Rezeptoren

Hormone = chemische Botenstoffe, die die Zelle
verlassen
glanduläre H.
aglanduläre Hormone
Gewebshormone
Zytokine
spezialisierte Zellen
beliebige
Zellen

Nennen Sie zu jedem Sekretionsmechanismus
beispielhaft ein Hormon und dessen Wirkungen!
(Intrakrin ►“Hormon“ bleibt in der Zelle)
Autokrin ► die gleiche Zelle (z.B. IL 2 bei Helferzellen)
Parakrin ►Nachbarzellen
Juxtakrin, der Botenstoff verbleibt an der Außenseite der
Zellmembran und wirkt auf angrenzenden Zellen
Endokrin ►Organismus
Neurokrin, der Botenstoff wird von Nervenzellen in die
Blutbahn abgegeben, z.B. die hypothalmischen Liberine
und Statine in die Pfortader der Adenohypophyse
„Juxtakrin“ wurde
1990 geprägt als man
fand, dass proTGFα
auf der Oberfläche
von Nierenmarkstromazellen
den Rezeptor
für den epidermalen
Wachstumsfaktor
auf angrenzenden
hämatopoetischen
Stammzellen aktiviert.

Welche beiden Rezeptortypen sind dargestellt?

Signalübertragung: Möglichkeiten zur Aktivierung intrazellulärer Rezeptoren

Signalübertragung: Aktivierung intrazellulärer Rezeptoren, allgemeines Prinzip

Signalübertragung: Aktivierung intrazellulärer Rezeptoren, Beispiel Glucocorticoide
Warum ist die Dimerisierung Voraussetzung für die DNA-Bindung?

Mediatorproteine
RNA-Polymerase II
Allgemeine
Transkriptionsaktivatoren
für die Polymerase II
Rezeptoren für hydrophobe Liganden besitzen
drei Domänen (von unten nach oben):
Hormon (= Ligand) - bindend
DNA - bindend
Transaktivierend, bindet am Promotorkomplex

Strukturmotive bei Nukleinsäure-bindenden Proteinen
Der Leucin-zipper ist ein
allgemeines
Strukturmotiv, das zwei α-
Helices durch hydrophobe
Wechselwirkungen
verbindet, z.B.
auch in den α-Keratinen.
Zinkfinger sind schleifenförmige
Supersekundärstrukturen (hier
sind drei dargestellt), die in der großen DNA-
Furche Basen-spezifische Kontakte knüpfen
können.
Zinkionen verklammern koordinativ
Histidin- und Cysteinreste.
Leucin-zipper Proteine sind
stabförmig mit jeweils einer
DNA-Bindungsdom
Bindungsdomä-ne.
Die Zipper-Domäne verbin-det
sie zum Dimer.
Das Helix-loop-Helix-Motiv unterscheidet
sich vom Leucin-zipper durch flexible
Schleifen, die sich zwischen den für die
Dimerisierung bzw. DNA-Bindung
notwendigen Abschnitten befinden.

Rezeptor
Adenylatcyclase
Proteinkinase A wird durch cAMP reguliert. cAMP wird von der Adenylatcyclase
gebildet, die durch trimere G-Proteine aktiviert wird. Durch Bindung von
cAMP an die regulatorischen Untereinheiten der inaktive Proteinkinase A, ein
R2C2-Tetramer, werden die katalytischen Untereinheiten aktiv und phosphorylieren
ihre jeweiligen Zielproteine.
Rezeptor
Proteinkinase C wird durch Ca 2+ und Diacylglycerol
reguliert. Die Aktivierung ist von Phospholipase C
(PLC) abhängig, die ihrerseits entweder durch trimere
G-Proteine oder Rezeptortyrosinkinasen aktiviert
wird. PLC hydrolysiert Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat
(PIP 2 ), ein Phospholipid an der Innenseite
der Zellmembran, in Diacylglycerol und Inositoltrisphosphat
(InsP 3
). Letzteres diffundiert zum ER und
öffnet dort einen Ca 2+ -Kanal.
PIP 2
ER
Proteinkinase B wird durch Phosphorylierung reguliert. Die Aktivierung ist von
Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP 3 ), einem Phospholipid an der Innenseite
der Zellmembran, abhängig, das
PIP 2
Insulinrezeptor
beispielsweise nach Aktivierung des Insulinrezeptors
gebildet wird. Inaktive
Proteinkinase B und eine Phosphoinositid-abhängige
Kinase (PDK) binden
zeitgleich an benachbarte PI 3-Moleküle,
PIP 3
letztere wird dabei aktiviert und kann nun
die Proteinkinase B phosphorylieren.

