Vorlesung Parkinson 2011_Skript

Die Parkinson-Krankheit
Illustration von Sir William Richard Gowers aus A Manual of Diseases of the Nervous System von 1886

Morbus Parkinson
• Übersicht
• Symptome
• Klassifikation
• Differenzialdiagnosen
• Diagnostik
• Grundlagen der medikamentösen Therapie

Übersicht
• Prävalenz des idiopathischen PD 100 – 200/100000
• Bei über 65 jährigen Prävalenz 1800/100000
• Erkrankungsgipfel zwischen dem 50. und 60. LJ
• < 10 % sind vermutlich monogenetisch bedingt

Definition
Das Parkinson-Syndrom (PS) ist ein syndromaler Oberbegriff für ein
Symptomkomplex verschiedener Ätiologien (idiopathisches und nicht
idiopathisches PS).
• Parkinson-Syndrome:
Hypokinese + 1 Kardinalsymptom:
- Rigor
- Ruhetremor
- Posturale Instabilität
• Fakultative Begleitsymptome sind:
- Sensorische Symptome (Dysästhesien und Schmerzen)
- Vegetative Symptome (Störungen von Blutdruck, Harnblasenfunktion, Obstipation)
- Psychische Symptome (vor allem Depression)
- Kognitive Symptome (frontale Störungen, in fortgeschrittenen Stadien Demenz)

Pathologie
• Das Parkinson-Syndrom ist eine neurodegenerative Erkrankung
• In den degenerierten Neuronen findet man Lewy-Körperchen (hyaline
eosinophile Einschlusskörperchen)
• Betroffen sind im Verlauf der Krankheit fast alle Regionen des Gehirns –
allerdings liegt der klinisch sichtbare Schwerpunkt zunächst in dem
extrapyramidalen System.

Krankheitsverlauf: Stadien nach Braak

Pathophysiologie

Pathophysiologie des primären Parkinson-Syndroms
Abb. Wikipedia
• Erste motorische Krankheitszeichen werden nach Absterben von ca. 70 %
dopaminerger Nervenzellen in der pars compacta der Substantia nigra (schwarzer
Kern) des Mittelhirns.
• Der Dopaminmangel führt über zwei Wege (direkter und indirekter Weg) zu einem
Ungleichgewicht in der Funktion der Basalganglien.

Klassifikation der Parkinson-Syndrome
Parkinson-Syndrome werden in 4 Gruppen klassifiziert:
1. Das idiopathische Parkinson-Syndrom
- Akinetisch-rigider Typ
- Äquivalenz-Typ
- Tremordominanz-Typ
- Monosymptomatischer Ruhetremor (seltene Variante)
- Demenz vom Lewy-Körper-Typ

Klassifikation der Parkinson-Syndrome
2. Das familiäre Parkinson-Syndrom:
- genetisch bedingte, vererbbare Formen, benannt nach dem jeweiligem Genort
3. Symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome:
- medikamenteninduziert (z. B. bei Neuroleptika)
- vaskuläres Parkinsonsyndrom, z. B. bei der zerebralen Mikroangiopathie
- posttraumatisch (z. B. Boxer-Enzephalopathie)
- toxininduziert (z. B. durch Kohlenmonoxid, Mangan, MPTP)
- entzündlich (z. B. nach Enzephalitis Economo, auch bei diffusen erregerbedingten
Gehirnerkrankungen wie der fortgeschrittenen HIV-Enzephalopathie)
- metabolisch (z. B. beim Morbus Wilson)
4. Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer
Erkrankungen (atypische Parkinson-Syndrome)
- Multisystematrophie
- Progressive supranukleäre Blickparese
- Kortikobasale Degeneration

Familiäre Parkinson-Syndrome

Frühsymptome und Vorgeschichte
• Positive Familienanamnese für Bewegungsstörungen
• Riechfunktion
• Schlafstörungen (Ein- und Durchschlafstörungen, REM-Parasomnie)
• Autonomen Funktionsstörungen wie z. B. Obstipation, Inkontinenz
• Veränderung des Schriftbildes
• Schulter-Arm-Schmerzen
• Speichelfluss mit feuchtem Kopfkissen

