Maligne Lymphome

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Maligne Lymphome

Grundlagen und

Therapiemöglichkeiten

bei malignen

Lymphomen

C.Achernig

LKH Villach

Interne Abteilung

C.Achernig ÄK Klagenfurt März

2007

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Was ist ein Lymphom?

• „ Lymphdrüsenkrebs“

• Unkontrollierte Vermehrung entarteter

Lymphozyten in Lymphknoten, Milz,

Knochenmark oder anderen Organen

• Schwellung der betroffenen Organe (auch

extranodal = außerhalb der Lymphknoten)

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1


Das Lymphsystem

• Die Lymphe ist eine Flüssigkeit, die

durch das Lymphsystem fließt und

weiße Blutzellen, die Lymphozyten,

transportiert.

• Die Lymphe wird in den

Lymphknoten, die Bakterien und

Viren abfangen und deren

Ausbreitung verhindern, gefiltert.

• Einige Organe wie z.B. die Milz sind

Teil des Lymphsystems.

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Das Lymphsystem

• Spezif. Abwehrsystem

(Immunität, Impfungen!)

des Körpers gegen

Krankheitserreger (v.a.

Viren) aber auch

Tumorzellen

• 2 Haupttypen: B- und T-

Lymphozyten

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NHL als häufige

Erkrankung des höheren

Lebensalters

Number of cases

800

600

400

200

0

Male cases

Male rates

Female cases

Female rates

0–4

5–9

10–14

15–19

20–24

25–29

30–34

35–39

40–44

45–49

50–54

55–59

60–64

65–69

70–74

75–79

80–84

85+

Age at diagnosis

100

75

50

25

0

Rate per 100,000 population

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Inzidenzzunahme in den

letzten 30 Jahren

Jährliche Zunahme von ca. 1,2%

Age standardised (European) incidence rates, NHL, by sex, UK, 1975–2002

Zunahme von 10,3% 1993-2002

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Warum bekommt man

ein Lymphom?

• Ursache meist unbekannt

• Gehäuft nach

Organtransplantation/Immunsuppression

• Gehäuft nach bestimmten Infektionen

(EBV, HIV, HCV, Helicobacter pylori)

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Welche Lymphome gibt

es?

• Morbus Hodgkin

• NHL (Non Hodgkin Lymphom bzw. Nicht

Hodgkin Lymphom)

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NHL-Klassifikation

• B-Zell-Lymphome am häufigsten (CD 20)

• T-Zell-Lymphome wesentlich seltener

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NHL-Klassifikation

• Indolentes NHL (low grade oder langsam

wachsend)

• Aggressives NHL (high grade oder schnell

wachsend)

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Indolentes Lymphom

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Aggressives Lymphom

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NHL-Klassifikation

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NHL-Klassifikation

Indolentes NHL

Aggressives NHL

Wachstum

Beschreibung

langsam

oft asymptomatisch

schnell

häufig symptomatisch

Therapie

(Chemotherapie)

nicht immer sofort

erforderlich

sofort erforderlich

Ergebnis

gutes Ansprechen

Wiederauftreten

wahrscheinlich

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sehr gutes Ansprechen

Heilung eher möglich

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Indolentes NHL

Aggressives NHL

Follikuläres Lymphom (Gr

I/II)

Chron. lymphatische

Leukämie

Plasmozytom

Follikuläres Lymphom (Gr

III)

Diffus-großzelliges B-Zell-

Lymphom

Mantelzell-Lymphom

Haarzellleukämie

Burkitt-Lymphom

Nodales und extranodales

Marginalzonen B-Zell-

Lymphom (MALT)

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B-Zell Vorläufer

lymphoblastisches Lymphom

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Morbus Hodgkin

• Klassischer Typ

-lymphozytenreich

-noduläre Sklerose

-Mischtyp

-lymphozytenarm

• Lymphozytenprädo

minanter Typ =

noduläres

Paragranulom

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Was ist für die

Therapieplanung

erforderlich?

• Lymphomtyp (Histologie)

• Ausdehnung der Erkrankung (Staging)

• Aggressivität und Auswirkung auf den

Körper (Risikobeurteilung – Risikoscore)

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Lymphomtyp-Histologie

Lymphknotenentnahme

Organbiopsie

Knochenmarksstanze, -aspirat

Punktionszytologie (Zellbild)

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Stadienbestimmung

(Staging)

• Lage und Anzahl der betroffenen

Lymphknotenregionen oder Extranodalbefall (E)

• Das Ann Arbor-System unterscheidet vier Stadien

(I–IV)

– Stadium I und II werden häufig als Krankheit im frühen

Stadium bezeichnet, während Stadium III und IV als

Krankheit im fortgeschrittenen Stadium gelten.

• Fieber, Nachtschweiß oder ungewollter

Gewichtsverlust (A oder B)

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Ann Arbor-

Stadienbestimmung

• Stadium I – eine

Lymphknotenregion

• Stadium II – zwei oder mehrere

Lymphknotenregionen auf der

gleichen Seite des Zwerchfells

• Stadium III – zwei oder mehrere

Lymphknotenregionen sowohl in

der Brust als auch im

Bauchraum.