Beschreiben Sie die physiologischen Wirkungen von Glucagon und GLP-1!
Fördert Glycogenolyse und Gluconeogenese
in der Leber, Antagonist des Insulins
Fördert Insulinfreisetzung aus den ß-Zellen
Beschreiben Sie die intrazelluläre
Signalübertragung von Glucagon!

Regulation des Glycogenstoffwechsels
durch Glucagon und Insulin

Der Insulinrezeptor
Mechanistisches Modell der Aktivierung & Autophosphorylierung
(links oben)
Schematische Darstellungen der intrazellulären Folgereaktionen
(rote Pfeile: Minimalwissen)
Einbau des Glukose-
Transporters 4 in die
Zellmembran ermöglicht
Glucoseeinstrom
Insulin
Aktivierung der
Phosphodiesterase
senkt den cAMP
Spiegel!

Der Insulinrezeptor (Minimalwissen, vergrößert)

Insulinwirkungen

Details zur intrazellulären Signalübertragung des Insulins

Warum kommt es nach einer proteinreichen Mahlzeit mit wenig Kohlenhydraten zu
einem starken Anstieg der Glucagonsekretion?

Cytokinrezeporen
- Rezeptor hat keine eigene Kinaseaktivität
- Anlagerung von Januskinasen
- Wechselseitige Phosphorylierung
- Anlagerung und Phosphorylierung von STATs
- Dimerisierung der STATs
- Änderung der Genexpression im Zellkern

Die Synthese von Interferonen wird durch Viren, Bakterien, Antigene und Cytokine
stimuliert, sie wirken über Zytokinrezeptoren (Januskinasen) und hemmen die
Virusvermehrung:
Hemmung der Proteinbiosynthese
Zerstörung der mRNA
Hemmung des Zellzyclus, also der Zellvermehrung
Vermehrte Expression von MHC I Molekülen
Aktivierung von N(atürlichen) K(iller)-Zellen

Atriales Natriuretisches Peptid (ANP) =
Atriopeptin (Blutdruckregulator)
NO und cGMP als Botenstoffe
cGMP-abhängige Proteinkinasen
(z.B. gefäßrelaxierend)

NO und cGMP als Botenstoffe

Biogene Amine: Beispiel Histamin
Histamin-Wirkung
als Neurotransmitter
im ZNS
HCl-Sekretion
(Magen-Mucosa)
Rezeptor-
Mechanismus
Antagonisten
GCR GCR
?
PLC - IP 3 - DAG – Ca 2+ Adenylat-Cyclase, cAMP
Anti-Allergie Anti-Ulcus

Biogene Amine: Beispiel Serotonin
Man kennt bisher vier Gruppen von 5HT- Rezeptoren:
Typ 1, 2 und 4 wirken langsam über G-Proteine, denen
Adenylatzyclase oder PLC1 nachgeschalten sind.
Typ 3 ist ein Ionenkanal.
Beispielhafte Wirkungen:
5HT1 glatte Gefäßmuskulatur: Intestinum Relaxation;
kranial selektive Kontraktion
5HT3 Übelkeit, Erbrechen, Angst, Schmerz
Die peripheren 5HT Wirkungen sind wegen der
unterschiedlichen Rezeptoren vielgestaltig, ähneln aber
zum Teil denen des Histamins.
Im ZNS ist 5HT Antagonist von Noradrenalin, wirkt antiagressiv
und leistungsfördernd.

Regulation des Catecholaminbiosynthese durch „Stress“
Beschreiben Sie den
Syntheseweg der
Catecholamine!