Unterstützende Kriterien für ein IPS
Wenn mindestens 3 der folgenden Symptome gegeben sind,
spricht dies für ein klinisch sicheres idiopathisches PS:
• Einseitiger Beginn und/oder persistierende Asymmetrie im
Krankheitsverlauf (einschließlich L-Dopa-induzierter Dyskinesien)
• Ruhetremor
• Eindeutig positives Ansprechen (> 30% UPDRS motorisch) auf L-
Dopa (ohne dass das Symptom Ruhetremor ansprechen muss)
• Nicht durch Zusatzsymptome (Systemüberschreitung) komplizierter
klinischer Verlauf von 10 oder mehr Jahren

Diagnostik
– Labor (M. Wilson, Eisenstoffwechselerkrankung,
Hyperparathyreoidismus, Schildrüsenunterfunktion, ggf.
genetische Testung )
– Elektrophysiologie: EEG, Tremoranalyse (3 – 6 Hz)
– Bildgebung: CCT, Kraniales MRT, IBZM-SPECT, PET, β-CIT

Untersuchungen der dopaminergen Neurotransmission (I)
FP-CIT-SPECT und Fluorodopa-PET testen die Integrität des präsynaptischen
nigrostriatalen Systems
- FP-CIT: Dichte der Dopamintransporter im Striatum
- Fluorodopa-PET: Decarboxyxlaseaktivität als Ausdruck der
Dopaminsynthese
Indikationen:
– Differenzialdiagnose eines atypischen isolierten Tremors oder
– Abgrenzungsschwierigkeiten gegenüber einem essenziellen oder
psychogenen Tremor
– Vorliegen sehr diskreter Parkinson-Symptome
– Ausschluss eines medikamenteninduzierten Parkinson-Syndroms
– Vorliegen eines Mischbildes eines PS, eines Normaldruckhydrozephalus
und/oder einer subkortikalen vaskulären Enzephalopathie
FP-CIT-SPECT unterscheidet nicht zwischen dem IPS und atypischen PS

Untersuchungen der dopaminergen Neurotransmission (II)
• IBZM-SPECT und Racloprid- oder Desmethoxyfallyprid-PET testen die
Dichte bzw. Verfügbarkeit der Dopamin-2-Rezeptoren der postsynaptischen
striatalen Neurone.
• Die 123I-MIBG-Szintigraphie hilft bei der Differenzierung zwischen präund
postganglionären autonomen Störungen der autonomen Innervation
des Herzens:
– Bei Vorliegen eines IPS ist die Aufnahme von MIBG in postganglionäre
sympathische kardiale Neurone deutlich vermindert.
– Bei der MSA in der Regel besteht in normaler Befund (Cave:
Monoamin-Aufnahmehemmer).

SPECT (ATP13A2/PARK9)
2 mutations 1 mutation no mutation
Brüggemann et al. 2010
1 mutation
no mutation

CVD=cerebrovascular disease, SDAT=senile Alzheimer Demenz
Ergebnis: MIBG-Szinitigraphie ist sensitiv aber nicht spezifisch für MP (n=122)

Early Detections of Parkinson‘s Disease: Unmet Needs
Gerlach et al., Neurodegenerative Dis 2008

Therapie des Parkinson-Syndroms
• Medikamentös:
– L-Dopa
– Dopaminagonist
– MAO-B-Hemmer
– COMT-Hemmer
– Glutamatantagonist
– (Anticholinergica)
• Pumpentherapie (DuoDopa Pumpe)
• Operativ = Tiefenhirnstimulation
• Physiotherapie, Logopädie, Ergotherapie

Tiefe Hirnstimulation
• Seit Anfang der Neunziger Jahre durchgeführte Methode, bei der
dem Patienten ein Impulsgenerator („Hirnschrittmacher“) eingesetzt
wird.
• Er erzeugt elektrische Impulse und leitet sie über dünne Kabel, je
nach Lokalisation der Krankheitsursache und entsprechender
Platzierung der Stimulationselektroden, in die jeweiligen
Basalganglien:
– Nucleus subthalamicus
– Globus pallidus
– Thalamus
wodurch dort überaktive Fehlimpulse wirksam unterdrückt werden können

