Tranexamsäure)?


Hämostaseologie II

• Leber-Synthesestörung

• Defibrinierungssyndrome

„Verbrauchskoagulopathie“

• Thrombopenie durch Plättchenabbau:

- Heparin-induzierte Thrombopenie

• Thrombotische thrombozytopenische

Purpura (TTP) - M. Moschkowitz

• Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

• Thrombose und Antikoagulation


Heparininduzierte Thrombopenie (HIT)

• Bindung von Antikörpern

an den Komplex von

zwischen PF4 und

Heparin auf der

Thrombozytenoberfläche

• Vernetzung der FcγRIIa

Rezeptoren und

Thrombozytenaktivierung

• Thrombopenie

• Thrombozytenaggregation und

Thrombingenerierung


Heparininduzierte

Thrombopenie (HIT)


Heparininduzierte

Thrombopenie (HIT)


Heparininduzierte

Thrombopenie (HIT)


Heparininduzierte Thrombopenie (HIT)


Heparininduzierte Thrombopenie (HIT)

Vorgehen:

• Absetzen des Heparin

• Cave Thrombosegefahr!

• Fortsetzung der Antikoagulation mit

alternativen Medikamenten:

- Danaparoid-Natrium (Orgaran ® )

- Hirudin (Refludan ® )

- Argatroban (Thrombininhibitor; Argatra ® )

- Fondaparinux (Anti-Xa; Arixtra ® )


Hämostaseologie II

• Leber-Synthesestörung

• Defibrinierungssyndrome

„Verbrauchskoagulopathie“

• Thrombopenie durch Plättchenabbau:

- Heparin-induzierte Thrombopenie

• Thrombotische thrombozytopenische

Purpura (TTP) - M. Moschkowitz

• Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

• Thrombose und Antikoagulation


Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)

• Erstbeschreibung 1924 vom Moschkowitz

an einem 16-jährigen

Mädchen mit

Anämie, Thrombopenie, , neurologischen

Symptomen und Niereninsuffizienz

Bei der Autopsie ausgedehnte

Thrombosierung der Arteriolen

• Beschreibung der 5 Kardinalsymptome

aufgrund von weiteren klinischen

Beobachtungen:

– hämolytische Anämie

– Thrombopenie

– Fieber

– eingeschränkte Nierenfunktion

– Neurologische Symptome

Fragmentozyten


Physiologische Rolle von ADAMTS13

Stimulation der Freisetzung von

ultralangen Willebrandmolekülen aus

humanen Endothelzellen durch

verschiedene Zytokine (Bernardo 2004)

In der physiologischen Situation lagert sich

ADAMTS13 an ungewöhnlich lange vWF-

Multimere, die von stimulierten Endothelzellen

sezerniert werden, an und spaltet sie.

(Moake 2004)


ADAMTS13 - Defizienz bei TTP

(Moake 2004)

Kleinere vWF-Moleküle induzieren

keine Adhäsion

und Aggregation von

Thrombozyten.

Dies ist jedoch bei den

ultralangen vWF Multimeren

der Fall, die auf den

Endothelzellen bei einem

ADAMTS13-Defizit entstehen.


TTP: Therapieansätze

• Plasmaaustauschverfahren

• Plasmasubstitution

• Immunabsorbtion

• Immunsuppression, , Immunmodulation

• Thrombozytenaggregationshemmung

HUS - Hämolytisch-urämisches Syndrom

• Ähnlich der TTP, jedoch ohne ADAMTS13 Defizit

bei Kindern: infektassoziiert, E. coli O157:H7


Hämostaseologie II: Thrombose

• Anti-Phospholipid-Syndrom

• Physiologie der Gerinnungsinhibition

Erworbene und hereditäre Grundlagen der

Thrombophilie

• Klinische Konsequenzen:

- Tiefe Bein/Beckenvenenthrombose

- Lungenembolie

• Therapie: Antikoagulation

- Heparintherapie

- orale Antikoagulation


Antiphospholipid-Syndrom

• Lupus-Antikoagulans

- Nachweis durch Gerinnungs-Tests

=> Verlängerung der aPTT,

weniger Verminderung des Quick (PT)