• Stadium IV – zusätzlich diffuser

Organbefall (z.B. Knochenmark,

Leber oder Lunge)

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Staginguntersuchungen

• Computertomographie

• Knochenmarksbiopsie

•Evtl. PET

(Positronenemissionstomographie)

• Evtl. Lumbalpunktion (Liquorbefall?)

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Risikobeurteilung

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Risikobeurteilung

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Symptome

• Zufallsbefund (keine Symptome)

• Lymphknotenvergrößerung

• Allgemeinsymptome (Müdigkeit,

Unwohlsein, Leistungsknick...)

• Verdrängungserscheinungen

• Infektanfälligkeit

• Symptomatik des betroffenen Organs

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Symptome

• Wiederholtes, unerklärbares Fieber

• Nachtschweiß

• Ungewollter Gewichtsverlust

• Schwere anhaltende Erschöpfung oder

Müdigkeit

• Appetitlosigkeit

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Indolentes NHL -

Krankheitsverlauf

• Indolente NHL wachsen langsam und

verursachen erst Symptome, wenn sie weiter

fortgeschritten sind.

• Frühe indolente NHL werden gewöhnlich nur

diagnostiziert, wenn sie „durch Zufall“ bei der

Klärung anderer Probleme entdeckt werden.

• Durch die langsame Entwicklung der

Krankheit müssen die Patienten nicht immer

sofort behandelt werden.

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Indolentes NHL -

Krankheitsverlauf

• Obwohl durch Therapie generell eine

Remission (Rückbildung) erreicht werden

kann, treten viele indolente NHL nach

einiger Zeit, normalerweise zwischen 1,5

und 4 Jahren, erneut auf.

• Manche indolenten NHL treten in anderer

Form wieder auf, z.B. als aggressives

Lymphom.

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Indolentes NHL

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Aggressives NHL -

Krankheitsverlauf

• Patienten mit aggressivem NHL leiden

häufig schon im frühen Stadium an

Krankheitssymptomen.

• Das aggressive NHL wächst schnell, spricht

aber gut auf eine Behandlung an – in 40 –

75 % der Fälle kann eine vollständige

Heilung erreicht werden.

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Aggressives NHL

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Grundlagen der

Behandlungsmöglichkeiten

Behandlungsziele hängen ab von:

-Patientenbedürfnisse und –wunsch

-Neudiagnose oder Rückfall

-Krankheitsstadium

-Lymphomtyp

-allgemeiner Gesundheitszustand und Alter

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• Patienten mit aggressivem NHL werden normalerweise

mit einer Immunochemotherapie behandelt

(Chemotherapie z. B. CHOP + monoklonale Antikörper).

Stadium

früh (Stadium I/II)

fortgeschritten

(Stadium III/IV)

Behandlung

CT ± MAK

normalerweise mit ST

CT plus Steroide ±

MAK, evt. mit ST

Ergebnis

Remission mit

möglicher Heilung

wahrscheinlich

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Behandlung bei

Rückfällen von NHL

• Die meisten Patienten mit indolentem NHL

werden bei einem Rückfall mit Chemotherapie, oft

in Kombination mit monoklonaler

Antikörpertherapie behandelt.

– Bei Patienten, die eine Chemotherapie nicht

vertragen oder sich dagegen entscheiden, kann

die monoklonale Antikörper-therapie auch

allein zur Anwendung kommen.

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Behandlung bei

Rückfällen von NHL

• Indolentes NHL tritt bei einem Rückfall

manchmal in veränderter oder ‚transformierter‘

aggressiver Form auf.

• Bei Patienten mit wiederauftretendem

aggressivem NHL bekommen meist eine

hochdosierte Chemotherapie und eine

Stammzelltransplantation.

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Behandlungsmöglichkeiten

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Behandlungsmöglichkeiten

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Chemotherapeutika

• Kombinationen chemotherapeutischer Medikamente

werden oft mit den Anfangsbuchstaben der einzelnen

Präparate beschrieben, z.B. ‚CHOP‘

– C = Cyclophosphamid

– H = Hydroxydaunorubicin

– O = Oncovin (Markenname für Vincristin)

– P = Prednisolon

• Patienten mit schwerer Symptomatik können auch mit

Steroiden (Kortison) behandelt werden, um die

Symptome schnell unter Kontrolle zu bringen.

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Chemotherapeutika

Wirkungsweise

• Die große Mehrheit der Körperzellen

verbringt die meiste Zeit im Ruhezustand,

während sich Krebszellen ständig teilen.

• Chemotherapeutika setzen bei genau diesem

Unterschied an und attackieren die

Krebszellen während der Teilung.

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Monoklonale

Antikörpertherapie

• Monoklonale Antikörper sind eine relativ neue

Medikamentenklasse und ihre Entwicklung

stellt einen der größten Fortschritte bei der

Behandlung des NHL in jüngerer Zeit dar.

• Rituximab (Mabthera) ist bei der Behandlung

einiger der häufigsten NHL-Typen wirksam.

– Es wird gewöhnlich in Kombination mit

Chemotherapie gegeben, kann unter bestimmten

Umständen jedoch auch allein verabreicht werden.