Implantation fetalen Hirngewebes
• Die Implantation embryonaler Stammzellen in das Gehirn konnte zwar
Ratten vom Parkinson-Tremor befreien, führte jedoch 2002 bei fünf von 19
Versuchstieren der Harvard Medical School zur Entwicklung unheilbarer
Teratome.
• Eine in den USA durchgeführte doppelblind kontrollierte Pilot-Studie zur
Wirksamkeit der Transplantation fetaler Vorläuferzellen der Substantia
nigra zeigte teilweise beeindruckende Ergebnisse. Neben den
Komplikationen des Eingriffes selbst kam es aber teilweise zu Fluktuationen
zwischen Unbeweglichkeit und Überbewegungen.

AAV2 = Adeno-assozierter Vektor
GAD = Glutamatsäure Decarboxylase Gen
Führt zur verstärkten Produktion von GABA
Führt zu geringerer Stimulation des GPI und SN durch Glutamat
LeWitt, Lancet 2011

Symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome
• Vaskulär (subkortikale vaskuläre Enzephalopathie)
• Normaldruckhydrozephalus
• Medikamenteninduziert:
– Klassische Neuroleptika, Antiemetika, Reserpin
– Lithium
– Kalziumantagonisten: Cinnarizin, Flunarizin
– Valproinsäure
• Tumorbedingt
• Posttraumatisch
• Toxininduziert (z. B. Kohlenmonoxid, Mangan)
• Entzündlich (AIDS-Enzephalopathie oder seltene Enzephalitiden)
• Metabolisch (z. B. Morbus Wilson, Hypoparathyreoidismus)

Sekundäre degenerative Parkinson-Syndrome
Neurodegenerative Parkinson-Syndrome
Atypische Parkinson-Syndrome
Idiopathische Parkinson-Syndrome
Sporadisch
Familiär
Sporadisch
Familiär
PSP CBD MSA FTDP-17 FTDP-PROGR SCA17
Tauopathie
Synuclopathie
Nach Litvan 2008

Sekundäre degenerative Parkinson-Syndrome
• Multisystematrophie (MSA):
• - Parkinson-Typ (MSA-P) oder
• - zerebellärer Typ (MSA-C)
• Progressive supranukleäre Blickparese (PSP)
• Kortikobasale Degeneration (CBD)
• Spinozerebelläre Ataxien (einige Subtypen: z. B. SCA3)
• Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK) (Variante des IPS)

MSA – Multisystematrophie
• Erstbeschreibung durch Shy und Drager 1960 als striatonigrale
Degeneration
• Terminologie der MSA (1969,Graham und Oppenheimer):
– Sporadische olivopontocerebelläre Atrophie (OPCA)
– Striatonigrale Degeneration (SND)
– Shy-Drager-Syndrom

MSA – Multisystematrophie
• Sporadische, neurodegenerative Erkrankung
• Befall zentral-motorischer, cortico-cerebellärer, pontin-medullärer
und präganglionär autonomer Anteile des ZNS.
• Nachweis oligodendoglialen zytoplasmatischen Einschlüssen,
welche α-Synuklein-, Ubiquitin- und Tau-positive sind.
• Bisher keine Identifizierung genetischer Faktoren
• Prävalenz der MSA 6,4:100.000
• Inzidenz 0,5:100.000 pro Jahr
• M:F=1,4:1
• mittleres Erkrankungsalter ca. 53 Jahre (33-76 Jahre)
• mediane Überlebenszeit nach Erkrankungsbeginn beträgt 9 Jahre

Diagnosekriterien der MSA
Einteilung nach klinisch dominierenden Symptomen in:
- MSA-P (Parkinson typische Symptome dominieren)
- MSA-C (zerebelläre Symptome dominieren)
- Mischformen
Einteilung nach Diagnosesicherheit:
- Definitiv
- Wahrscheinlich
- Möglich
Gilman et al. 2008