- in der Routine-PTT schlechte Sensitivität

besser mit speziellen PTT-Reagenzien

• Anti-Kardiolipin-Antikörper

- Nachweis immunologisch

• Anti-β 2 -Glykoprotein-1 Antikörper

- Nachweis immunologisch

• Häufung bei Patienten mit Lupus erythematosus

oder anderen Autoimmunerkrankungen


Klassische

Kaskade der

plasmatischen

Gerinnung

und

Antiphospholipid

Antikörper

*

Antikoagulatorischer

Effekt

• Hemmung der Aktivierung

von Faktor IX

• Hemmung der Aktivierung

von Faktor X

• Hemmung der Aktivierung

von Prothrombin zu

Thrombin

______

*HMWK PK =

High molecular weight

kininogen protein kinase


Antiphospholipid-Syndrom

Antikoagulatorischer

Effekt

• Hemmung der Aktivierung

von Faktor IX

• Hemmung der Aktivierung

von Faktor X

• Hemmung der Aktivierung

von Prothrombin zu

Thrombin

Prokoagulatorischer Effekt

• Inhibition von aktiviertem Protein C

• Hochregulation Gewebsthromboplastin

• Hemmung von ATIII

• Unterbrechung des Annexin V Schutzes auf

Membranen

• Hemmung der Fibrinolyse

• Vermehrte Expression von

Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und

vermehrte Adhäsion von Neutrophilen

• Aktivierung und Degranulation von

Neutrophilen

• Potenzierung der Plättchernaktivierung

• Vermehrte Plättchen-Aggregation

• Vermehrte Bindung des β2-Glykoprotein-1 an

Membranen

• Vermehrte Bindung von Prothrombin an

Membranen


Antiphospholipid-Syndrom

Klinische Konsequenzen

• Tiefe Beinvenenthrombosen

• Lungenembolien

• Seltener arterielle Thrombosen

- Zerebrale Ischämie

- Herzinfarkt

- Thrombosen peripherer Arterien

• Thrombosen auf Ebene der Arteriolen,

Vaskulitis

• Thrombozytopenie, hämolytische Anämie

• Arterielle Hypertonie bei Nierenbeteiligung

• Bei Frauen häufig frühe Aborte

• Selten katastrophale vaskulitische Verläufe


Antiphospholipid-Syndrom

Therapie

Prophylaxe

• ASS niedrig dosiert

• Hydroxychloroquin bei Lupus hat einen positiven Effekt

auf das APS

• Bei Operationen: niedermolekulares Heparin

• Schwangerschaft: niedermolekulares Heparin

+ ASS niedrig dosiert + i.v. Gamma-Globuline

Therapie nach einer Thrombose-Episode

• orale Antikoagulation

(wenig intensiv: INR 2,0-2,9 oder intensiv: INR >3,0)


Allgemeine Ursachen für Thrombosen:

„Virchow - Trias“

• Störung des Blutflusses

• Veränderungen der

Gefäßwand

• Veränderungen der

Blutzusammensetzung


Erworbene Ursachen für Thrombosen

• Chirurgische Eingriffe, Trauma

• Immobilisation

• fortgeschrittenes Alter

• Tumorerkrankungen

• Myeloproliferative Erkrankugnen

• Vorausgegangene Thrombosen

• Schwangerschaft und Wochenbett

• orale Kontrazeption und Hormone

• Erworbene APC-Resistenz

• Antiphospholipid-Antikörper

• Milde Hyperhomocysteinämie


Subclaviathrombose


Tiefe Beinvenenthrombose li Unterschenkel


Phlegmasia coerulea dolens


Thrombose und Lungenembolie

bei Immobilisation


Physiologie antikoagulatorischer Prinzipien


Genetische Disposition für Thrombosen

Häufig (jedoch als Einzelfaktor wenig bedeutsam)

• G1691A Mutation im Faktor V (F V Leiden):

Vermindert die proteolytische Inaktivierung von F V durch

aktiviertes Protein C => vermehrte Thrombin-Generation

• G20210A Mutation im Prothrombin-Gen (F II):

führt aus unbekannten Gründen zu erhöhten Plasma-

Prothrombin-Spiegeln, damit zu mehr Thrombin und einer

Verminderung der Inaktivierung von Faktor Va durch

aktiviertes Protein C

• Homozygote C677T Mutation im

Methylentetrahydrofolatreduktase-Gen:

Führt zur milder Hyperhomocysteinämie - der

weitergehende Mechanismus der Thromboseentstehung ist

unbekannt


Genetische Disposition für Thrombosen

Selten (jedoch als Einzelfaktor bedeutsamer)

• Verminderung von Antithrombin III:

Mutationen

• Verminderung von Protein C:

Mutationen

• Verminderung von Protein S:

Mutationen

Sehr selten

• Dysfibrinogenämie

• Homozygote Homozystinurie


Genetische Disposition für Thrombosen

Möglicherweise genetisch determiniert

• Erhöhte F VIII-Spiegel

• Erhöhte F IX-Spiegel

• Erhöhte V XI-Spiegel

• Erhöhte Spiegel für Fibrinogen


Thrombose-Manifestationen

• Tiefe Bein-

/Beckenvenenthrombose

• Lungenembolie


Ansatzpunkte von Antikoagulanzien

(†)


Bindungseigenschaften von unfraktioniertem Heparin im

Vergleich zu niedermolekularem Heparin (Oehler 1991)


Cumarin-Nekrose (Marcumar, Falithrom)

Bei Beginn einer

Cumarin-Therapie:

• Hautrötungen, Oedem,

dann Nekrosen

Grundlage:

• Abfall von Protein C unter

Cumarinen, dadurch selten

vorübergehender Status

der Übergerinnbarkeit

• c.a. 30% der Fälle mit

Cumarin-Nekrosen haben

einen hereditären

Protein C - Defekt

• Behandlung: sofort

Vitamin K - Gabe!


Prophylaktisch

Antikoagulation

• unfraktioniertes Heparin s.c.

• niedermolekulares Heparin s.c.

• Argatroban, Fondaparinux

Akut interventionell

• unfraktioniertes Heparin i.v./s.c.

• niedermolekulares Heparin s.c. (Goldstandard)

• Danaparoid-Na, Hirudin, Argatroban, Fondaparinux

Mittel-/langfristig

• orale Antikoagulation mit Cumarinen (INR 2,0-3,0)

=> Vitamin K - Antagonisten

=> Verminderung von F II, VII, IX, X

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