Vasokonstriktion durch Ca 2+ -Freisetzung im
Gastrointestinaltrakt
Hemmt den Fettabbau in gynoiden Fettzellen
Äußern Sie sich zur Gewebsspezifität der adrenergen
Rezeptoren! Welche biologischen Wirkungen werden
jeweils durch die Bindung des Agonisten ausgelöst?
Anabole Stoffwechseleffekte, positiv inotrop
am Herzen
Mobilisierung der Fettreserven, verbesserte Durchblutung der Skelettmuskulatur,
Bronchodilatation
Lipolyse und Thermogenese im braunen Fettgewebe

Vereinfachtes Schema der Regulation der Magensaftsekretion
lokal
Dehnung
Peptone
pH
HCl
Pepsinogen
Belegzelle
Hauptzelle
Stimulation
PG E 1
Sekretin
Nebenzelle
Mucin
ECL-Zelle
G-Zelle
Histamin
Gastrin
A-Cholin cholinerg
parasymp î nerval
GRP peptiderg
Glucocorticoide
pH
‣
D-Zelle
Somatostatin
Hemmung

Systematische Einteilung der Hormonrezeptoren
1. Intrazellulär
Sie sind grundsätzlich Transkriptionsfaktoren, wirken also im Zellkern.
Im Ligand-freien Zustand können sie sich entweder im
• Zytoplasma oder
• Kernplasma aufhalten und dort
• inaktiv (z.B. Cortocoid- Rezeptor) oder
• aktiv (z.B. Schilddrüsenhormon- Rezeptor) sein.
Welche Arten von Rezeptoren sind in
den Abbildungen dargestellt?
A
2. Membran-assoziert
2.1 Ligand-gesteuerte Ionenkanäle
• Extrazelluläre Liganden (Hetero-Pentamere,
jedes Monomer ist ein integrales Membranprotein mit vier Transmembrandomänen) z.B. nikotinischer Acetylcholinrezeptor
• Intrazelluläre Liganden (Oligomere z.B. IP 3
-Rezeptor aus 4 Monomen)
2.2 Rezeptoren mit Ligand-abhängiger Signaltransduktion
•Sieben-Transmembranhelix-Rezeptor mit trimeren G-Proteinen
z.B. Adrenalin- und Glucagonrezeptor
• Rezeptorkinasen
- mit eigener Kinaseaktivität
E
• oft Rezeptor-Tyrosinkinasen, z.B. Insulinrezeptor
• Rezeptor-Serin/Threoninkinasen, z.B.die TGFβ-Familie (= Wachstumsfaktoren)
- mit assozierten Januskinasen (JAK), z.B. Zytokinrezeptoren
•Rezeptoren mit cGMP als „second messenger“, z.B. Atriopeptinrezeptor
•Intergrin-Rezeptoren
B
IP 3
D
C

Hormonelle Regulation des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes
Vasokonstriktion
Durst
Osmolaritätsanstieg →
Druckabfall →

Regulation der fakultativen Wasserrückresorption im Sammelrohr
der Niere durch Vasopression/Adiuretin (ADH)
Aldosteron induziert im corticalen Teil der Sammelrohre, Colon und Schweißdrüsen
die Synthese von:
• einem in der apikalen Zellmembran gelegenen Natriumkanal
• Na-K-ATPase
• Enzyme des Zitratzyclus
ADH wirkt über zwei unterschiedliche G-Protein Rezeptoren:
• V1: IP3 und DAG machen Vasokonstriktion
• V2: cAMP baut Aquaporine im Sammelrohr in die luminale Membran ein.