Kriterien für die Diagnosis einer
wahrscheinlichen MSA
Eine sporadisch, progressive, im Erwachsenenalter (>30) beginnende
Erkrankung charakterisiert durch:
1. MSA-P (80%): Parkinson-Syndrom (Bradykinesie mit Rigor,
Tremor oder posturaler Instabilität) –
oder
MSA-C: Zerebelläres Syndrom (Gangataxie mit cerebellärer
Dysarthrie, Extremitätenataxie oder cerebellärer
Okulomotorikstörung) –
und

Zusätzliche Begleitmerkmale einer
wahrscheinlichen MSA
zudem ein Begleitmerkmal autonomer Dysfunktion:
- Blaseninkontinenz
- orthostatischer Blutdruckabfall
ein weiteres Begleitmerkmal
und
- Pyramidenbahnzeichen mit Reflexsteigerung
- Stridor (Parese der Stimmbandabduktoren oder Dystonie der -
Stimmbandadduktoren)

„Red flags“ – Begleitmerkmale der MSA
Befürwortende Merkmale:
Antecollis (25%)
Einseitige Extremitätendystonie (21%)
Dysphonie, Orofaciale Dystonie,
Dysarthrie
Inspiratorisches Seufzen
Stimulussensitiver Myoklonus (60%) bzw.
Halte- oder Aktionsmyoklonus
Patholog. Lachen oder Weinen
Camptocormia und/oder Pisa-Syndrom
Nicht-befürwortende Merkmale:
Positive Familienanamnese für Ataxie
oder Parkinson-Syndrom
Beginn vor dem 30. oder nach dem 75. LJ
Einseitige Pillendreher-Ruhetremor
Läsionen der weißen Substanz im MRT
medikamentenunabh.- Halluzinationen
Demenz (DSM-IV-Kriterien)
Klinisch signifikante PNP

Multisystematrophie im MRT
• Signalabschwächung in den dorsolateralen Anteilen des Putamens in T2-
gewichteten Sequenzen
• Hyperintenses Band an der Grenze zwischen lateralem Putamen und
Capsula externa in T2-gewichteten Sequenzen
• Cross-bun sign (Kreuzungszeichen, "Semmel"-Zeichen) in der Pons
• Kleinhirnatrophie
• Hyperdense Darstellung des Linsenkernes in der DWI-(Diffusion Weighted
Imaging-)Gewichtung

Progressive Supranukleäre Blickparese
Definition:
Neurodegenerative Erkrankung mit vertikaler supranukleärer
Blickparese, früh auftretenden Stürzen und symmetrischem,
akinetisch-rigiden Syndrom.
Epidemiologie:
– Inzidenz 5:100 000; Prävalenz 1.5 – 4:100 000
– M:F = 3:2
– Erkrankungsalter 40 – 73 (Mittelwert: 63 Jahre)

Histologische Befunde der PSP
Pathologie:
Neurofibrilläre Einschlusskörperchen mit
Immunreaktivität gegen
hyperphosphoryriliertes Tau.Protein
(wie beim Alzheimer)

Progressive supranukleäre Blickparese im MRT
• Eine Verschmächtigung der Mittelhirnschenkel
(sog. "Mickey-Mouse"-Zeichen“)
• Verminderter a. p.-Durchmesser des Mittelhirns (< 15 mm)
• Verschmächtigung des rostralen Mittelhirns
("Hummingbird„ bzw. Kolibri-Zeichen“)
Graber, J. J. et al. Neurology 2009;72:e81

Fujimoto 2006

(Obligate) Diagnosekriterien der PSP
Mögliche PSP
• Allmählich progressive Erkrankung mit Beginn nach dem 40. Lebensjahr
– entweder: vertikale supranukleäre Blickparese (nach oben oder unten)
– oder: Verlangsamung der vertikalen Sakkaden und auffällige posturale
Instabilität mit Stürzen im 1. Jahr nach Krankheitsbeginn
• Kein Hinweis auf eine andere Krankheit als Erklärung für die vorgenannten
Symptome
Wahrscheinliche PSP
• Allmählich progressive Erkrankung mit Beginn nach dem 40. Lebensjahr
• Vertikale supranukleäre Blickparese (nach oben oder unten) und auffällige
posturale
Instabilität mit Stürzen im 1. Jahr nach Krankheitsbeginn
• Kein Hinweis auf eine andere Krankheit als Erklärung für die vorgenannten
Symptome
Definitive PSP
• Klinisch mögliche oder wahrscheinliche PSP und histopathologische
Zeichen einer typischen PSP