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Wirkungsweise

• Rituximab zerstört gezielt NHL-Zellen

• Rituximab erkennt den Proteinmarker CD20 auf

der Oberfläche der entarteten B-Zellen, der bei

den häufigsten NHL-Typen vorhanden ist.

• Rituximab bindet an CD20 und die Zelle wird

direkt zerstört.

• Rituximab markiert außerdem wirksam

Lymphomzellen, so dass sie von der

körpereigenen Immunabwehr zerstört werden

können.

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Rituximab: a mouse/human

chimeric monoclonal antibody

Murine variable regions bind

specifically to CD20 on B-cells

Human kappa constant regions

Human IgG 1

Fc domain works in synergy

with human effector mechanisms

Chimeric IgG 1

Adapted

C.Achernig

from Rybak

ÄK Klagenfurt

SM, et al.

März

Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:3165

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Rituximab: multiple potential

anti-tumour activities

Complement

fixation

ADCC

FcγR

CR3

Active signalling

CD20

on malignant

cell surface

Rationale der

Radioimmuntherapie

– NHL sind von Natur aus sehr strahlensensibel

– Die Radiotherapie kann bei NHL in frühen Stadien

kurativ sein

– Radioaktiv markierte Antikörper bringen die Strahlung

zielgerichtet zum Tumor

– Die Radioimmuntherapie kann sowohl Ziel- als auch

Nachbarzellen vernichten (“Kreuzfeuer-Effekt”) und so

auch große oder gering vaskularisierte Tumoren

erreichen

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Radioimmuntherapie

“Kreuzfeuer-Effekt”

“Kalter”

Antikörper

Radioaktiv

markierter

Antikörper

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Externe Strahlentherapie vs.

Radioimmuntherapie

Externe

Strahlentherapie

Radioimmuntherapie

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Strahlentherapie

• Bei der Strahlentherapie werden Strahlen wie

z. B. Röntgenstrahlen verwendet, um

Lymphomzellen abzutöten oder deren

Wachstum zu verlangsamen.

• Um die Nebenwirkungen möglichst gering zu

halten werden die Strahlen gezielt auf das

Lymphom gerichtet.

• Die bestrahlte Region wird sorgfältig begrenzt,

so dass nur die Lymphomzellen der vollen

Strahlendosis ausgesetzt sind.

• Die einzelnen Behandlungen dauern

gewöhnlich nur einige Minuten, verursachen

keine Beschwerden und werden ambulant

durchgeführt, wobei der Patient bis zu fünf Mal

pro Woche ins Krankenhaus muss.

• Ein Strahlentherapieverlauf dauert

normalerweise zwischen 2 und 6 Wochen.

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Strahlentherapie:

mögliche Nebenwirkungen

• Brennen auf der Haut durch die Bestrahlung; kann zu Rötungen und

Entzündungen führen.

• Müdigkeit und Antriebslosigkeit

• Verringerung der weißen Blutzellen, die zu einer erhöhten

Infektionsanfälligkeit führt.

• Zusätzliche Nebenwirkungen je nach behandelter Körperregion beinhalten:

– Übelkeit und Durchfall (Bauchraum)

– Schleimhautentzündungen in Mund, Rachen und Speiseröhre (Hals

und/oder oberer Brustraum)

– Haarausfall (Kopf und behaarte Körperstellen)

• Gelegentlich auftretende langfristige Nebenwirkungen beinhalten:

– Verringerung der Fruchtbarkeit nach Bestrahlung des Lendenbereichs

– Erhöhtes Krebsrisiko im von der Bestrahlung betroffenen Gewebe

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Stammzellentransplantation

• Stammzellen sind unreife Blutzellen, die sich im Knochenmark bilden

und später zu reifen Blutzellen entwickeln.

• Bei der SZT werden sehr hochdosierte Chemotherapeutika (manchmal

kombiniert mit Strahlentherapie) zur Zerstörung der Stammzellen im

Knochenmark verabreicht. Danach wird eine Transfusion vorher

entnommener Zellen gegeben, um das Knochenmark wieder zu

besiedeln.

• Die Stammzellentransplantation ist entweder

– allogen – die Stammzellen sind von einer anderen Person (ein

Verwandter, im Idealfall ein Zwilling, oder von einer anderen nicht

verwandten, aber passenden Person)

– autolog – körpereigene Stammzellen, die vor der hochdosierten

Chemotherapie entnommen wurden.

• Es gibt zwei Hauptquellen für Stammzellen bei der SZT:

– Peripheres Blut

– Knochenmark

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Indolente NHL -

Behandlungsprinzipien

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Aggressive NHL -

Behandlungsprinzipien

• Therapie in kurativer Absicht in jedem

Stadium

• (Immuno-)Chemotherapie

• Evtl. Strahlentherapie

• Evtl. intrathekale Chemotherapie

(Rückenmarkspunktion)

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Zusammenfassung

• Zunahme von Lymphomerkrankungen in den

letzten Jahren

• Bedeutung der typ- und stadiengerechten Therapie

• Bessere Verträglichkeit und Wirksamkeit durch

moderne Therapiekonzepte

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