Aldosteron induziert im corticalen Teil der Sammelrohre, Colon und Schweißdrüsen
die Synthese von:
• einem in der apikalen Zellmembran gelegenen Natriumkanal
• Na-K-ATPase
• Enzyme des Zitratzyclus
ADH wirkt über zwei unterschiedliche G-Protein Rezeptoren:
• V1: IP3 und DAG machen Vasokonstriktion
• V2: cAMP baut Aquaporine im Sammelrohr in die luminale Membran ein.
Physiologische Wirkung:
Steigerung der Na + -Rückresorption

Hypothalamisch-hypophysäre
Kontrolle peripherer Drüsen
links: allgemein
oben: Schilddrüse

Nur Trijodthyronin bindet an einen Rezeptor im Zellkern.
Dieser Komplex beeinflusst entweder allein oder nach
Dimerisierung die Genexpression.
Wirkung der Schilddrüsenhormone

Welche Symptome beobachtet man bei Hyper- und Hypothyreosen?
Welche Laboruntersuchung wird zur Suche nach einer angeboren
Hypothyreose genutzt? Ordnen Sie die Bilder zu!
Mehr Infos auch unter www.bossert-bcs.de/biologie/kropf

Wachstumshormon (GH)
IGF 1
Tyrosinkinase-Rezeptor
IGF 2
Mannose 6-Phosphat-Rezeptor
Kontrolle von Wachstum und Körperzusammensetzung

Prüfungsvorbereitung hydrophobe Hormone, insbesondere Steroidhormone
Sie sollten die Strukturformeln den nachfolgend aufgeführten Hormongruppen zuordnen und die
wichtigsten Wirkungen aufzählen können:
Vitamin D-Hormon
Vitamin A-Säure
Schilddrüsenhormon
Gelbkörperhormon
Androgen
Follikelhormon
Mineralocorticoid
Glucocorticoid

Biosynthese der
Sterodhormone
„Vitamin D“
Glucocorticoide
Gestagene
Mineralocorticoide
Androgene
Estrogene

CRH fördert die Freisetzung von ACTH aus Proopiomelanocortin (POMC)
CRH hat Eigenwirkungen, die Teil der Stressantwort sind:
Steigerung von Aufmerksamkeit, Muskelreflexen und Konzentration
Senkung von Appetit und sexueller Erregbarkeit
Erhöhung der Schmerzschwelle…
ACTH
LPH: lipotropes Hormon
(Lipolyse-steigernd)
MSH: Melanocyten-stimulierendes Hormon
(Steigerung von Lipolyse, Aufmerksamkeit, „Motivation“… )
CLIP: Corticotropin-ähnliches Peptid

Medizinisch bedeutsame Wirkungen der Glucocorticoide

Benennen Sie die dargestellten Krankheitsbilder!
Welche Ursachen sind denkbar?
69-Jährige Patienten mit Hyperpigmentation der Haut bei
Morbus Addison vor (links) und nach Behandlung (rechts)
Mehr Infos zum Bild unter:
http://pictures.doccheck.com/de/photos/2/15098/hyperpigmentationbei-morbus-addison/
Nach der operativen Entfernung des
Hypophysentumors entwickelte sich ein
Aufholwachstum, die Demineralisierung
des Knochens verschwand und gesinterte
Wirbelkörper richteten sich wieder auf.

Welche psychischen Östrogenwirkungen
sind Ihnen bekannt?
Wie wirken Östrogene auf die Mineralisation
des Skeletts?
Welche Wirkung hat Progesteron auf die
Uterusschleimhaut?
Gestagene
Welche praktisch-diagnostische Anwendung
findet der thermogene Effekt des
Progesterons?
Ovarien
Worin unterscheiden sich die anabolen
Wirkungen von Östrogenen und Androgenen?
Was bezweckt man mit dem Einsatz
anaboler Steroide im Sport und in der
Landwirtschaft?
Die beiden Darstellungen sind sehr grob. Mehr Informationen
finden Sie auf der folgenden Folie und bei:
http://user.meduni-graz.at/helmut.hinghofer-szalkay/XIII.htm
Testis

Prinzip der Hypothalamus - Hypophysen - Gonaden Achse bei Mann und Frau
Gleiche Formen und schwarz symbolisieren Analogien, rot und grün Unterschiede zwischen den Geschlechtern
Gonadoliberin (GnRH)
Gonadoliberin (GnRH)
Ausprägung der sekundären
Geschlechtsmerkmale
Prostata
Nebenhoden
Endometrium
Vaginalepithel
Ausprägung der sekundären
Geschlechtsmerkmale