Supportive Diagnosekriterien der PSP
• Symmetrische Akinese oder Rigidität,
• Proximal (Nackenrigor) mehr als distal (Handgelenk)
• Abnormale Kopf- bzw. Nackenhaltung, insbesondere Retrokollis
• Kaum oder nur geringes Ansprechen der motorischen Parkinson-
Symptome auf eine L-Dopa-Therapie
• Früher Beginn einer kognitiven Beeinträchtigung mit dem Vorliegen
von zumindest zwei der folgenden Symptome:
– Apathie
– Beeinträchtigung des abstrakten Denkens
– Reduzierte Redeflüssigkeit
– Gebrauchs- oder Imitierungsverhalten (Applauszeichen)
– Frontalhirnzeichen

Williams, Brain 2005

Applaus-Zeichen

Kortikobasale Degeneration
• Erstmals 1967 und 1968 von Rebeiz et al. als kortikodentatonigrale
Degeneration mit neuronaler Achromasie bei 3 Patienten beschrieben.
• Klinisch zeigt sich die CBD häufig als akinetisch-rigides Syndrom mit
zusätzlichen Zeichen wie z. B. dem Phänomen der fremden Hand („alien
limb“), die für die Parkinson-Krankheit nicht typisch sind.
• Epidemiologische Untersuchungen über Prävalenz und Inzidenz liegen
nicht vor.
• Die CBD tritt sporadisch auf und die ersten Symptome treten in der Regel
zwischen dem 60. und 65. Lebensjahr auf.
• Die mittlere Überlebenszeit nach Symptombeginn beträgt etwa 7,9 Jahre.

Kortikobasale Degeneration
• Makroskopisch eine frontoparietal betonte asymmetrische kortikale
Atrophie, die in der Nähe des Sulcus centralis.
• Die Neurone sind zum Teil achromatisch und balloniert und weisen dann
eine starke Immunreaktivität für Neurofilament auf.
• Ein Nervenzellverlust sowie Gliose finden sich auch im Striatum, Globus
pallidus, Klaustrum, Amygdalakomplex, Thalamus, Nucleus subthalamicus,
Nucleus ruber, in der Substantia nigra und seltener im Nucleus dentatus
und in einigen Hirnstammkernen.
• Die neuropathologische Diagnose einer CBD beruht auf dem Nachweis von
jeweils Tau-positiven neuronalen Inklusionen, oligodendroglialen „coiled
bodies“ und sogenannten astrozytären Plaques

Diagnosekriterien der CBD (1)
Keine allgemein akzeptierten klinischen Diagnosekriterien
• Im Frühstadium: Ungeschicklichkeit, Steifheit, sensorischen Symptomen,
Myoklonien oder Tremor in einer Hand oder einem Arm.
• Dystonien insbesondere der oberen Extremitäten, mit charakteristische
fixierte dystone Haltung (im Verlauf), die aus einer Flexion der Hand und
des Unterarms sowie einer Adduktion des Oberarmes im Schultergelenk
besteht
• Aktions- und Haltetremor der oberen Extremität mit einer Frequenz von 6–8
Hz, irregulär und ruckartig.
• Asymmetrisches, hypokinetisch-rigides Syndrom, nicht L-Dopa-responsive
• Posturale Instabilität bzw. Gangstörung
• Dysarthrie

Diagnosekriterien der CBD (2)
• Ideomotorische und/oder ideatorische Apraxie
• Kortikale Empfindungsstörungen
• Phänomen der fremden Hand bzw. der fremden Extremität („alienhand/limb-phenomenon“
• Progressive Aphasie
• Zeichen einer frontotemporalen Demenz
• Pyramidenbahnbeteiligung

Vaskulärer Parkinson
Fujimoto 2006

Vaskulärer Parkinson
Fujimoto 2006

Fujimoto 2006