UNTERGEWICHT

Beschreiben Sie den Menstruationszyklus!
• Wodurch kommt es zum Eisprung?
• Worauf beruht die Wirkung der so genannten
Minipille, die nur Gestagen enthält?
Das Humane Plazentalaktogen (HPL) ist mit dem
Somatotropin (GH) verwandt und beeinflußt den mütterlichen
Stoffwechsel. Der Blutzuckerspiegel steigt, so dass die Versorgung des Feten sichergestellt ist.
Das Humane Choriongonadotropin (HCG) und Progesteron werden auf der folgenden Folie ausführlich beschrieben.
Wie funktioniert der Schwangerschaftsfrühtest?
Welchen Effekt hat der enorme Anstieg der Progesteron und Östrogenkonzentration
auf die Hypophyse?

Die Frühschwangerschaft
wird durch hCG gesteuert. Es
ist mit den hypohysären
Gonadotropinen verwandt,
sorgt für die Weiterentwicklung
des Gelbkörpers zum
Schwangerschaftsgelbkörper
und verhindert eine
Immunreaktion der
Mutter gegenüber dem
körperfremden kindlichem
Gewebe.
Throphoblastenhormon
hCG = humanes
Chorion-Gonadotropin
Gelbkörperhormon
Progesteron
Progesteron bereitet
die Gebärmutterschleimhaut
auf die Einnistung und Ernährung
des befruchteten Eis vor. Es bewirkt
auch einen Anstieg der mütterlichen
Körpertemperatur um ca. 0,5°C.
Mikroskopie Tag 8-9

Die Geburt
wird durch Relaxin vorbereitet. Dieses mit dem Insulin
verwandte Hormon wird von den Ovarien gebildet und
lockert die bindegewebige Verbindung zwischen den
Beckenknochen, so dass sich der Geburtskanal dehnen
kann.
Symphyse
Oxytocin ist ein Peptidhormon des Hypophysenhinterlappens
mit vielfältigen Wirkungen, u.a. löst es Uteruskontraktionen
aus.
Ileosacralgelenke
Geburts-
Kopie aus einem Lehrbuch der
Geburtshilfe
Die Prostaglandine E1 und E2 führen zu einer Erweiterung
des Muttermundes und zur Kontraktion des Myometriums.

Spätschwangerschaft, Stillen und Brutpflege
Prolaktin und Oxytocin
In der Spätschwangerschaft produziert die Plazenta so viele Östrogene und
Gestagene, dass die hypophysäre Tropinsekretion (LH, FSH) komplett
unterdrückt wird. Sie produziert auch ein Homologes des Wachstumshormons,
das Chorion_somato_mammo_tropin oder kurz Plazenta_laktogen.
Es erhöht u.a. den mütterlichen Blutzuckerspiegel zur Verbesserung der
Nährstoffversorgung des Feten.
In der Adenohypophyse vermehren sich die Prolactin-produzierenden Zellen.
Prolaktin ist ebenfalls ein Homologes des Wachstumshormons und gilt als
Hormon der „Brutpflege“. Es wird nach der Befruchtung vermehrt im Hypophysenvorderlappen
gebildet und stimuliert zusammen mit Östrogen und
Progesteron das Wachstum der Milchgänge und der Brustdrüse. Nach der
Geburt fällt der Gestagenspiegel ab, während Prolactin erhöht bleibt: das ist
das Signal für die Milchbildung. Für die Milchausschüttung ist Oxytocin
verantwortlich. Das Saugen des Babys an der Brust regt die Sekretion beider
Hormone an.
Dopamin vermindert die Prolactin Freisetzung. Bei hohem Prolactinspiegel,
steigt der Dopaminspiegel (→ negative Rückkopplung), das vermindert auch
die Ausschüttung von Gonadoliberinen aus dem Hypothalamus und damit die
Freisetzung der Gonadotropine aus der Hypophyse. Der Eisprung bleibt aus
und die Frau kann nicht schwanger werden.

Auch die Eicosanoide sind Hormone, also zumindest die Klassifizierung und einige Wirkungen lernen!
Eicosanoide
Prostanoide
Leukotriene
Prostaglandine
Thromboxane